rEVISIÓN

Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico

Daniel A. Godoy, Alejandro Rabinstein, Walter Videtta, Francisco Murillo-Cabezas

Objetivo. Revisar los estudios más relevantes sobre la fisiopatología de la hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes Unidad de Cuidados
Neurointensivos; Sanatorio
neurocríticos, y la terapéutica para su control. Pasteur; Catamarca, Argentina
Desarrollo. Las pruebas disponibles muestran que la hipoglucemia e hiperglucemia aumentan la lesión cerebral y empeo- (D.A. Godoy). Servicio de Neurología;
Mayo Clinic; Rochester, MN,
ran el pronóstico, pero no establecen los niveles adecuados de glucemia. El tratamiento intensivo de insulina, comparado Estados Unidos (A. Rabinstein).
con pautas más laxas, no ha mejorado el pronóstico, provocando más episodios hipoglucémicos. Unidad de Terapia Intensiva;
Hospital Profesor Alejandro
Conclusiones. La hipoglucemia debe evitarse siempre. Los tratamientos intensivos para controlar la hiperglucemia no Posadas; Buenos Aires, Argentina
(W. Videtta). Servicio de Cuidados
ofrecen ventaja e incrementan la posibilidad de hipoglucemia, y no se pueden recomendar en pacientes neurocríticos. No
Críticos y Urgencias; Hospital
disponemos de evidencias que indiquen la glucemia óptima, ni la pauta más apropiada de insulina, indicándose general- Universitario Virgen del Rocío;
mente su uso cuando la glucemia es superior a 180-200 mg/dL. Persiste aún la incertidumbre del valor del control farma- Sevilla, España (F. Murillo-Cabezas).

cológico de la glucemia para mejorar el pronóstico. Correspondencia:

Dr. Francisco Murillo Cabezas.
Palabras clave. Hiperglucemia. Manejo de la glucosa en pacientes neurocríticos. Servicio de Cuidados Críticos y
Urgencias. Hospital Universitario
Virgen del Rocío. Avda. Manuel
Siurot, s/n. E-41013 Sevilla.

Introducción y objetivos
La asociación entre hiperglucemia y lesión cerebral
fue descrita en 1849 por Claude Bernard [1]. Desde
entonces, la hiperglucemia se reconoce como un fe-
nómeno frecuente, asociado a incremento de la
morbimortalidad en patologías neurocríticas, como
ictus isquémico [2-5], hemorragia subaracnoidea
[6,7], traumatismo craneoencefálico grave [8-10],
hemorragia intracerebral [11-13], etc. Son múlti-
ples los mecanismos fisiopatológicos implicados en
la exacerbación o producción de lesión cerebral por
Fax:
+34 955 012 583.
lesionado es muy vulnerable a la hipoglucemia, peli-
gro potencial del control estrecho de la glucemia E-mail:
[16-19]. Por lo tanto, permanece por dilucidar si el francisco.murillo.sspa@
juntadeandalucia.es
efecto positivo de la TII podría extrapolarse a pa-
cientes neurocríticos. En este artículo se revisa el Aceptado tras revisión externa:
03.09.10.
papel de la hiperglucemia en pacientes neurocríti-
cos y la evidencia disponible sobre su control. Cómo citar este artículo:
Godoy DA, Rabinstein A, Videtta
W, Murillo-Cabezas F. Manejo
óptimo de la glucemia en el
paciente neurocrítico. Rev Neurol
Metabolismo cerebral de la glucosa [20-25] 2010; 51: 745-56.
La actividad cerebral requiere un alto consumo © 2010 Revista de Neurología

hiperglucemia, sin embargo, no se ha establecido si
la hiperglucemia per se es la responsable de la peor
evolución o simplemente un epifenómeno de la le-
sión cerebral [3-5]. Por otra parte, estudios experi-
mentales han demostrado que la insulina, además
de disminuir la glucemia, puede conferir cierto gra-
do de neuroprotección [9]. En este contexto, re-
cientemente, han finalizado estudios que muestran
resultados alentadores de la denominada ‘terapia in-
sulínica intensiva’ (TII) en pacientes críticos quirúr-
gicos [14], posiblemente debido a la reducción en la
tasa de sepsis y disfunción multiorgánica, al evitar la
sobrecarga y toxicidad celular de la glucosa [14,15].
Dos puntos importantes deben considerarse. Por un
lado, el cerebro consume glucosa independiente de
la acción de la insulina, asegurándose así una ade-
cuada cantidad de sustrato; por otro lado, el cerebro
energético dependiente del aporte de oxígeno (O2)
y glucosa. El cerebro, aunque sólo representa el 2%
del peso corporal, recibe el 15% del gasto cardíaco y
consume el 20% de O2 y el 25% de glucosa del total
del organismo, con una gran tolerancia al déficit
transitorio de sustratos, ya que sólo consume un
33% del O2 disponible y un 10% de la glucosa. Las
fuentes energéticas son aportadas por el flujo san-
guíneo cerebral (FSC) a razón de 50 mL/100 g/min,
con un consumo cerebral de O2 de 50 cm3/min, y
una producción similar de dióxido de carbono, re-
sultando en un cociente respiratorio cercano a 1,
que indica que los carbohidratos son el principal
sustrato para el metabolismo oxidativo.
La cantidad de glucosa cerebral depende en for-
ma lineal de la plasmática, normalmente el 30% de
esta última. El aporte sistémico debe ser continuo,

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D.A. Godoy, et al
ya que el cerebro carece de reservas y los escasos
depósitos de glucógeno se agotan en un tiempo no
superior a dos minutos. La glucosa no penetra li-
bremente en el cerebro, sino activamente mediante
proteínas específicas denominadas GLUT, con dos
isoformas importantes: GLUT1, que transporta la
glucosa hacia las células endoteliales, glía y astroci-
tos; y GLUT3, que la lleva a las neuronas. Ambas
proteínas, que poseen la capacidad de adaptar su
actividad al consumo cerebral de glucosa requeri-
do, se regulan por acción de citocinas y no depen-
den de la insulina para funcionar y estimularse. El
consumo de glucosa genera energía en forma de
adenosín trifosfato (ATP) de dos formas diferentes.
