Informe 45 Hvac

Actualización de las BPF de la OMS para calefacción, ventilación y
aire acondicionado para formas farmacéuticas no estériles
Las pautas complementarias sobre BPF para calefacción, ventilación y aire acondicionado
(HVAC) para formas farmacéuticas no estériles fueron
publicado en 2006. Este texto se consideró bastante único en el
Entorno relacionado con la NMRA.
Se recibieron comentarios de inspectores y usuarios que sugirieron que este texto
se beneficiaría de una actualización para permitir la inclusión de nuevas tendencias
en esta área y armonizar con otros nuevos documentos relacionados publicados,
p.ej. por la Organización Internacional de Normalización (ISO). Comentarios
recibidas al circular la propuesta se debatieron en un
consulta sobre sistemas de garantía de calidad, medicamentos y análisis de riesgos en
4 a 6 de mayo de 2010. Los miembros del Comité de Expertos examinaron la propuesta
texto y solicitó asistencia técnica a especialistas en esta área. Un pequeño
Se creó un subgrupo que analizó los comentarios adicionales recibidos.
antes y durante la reunión del Comité de Expertos.
Las directrices fueron adoptadas sujetas a revisión por un grupo de seleccionados
especialistas (constituidos durante la reunión) a la luz de los comentarios recibidos.
Los miembros del Comité de Expertos recibirán el resultado de esta revisión.
para su adopción final de las directrices (Anexo 5). El Comité además
recomendó la publicación de todas las directrices como anexo del informe.

Apéndice 1
Ejemplos de zonas en las que opera
podría llevarse a cabo
Las zonas están diseñadas como los siguientes grados, durante la instalación y
se puede realizar un seguimiento, p. ej. a través de un suministro de aire adecuado.
Anexo 5
Directrices complementarias sobre buena fabricación
prácticas de calefacción, ventilación y aire acondicionado
sistemas para productos farmacéuticos no estériles
formas de dosificación
1. Introducción
2. Alcance del documento
3. Glosario
4. Protección
4.1 Productos y personal
4.2 Filtración de aire
4.3 Flujo de aire unidireccional
4.4 Infi ltración
4.5 Contaminación cruzada
4.6 Concepto de desplazamiento (diferencial de presión baja, flujo de aire alto)
4.7 Concepto de diferencial de presión (diferencial de alta presión, flujo de aire bajo)
4.8 Concepto de barrera física
4.9 Temperatura y humedad relativa
5. Control de polvo
6. Protección del medio ambiente
6.1 General
6.2 Polvo en el aire de escape
6.3 Eliminación de vapores y humos
7. Diseño de sistemas y componentes HVAC
7.1 General
7.2 Distribución de aire
7.3 Sistema de recirculación
7.4 Sistemas completos de aire fresco
7.5 Componentes adicionales del sistema
8. Puesta en servicio, cualifi cación y mantenimiento
8.1 Puesta en servicio
8.2 Calificación
8.3 Mantenimiento
9. Locales
Referencias
Otras lecturas
Introducción
La calefacción, la ventilación y el aire acondicionado (HVAC) juegan un papel importante en
asegurando la fabricación de productos farmacéuticos de calidad. Un bien diseñado
El sistema HVAC también proporcionará condiciones cómodas para los operadores.
Estas directrices se centran principalmente en recomendaciones de sistemas para
fabricantes de formas farmacéuticas sólidas. Las directrices también se refieren a otros
sistemas o componentes que no son relevantes para la forma de dosificación sólida
plantas de fabricación, pero que pueden ayudar a proporcionar una comparación
entre los requisitos para plantas en forma sólida de dosificación y otros sistemas.
El diseño del sistema HVAC influye en los diseños arquitectónicos con respecto a los elementos
como posiciones de esclusas de aire, puertas y vestíbulos. Los componentes arquitectónicos
tener un efecto en las cascadas de diferencia de presión de la habitación y la contaminación

cruzada
controlar. La prevención de la contaminación y la contaminación cruzada es una
consideración de diseño esencial del sistema HVAC. En vista de estas críticas
aspectos, el diseño del sistema HVAC debe considerarse en el concepto
etapa de diseño de una planta de fabricación farmacéutica.
La temperatura, la humedad relativa y la ventilación deben ser adecuadas y
no debe afectar negativamente a la calidad de los productos farmacéuticos durante
su fabricación y almacenamiento, o el correcto funcionamiento de los equipos.
Este documento tiene como objetivo brindar orientación a los fabricantes de productos
farmacéuticos
e inspectores de las instalaciones de fabricación de productos farmacéuticos sobre el diseño,
instalación, calificación y mantenimiento de los sistemas HVAC.
Estas pautas están destinadas a complementar las proporcionadas en Good
prácticas de fabricación de productos farmacéuticos (1) y debe leerse
junto con la guía para padres. Los estándares adicionales abordados por
Las presentes directrices deben, por tanto, considerarse complementarias de
los requisitos generales establecidos en la guía para padres.

2. Alcance del documento
Estas pautas se centran principalmente en el diseño y la buena fabricación.
requisitos de prácticas (GMP) para sistemas HVAC para instalaciones para el
fabricación de formas farmacéuticas sólidas. La mayoría de los principios de diseño del sistema
para instalaciones que fabrican formas farmacéuticas sólidas también se aplican a otras
instalaciones
como los que fabrican líquidos, cremas y ungüentos. Estas pautas
no cubren los requisitos para los sitios de fabricación para la producción de
productos farmacéuticos esterilizados. Estas pautas no cubren la especificidad
requisitos relacionados con las instalaciones que manipulan productos peligrosos. Directrices
para instalaciones de productos peligrosos se tratan en una directriz de la OMS separada.
Estas pautas están destinadas a ser una guía básica para su uso por parte de
fabricantes e inspectores de BPM.
No pretenden ser prescriptivos al especificar requisitos y diseño.
parámetros. Hay muchos parámetros que afectan la condición de un área limpia y
Por lo tanto, es difícil establecer los requisitos específicos para un
parámetro de forma aislada.
Muchos fabricantes farmacéuticos tienen su propio diseño de ingeniería y
Los estándares y requisitos de calificación pueden variar de un fabricante.
a la siguiente. Por lo tanto, los parámetros de diseño y los requisitos del usuario deben
establecido de manera realista para cada proyecto, con el fin de crear una rentabilidad
diseño, pero aún cumpliendo con todos los estándares regulatorios y asegurando que
la calidad y la seguridad del producto no se ven comprometidas. Los tres aspectos principales
En este manual se tratan las funciones que desempeña el sistema HVAC en el producto.
protección, protección del personal y protección del medio ambiente (Figura 1).
Se debe tener conocimiento de los productos a fabricar cuando
establecer parámetros de diseño del sistema. Una instalación que fabrica múltiples
diferentes productos pueden tener parámetros de diseño más estrictos con respecto
al control de la contaminación cruzada, en comparación con una instalación de un solo producto.

