Exposición Insulina

Estructura:

La insulina, sintetizada y secretada por las células B, la insulina es una hormona peptídica que
consta de dos cadenas longitudinales, una cadena A (21 aminoácidos) y una cadena B (30
aminoácidos). Dos enlaces disulfuro unen la cadena A a la cadena B y un tercer puente
disulfuro se localiza en la cadena A.

Síntesis:

La síntesis de la insulina está dirigida por un gen del cromosoma 11, miembro de una
superfamilia de genes que codifican factores de crecimiento relacionados. El ARNm dirige la
síntesis ribosómica de la preproinsulina, que contiene cuatro péptidos: un péptido señal, las
cadenas A y B de la insulina, y un péptido conector (péptido C). El péptido señal es escindido
en una fase temprana del proceso biosintético (mientras aún se están ensamblando las
cadenas peptídicas), lo que da proinsulina. A continuación, la proinsulina es transportada al
retículo endoplásmico, donde, con el péptido conector aún unido, se forman puentes disulfuro
para dar lugar a una forma «plegada» de insulina. La proinsulina es empaquetada en gránulos
secretores en el aparato de Golgi. Durante este proceso de empaquetado, las proteasas
escinden el péptido conector, con lo que se produce insulina.

Secreción de la insulina:

La tabla resume los factores que influyen sobre la secreción de insulina por las células Beta. De
estos factores, el más importante es la glucosa. Los aumentos en la concentración de glucosa
en sangre estimulan rápidamente la secreción de insulina. Por la preeminencia de la glucosa
como estimulante, se utiliza para describir el mecanismo de la secreción de insulina por la
célula Beta, como se ilustra en la figura 9-29. Los números de la figura que están en un círculo
están relacionados con las etapas que se describen a continuación:

1. Transporte de la glucosa al interior de la célula p. La

membrana de la célula p contiene GLUT 2, un transportador específico para la glucosa que la

transporta desde la sangre al interior de la célula por difusiónfacilitada (etapa 1 ).

2. Metabolismo de la glucosa en el interior de la célula Beta

Una vez en el interior de la célula, la glucosa es fosforilada a glucosa-6 -fosfato por la

glucocinasa (etapa 2 ), y la glucosa-6 -fosfato es oxidada posteriormente

(etapa 3). El ATP, uno de los productos de esta etapa de oxidación, parece ser el factor
fundamental que regula la secreción de insulina.

3. El ATP cierra los canales del sensibles al ATP. Los canales del K"" de la membrana de la
célula p están regulados (es decir, abiertos o cerrados) por cambios en las concentraciones de
ATP. Cuando las concentraciones de ATP en el interior de la célula p aumentan, los canales de
K"" se cierran (etapa 4), lo que despolariza la membrana de la célula p (etapa 5). (Véase el
capítulo 1 para saber por qué el cierre de los canales de K"" despolariza la célula. En pocas
palabras, cuando se cierran los canales del K"", disminuye la conductancia del K"" y el
potencial de membrana se aleja del potencial de equilibrio del K"", y es despolarizada.)

La despolarización abre los canales del Ca^* sensibles al voltaje. Los canales del Ca^"",
también en la membrana de la célula p, están regulados por cambios enel voltaje; se abren por
despolarización y se cierran por hiperpolarización. La despolarización causada por el ATP abre
estos canales del Ca^"" (etapa 6 ). El Ca^"" fluye al interior de la célula p debajo de su
gradiente electroquímico y aumenta la concentración intracelular de Ca^"" (etapa 7).

5. El aumento del Ca^* intracelular produce la secreciónde insulina. Los aumentos en la

concentración intracelular de Ca^^ causan exocitosis de los gránulos secretores que contienen
insulina (etapa 8 ). Se secreta insulina en el interior de la sangre venosa pancreática y luego es
liberada a la circulación sistémica. El péptido C es secretado en cantidades equimolares con la
insulina y es excretado en la orina sin cambios. Por consiguiente, se puede utilizar la velocidad
de excreción del péptido C para valorar y monitorizar la función de la célula p endógena

Mecanismo de acción de la insulina

La acción de la insulina sobre las células diana comienza cuando la hormona se une a su
receptor en la membrana celular. El receptor de insulina es un tetrámero compuesto de dos
subunidades a y dos subunidades p (fig. 9-30). Las subunidades a están situadas en el dominio
extracelular, y las subunidades p abarcan la membrana celular. Un enlace disulfuro conecta las
dos subunidades a y cada una de las subunidades a está conectada a una subunidad p por un
enlace disulfuro. Las subunidades p tienen actividad tirosina cinasa intrínseca. La insulina
actúa sobre sus células diana tal como se describe en las siguientes etapas:

1. La insulina se une a las subunidades a del receptor tetramérico de insuhna, produciendo un

cambio de conformación en el receptor. El cambio de conformación activa la tirosina cinasa en
las subunidades p, que se fosforilan en presencia de ATP. En otras palabras, las subunidades p
se autofosforilan.

2. La tirosina cinasa activada fosforila otras proteínas o enzimas implicadas en las acciones
fisiológicas de la insulina, como son las proteínas cinasas, las fosfatasas, las fosfolipasas y las
proteínas G. La fosforilación activa inhibe estas proteínas para producir las diversas acciones
metabólicas de la insulina.