Una vía anaeróbica poco eficiente (2 mmol de ATP)
y otra aeróbica más eficiente, que origina 30 moles
de ATP mediante el ingreso de piruvato en el ciclo
de Krebs. Aunque el metabolismo intermedio de la
glucosa puede generar metabolitos como lactato y
piruvato, que en determinadas circunstancias logra-
rían mantener la actividad neuronal, ambas molé-
culas no atraviesan la barrera hematoencefálica, por
lo que no pueden reemplazar a la glucosa como sus-
trato energético en situaciones fisiológicas. En cier-
tos estados patológicos, como ayuno, desnutrición y
diabetes, los cuerpos cetónicos están muy elevados
en el plasma y pueden ser utilizados como sustratos
metabólicos. La glucosa también participa en otros
procesos fundamentales para la actividad del siste-
ma nervioso central (SNC), como mantener el fun-
cionamiento de los canales iónicos, imprescindibles
en el transporte transmembrana; producir ácidos
nucleicos, aminoácidos y lípidos; y sintetizar hor-
monas y neurotransmisores, como glutamato, ace-
tilcolina y ácido γ-aminobutírico (GABA).
Dos nuevas técnicas, el método de la 2-deoxiglu-
cosa (2-DG) y la tomografía con emisión de posi-
trones (PET), han revelado que el metabolismo de
la glucosa se caracteriza por heterogeneidad regio-
nal y relación con la actividad desarrollada. Así, la
utilización de glucosa varía entre 5-15 mg en la sus-
tancia gris y entre 1,5-2 mg/100 g/min en la sustan-
cia blanca. Por otra parte, la activación funcional
incrementa de una a tres veces el consumo de glu-
cosa basal. El estudio simultáneo del FSC con el
consumo de glucosa y O2 han contradicho las hipó-
tesis clásicas que consideraban a las neuronas como
el único grupo celular metabólicamente activo, atri-
buyendo a los astrocitos, con argumentos sólidos,
un papel clave en el metabolismo energético. Es-
tructuralmente hablando, existen 10 astrocitos por
neurona, ubicados alrededor de las sinapsis, con re-
ceptores para una variedad de neurotransmisores y
zonas de recaptación, los cuales poseen múltiples
746
prolongaciones denominadas ‘pies chupadores’, en
íntimo contacto con la pared de los capilares. Esta
zona tiene la capacidad de expresar transportado-
res de glucosa, como los GLUT1.
El glutamato, principal aminoácido excitatorio,
tras ejercer su función, es captado por los astrocitos
en la terminal postsináptica y convertido en glutami-
na, la cual es liberada y captada por las neuronas
para mantener el pool de neurotransmisores. Este
proceso estimula la glucólisis aeróbica y la produc-
ción de lactato mediante la activación de la bomba
Na/K ATPasa. Se ha comprobado, mediante espec-
troscopia por resonancia magnética, que por cada
molécula de glutamato liberada y captada por los as-
trocitos, una molécula de glucosa puede ser metabo-
lizada a lactato. Como hemos señalado, el lactato,
bajo ciertas circunstancias, estimulación o actividad
intensa, y generado dentro del parénquima cerebral,
ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica, pue-
de utilizarse como fuente energética. Los astrocitos,
además de mantener la homeostasis del K+ extrace-
lular y asegurar la recaptación de neurotransmisores,
intervienen en la regulación e intercambio de agua
mediante la acción de las acuasporinas, agrupadas
densamente en las prolongaciones que contactan
con los capilares. Su forma y ubicación indican un
papel clave en el tránsito de glucosa desde el torrente
sanguíneo y, por consecuencia, en el acoplamiento
del metabolismo energético a la actividad sináptica.
Cuando las células del SNC están activas y ávidas de
energía, el principal mecanismo de aporte de ésta es
el incremento del FSC. Esto se logra por una serie de
diferentes señales, ya sean metabolitos, como el lac-
tato, adenosina, K+ o H+, neurotransmisores o el óxi-
do nítrico. De este modo existiría un ‘acoplamiento
fisiológico entre FSC y metabolismo energético’ que
no siempre se mantiene durante la agresión.
Durante la lesión cerebral se producen cambios
profundos en el metabolismo energético, expresado
por un estado de disfunción energética o ‘crisis me-
tabólica’, caracterizado por heterogeneidad; notable
disminución del metabolismo oxidativo; alteraciones
en el metabolismo de la glucosa; prolongarse varios
días; y no acompañarse de isquemia cerebral. Tras
producirse la lesión encefálica, como mecanismo de
protección, se incrementa la utilización de glucosa
durante un corto período, seguido por otro de caída
en la utilización de glucosa. Durante esta fase, la apa-
rición de sucesos como convulsiones, hipertensión
endocraneal, hipoglucemia, etc., acrecientan las de-
mandas de un tejido que está funcionando al límite,
deteriorando aún más las escasas reservas energéti-
cas disponibles. En situaciones patológicas donde la
producción de energía es deficiente, y las células no
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pueden metabolizar el lactato en forma aeróbica, el
empleo de glucosa adquiere una enorme relevancia.