Figura 1
Las directrices abordan los diversos criterios del sistema de acuerdo con
a la secuencia establecida en este diagrama

3. Glosario
Las definiciones que se dan a continuación se aplican a los términos utilizados en estas pautas.
Ellos
puede tener diferentes significados en otros contextos.
criterios de aceptación
Términos medibles bajo los cuales el resultado de una prueba se considerará aceptable.
límite de acción
El límite de acción se alcanza cuando los criterios de aceptación de un crítico
se han superado los parámetros. Los resultados fuera de estos límites requerirán
acción e investigación específicas.
cambios de aire por hora (ACPH)
El volumen de aire suministrado a una habitación, en m3 / hr, dividido por el volumen de la

habitación, en m3.
unidad de tratamiento de aire (AHU)
La unidad de tratamiento de aire sirve para acondicionar el aire y proporcionar el aire necesario.
movimiento dentro de una instalación.
burbuja de aire
Un espacio cerrado con dos o más puertas, que se interpone entre
dos o más habitaciones, p. ej. de diferentes clases de limpieza, con el fin
de controlar el flujo de aire entre esas habitaciones cuando es necesario
ingresó. Una esclusa de aire está diseñada y utilizada por personas o mercancías.
(PAL, esclusa de aire personal; MAL, esclusa de material).
límite de alerta
El límite de alerta se alcanza cuando el rango operativo normal de un
se ha superado el parámetro, lo que indica que es posible que sea necesario tomar medidas
correctivas
a tomar para evitar que se alcance el límite de acción.
como construido
Condición donde la instalación está completa con todos los servicios conectados y
funcionando pero sin equipo de producción, materiales o personal presente.

en reposo
Condición donde la instalación se completa con el equipo instalado y
operando de la manera acordada por el cliente y el proveedor, pero con
no hay personal presente.
unidad central de aire acondicionado (ver unidad de tratamiento de aire)
cambio de control
Un sistema formal mediante el cual representantes calificados de los
disciplinas revisan los cambios propuestos o reales que podrían afectar a un estado. La intención
es determinar la necesidad de acción que asegure que
el sistema se mantiene en un estado validado.
área limpia (sala blanca) 18
Un área (o habitación o zona) con control ambiental definido de partículas
y contaminación microbiana, construida y utilizada de tal manera que reduzca
la introducción, generación y retención de contaminantes dentro del área.
sistema cerrado
Un sistema donde el producto o material no está expuesto a la fabricación.
medio ambiente.
puesta en servicio
La puesta en servicio es el proceso documentado de verificar que el equipo
y los sistemas se instalan según especifi caciones, colocando el equipo
en servicio activo y verificando su correcto funcionamiento. La puesta en servicio lleva
lugar al final de la construcción del proyecto pero antes de la validación.
contención
Un proceso o dispositivo para contener producto, polvo o contaminantes en una zona,
evitando que se escape a otra zona.
contaminación
La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o microbiana,
o de materia extraña, dentro o sobre un material de partida o intermedio, durante
producción, muestreo, envasado o reenvasado, almacenamiento o transporte.

área controlada
Un área dentro de la instalación en la que una instalación ambiental específica
Las condiciones y los procedimientos se definen, controlan y monitorean para prevenir
degradación o contaminación cruzada del producto.
parámetro o componente crítico
Un parámetro de procesamiento (como temperatura o humedad relativa) que
afecta la calidad de un producto, o un componente que puede tener un impacto directo
impacto en la calidad del producto.
atributo de calidad crítica (CQA)
Una propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica
que debe estar dentro de un límite, rango o distribución adecuados para garantizar
la calidad deseada del producto.
contaminación cruzada
Contaminación de un material de partida, producto intermedio o terminado
producto con otro material de partida o producto durante la producción.
condición de diseño
La condición de diseño se relaciona con el rango especificado o la precisión de un control
variable utilizada por el diseñador como base para determinar el rendimiento
requisitos de un sistema de ingeniería.
calificación de diseño (DQ)
La calificación del diseño es la verificación documentada de los documentos de planificación y
especificaciones técnicas para la conformidad del diseño con el proceso,
fabricación, GMP y requisitos reglamentarios.
sistema de impacto directo
Un sistema que se espera tenga un impacto directo en la calidad del producto. Estas
Los sistemas se diseñan y ponen en marcha de acuerdo con una buena ingeniería.
práctica (GEP) y, además, están sujetos a prácticas de calificación.
exfi ltración
La filtración es la salida de aire de un área controlada a una zona externa.

instalaciones
El entorno construido dentro del cual la instalación del área limpia y asociados
Los entornos controlados operan junto con su infraestructura de soporte.
buenas prácticas de ingeniería (GEP)
Métodos y estándares de ingeniería establecidos que se aplican en todo
el ciclo de vida del proyecto para ofrecer soluciones adecuadas y rentables.
sustancia o producto peligroso
Un producto o sustancia que puede presentar un riesgo sustancial de daño a la salud.
o al medio ambiente
sistema de impacto indirecto
Este es un sistema que no se espera que tenga un impacto directo en el producto.
calidad, pero por lo general apoyará un sistema de impacto directo. Estos sistemas son
diseñado y puesto en servicio según GEP únicamente.
infi ltración
La filtración es la entrada de aire de una zona externa a un área controlada.
calificación de instalación (IQ)
La calificación de la instalación es la verificación documentada de que las instalaciones,
El sistema HVAC, los servicios públicos y el equipo de apoyo se han construido y
instalados de acuerdo con sus especificaciones de diseño aprobadas.
sistema sin impacto
Este es un sistema que no tendrá ningún impacto, ni directa ni indirectamente, en
calidad del producto. Estos sistemas se diseñan y ponen en marcha de acuerdo con
a GEP solamente.
parámetro o componente no crítico
Un parámetro o componente de procesamiento dentro de un sistema donde la operación,
contacto, control de datos, alarma o falla tendrá un impacto indirecto o no
impacto en la calidad del producto.
rango de funcionamiento normal
El rango que el fabricante selecciona como valores aceptables para un parámetro.

