CRISPR

edición genómica en células

germinales y embriones
José Miguel García Sagredo
2016
CRISPRepeat
Clustered Regularly Interspaced
Short Palindromic Repeat
W.J. Dai et al,
Molecular Therapy—Nucleic Acids 2016
CRISPR–Cas: extraordinary
editing
November 2014 Vol 12 No 11
JG Doench, Nature Reviews Genetics, 2017
Applicaciones básicas de CRISPR
□ Creación de animales y plantas genéticamente
modificados
□ Creación de modelos de enfermedades
□ Edición genómica en humanos

http://science.sciencemag.org/content/350/6267/1456
¿Edición in-vivo en humanos?
• Problemas
• Efectos off-target
• Eficacia de la reparación HDR
• Supervivencia de las células editadas
• Inmunogenicidad de CRISPR-Cas9
• Eficiencia, especificidad al tejido y efectividad de
la transferencia (número de inyecciones).
Cómo la edición genómica afecta a la
medicina clínica (John Parrington)
• Es posible manipular genes en una gran variedad de
mamíferos para crear modelos de enfermedades
humanas
• Facilita el estudio de procesos fisiológicos y
patológicos en células humanas en cultivo
• La intersección de la edición genómica con la
tecnología de células madre posibilita:
• Crear órganos humanos para trasplante
• Reparar genes defectuosos en determinadas enfermedades
hereditarias
• Talasemia
• Mieloma
• Melanoma
• Leucemia
• Linfoma
• NF1
• Cáncer vejiga,
próstata, renal,
gástrico
Nat Genet. 2017
edición en embriones
Nature, 2017
Nature, 2017
Pérdida de heterocigosidad
OCT4
Compelling Reasons for Repairing Human Germlines
G. Church, NEJM, 2017

• Utilizar exclusivamente clones de cel. madre

que no tengan errores off target, ni on
target, ni errores no relacionados con la
edición
• La edición alelo-específica depende de la
existencia de una diferencia grande entre
los dos alelos
• Una tercera mejora sería reducir el riesgo
en los embriones interviniendo antes de que
se formen los espermatozoides
Nuevas aproximaciones: HF2-BE2
regulaciones
 Reino Unido
□ UK’s Human Fertility and
Embryology Authority
(HFEA) has approved the
first research licensing
application for human
embryo genome editing at
the blastocyst stage.
□ Health perspective
(questions intrinsic to
embryology)
□ Principles of beneficence &
non- maleficence (e.g.
causes of miscarriage)
http://www.nature.com/polopoly_fs/1.19270!/menu/main/topColumns/topLeftColu
mn/ pdf/nature.2016.19270.pdf
Consenso:
NO EDITAR EMBRIONES ??

pero….
• Preocupaciones sobre la creación potencial de individuos con

capacidades humanas mejoradas:

• Esto podría incluir por ejemplo la mejora de algún aspecto de la fisiología

de individuos sanos, como la función muscular de los atletas ("dopaje

génico").

• FEAM admite que la posibilidad de que las mejoras biológicas, más allá

de la prevención y el tratamiento de las enfermedades, puedan

exacerbar las desigualdades sociales o ser utilizadas

coercitivamente. FEAM no apoya la aplicación de la edición genómica

en tales intervenciones no médicas, sino que prevé una amplia

discusión pública en curso sobre los riesgos, beneficios y

aceptabilidad del posible desarrollo de cualquier enfoque tecnológico

para mejora humana individual.