Lesión cerebral inducida
por hipoglucemia [24-28]
Se considera hipoglucemia cuando la glucemia es
< 50 mg/dL (< 2,8 mmol/L), independientemente
de la presencia o no de síntomas. Su gravedad está
determinada por los niveles de glucosa, la aparición
de síntomas y por cambios en la actividad eléctrica
cerebral. Las alteraciones del electroencefalograma
(EEG) varían desde enlentecimiento cortical con pre-
dominio de ondas theta y delta hasta el EEG plano,
pasando por patrones de supresión de ondas o activi-
dad convulsiva. Los umbrales de glucemia para pro-
vocar síntomas o anomalías del EEG son individuales,
incluso entre diabéticos y no diabéticos. Sin embargo,
varios autores han establecido un concepto clave: ‘la
lesión cerebral por hipoglucemia es más frecuente en
pacientes en los que se intenta un control estricto de
glucemia con insulina’ [18,19,29]. Esta lesión será más
grave e irreversible cuanto más profunda y prolonga-
da sea la hipoglucemia. Este concepto es importante,
dado que el consumo cerebral de O2 permanece inal-
terado durante episodios de hipoglucemia, lo que su-
giere la utilización de sustratos metabólicos alternati-
vos para garantizar la producción de ATP. Los meca-
nismos que permiten compensar la neuroglucopenia
son: respuesta al estrés, incremento del FSC y utiliza-
ción de reservorios y sustratos alternativos.
La hipoglucemia desencadena una respuesta sisté-
mica con liberación de hormonas contrarreguladoras
que favorecen la liberación de glucosa a la sangre. Si
bien se ha evidenciado una alteración de la autorre-
gulación cerebral y un aumento notable del FSC du-
rante la hipoglucemia, no está totalmente aclarado
cuáles son los mecanismos implicados, aunque la
magnitud del incremento en el FSC es dependiente
de la gravedad de la hipoglucemia. Los depósitos de
glucógeno astrocitarios se agotan en unos cinco mi-
nutos; sin embargo, estudios recientes sugieren que el
glucógeno puede utilizarse durante más tiempo si el
aporte de glucosa al cerebro es insuficiente o la hipo-
glucemia reiterada. Otros sustratos alternativos de
energía utilizados por el SNC son aminoácidos y áci-
dos grasos, ambos insuficientes, ineficientes y peli-
grosos, ya que inducen acumulación de productos
potencialmente tóxicos como radicales libres de oxí-
geno (RLO), Ca+, etc. Cuando falla o se agota la tole-
rancia al déficit de glucosa, sobrevienen alteraciones
metabólicas que provocan lesión cerebral. Como
ocurre con las demandas de glucosa, no todas las re-
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Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
giones cerebrales tienen la misma susceptibilidad a la
hipoglucemia; así, la corteza cerebral, el cuerpo es-
triado y el hipocampo son las más vulnerables, mien-
tras que hipotálamo, cerebelo y tronco cerebral son
más resistentes. En necropsias, estas lesiones se ma-
nifiestan como petequias diseminadas, congestión y
edema de las células nerviosas, con desaparición pos-
terior por transformaciones degenerativas.
Hiperglucemia como factor pronóstico
Aunque no existe una definición homogénea de hi-
perglucemia, su incidencia se estima, en el paciente
neurocrítico, entre el 28-68% [3,5,30], constituyen-
do un factor de riesgo independiente de mortalidad
y peor pronóstico. En el ictus isquémico, Capes et
al [3] mostraron que el riesgo de muerte es tres ve-
ces mayor si la glucemia en el momento del ingreso
hospitalario se hallaba entre 110 y 126 mg/dL. En
estos mismos pacientes, Stead et al encontraron
que los pacientes con hiperglucemia tienen 2,3 ve-
ces más probabilidades de morir a los 90 días que
los normoglucémicos [31]. El estudio GLIAS [32],
cuyo objetivo principal era detectar el umbral de
glucemia con mayor poder predictivo de mala evo-
lución en la fase aguda del ictus, situó este valor en
155 mg/dL. Dicha cifra incrementó en tres veces el
riesgo de muerte y en 2,7 veces la probabilidad de
mala evolución a los tres meses, tras ajustar una se-
rie de variables como edad, diabetes, volumen del
infarto y gravedad del ictus (hazard ratio = 3,8; in-
tervalo de confianza al 95%, IC 95% = 1,79-8,1).
Además, Álvarez-Sabín et al [33], en pacientes
con ictus isquémico tratados con activador tisular
recombinante del plasminógeno (rt-PA) intraveno-
so, hallaron que niveles elevados de glucemia (> 140
mg/dL) se asocian con mayor tamaño del infarto y
peor evolución, neutralizando así el efecto benefi-
cioso del fibrinolítico. No obstante, el impacto ne-
gativo de la hiperglucemia sólo se observa en pa-
cientes en los que se consigue la recanalización ar-
terial, pero no en los que permanecen sin reperfu-
sión. Asimismo, este efecto negativo varía en rela-
ción con el tiempo en que se obtiene la recanalización.
La hiperglucemia afectó negativamente el pronósti-
co a las 24 horas de los pacientes recanalizados an-
tes de las tres primeras horas, pero no el de aquéllos
no reperfundidos más allá de tres horas tras la fibri-
nólisis [34]. Por otra parte, es la hiperglucemia en la
fase aguda la que retrasa la reperfusión de la pe-
numbra isquémica en pacientes tratados con rt-PA
y no la cifra crónica de glucemia, expresada por los
valores de fructosamina y hemoglobina glucosilada
747
D.A. Godoy, et al
[35]. Igualmente, en pacientes tratados con rt-PA,
la hiperglucemia se asocia con incremento de la le-
sión cerebral, especialmente cuando acontece du-
rante el tiempo que la arteria está ocluida [36].
La hiperglucemia es un hallazgo común en pa-
cientes con hemorragia intracerebral que, en dife-
rentes series estudiadas, afecta negativamente el
pronóstico a corto plazo (odds ratio, OR = 1,52; IC
95% = 1,28-1,82; p < 0,0001) [12-14]. Nuestro grupo
investigó la relación entre mortalidad y glucemia en
el primer mes tras el sangrado [14]. Los fallecidos
muestran hiperglucemia durante las primeras 72
horas (p < 0,001), destacando que cada 18 mg/dL
de aumento de la glucemia > 90 mg/dL, incrementa
un 33% la probabilidad de un episodio fatal. El pun-
to de corte con mayor poder predictivo se sitúa por
encima de 164 mg/dL, tanto en pacientes diabéti-
cos como no diabéticos [14].