durante las operaciones normales. Este rango debe estar dentro del rango operativo.
límites operativos
Los valores mínimos y / o máximos que garantizarán que el producto y
se cumplen los requisitos de seguridad.
rango de operación
El rango operativo es el rango de parámetros críticos validados dentro del cual
se pueden fabricar productos aceptables.
condición operativa
Esta condición se refiere a la realización de pruebas de clasificación de salas con el
proceso de producción normal con equipo en funcionamiento, y el normal
personal presente en la sala.
calificación operativa (OQ)
La calificación operativa es la prueba documental para verificar que el equipo
opera de acuerdo con sus especificaciones de diseño en su rango de operación normal
y funciona según lo previsto en todos los rangos operativos previstos.
dosis sólida oral (OSD)
Por lo general, se refiere a una planta de OSD que fabrica medicamentos como
en forma de tabletas, cápsulas y polvos para tomar por vía oral.
trampilla de paso (PTH) o caja de paso (PB)
Un armario con dos o más puertas para pasar equipos o productos, mientras
manteniendo la cascada de presiones y la segregación entre dos controlados
Zonas Un PTH pasivo no tiene suministro ni extracción de aire. Una PTH dinámica tiene un
suministro de aire a la cámara.
calificación de desempeño (PQ)
La calificación del desempeño es la verificación documentada de que el proceso y /
o el proceso total relacionado con el sistema funciona según lo previsto en todos los
rangos operativos anticipados.
extracción de puntos
Extracción de aire para eliminar el polvo con el punto de extracción ubicado tan cerca como
posible a la fuente del polvo.
cascada de presión
Un proceso por el cual el aire fluye de un área, que se mantiene a un nivel más alto.
presión, a otra área a una presión más baja.
calificación
La cualificación es la planificación, realización y registro de pruebas en
equipo y un sistema, que forma parte del proceso validado, para
demuestre que funcionará según lo previsto.
parámetro de proceso crítico de calidad (CPP)
Un parámetro de proceso que podría tener un impacto en la calidad crítica
atributo.
humedad relativa
La relación entre la presión de vapor de agua real del aire y la presión saturada
presión de vapor de agua del aire a la misma temperatura expresada como
un porcentaje. En pocas palabras, es la proporción de la masa de humedad
en el aire, en relación con la masa al 100% de saturación de humedad, en un
temperatura.
procedimiento operativo estándar (SOP)
Un procedimiento escrito autorizado, dando instrucciones para realizar
operaciones, no necesariamente específicas de un producto o material dado, sino de un
naturaleza más general (por ejemplo, operación de equipos, mantenimiento y limpieza,
validación, limpieza de locales y control ambiental, muestreo y
inspección). Ciertos POE se pueden utilizar para complementar productos específicos.
documentación de producción maestra y por lotes.
flujo turbulento
El flujo turbulento, o flujo de aire no unidireccional, es una distribución de aire que
introducido en el espacio controlado y luego se mezcla con el aire de la habitación por medio de
de inducción.
Flujo de aire unidireccional (UDAF)

El flujo de aire unidireccional es un flujo de aire rectificado en toda la sección transversal.
área de una zona limpia con una velocidad constante y aproximadamente paralela
líneas de corriente (véase también flujo turbulento).
validación
El acto documentado de probar que cualquier procedimiento, proceso, equipo,
material, actividad o sistema conduce realmente a los resultados esperados
plan maestro de validación (VMP)
El plan maestro de validación es un documento de alto nivel que establece un
plan de validación general para todo el proyecto, y es utilizado como guía por
el equipo del proyecto para la planificación técnica y de recursos (también conocido como
plan maestro de calificación).
4. Protección
4.1 Productos y personal
4.1.1 Áreas para la fabricación de productos farmacéuticos, donde productos farmacéuticos
materias primas y productos, utensilios, materiales de embalaje primario y
el equipo está expuesto al medio ambiente, debe definirse como "limpio
áreas ”,“ zonas limpias ”,“ áreas controladas ”o“ salas blancas ”.
4.1.2 El logro de una condición particular de área limpia depende de un
número de criterios que deben abordarse en el diseño y la calificación
etapas. Se requerirá un adecuado equilibrio entre los diferentes criterios en
para crear un área limpia eficiente.
4.1.3 Algunos de los criterios básicos a considerar que afectan la habitación
la limpieza debe incluir:
• acabados y estructura del edificio
• filtración de aire
• tasa de cambio de aire o tasa de enjuague
• presión de la habitación
• ubicación de terminales aéreas y flujo de aire direccional
• temperatura
• humedad relativa
• flujo de materiales
• flujo de personal
• procedimientos de bata
• movimiento de equipos
• proceso que se está llevando a cabo (sistema abierto o cerrado)
• condiciones del aire exterior
• ocupación
• tipo de producto
• procedimientos operativos estándar de limpieza (POE).
4.1.4 La filtración de aire y las tasas de cambio de aire deben establecerse para garantizar que
Se logra la condición definida de área limpia.
4.1.5 Las tasas de cambio de aire deberían ser determinadas por el fabricante y
diseñador, teniendo en cuenta los diversos parámetros críticos utilizando un riesgo
enfoque basado en la debida consideración de los costos de capital y de funcionamiento y uso de

energía. Principalmente, la tasa de cambio de aire debe establecerse en un nivel que
lograr la condición de área limpia requerida.
4.1.6 Las tasas de cambio de aire se determinan normalmente por lo siguiente
Consideraciones (normalmente puede variar entre 6 y 20 cambios de aire por hora):
• condición del área requerida: si una condición específica de limpieza de la habitación
de hecho es obligatorio y si la condición de la habitación está clasificada para
"reposo" o una condición "operativa" (la tasa de cambio de aire debe ser
seleccionado por necesidad más que por tradición)
• las características del producto (por ejemplo, olores, higroscopicidad, etc.)
• la calidad y filtración del aire de suministro
• partículas generadas por el proceso de fabricación
• partículas generadas por los operadores
• configuración de la habitación y las ubicaciones de suministro y extracción de aire
• suficiente aire para lograr el efecto de contención y limpiar el área

• suficiente aire para hacer frente a la carga de calor de la habitación
• suficiente aire para equilibrar las tasas de extracción
• suficiente aire para mantener la presión ambiente requerida.
4.1.7 Si se especifica una clasificación de sala limpia, el fabricante debería
indicar si esto se logra en "según lo construido" (Figura 2), "en reposo" (Figura 3)
o condiciones “operativas” (Figura 4).
4.1.8 Las pruebas de clasificación de la sala en el estado de "construcción" deben realizarse
llevado a cabo en la habitación desnuda, en ausencia de cualquier equipo o personal.
4.1.9 Deben realizarse pruebas de clasificación de salas en la condición de "reposo".
con el equipo funcionando donde sea relevante, pero sin ningún operador.
Debido a las cantidades de polvo que generalmente se generan en una instalación de dosificación
de sólidos,
las clasifi caciones de área limpia se clasificarían para la condición de "en reposo".
4.1.10 Las pruebas de clasificación de salas en condición "operativa" son
normalmente se lleva a cabo durante el proceso de producción normal con equipo
en funcionamiento y el número normal de personal presente en la sala.
Generalmente, una habitación que se prueba para una condición "operativa" debe ser
capaz de limpiarse hasta la clasificación de área limpia "en reposo" después de un breve
tiempo de limpieza. El tiempo de limpieza debe determinarse mediante validación.
y generalmente es del orden de 20 minutos.
4.1.11 Los materiales y productos deben protegerse de la contaminación.
y contaminación cruzada durante todas las etapas de fabricación (ver también la sección
4.5 para el control de la contaminación cruzada).
Nota: los contaminantes pueden resultar de instalaciones inapropiadas (por ejemplo, diseño
deficiente,
diseño o acabado), procedimientos de limpieza deficientes, contaminantes traídos por
personal, proceso de fabricación deficiente y un sistema HVAC deficiente.