AJHG 101, 167–176

• Impacto en el individuo y en la familia

• Impacto en la sociedad
• (1) preocupaciones relacionadas con la eugenesia
• (2) preocupaciones relacionadas con la justicia
social y el acceso igualitario a las tecnologías.
• Dada la naturaleza y el número de preguntas científicas,
éticas y políticas sin contestar, no es apropiado realizar
una edición genética de la línea germinal que culmine en un
embarazo.
• No hay razón para prohibir la edición del genoma de la
línea germinal in vitro en embriones y gametos humanos con
la supervisión y consentimiento apropiados de los donantes,
para facilitar la investigación sobre posibles aplicaciones
clínicas de la edición génica. No se debe prohibir que los
fondos públicos estén disponibles para esta investigación.
• La aplicación clínica futura de la edición genómica de la
línea germinal no debe realizarse a menos que haya
• (a) una justificación médica convincente,
• (b) una base de evidencia que apoye su uso clínico,
• (c) una justificación ética
• (d) un proceso público transparente para incorporar la
participación de los interesados.
• llevar a cabo una investigación científica
cuidadosa y difundir los resultados para
construir una base sólida de pruebas;
• realización de investigaciones sobre
cuestiones éticas, jurídicas y sociales; y
• llevar a cabo una participación significativa
de los interesados, con educación y diálogo.
Academias
• RECOMENDACION 5-1. Los ensayos clínicos que
utilicen la edición del genoma heredable sólo deben
permitirse dentro de un marco reglamentario robusto y
eficaz que abarque
• ausencia de alternativas razonables;
• restricción a la prevención de una enfermedad o afección grave;
• restricción a la edición de genes que convincentemente se ha
demostrado que causan o predisponen fuertemente a esa
enfermedad;
• restricción a la conversión de tales genes a las versiones que son
prevalentes en la población y se sabe que están asociados a la
salud con poca o ninguna evidencia de efectos;
• la disponibilidad de datos preclínicos y/o clínicos creíbles sobre
los riesgos y los posibles beneficios para la salud de los
procedimientos;
• supervisión continua y rigurosa durante los ensayos clínicos de los
efectos sobre la salud y la seguridad de los participantes en la
investigación;
• planes integrales de seguimiento multigeneracional y a largo plazo
que respeten la autonomía personal;
• máxima transparencia consistente con la privacidad del paciente;
• reevaluación continua de los beneficios y riesgos de la salud y de
la sociedad, con una amplia participación del público
• mecanismos de supervisión fiables para prevenir un uso distinto a
la prevención de una enfermedad o afección grave.
• RECOMENDACION 6-1. Las agencias reguladoras no

deberían en este momento autorizar ensayos clínicos

de edición genómica somática o germinal para fines

distintos del tratamiento o la prevención de

enfermedades o discapacidad.

• RECOMENDACION 6-2. Los organismos

gubernamentales deberían alentar la discusión pública

y el debate político sobre la gobernanza de la edición

del genoma humano somático con fines distintos del

tratamiento o la prevención de enfermedades o

discapacidad.
MEJORA HUMANA
MEJORA HUMANA

ENTUSIASTAS CRITICOS
• Humanos como • Humanos como
CREADORES CRIATURAS
• Cuerpos como • Cuerpos como
MAQUINAS SISTEMAS
• Tecnología como • Tecnología como
HERRAMIENTA MARCO
ESTRUCTURAL

Erik Parens , NAS

MEJORA HUMANA
preocupación ética
• Desigualdad
• Cosificación
• Inautenticidad
• Complicidad con normas “sospechosas”

Erik Parens , NAS

Genome editing: an ethical review
Nuffield Council on Bioethics, 2016

• ANIMALES PERSONALIZADOS: La posibilidad de personalizar

animales mutantes plantea las cuestiones de privacidad e igualdad
• EMBRIONES: Preocupación sobre el uso instrumental de
embriones en investigación biomédica usando la edición genómica.
• QUIEN: Potencial aplicación incontrolada de la investigación
básica: Paraísos experimentales.
• . MEJORA: El transhumanismo relaciona el imperativo de los
humanos en tomar el control racional de su evolución en un nivel
biológico y construir una moral adecuada. Algunos arguyen que la
mejora humana es deseable. Otros que la mejora humana es
necesaria para preservar las condiciones de existencia de la
biosfera.
• EUGENESIA: La combinación de la edición genómica con el
liberalismo social puede facilitar la ‘consumerisation’ de la biología
humana y extender la eugenesia liberal o de consumo, dirigida por
la elección de los padres en vez de la política actual.
Pervivientes
Posthumanos
“Las injusticias que genera la sociedad
no debe de resolverlas la
biotecnología ….
Ya que cambiar la naturaleza de
nuestros hijos para que tengan un
mayor éxito en una sociedad
competitiva puede parecer un
ejercicio de libertad, pero es todo lo
contrario, ….
El acto de libertad es cambiar la
sociedad para que todo el mundo
tenga cabida en ella”