En la hemorragia subaracnoidea, la hipergluce-
mia ha sido identificada como predictora indepen-
diente de mal resultado final, ya sea discapacidad
grave o mortalidad (OR = 1,17; IC 95% = 1,07-1,28;
p < 0,001) [6,7], así como de complicaciones como
insuficiencia cardíaca, respiratoria, neumonía y her-
niación cerebral (p < 0,05). El grupo de Kruyt mos-
tró en pacientes no diabéticos con hemorragia sub­
aracnoidea aneurismática, tras el ajuste de las ca-
racterísticas basales, que los niveles medios de glu-
cosa en ayunas durante la primera semana tras el
sangrado predicen mejor una mala evolución (OR =
2,5; IC 95% = 1,4-4,6) que la glucemia en el momen-
to del ingreso (OR = 1,6; IC 95% = 0,9-2,7) [37].
La evidencia disponible en el traumatismo cra-
neoencefálico grave es escasa y controvertida, por lo
que no podemos afirmar que la hiperglucemia sea
un factor de riesgo independiente. Los pocos estu-
dios existentes muestran que los pacientes con glu-
cemias > 170 mg/dL tienen peores resultados a largo
plazo que los pacientes normoglucémicos [8-10,38].
Salim et al, en una serie retrospectiva de traumatis-
mo craneoencefálico grave con hiperglucemia ≥ 150
mg/dL durante la primera semana, hallaron que la
hiperglucemia prevalece en pacientes con mayor
edad y gravedad del traumatismo craneoencefálico y
sistémico, y en el análisis multivariado predijeron en
forma independiente la mortalidad (OR = 4,91; IC 95%
= 2,88-8,56; p < 0,0001) [39]. Dado que el grado de
hiperglucemia parece ser un factor pronóstico im-
portante en el traumatismo craneoencefálico [10], al-
gunos autores lo han incluido en un modelo de pre-
dicción de resultados [38]. En estudios experimenta-
les de lesión medular isquémica se ha demostrado
que la hiperglucemia afecta adversamente la función
neurológica [40]; sin embargo, en la clínica sólo un
748
estudio retrospectivo concluyó que la hiperglucemia
se asocia a contusiones medulares más graves.
Fisiopatología de la hiperglucemia
en la lesión cerebral aguda
Los mecanismos involucrados en la génesis de la hi-
perglucemia son variados y multifactoriales [5,30,41,
42]. Una hipótesis que no ha cosechado muchos
adeptos señala que la hiperglucemia es sólo un indi-
cador de diabetes preexistente, diagnosticada o no
[3-5,7-13]. Quizás el razonamiento más aceptado es
que la hiperglucemia, durante la fase aguda, repre-
senta una respuesta inespecífica, programada y adap-
tativa al estrés, con tres componentes principales:
activación del eje hipotálamo-hipofisoadrenal con la
liberación de hormonas hiperglucemiantes, estimu-
lación del sistema nervioso autónomo y modificación
del comportamiento del individuo. Cada uno de ellos
contribuiría al desarrollo de hiperglucemia de mane-
ra y grado diferente, pero a mayor lesión, mayor res-
puesta, figurando la hiperglucemia como un marca-
dor de gravedad de la lesión. Sin embargo, la preva-
lencia de la hiperglucemia es elevada e independiente
del tipo y gravedad de la agresión neurológica [5,30].
La desregulación neuroendocrina secundaria a lesión
de la corteza insular es otro de los mecanismos de hi-
perglucemia [43], pero esta sugerencia no ha sido
confirmada por otros autores [44]. Cuando se produ-
ce la lesión, se desencadena una respuesta inflamato-
ria con liberación de diversos mediadores, entre los
que sobresalen las citocinas, provenientes principal-
mente de los astrocitos y microglía [45-50]. Éstas
pueden desarrollar hiperglucemia a través de la in-
ducción de ‘resistencia a la insulina’ en el hígado y
músculo. La hiperglucemia resultante, sumada al in-
cremento de la producción de glucosa hepática en
respuesta al estrés, provoca una sobrecarga de gluco-
sa que perpetua la inflamación y desencadena lesión
de las células endoteliales. En la práctica, no pode-
mos olvidar el origen iatrogénico, ya que a diario en
la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) se utilizan
diferentes fármacos que pueden originar hipergluce-
mia. Finalmente, entre las hipótesis no avaladas sufi-
cientemente en la bibliografía se encuentran la agre-
sión hipotalámica directa o la irritación de centros
‘reguladores de la glucemia’ tras la lesión cerebral [5].
Perfil temporal
La glucosa puede medirse en sangre venosa, arte-
rial o capilar, y en el tejido subcutáneo abdominal,
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 Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico

monitorizando los valores de glucosa del intersticio

[31,51]. Mayoritariamente, la admisión hospitalaria Figura. Mecanismos de lesión cerebral inducidos por hiperglucemia.
es el momento elegido para el análisis pronóstico
de la glucemia durante la lesión del SNC [13,30,37].
Sin embargo, como otras variables biológicas, la
glucemia se caracteriza por su naturaleza dinámica,
sujeta a variaciones fisiológicas y patológicas, resul-
tando lógico pensar que los efectos deletéreos de la
hiperglucemia persisten más allá del momento ini-
cial, justificando la monitorización de la glucemia
durante la fase aguda de la lesión.
Pocos estudios han dilucidado el perfil temporal
de los valores de glucemia. Baird [31], en una serie
pequeña, mostró que el 35% presenta hiperglucemia
a la admisión; de este porcentaje, el 43% permanece
con hiperglucemia durante el período de estudio (72
horas tras el ictus isquémico). En cambio, de los in-
dividuos con valores normales en el momento del
ingreso, un 46% desarrolla hiperglucemia. La pre-
sencia de hiperglucemia se asoció a expansión del
infarto (r ≥ 0,6; p < 0,01) y mala evolución funcional
en la National Institutes of Health Stroke Scale (r ≥
0,53; p < 0,02) o en la escala de Rankin modificada
(r ≥ 0,53; p < 0,02) [31]. Allport et al [52] identifica-
ron dos fases de presentación de hiperglucemia en
59 pacientes con ictus isquémico: una precoz (ocho
primeras horas), que comprende al 100% de los pa-
cientes diabéticos y al 50% de los no diabéticos; y
una tardía (48-88 horas), que afecta al 27% de no
diabéticos y al 78% de diabéticos. El estudio GLIAS
[32] resalta que la presencia de hiperglucemia en
cualquier momento, dentro de las 48 horas iniciales
del ictus, es el factor más determinante en la evolu-
ción final, independientemente de la presencia de
predictores conocidos como edad, diabetes, volu-
men del infarto y gravedad del ictus.