Figura 2
Condición de "construcción"
figura 3
Condición "en reposo"

Figura 4 Condición "operativa"
4.1.12 Los contaminantes transportados por el aire deberían controlarse mediante
ventilación y filtración.
4.1.13 Los contaminantes externos deberían eliminarse mediante
filtración del aire de suministro (consulte la Figura 5 para ver un ejemplo de un
diseño del edificio para mejorar la contención y la protección contra el exterior
contaminantes).
4.1.14 Los contaminantes internos deberían controlarse mediante dilución y
eliminación de contaminantes en la habitación o por desplazamiento del flujo de aire (ver
Figuras 6 y 7 para ejemplos de métodos para el enjuague de
contaminantes).
4.1.15 Las partículas en suspensión en el aire y el grado de filtración deberían
parámetros considerados críticos con referencia al nivel de producto
protección requerida.
4.1.16 El personal no debería ser una fuente de contaminación.
4.1.17 El nivel de protección y limpieza del aire para diferentes áreas debe
ser determinado de acuerdo con el producto que se fabrica, el proceso
que se está utilizando y la susceptibilidad del producto a la degradación (Tabla 1).

Figura 5
Concepto de control de contención similar a un caparazón
4.2 Filtración de aire

Nota: El grado en el que se filtra el aire juega un papel importante en la
prevención de la contaminación y control de la contaminación cruzada.
4.2.1 El tipo de filtros necesarios para diferentes aplicaciones depende de
la calidad del aire ambiente y del aire de retorno (cuando corresponda) y
también en las tarifas de cambio de aire. La Tabla 2 da la filtración recomendada
niveles para diferentes niveles de protección en una instalación farmacéutica.
Los fabricantes deben determinar y probar el uso apropiado de
filtros.
4.2.2 Las clases de filtros siempre deben estar vinculadas al método de prueba estándar
porque referirse a las eficiencias reales de los filtros puede ser muy engañoso (como
diferentes métodos de prueba cada uno da como resultado un valor diferente para el mismo
filtro).
(Las clasificaciones de filtros como un filtro de 85% o un filtro de 5 μm no son
clasifi caciones válidas y no deben utilizarse, ya que esto puede dar lugar a
fi ltro instalado. Solo las clasifi caciones EN 779 y EN 1822, según
se debe utilizar la siguiente tabla).

Figura 6
Dilución turbulenta de aire sucio
El extracto de bajo nivel es ideal para eliminar el polvo, pero no es esencial. (El extracto de bajo
nivel es esencial para las áreas de Grado A, B y C.)
Figura 7
Desplazamiento unidireccional de aire sucio

tabla 1
Ejemplos de niveles de protección (basados en la dosis sólida oral (OSD) de ISPE
Criterios de orientación)
Nota: Las clasifi caciones de filtros mencionadas anteriormente se refieren a EN 1822 y
Normas de prueba EN 779 (EN 779 se refiere a las clases de filtros G1 a F9 y EN
1822 se refiere a las clases de filtros E10 a U17). Consulte la Figura 8 para obtener información
comparativa.
clasifi caciones de otros estándares de filtros.
4.2.3 Al seleccionar los filtros, el fabricante debería haber considerado
otros factores, tales como condiciones ambientales particularmente contaminadas, locales
normativas y requisitos específicos del producto. Se extiende una buena prefiltración
la vida de los filtros más caros aguas abajo.
4.2.4 Se deben seleccionar los materiales para los componentes de un sistema HVAC
con cuidado para que no se conviertan en una fuente de contaminación. Ninguna
componente con el potencial de liberar partículas o microbios
La contaminación en la corriente de aire debe ubicarse aguas arriba de la última
filtros.
Figura 8
Comparación de estándares de prueba de filtros
4.2.5 Siempre que sea posible, las compuertas de ventilación, los filtros y otros servicios deberían
estar diseñados y colocados de modo que sean accesibles desde el exterior del
áreas de fabricación (huecos de servicio o corredores de servicio) para mantenimiento
propósitos.
4.2.6 Flujo de aire direccional dentro de las áreas de producción o empaque primario
debe ayudar a prevenir la contaminación. Los flujos de aire deben planificarse en
en conjunción con las ubicaciones del operador, a fin de minimizar la contaminación del
producto por parte del operador y también para proteger al operador de la inhalación de polvo.
4.2.7 Los componentes de distribución de aire HVAC deberían diseñarse e instalarse
y ubicado para evitar que los contaminantes generados dentro de la habitación
propagar.
4.2.8 Los difusores de aire de suministro deben seleccionarse con cuidado teniendo en cuenta
de, por ejemplo requisitos de la sala y posiciones de los equipos y operadores en el
habitación. Difusores de aire de suministro del tipo de alta inducción (por ejemplo, los
utilizado para el aire acondicionado de tipo ofi cial) no debería, en la medida de lo posible,
utilizarse
en áreas limpias donde se libera polvo. Los difusores de aire deben ser de no inducción.
tipo, introduciendo aire con la menor cantidad de inducción para
maximiza el efecto de aclarado. En salas donde el proceso resulta en alto
liberación de polvo; placas perforadas o difusores rotacionales de baja inducción con
Se debe utilizar extracto o retorno de bajo nivel (para contener el polvo en la parte inferior
nivel de la habitación) (consulte las Figuras 9-11 para ver ilustraciones de los tres tipos de
difusor). En los casos en que la liberación de polvo es baja, las rejillas de aire de retorno del techo
pueden
estar bien visto.
4.2.9 La inducción y algunos difusores de remolino inducen el aire de la habitación verticalmente
hasta el difusor para mezclar con el aire de impulsión. Estos difusores crean buenos
dilución de contaminantes en la habitación y puede usarse en habitaciones donde haya
es baja liberación de polvo. Sin embargo, si se utiliza en habitaciones donde hay exceso de polvo
generado, la distribución de polvo en la habitación podría ser peligrosa para el