3. El complejo insulina-receptor es internalizado (es decir, es llevado al interior de la célula)

por su célula diana mediante endocitosis. El receptor de insulina es degradado por proteasas
intracelulares, almacenado o reciclado en la membrana celular para ser utilizado de nuevo. La
insulina regula por disminución su propio receptor al disminuir la velocidad de síntesis y al
aumentar la frecuencia de degradación del receptor. La regulación por disminución del
receptor de insulina es, en parte, responsable de la menor sensibilidad a la insulina de los
tejidos diana en la obesidad y en la diabetes mellitus tipo 2.

Funciones de la insulina

Reduce la concentración de glucosa en sangre. La acción hipoglucémica de la insulina puede

describirse de dos modos: la insulina provoca una franca disminución en la concentración de
glucosa en sangre, y limita el incremento de glucosa en sangre que se produce después de la
ingestión de carbohidratos. La acción hipoglucémica de la insulina es el resultado de
respuestas coordinadas que, de modo simultáneo, estimulan la oxidación de la glucosa e
inhiben la gluconeogénesis. como sigue: 1) la insulina aumenta el transporte de glucosa al
interior de las células diana como el músculo y el tejido adiposo al dirigir la inserción de
transportadores de glucosa (GLUT 4) en las membranas celulares. A medida que entra glucosa
en la célula, la concentración de glucosa en sangre disminuye. 2) La insulina promueve la
formación de glucógeno a partir de la glucosa en el hígado y en el miisculo y,
simultáneamente, inhibe la glucogenólisis (degradación del glucógeno). 3) La insulina inhibe la
gluconeogénesis (síntesis de glucosa) al aumentar la producción de fructosa 2 ,6 -bisfosfato, lo
que aumenta la actividad fosfofructocinásica. En efecto, los sustratos se alejan de la formación
de glucosa.

Reduce las concentraciones en sangre de ácidos grasos y de cetoácidos. El efecto global de la

insulina sobre el metabolismo graso es el de inhibir la movilización y la oxidación de los ácidos
grasos y, simultáneamente, aumentar el depósito de ácidos grasos. Como consecuencia,
disminuye las concentraciones en sangre de ácidos grasos y de cetoácidos. En el tejido
adiposo, la insulina estimula la sedimentación de grasa e inhibe la lipólisis. Simultáneamente,
inhibe la formación de cetoácidos (ácido p-hidroxibutírico y ácido acetoacético) en el hígado,
porque una disminución de la degradación de ácidos grasos significa que habrá una menor
cantidad del sustrato acetil coenzima A (acetil CoA) disponible para la formación de cetoácidos.

♦ Reduce la concentración en sangre de aminoácidos. El efecto global de la insulina sobre el

metabolismo proteico es anabólico. La insulina aumenta la captación de aminoácidos y de
proteínas por los tejidos, disminuyendo de este modo las concentraciones en sangre de
aminoácidos. La insulina estimula la captación de aminoácidos al interior de las células diana
(p. ej., músculo), aumenta la síntesis proteica e inhibe la degradación proteica.

♦ Otras acciones. Además de las acciones principales sobre el metabolismo de los

carbohidratos, las grasas y las proteínas, la insulina tiene otros efectos: promueve la captación
del K* al interior de la célula (al mismo tiempo que promueve la captación de glucosa) al
aumentar la actividad de la Na'^-K'" ATPasa. Esta acción puede verse como «protectora»
frente a un aumento de la concentración en suero de K"". Cuando se ingiere K"", la insulina
asegura que el K"" ingerido sea llevado al interior de las células con glucosa y otros nutrientes.
También parece que la insulina tiene un efecto directo sobre el centro de la saciedad del
hipotálamo independiente de los cambios que produce en la concentración de glucosa en
sangre.

Efecto de la insulina en los músculos

1. La insulina promueve el depósito de grasas y su almacenamiento en el tejido adiposo (fig. 6-

3A).

a. La insulina estimula la actividad de la lipasa de lipoproteínas que causa fragmentación de

triglicéridos respecto de lípidos de muy baja densidad y quilomicrones, en ácidos grasos, que
son captados por el tejido adiposo.

b. La insulina estimula la captación de glucosa por el tejido adiposo. El glicerol-P es necesario

para la síntesis de triglicéridos y su producción depende de la captación de glucosa.

c. La insulina inhibe la lipasa sensible a hormonas, con disminución de la lipólisis y liberación de

ácidos grasos libres al plasma.

d. Se inhibe la formación de cetoácidos por una menor fragmentación de ácidos grasos.

2. En el músculo, la insulina estimula la captación de aminoácidos y síntesis de proteínas, en

tanto aminora la proteólisis y secreción de aminoácidos a la sangre para inhibir la
gluconeogénesis.
3. En el hígado, la insulina promueve el almacenamiento de glucosa como glucógeno, la
glucólisis y la síntesis de ácidos grasos.
Las cetonas se forman cuando no hay suficiente azúcar o glucosa para alimentar las
necesidades de combustible del cuerpo. Esto ocurre durante la noche, y durante las dietas o
ayuno. Durante estos períodos, los niveles de insulina están bajos, pero los niveles de
glucagón y epinefrina están relativamente normales. Esta combinación de insulina baja, y
niveles relativamente normales de glucagón y epinefrina hace que se libere grasa desde las
células grasas.

Las grasas viajan a través de la circulación sanguínea para llegar al hígado donde son
procesadas para convertirse en cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos luego circulan de
regreso hacia la corriente sanguínea y son recogidos por el músculo y otros tejidos para
alimentar el metabolismo del cuerpo.