Por su parte, Godoy et al [13] identificaron cua-
tro patrones evolutivos diferentes en una serie de [15,16]; sin embargo, durante la agresión, la hipoxia
casi 300 pacientes con hemorragia intracerebral, así local y la liberación de mediadores como citocinas,
como la relación existente entre los diferentes gru- angiotensina II, endotelinas, etc., estimulan la ex-
pos y la mortalidad. Mientras que la mortalidad en presión de las GLUT en las membranas celulares,
pacientes normoglucémicos fue del 8,6%, la morta- neutralizándose el sistema de protección [15]. Si
lidad en aquéllos con hiperglucemia persistente fue bien la patogenia de la hiperglucemia no se conoce
del 79,5% (p < 0,0001). Por todo ello, destacamos exactamente, son múltiples los factores que, en for-
que la presencia de hiperglucemia es común, pro- ma conjunta o aislada, interactúan para desencade-
longada y con diferentes perfiles evolutivos en pa- nar o exacerbar la lesión (Figura). En dos artículos
cientes neurocríticos. destacados, Garg et al [5] y Tomlinson y Gardner
[51], revisaron los mecanismos potenciales involu-
crados en la patología neurocrítica:
Mecanismos de lesión cerebral – Reducción del FSC. En experimentación animal
inducidos por hiperglucemia se ha demostrado una disminución hasta del 25%
[5,49]. El óxido nítrico parece desempeñar un pa-
Las células se protegen de la toxicidad de la hiper- pel clave. La neutralización o inhibición de su
glucemia regulando los transportadores de glucosa producción por el endotelio vascular produciría

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D.A. Godoy, et al
un disbalance en el tono vascular cerebral, predo-
minando la vasoconstricción. Un mecanismo adi-
cional es la tendencia a la microtrombosis de los
capilares cerebrales provocada por mediadores
inflamatorios como el factor tisular. En modelos
de oclusión-isquemia, se ha observado que el des-
censo del FSC implica también el área de penum-
bra, con lo que, en presencia de hiperglucemia, el
área de infarto inicial puede incrementarse.
– Disfunción metabólica. Estudios con PET y 2-DG
han evidenciado una profunda depresión meta-
bólica en el cerebro isquémico en pacientes con
niveles de glucemia > 155 mg/dL [49]. El hipo-
metabolismo puede deberse a disfunción mito-
condrial, secundaria al efecto tóxico de la sobre-
carga de glucosa, o bien a acidosis láctica local
generada por la hiperglucemia [5,53].
– Toxicidad por aminoácidos excitatorios y calcio.
La hiperglucemia incrementa la disponibilidad
extracelular de glutamato, el cual activa los re-
ceptores NMDA postsinápticos para la apertura
de canales iónicos, permitiendo el ingreso masi-
vo de calcio a las células, con la consecuente dis-
función mitocondrial y muerte neuronal [5,53].
– Inflamación. La hiperglucemia y la lesión tisular
desencadenan una serie de sucesos, entre los que
sobresalen la inflamación y el estrés oxidativo,
con la liberación de mediadores como citocinas y
RLO que agravan la lesión [5]. Los RLO provo-
can peroxidación lipídica de las membranas celu-
lares, carboxilan proteínas vitales para el funcio-
namiento celular y desnaturalizan el ADN. Los
RLO, además, inhiben la producción de óxido ní-
trico o bloquean su acción [5]. Las citocinas per-
petúan la actividad inflamatoria [50] e inducen la
producción o trascripción de las metaloproteina-
sas (MMP) de la matriz extracelular, que desem-
peñan un papel principal en el daño de la barrera
hematoencefálica y formación de edema cerebral
[5]. Asimismo, la hiperglucemia lesiona la micro-
circulación cerebral, alterando el equilibrio entre
factores trombóticos y fibrinolíticos [5].
La insulina, ¿neuroprotectora?
La insulina, además de ejercer un papel clave en el
metabolismo intermedio, mineral, y en el almace-
namiento de la energía producida en exceso, tiene
ciertas propiedades ‘neuroprotectoras’, al disminuir
la necrosis neuronal [5,54]. Recientemente, se ha
demostrado que la insulina ejerce una potente ac-
ción antiinflamatoria tanto in vivo como in vitro al
bloquear la producción de agentes proinflamato-
750
rios, la generación de RLO y la síntesis de MMP
[5,55]. Como consecuencia, la insulina incrementa
la liberación de óxido nítrico, manteniendo así el
FSC [5,56,57]. Al disminuir la expresión, trascrip-
ción y síntesis de MMP, se limita la lesión tisular,
permaneciendo intacta la barrera hematoencefáli-
ca. Adicionalmente, la insulina tiene efectos anti­
agregante, anticoagulante y profibrinolítico [5,30,57].
Dichos mecanismos potencian la acción antiinfla-
matoria de la insulina e hipotéticamente mejorarían
la microcirculación cerebral. Otros beneficios de la
insulina derivan de su acción fisiológica, ya que, al
ser una hormona anabólica, favorece la síntesis
proteica y, con ello, la reparación y regeneración
neuronal [5,30,57].