operadores en la sala.
4.3 Flujo de aire unidireccional
4.3.1 Se debe utilizar un flujo de aire unidireccional (UDAF) para las cabinas de pesaje
o cabinas de muestreo para brindar protección al operador y al producto y deben
también tienen una ligera entrada de aire desde la habitación para mejorar la contención. Polvo
la contención en la cabina de pesaje debe demostrarse mediante el flujo de aire de humo
pruebas de patrones u otras pruebas apropiadas. UDAF también se puede utilizar para
proporcionar
protección de otros procesos polvorientos.
4.3.2 Muestreo de materiales como materias primas, envases primarios
materiales y productos, deben realizarse en el mismo entorno
condiciones que se requieren para el procesamiento posterior del producto.
Figura 9
Difusor de inducción
Figura 10
Difusor de placa perforada
Figura 11
Difusor rotacional
4.3.3 En una situación de cabina de pesaje, el objetivo de la UDAF es proporcionar
contención de polvo y protección del operador.
Ejemplo: En la Figura 12 el polvo generado en la estación de pesaje es
inmediatamente extraído a través de la encimera perforada, protegiendo así la
operador de la inhalación de polvo, pero al mismo tiempo protegiendo el producto
de la contaminación por el operador por medio de la vertical unidireccional
flujo de aire.
4.3.4 La velocidad de flujo unidireccional debe ser tal que no
interrumpir la sensibilidad de las balanzas en las áreas de pesaje. Donde sea necesario el
La velocidad puede reducirse para evitar imprecisiones durante el pesaje, siempre que
que se mantenga un flujo de aire suficiente para proporcionar contención. Convencional
Los sistemas de flujo de aire unidireccionales, donde se requiere una condición de Grado A, tienen
una velocidad de flujo de aire de guía de 0,36 a 0,54 m / s. Sin embargo, en una cabina de pesaje
o cabina de muestreo, se puede usar una velocidad más baja como condición de Grado A
no requerido. A menudo es necesario reducir las velocidades a un nivel más bajo en
para no influir en las lecturas del equilibrio. La velocidad del flujo de aire y direccional
el flujo debe asegurar la contención del producto. Para este tipo de aplicación
A veces es mejor referirse a la unidad como una cabina de protección de flujo de aire.
(APB) en lugar de un UDAF, para evitar confusiones, con un Grado A
requisito.
4.3.5 La posición en la que se encuentra el operador en relación con la fuente de
Se debe determinar la liberación de polvo y el flujo de aire para asegurar que el operador
no se encuentra en la trayectoria de un flujo de aire que podría provocar la contaminación del
producto (Figura 13).

Figura 12
Protección del operador en la estación de pesaje
4.3.6 Una vez que el sistema ha sido diseñado y calificado con una especifi ca
diseño para los operadores y procesos, esto debe mantenerse de acuerdo
con un POE.
4.3.7 No debe haber obstrucciones en el camino de un flujo unidireccional.
corriente de aire que puede hacer que el operador quede expuesto al polvo.
La figura 14 ilustra el uso incorrecto de una báscula que tiene un sólido
espalda. La parte posterior de la balanza no debe bloquear la ruta del aire de retorno.
ya que esto hace que el aire suba verticalmente, lo que resulta en una situación peligrosa para el
operador.
La Figura 15 ilustra una situación en la que un contenedor abierto se coloca debajo de una vertical
Distribuidor de flujo unidireccional. Debe evitarse el flujo de aire descendente
de entrar en la papelera, y luego ser forzado a levantarse nuevamente, ya que esto
llevar el polvo hacia la cara del operador. En tal caso, puede ser
necesario agregar una cubierta parcial sobre el contenedor para limitar la entrada de aire. Punto
También se podría utilizar extracción, pero esto puede resultar en la pérdida excesiva de
producto.
La figura 16 muestra que una encimera sólida a veces puede provocar la desviación de
el flujo de aire vertical unidireccional resulta en una inversión del flujo. Un posible
La solución sería tener un espacio de 100 mm entre la parte posterior de la mesa y

la pared, con el aire que se extrae aquí.
Figura 13
Protección del operador mediante flujo de aire horizontal
4.3.8 El fabricante debería seleccionar vertical u horizontal
flujo unidireccional (Figura 17) y un patrón de flujo de aire apropiado para proporcionar
la mejor protección para la aplicación particular.
4.3.9 Rejillas de aire de retorno o escape en salas o en cabinas de pesaje o muestreo
debe ser preferiblemente del tipo de rejilla perforada, que es fácil de limpiar.
Los filtros de aire de retorno / escape se pueden instalar en el terminal de la habitación o en
la unidad de tratamiento de aire. El mantenimiento y la limpieza de filtros y conductos deben
ser tratado para asegurar un flujo de aire constante.
4.4 Infi ltración
4.4.1 La infiltración de aire sin filtrar en una planta farmacéutica debe
no ser una fuente de contaminación.

Figura 14
Operador sujeto a inhalación de polvo debido a obstrucción
Figura 15
Operador sujeto a contaminación por polvo debido a la inversión del flujo de aire en el contenedor
Figura 16
Operador sujeto a inhalación de polvo debido a obstrucción de la encimera
4.4.2 Las instalaciones de fabricación normalmente deberían mantenerse en un nivel positivo
presión relativa al exterior, para limitar la entrada de contaminantes. Dónde
Las instalaciones deben mantenerse a presiones negativas en relación con el ambiente.
presión, se deben tomar precauciones especiales. Consulte la guía de la OMS
para productos peligrosos, para obtener más orientación sobre instalaciones de presión negativa.
4.4.3 La ubicación de la instalación de presión negativa debe ser cuidadosamente
considerado con referencia a las áreas que lo rodean, atención particular
teniendo en cuenta que la estructura del edificio está bien sellada.
4.4.4 Las zonas de presión negativa deberían, en la medida de lo posible, estar encapsuladas.
por áreas circundantes con suministros de aire limpio, de modo que solo el aire limpio pueda
infi ltrar en la zona controlada.
4.5 Contaminación cruzada

4.5.1 Cuando se fabriquen diferentes productos al mismo tiempo, en
diferentes áreas o cubículos, en un sitio de fabricación de OSD multiproducto,
Se deben tomar medidas para garantizar que el polvo no pueda moverse de un cubículo.
a otro.
4.5.2 Un movimiento de aire direccional correcto y un sistema de cascada de presión pueden
ayudar a prevenir la contaminación cruzada. La cascada de presin debe ser
tal que la dirección del flujo de aire sea desde el pasillo limpio hacia los cubículos,
resultando en contención de polvo.
4.5.3 El corredor debe mantenerse a una presión más alta que la
cubículos, y los cubículos a una presión superior a la presión atmosférica
Figura 17
Diagrama que indica el flujo unidireccional horizontal y vertical
4.5.4 La contención normalmente se puede lograr mediante la aplicación de
concepto de desplazamiento (diferencial de presión baja, flujo de aire alto), o el
concepto de diferencial de presión (diferencial de alta presión, flujo de aire bajo), o el
concepto de barrera física.
4.5.5 El régimen de cascada de presión y la dirección del flujo de aire deberían ser
apropiado al producto y al método de procesamiento utilizado.
4.5.6 Los productos muy potentes deben fabricarse bajo presión.
Régimen de cascada que es negativo en relación con la presión atmosférica.