Control de la hiperglucemia en el paciente
neurocrítico según las guías de práctica clínica
Ictus isquémico
Todas las recomendaciones señalan la necesidad de
prevenir, detectar y corregir rápidamente la hipo-
glucemia (clase I, nivel de evidencia grado C) [58-
63]. Las guías publicadas por el Stroke Council de
la American Heart Association (AHA) afirmaban,
con bajo nivel de evidencia, que la asociación entre
hiperglucemia y mal pronóstico era incierta y con-
trovertida; no obstante, se sugería tratar la hiper-
glucemia sin especificar pautas ni umbrales. En
1996, la AHA, en sus guías para el tratamiento
trombolítico, aconsejaba mantener la glucemia en-
tre 50 y 400 mg/dL [57]. Recientemente, AHA y Eu-
ropean Stroke Initiative (EUSI) han actualizado sus
guías [58,59] y admiten que la hiperglucemia es un
fenómeno frecuente en el ictus, que origina lesión
secundaria y se asocia a complicaciones como ex-
pansión o transformación hemorrágica de los infar-
tos y a peor evolución. Por lo tanto, la AHA reco-
mienda mantener la glucemia < 185 mg/dL, sugi-
riendo, además, un hipotético beneficio adicional si
se tratan valores > 140 mg/dL (clase IIa-nivel C) [58].
Por su parte, los europeos, con un nivel de eviden-
cia IV, mantienen el criterio expuesto en las guías
del 2003 [59].
Traumatismo craneoencefálico grave
Desde el año 1995, asociaciones europeas y ameri-
canas como la Brain Trauma Foundation publican
recomendaciones que se actualizan [60]. Todas las
versiones resaltan que la hiperglucemia es un factor
de lesión secundaria que agrava el pronóstico. Sin
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embargo, no se mencionan los valores para iniciar
el tratamiento de la hiperglucemia.
Hemorragia subaracnoidea aneurismática
La AHA, en las guías actuales para el manejo de la
hemorragia subaracnoidea aneurismática [61], sólo
destaca que la hiperglucemia debe evitarse por su
influencia perjudicial sobre la lesión cerebral, sin
especificar cómo ni cuándo tratar.
Hemorragia intracerebral
La AHA, en su guía del año 2007 para el tratamien-
to de la fase aguda de la hemorragia intracerebral,
reconoce a la hiperglucemia como un mecanismo
de respuesta a la agresión cerebral, y la identifica
como marcador de gravedad asociado a mala evo-
lución a corto y largo plazo. Aún más, establece, con
un grado de evidencia IIa, nivel C, en > 185 mg/dL
(posiblemente > 140 mg/dL) el umbral para el tra-
tamiento con insulina [62]. Por su parte, la EUSI, con
bajo nivel de evidencia, sugiere mantener los nive-
les de glucemia < 300 mg/dL [63].
Tratamiento intensivo con insulina
De las dos opciones terapéuticas para controlar la
glucemia en pacientes diabéticos, hipoglucemiantes
orales e insulina, sólo esta última tiene cabida en
pacientes críticos. La vía intravenosa es la más utili-
zada y varían los regímenes para administrar la in-
sulina. Algunos grupos prefieren corregir la hiper-
glucemia en forma escalonada de acuerdo con la
monitorización, el denominado esquema ‘reactivo’,
mientras que otros calculan los requerimientos
para mantener la glucemia dentro de un rango pre-
establecido, esquema ‘proactivo’. Ambas alternati-
vas tienen puntos a favor y en contra, pero ninguna
ha demostrado ser superior a la otra [30].
En el año 2001, van den Berghe et al publicaron
los resultados de un nuevo esquema terapéutico, la
TII [14], cuyo fin es mantener la glucemia dentro de
un rango muy estrecho (80-110 mg/dL). Este estu-
dio prospectivo, aleatorizado, incluyó pacientes (dos
tercios de cirugía cardíaca) en ventilación mecáni-
ca. Cuando se comparan los resultados de los pa-
cientes con TII con el grupo cuya glucemia se man-
tenía entre 180 y 200 mg/dL, se observa una dismi-
nución significativa en la mortalidad (8% frente a
4,6%; p < 0,04), sobre todo en los que permanecían
en la UCI más de cinco días, presentaban foco sép-
tico y disfunción multiorgánica (20,2% frente a 10,6%,
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Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
forma convencional frente a TII, respectivamente;
p < 0,006). Estos datos alentadores no pudieron va-
lidarse en otros grupos poblacionales e incluso se
cuestionaron.
Fahy et al, en una puesta al día que incluye una
minuciosa revisión de la literatura, señalaron lo in-
completo y conflictivo del tema, a tal punto que los
metaanálisis disponibles llegan a conclusiones dis-
pares [64]. Esta revisión no incluyó el estudio NICE-
SUGAR, que comparó, en pacientes críticos con pa-
tologías diversas médicas y quirúrgicas, dos metas
en el control de la glucemia: grupo TII, glucemia en-
tre 81 y 108 mg/dL; y grupo convencional, glucemia
entre 144 y 180 mg/dL. A los 90 días de la admisión
en la UCI, la mortalidad del grupo TII fue significa-
tivamente mayor (27,5% frente a 24,9%; OR: 1,14;
p < 0,02), al igual que la incidencia de hipoglucemia
grave (6,8% frente a 0,5%; p < 0,001), mientras que
no hubo diferencias en los días de ventilación mecá-
nica, de UCI o de hospital, ni tampoco en la necesi-
dad de diálisis [65]. A pesar de que metodológica-
mente el estudio de van den Bergh et al difiere en
varios aspecto del NICE-SUGAR, de las conclusio-
nes disímiles, Inzucchi y Siegel, en su editorial, su-
gieren que hasta que surjan nuevas evidencias, lo
más prudente es controlar la hiperglucemia de for-
ma más elástica y no tan rígida como la TII [66].
¿Pueden estos datos extrapolarse
a los pacientes neurocríticos?
Tanto la hiperglucemia como la hipoglucemia son
muy nocivas [31-36,63-68], y aunque se carece de
estudios sobre el impacto negativo de la hipogluce-
mia, las evidencias muestran que ésta debe evitarse
o tratarse en forma perentoria y agresiva [24,26-
29,58-63]. En cuanto a la hiperglucemia, el debate
es más complejo, con dos interrogantes: ¿cuándo o
a qué niveles a tratarla?; ¿en qué rango debe man-
tenerse? Dado que en condiciones fisiológicas la
glucosa es el principal sustrato metabólico, resulta
importante conocer las concentraciones intersti-
ciales de glucosa en el parénquima encefálico [16,
17,24]. En la última década, la microdiálisis [68] ha
permitido comprender los fenómenos metabólicos
y evaluar el efecto de la TII sobre el metabolismo
cerebral.
El cerebro no produce insulina o lo hace en for-
ma insignificante. Ingresa al SNC por un sistema de
transporte mediado por receptores insulínicos, dis-
tribuidos por todo el cerebro con funciones sensi-
blemente distintas a los receptores periféricos. Estu-
dios experimentales sugieren que la insulina ejerce
751
D.A. Godoy, et al
otras acciones destinadas a estimular y mantener la
sobrevida neuronal, sin participar en las vías meta-
bólicas para la utilización de la glucosa. Por lo tanto,
la glucosa intersticial cerebral representa el balance
entre la glucosa disponible y la glucosa consumida.
Múltiples son los mecanismos que pueden llevar a
neuroglucopenia, entre ellos disminución de su ni-
vel en sangre (hipoglucemia, insulinoterapia), caída
del FSC (hipotensión grave, hipertensión endocra-
neal), alteraciones en el transporte a través de la ba-
rrera hematoencefálica (inflamación) o incremento
del consumo cerebral (convulsiones, fiebre).
Dos estudios demuestran que la neuroglucopenia
extracelular se asocia a mal pronóstico en la hemo-
rragia subaracnoidea [69] o traumatismo craneoen-
cefálico grave [21]. Vespa et al [18] estudiaron el
efecto de la TII en el traumatismo craneoencefálico
grave o moderado con lesiones masas; monitoriza-
ron variables habituales –presión intracraneal (PIC),
saturación de O2 en el golfo de la yugular– y sofisti-
cadas, como FSC, consumo de O2, glucosa, marca-
dores metabólicos, etc., utilizando microdiálisis, xe-
nón133 y PET. Empleó la TII para mantener la gluce-
mia entre 90-120 mg/dL (grupo TII), comparando
los resultados con el grupo convencional (glucemia
entre 120-150 mg/dL), mediante administración es-
calonada de insulina subcutánea. Aunque la TTI no
alteró el metabolismo sistémico de la glucosa, la
concentración extracelular de la misma descendió
significativamente en el parénquima cerebral, aso-
ciado a incrementos en la extracción de O2, de glu-
tamato, en la relación lactato/piruvato y en marca-
dores de disfunción energética celular. Si bien no
fue diseñado para tal fin, el estudio no mostró dife-
rencias significativas en mortalidad o evolución fun-
cional [19]. Resultados similares fueron publicados
por Oddo et al [19] y Schlenk et al [69] en trauma-
tismos craneoencefálicos graves o hemorragias sub­
aracnoideas. Ambos autores coinciden en que la TII
genera un descenso en la glucosa intersticial, acom-
pañado de aumento de los marcadores de distrés ce-
lular a pesar de mantener glucemias normales.
Holbein et al analizaron retrospectivamente, en
traumatismos craneoencefálicos graves, el efecto
sobre el metabolismo cerebral de cuatro diferentes
intervalos de control de glucemia. Los niveles de
glucosa a obtener variaron de 72 a 163 mg/dL. Los
parámetros metabólicos se obtuvieron indirecta-
mente a través de fórmulas derivadas de las dife-
rencias arterioyugulares de la variable que había
que medir. A pesar de las limitaciones del estudio,
los autores concluyen que el metabolismo cerebral
se halla más ‘estable’ cuando los niveles de glucemia
se mantienen entre 109 y 145 mg/dL [70].
752
Estudios clínicos con TII
Ictus isquémico
Es aún limitada la evidencia del efecto del control
de la glucemia en estos pacientes. Gentile et al [71],
en un estudio retrospectivo con 960 pacientes, re-
afirmaron el valor pronóstico de la hiperglucemia
(≥130 mg/dL) a la admisión. No hubo un protocolo
terapéutico definido para controlar la hipergluce-
mia, pero concluyeron que los pacientes que dismi-
nuyeron los valores iniciales en las primeras 48 ho-
ras tuvieron una mortalidad similar a los que pre-
sentaron euglucemia en el mismo periodo de tiem-
po [71]. Dos estudios pilotos posteriores efectuados
con la modalidad TII, con diferentes protocolos te-
rapéuticos y metas en el control de glucemia, alcan-
zaron conclusiones similares: la TII es posible, bien
tolerada y con un perfil de seguridad aceptable
[72,73]. En el Reino Unido se realizó un estudio
prospectivo y aleatorizado para determinar si la
TII, manteniendo glucemias entre 72-127 mg/dL,
reduce la mortalidad a los tres meses del episodio
[74]. El ensayo fue finalizado prematuramente debi-
do a su lento reclutamiento; sin embargo, se anali-
zaron 933 pacientes. Aunque la TII redujo signifi-
cativamente los niveles de glucemia, también dis-
minuyó las cifras de presión arterial (9 mmHg de
descenso promedio; p < 0,0001), no observándose
diferencia alguna en la mortalidad ni en la tasa de
secuelas graves. Actualmente, la Universidad de Vir-
ginia realiza el ensayo prospectivo GRASP (Glucose
Regulation in Acute Stroke Patients) para determi-
nar si la TTI aporta beneficios en la etapa aguda del
ictus. Los pacientes, dentro de las 24 horas del ic-
tus, se asignan a una de las tres ramas de tratamien-
to: a) grupo control, glucemia mantenida en cifras
< 300 mg/dL y > 70 mg/dL; b) grupo de TII, gluce-
mia entre 70 y 110 mg/dL; y c) grupo control, glu-
cemia entre 70 y 200 mg/dL. La insulina se adminis-
tra en infusión intravenosa, permitiéndose la alimen-
tación. El objetivo principal es obtener un perfil de
seguridad del tratamiento. El reclutamiento finalizó,
pero los datos aún no se han dado a conocer [75].