4.5.7 La cascada de presiones para cada instalación debe ser individualmente
evaluado según el producto manipulado y el nivel de protección requerido.
4.5.8 Se debe prestar especial atención a la estructura del edificio para
el diseño de cascada de presión.
4.5.9 Los techos y paredes, las puertas cerradas y los accesorios de iluminación sellados deberían
estar en su lugar, para limitar la entrada o salida de aire.
4.6 Concepto de desplazamiento (diferencial de presión baja, flujo de aire alto)

Nota: Este método de contención no es el método preferido, ya que
la medición y el seguimiento de las velocidades del flujo de aire en las puertas es difícil.
Este concepto se encuentra comúnmente en procesos de producción donde grandes
se generan cantidades de polvo.
4.6.1 Bajo este concepto, el aire debe ser suministrado al corredor,
fluya a través de la puerta y se extraiga de la parte posterior del cubículo.
Normalmente, la puerta del cubículo debe estar cerrada y el aire debe entrar
cubículo a través de una rejilla de puerta, aunque el concepto se puede aplicar a una
apertura sin puerta.
4.6.2 La velocidad debe ser lo suficientemente alta para evitar turbulencias dentro del
puerta resultando en el escape de polvo.
4.6.3 Este flujo de aire de desplazamiento debe calcularse como el producto de
el área de la puerta y la velocidad, que generalmente resulta en aire bastante grande
cantidades.
Nota: Aunque este método de contención aún puede existir en instalaciones más antiguas,
no es el método preferido, ya que la medición y el seguimiento de la entrada
las velocidades es difícil. Además, manteniendo simultáneamente la correcta
La presión de la habitación y la tasa de cambio de aire correcta a menudo no se logra.
4.7 Concepto de diferencial de presión (diferencial de alta presión,
flujo de aire bajo)
Nota: El concepto de diferencial de presión se puede utilizar normalmente en zonas donde
se genera poco o nada de polvo. Puede usarse solo o en combinación

con otras técnicas y conceptos de control de contención, como un doble
esclusa de aire de la puerta.
4.7.1 El diferencial de alta presión entre lo limpio y lo menos limpio
Las zonas deben generarse por fugas a través de los huecos de las puertas cerradas.
al cubículo.
4.7.2 La diferencia de presión debe ser de magnitud suficiente para asegurar
contención y prevención de la inversión de flujo, pero no debe ser tan alto como para
crear problemas de turbulencia.
4.7.3 Al considerar las diferencias de presión ambiental, las variaciones transitorias, tales
como sistemas de extracción mecánica, deben tenerse en cuenta.
4.7.4 A menudo se utiliza una diferencia de presión de 15 Pa para lograr
contención entre dos zonas adyacentes, pero las diferencias de presión de
entre 5 Pa y 20 Pa pueden ser aceptables. Donde la presión del diseño
diferencial es demasiado bajo y las tolerancias están en los extremos opuestos, un flujo
puede tener lugar la reversión. Por ejemplo, donde una tolerancia de control de ± 3 Pa
Se especifica, las implicaciones de las habitaciones que se operan en la parte superior y
Deben evaluarse las tolerancias más bajas. Es importante seleccionar presiones y
tolerancias tales que es poco probable que se produzca una inversión de flujo.
4.7.5 La diferencia de presión entre habitaciones adyacentes podría ser
considerado un parámetro crítico, dependiendo del resultado del análisis de riesgo.
Los límites para la diferencia de presión entre áreas adyacentes deben ser
de modo que no haya riesgo de superposición en el rango operativo aceptable, p. ej.
5 Pa a 15 Pa en una habitación y 15 Pa a 30 Pa en una habitación adyacente, resultando
en la falla de la cascada de presión, donde la primera habitación está al máximo
límite de presión y la segunda habitación está en su límite de presión mínima.
4.7.6 Los diferenciales de baja presión pueden ser aceptables cuando las esclusas
(sumideros de presión o burbujas de presión) se utilizan para segregar áreas.
4.7.7 El efecto de las tolerancias de presión de la sala se ilustra en la Figura 18.
4.7.8 Los dispositivos de control y vigilancia de la presión utilizados deberían

calibrado y calificado. El cumplimiento de las especificaciones debe
verificado y los resultados registrados. Los dispositivos de control de presión deben estar
conectados
a un sistema de alarma configurado de acuerdo con los niveles determinados por un análisis de
riesgo.
4.7.9 Los sistemas de control manual, cuando se utilicen, deberían instalarse durante
puesta en servicio, con el punto de ajuste marcado, y no debe cambiar a menos que
las condiciones del sistema cambian.
4.7.10 Las esclusas de aire pueden ser componentes importantes en la instalación y

mantenimiento
sistemas de cascada de presión y también para limitar la contaminación cruzada.
4.7.11 Las esclusas con diferentes regímenes de cascada de presión incluyen
esclusa de aire en cascada, esclusa de aire del fregadero y esclusa de aire de burbuja (Figuras 19-
21):
• esclusa de aire en cascada: mayor presión en un lado de la esclusa y más baja
presión sobre el otro;
• esclusa de aire del sumidero: menor presión dentro de la esclusa de aire y mayor presión en
ambos
lados exteriores;
• esclusa de aire de burbujas: mayor presión dentro de la esclusa de aire y menor presión en
ambos lados exteriores.
Nota: Los diagramas de arriba y las presiones diferenciales que se muestran aquí son
sólo con fines ilustrativos. Las presiones indicadas en estos ejemplos son
presiones absolutas, mientras que la indicación de presión local probablemente
Ser diferencial de presión de una habitación a otra.
4.7.12 Las puertas deben abrirse hacia el lado de alta presión, de modo que la presión de la
habitación
ayuda a mantener la puerta cerrada y, además, cuenta con cierres automáticos.
Si las puertas se abren hacia el lado de baja presión, el cierrapuertas
Los resortes deben ser suficientes para mantener la puerta cerrada y evitar la presión.
diferencial de empujar la puerta para abrirla. Debería haber un método para
indicar si las dos puertas de las esclusas están abiertas al mismo tiempo, o alternativamente
estos deben estar interconectados. La determinación de qué puertas deben
entrelazados debe ser objeto de un estudio de evaluación de riesgos.
4.7.13 Los sistemas centrales de extracción de polvo deberían estar interconectados con el
sistemas de tratamiento de aire adecuados, para garantizar que funcionen simultáneamente.
4.7.14 Diferencia de presión ambiental entre cubículos adyacentes, que son
deben evitarse conectados por conductos de extracción de polvo comunes.
4.7.15 El aire no debe fluir a través del conducto de extracción de polvo o de retorno.
conductos de aire desde la habitación con mayor presión a la habitación con la
presión más baja (esto normalmente ocurriría solo si los sistemas de extracción o retorno
estaban inoperantes). Los sistemas deben diseñarse para evitar que el polvo regrese
en la dirección opuesta en caso de falla de un componente o falla del flujo de aire.
4.7.16 Debería proporcionarse una indicación de diferencial de presión ambiental adecuada
de modo que cada presión crítica de la sala se pueda rastrear hasta la presión ambiental
(por suma de los diferenciales de presión de la sala), para determinar la
presión absoluta real de la habitación. Los manómetros de indicación de presión de la habitación

deben tener
una escala de rango y graduación que permite la lectura con una precisión, como
apropiado; Se deben definir el rango de operación normal, los límites de alerta y acción.
y se muestra en el punto de indicación. Un indicador de codificación de colores puede resultar útil.
La indicación de presión de la habitación puede ser analógica o digital y puede ser