Pacientes neuroquirúrgicos
Bilotta et al [76], en un estudio prospectivo, anali-
zaron la seguridad y eficacia de la TII (valores entre
80-110 mg/dL) frente al manejo convencional (glu-
cemias > 180 mg/dL y < 216 mg/dL). El protocolo te-
rapéutico se mantuvo hasta el alta de la UCI o hasta
la segunda semana tras la cirugía. La estancia en la
UCI y la tasa de infecciones fue menor en el grupo
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TTI; sin embargo, se incrementó el riesgo de episo-
dios de hipoglucemia sin observarse diferencia en
la mortalidad o discapacidad a los seis meses.
Hemorragia subaracnoidea
Un grupo italiano evaluó los efectos de la TII en pa-
cientes con hemorragia subaracnoidea aneurismá-
tica [77]. Incluyeron prospectivamente 78 pacien-
tes, estratificados según su estado neurológico y
aleatorizados en dos grupos: a) infusión de insulina
para mantener glucemia entre 80 y 220 mg/dL; y b)
TII, glucemia entre 80-120 mg/dL. El protocolo se
extendió hasta el alta de la UCI o hasta la segunda
semana tras la cirugía. El grupo TII desarrolló me-
nos infecciones que el grupo convencional (27%
frente a 42%; p < 0,001), sin obtenerse beneficio al-
guno en la prevalencia de vasoespasmo cerebral,
mortalidad o evolución funcional. Recientemente,
Latorre et al publicaron los resultados de una serie
retrospectiva en dos períodos de tiempo diferentes
[78]. En pacientes admitidos antes del 2003, las ci-
fras de glucemia, si eran > 200 mg/dL, se corrigie-
ron sin protocolo específico; después del año 2003,
se empleó TII para mantener la glucemia entre 80-
140 mg/dL. No hubo diferencias en los resultados
finales entre ambos grupos, observándose sólo una
tendencia a la mejoría en pacientes tratados con TII
en los cuales se alcanzó la meta terapéutica.
Traumatismo craneoencefálico grave
En 2008, se publicó una serie de 97 pacientes con
traumatismo craneoencefálico grave en los que se
aleatorizó el manejo de la glucemia en dos grupos:
a) insulina intravenosa en infusión continua para man-
tener la glucemia entre 80-220 mg/dL (manejo con-
vencional); y b) TII (glucemias entre 80-120 mg/dL).
Los pacientes con TII obtuvieron como único be-
neficio menor permanencia en la UCI (7,3 frente a
10 días; p < 0,05); sin embargo, duplicaron al grupo
convencional en episodios de hipoglucemia (p <
0,0001). Por otra parte, la tasa de infecciones, mor-
talidad y secuelas a los seis meses fue similar en
ambos grupos [79]. Meier et al [80], en dos perío-
dos diferentes, analizaron retrospectivamente 228
pacientes, clasificados en dos grupos: TII (glucemia
63-118 mg/dL) frente a permisivo (90-145 mg/dL).
Estudiaron el número de episodios de hipogluce-
mia, incidencia de infecciones, efecto sobre la PIC,
marcadores de inflamación y mortalidad. Durante
la primera semana tras el traumatismo, la inciden-
cia de hipoglucemia, hipertensión endocraneal y
tasa de infecciones fueron mayores en el grupo TII,
mientras que durante la segunda semana se obser-
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Manejo óptimo de la glucemia en el paciente neurocrítico
vó una tendencia a mejor control de la PIC. Más
aun, en el grupo TII se objetivó una tendencia al in-
cremento de la mortalidad durante las dos primeras
semanas. Los autores concluyeron que, en general,
la TII no aporta beneficio en el traumatismo cra-
neoencefálico grave.
Conclusiones
La evidencia disponible sugiere que la hipergluce-
mia o la hipoglucemia contribuyen a la lesión se-
cundaria y deben evitarse [81-83]; sin embargo, no
se dispone de pruebas inequívocas que indiquen el
nivel óptimo de glucemia [84,85] ni la pauta más
apropiada de insulina. La TII no ofrece ventaja al-
guna, por lo que no puede recomendarse su empleo.
Desafortunadamente, aún permanece en la incerti-
dumbre el efecto beneficioso en el pronóstico del
control farmacológico de la glucemia. No obstante,
algunos datos y guías clínicas, como la publicada por
la Sociedad Española de Neurología [86,87], apun-
tan que glucemias > 150 mg/dL [13,18,38] deben su-
gerir el tratamiento inmediato con insulina, mien-
tras que cifras > 180-200 mg/dL lo indi­can [86,87].
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D.A. Godoy, et al

Optimal management of blood glucose levels in neurocritical patients

Aim. To review the most significant studies on the pathophysiology of hypoglycaemia and hyperglycaemia in neurocritical
patients and the therapeutic interventions used to control them.
Development. Available evidence shows that hypoglycaemia and hyperglycaemia increase brain injury and aggravate the
prognosis, but it fails to establish the most suitable levels of blood glucose. Intensive treatment with insulin, compared
with more moderate regimes, has not improved the prognosis and leads to further episodes of hypoglycaemia.
Conclusions. Hypoglycaemia must always be avoided. Intensive treatment to control hyperglycaemia does not offer any
kind of advantages and increases the likelihood of hypoglycaemia; it therefore cannot be recommended in neurocritical
patients. No evidence is available showing the optimal level of blood glucose or the most suitable insulin regime, although
its use is generally indicated when blood glucose levels are higher than 180-200 mg/dL. The value of the pharmacological
control of blood glucose levels to improve the prognosis remains uncertain.
Key words. Glycemia management in neurocritical patients. Hyperglycemia.

756 www.neurologia.com  Rev Neurol 2010; 51 (12): 745-756