representado como diferenciales de presión o presiones absolutas. Cual
Cada vez que se utiliza un sistema, cualquier condición fuera de especificación debe ser fácilmente
identificable.
4.7.17 Las trampillas de paso de material (PTH) o las cajas de paso (PB) también pueden
utilizarse para separar dos zonas diferentes. Los PTH se dividen en dos categorías,
a saber, una PTH dinámica o una PTH pasiva. Los PTH dinámicos tienen aire
suministro o extracción de ellos, y luego se puede utilizar como burbuja, fregadero o
PTH en cascada.
4.8 Concepto de barrera física
4.8.1 Cuando sea apropiado, una barrera impermeable para prevenir la contaminación cruzada.
entre dos zonas, como sistemas cerrados, bombeados o
Se debe utilizar la transferencia de materiales al vacío.
4.9 Temperatura y humedad relativa
4.9.1 Cuando proceda, la temperatura y la humedad relativa deberían
controlado, monitoreado y registrado, cuando sea relevante, para asegurar el cumplimiento
con los requisitos pertinentes a los materiales y productos y proporcionar un
ambiente confortable para el operador cuando sea necesario.
4.9.2 Temperaturas ambiente máxima y mínima y humedad relativa
debe ser apropiado. Límites de alerta y acción sobre temperaturas y
deben establecerse las humedades, según corresponda.
4.9.3 La banda de operación, o tolerancia, entre el mínimo aceptable
y las temperaturas máximas no deben acercarse demasiado. Control estricto
Las tolerancias pueden ser difíciles de lograr y también pueden agregar
costos de instalación y funcionamiento.
4.9.4 Cubículos, o suites, en los que productos que requieran baja humedad relativa
se procesan, deben tener paredes y techos bien sellados y también deben
separarse de las zonas adyacentes con mayor humedad relativa mediante
esclusas de aire adecuadas.
4.9.5 Se deben tomar precauciones para evitar la migración de humedad que

aumenta la carga en el sistema HVAC.
4.9.6 El control de la humedad debe lograrse quitando la humedad de
aire, o agregar humedad al aire, según corresponda.
4.9.7 La deshumidificación (eliminación de la humedad) se puede lograr mediante
deshumidifi cadores refrigerados o deshumidifi cadores químicos.
4.9.8 Medios de enfriamiento apropiados para la deshumidificación, como
Se debe utilizar una mezcla de agua helada / glicol o refrigerante.
4.9.9 Se deben evitar los humidificadores si es posible, ya que pueden convertirse
fuente de contaminación (por ejemplo, crecimiento microbiológico). Donde la humidificación
es necesario, esto debe lograrse por medios apropiados, como la inyección
de vapor en la corriente de aire. Debe realizarse una evaluación de la contaminación del producto.
hecho para determinar si se requiere vapor puro o limpio para los propósitos
de humidificación.
4.9.10 Cuando se utilizan humidificadores de vapor, productos químicos como la corrosión
inhibidores o agentes quelantes, que podrían tener un efecto perjudicial sobre el producto, no
debe agregarse al sistema de caldera. Solo apropiado
Se deben agregar aditivos al sistema de caldera.
4.9.11 Los sistemas de humidificación deberían estar bien drenados. Sin condensado
debe acumularse en los sistemas de tratamiento de aire.
4.9.12 Otros aparatos de humidificación, como sistemas de evaporación,
atomizadores y aerosoles de agua nebulizada, no deben usarse debido al potencial
riesgo de contaminación microbiana.
4.9.13 El material del conducto en las proximidades del humidificador no debe agregar
contaminantes al aire que no se eliminarán mediante filtración aguas abajo.
4.6.14 Los filtros de aire no deberían instalarse inmediatamente aguas abajo de
humidificadores, ya que la humedad en los filtros podría provocar el crecimiento de bacterias.
4.9.15 Las superficies frías deberían estar aisladas para evitar la condensación dentro
el área limpia o en componentes de manejo de aire.
4.9.16 Al especificar la humedad relativa, la temperatura asociada

también debe especificarse.
4.9.17 Son aceptables los secadores químicos que utilizan gel de sílice o cloruro de litio,
siempre que no se conviertan en fuentes de contaminación.
5. Control de polvo
5.1 Siempre que sea posible, se eliminará la contaminación por polvo o vapor.
en la fuente. Extracción en el punto de uso, es decir, lo más cerca posible del punto donde
el polvo se genera, debe emplearse. Campanas de captación o ventilación puntual
se puede utilizar según corresponda.
5.2 La extracción en el punto de uso debe tener la forma de un alto fijo
punto de extracción de velocidad o un brazo articulado con capota móvil o un
campana extractora.
5.3 Los conductos de extracción de polvo deben diseñarse con suficiente transferencia
velocidad para asegurar que el polvo se lleve y no se asiente en los conductos.
Se deben realizar verificaciones periódicas para asegurarse de que no haya acumulación de
el polvo en los conductos.
5.4 Se debe determinar la velocidad de transferencia requerida: depende de
la densidad del polvo (cuanto más denso es el polvo, mayor es la velocidad de transferencia
debería ser, p. ej. 15-20 m / s).
5.5 La dirección del flujo de aire debe elegirse cuidadosamente para asegurar que la
operador no contamine el producto, y también para que el operador sea
no puesto en riesgo por el producto.
5.6 La extracción de puntos por sí sola no suele ser suficiente para capturar todos los
contaminantes y el flujo de aire direccional general deben usarse para ayudar en
eliminar el polvo y los vapores de la habitación.
5.7 Por lo general, en una sala que funciona con un flujo de aire turbulento, el aire debe
introducido desde difusores de techo, ubicados en el lado de entrada de la puerta de la habitación
y se extrae de la parte trasera de la habitación en un nivel bajo para ayudar a dar un lavado
efecto en la habitación. El correcto enjuague de las habitaciones puede ser verificado por flujo de
aire
pruebas de visualización de humo.
5.8 Al tratar con productos particularmente dañinos, pasos adicionales,
como manipular los productos en cajas de guantes o usar aislante de barrera
tecnología, debe utilizarse.
6. Protección del medio ambiente
6.1 General
6.1.1 Cabe señalar que no se aborda la protección del medio ambiente
en esta directriz, y las descargas a la atmósfera deben cumplir
con la legislación y las normas ambientales locales y nacionales pertinentes.
6.1.2 El polvo, los vapores y los humos podrían ser posibles fuentes de contaminación;
por lo tanto, se debe tener cuidado al decidir la ubicación de la entrada
y puntos de escape entre sí.
6.2 Polvo en el aire de escape
6.2.1 Puntos de descarga de aire de escape en equipos farmacéuticos y
instalaciones, tales como secadores de lecho fluido y equipos de recubrimiento de tabletas, y
extraer el aire de los sistemas de extracción de polvo, transportar cargas pesadas de polvo y
provistas de una filtración adecuada para evitar la contaminación del aire ambiente.
6.2.2 Cuando los polvos no sean muy potentes, fi ltros finales sobre un polvo
El sistema de escape debe ser filtros de polvo finos con una clasificación de filtro de F9
según las normas de filtros EN 779.
6.2.3 Cuando se utilicen colectores de polvo de pulso inverso para eliminar el polvo de
sistemas de extracción de polvo, generalmente deben estar equipados con cartucho
filtros que contienen una lanza de aire comprimido, y ser capaz de
funcionamiento sin interrumpir el flujo de aire.
6.2.4 Tipos alternativos de colectores de polvo (como los que operan con
agitador mecánico, que requiere que el ventilador se apague cuando el
agitador activado) debe utilizarse de tal manera que no exista riesgo
de contaminación cruzada. No debe haber interrupción del flujo de aire durante un
producción, ya que la pérdida de flujo de aire podría interrumpir la cascada de presión.

6.2.5 Los colectores de polvo con agitador mecánico no deben usarse para aplicaciones
donde se requiere un flujo de aire continuo, para evitar inaceptables
fluctuaciones en las presiones de la sala, excepto en el caso en que las presiones de la sala son
controlado automáticamente.
6.2.6 Cuando se utilicen depuradores húmedos, la suspensión de polvo debería eliminarse
un medio adecuado, p. un sistema de drenaje o un contratista de eliminación de desechos.
6.2.7 Debería determinarse la calidad del aire de escape para ver si
La eficiencia de la filtración es adecuada con todo tipo de colectores de polvo y depuradores

húmedos.
6.2.8 Cuando sea necesario, se puede proporcionar una filtración adicional aguas abajo
del colector de polvo.
6.3 Eliminación de vapores y humos

6.3.1 El vapor debe extraerse en el punto de generación. Al planificar
el sistema para la extracción de vapores residuales, la densidad del vapor
deberia ser tomado en un cuenta. Si el vapor es más ligero que el aire, el extracto
las rejillas deben estar en un nivel alto, o posiblemente tanto en niveles altos como bajos.
6.3.2 Los sistemas de control de humos, polvo y efluyentes deberían diseñarse,
instalado y operado de tal manera que no sea posible
fuentes de contaminación o contaminación cruzada, p. ej. un aire de escape
punto de descarga ubicado cerca de la entrada de aire fresco del sistema HVAC.
6.3.3 Los humos deberían eliminarse mediante depuradores húmedos o secos
depuradores químicos (depuradores de lecho profundo).
6.3.4 Los depuradores húmedos para la eliminación de humos normalmente requieren la adición
de
varios productos químicos al agua para aumentar la eficiencia de adsorción.
6.3.5 Los depuradores de lecho profundo deberían diseñarse con filtros de carbón activado.
o medios de adsorción química granulares. Los medios químicos para lecho profundo
Los depuradores deben ser específicos para el efl uente que se está tratando.
6.3.6 El tipo y la cantidad de vapores que se eliminarán deben ser

conocido por habilitar los medios de filtrado apropiados, así como el volumen de medios
requiere ser determinado.
7. Diseño de sistemas y componentes HVAC

7.1 General
7.1.1 El grado requerido de limpieza del aire en la mayoría de la fabricación de OSD
Las instalaciones normalmente se pueden lograr sin el uso de equipos de alta eficiencia.
filtros de aire de partículas (HEPA), siempre que el aire no se recircule o en el caso de una
instalación de un solo producto. Muchas zonas abiertas de productos de
Las instalaciones de formulario OSD son capaces de cumplir con ISO 14644-1 Clase 8 o
Grado D, condición "en reposo", medida frente a tamaños de partículas de 0,5 ìm
y 5 ìm, pero la limpieza no necesariamente puede ser clasificada como tal por
fabricantes.
Se debe realizar una evaluación de riesgos para determinar la sala limpia
condiciones requeridas y el grado de validación requerido.
7.1.2 Hay dos conceptos básicos de suministro aéreo a productos farmacéuticos.
instalaciones de producción: un sistema de recirculación y un sistema completo de aire fresco
(100% suministro de aire exterior). Para los sistemas de recirculación, la cantidad de aire fresco
no debe determinarse arbitrariamente sobre una base porcentual, sino, por ejemplo,
por los siguientes criterios:
• suficiente aire fresco para compensar las fugas de la instalación y las pérdidas
a través de los sistemas de aire de escape;
• suficiente aire fresco para cumplir con las regulaciones nacionales de construcción; y 29
• suficiente aire fresco para controlar los olores.
7.1.3 Cuando se utilicen sistemas de seguimiento automatizados, estos deberían
capaz de indicar cualquier condición fuera de especificación sin demora mediante
por medio de una alarma o sistema similar. Datos sofisticados basados en computadora
Se pueden instalar sistemas de monitoreo, que pueden ayudar con la planificación de
mantenimiento preventivo y también puede proporcionar registro de tendencias.
(Este tipo de sistema se conoce comúnmente como gestión de edificios

sistema (BMS), sistema de automatización de edificios (BAS) o control del sistema y
sistema de adquisición de datos (SCADA).) Si estos sistemas se utilizan para
toma de decisiones, deben validarse.
7.1.4 Fallo de un ventilador de aire de suministro, ventilador de aire de retorno, ventilador de aire
de escape o polvo
Extraer el ventilador del sistema puede causar un desequilibrio del sistema, lo que resulta en una
presión
mal funcionamiento en cascada con una inversión del flujo de aire resultante.
7.1.5 Todas las alarmas críticas deberían ser fácilmente identificables y visibles y / o
audible para el personal pertinente.
7.1.6 Deberían existir sistemas de alarma apropiados para alertar al personal si
falla el ventilador crítico. Se debe configurar una matriz de fallas de interbloqueo del ventilador, de
modo que si
falla un ventilador que sirve a una zona de alta presión, entonces cualquier ventilador que sirva
alrededor
Las áreas de menor presión deben detenerse automáticamente para evitar un flujo de aire.
reversión y posible contaminación cruzada.
*Dependiendo de la densidad de ocupantes, entre 1 y ACPH a menudo satisfarán los requisitos de

ocupación.
7.2 Distribución de aire

7.2.1 La ubicación de las rejillas de suministro y extracción debe ser tal que
Proporcionar una limpieza eficaz de la habitación. Las rejillas de aire de retorno o escape de bajo
nivel
generalmente preferido. Sin embargo, cuando esto no sea posible, un mayor cambio de aire
puede ser necesaria una tasa para lograr una condición específica de área limpia, p. ej. dónde
Se utilizan rejillas de aire de retorno de techo.
7.2.2 Puede haber ubicaciones alternativas para el aire de retorno. Por ejemplo,
refiriéndose a la Figura 22, Sala 1 (aire de retorno de bajo nivel) y Sala 2 (techo
volvemos al aire ó volvió el aire). El diagrama de flujo de aire en la Figura 22 es un ejemplo de un

típico
sistema con una condición de área limpia más baja.

Figura 22
Sistema de tratamiento de aire con filtros de aire de partículas de alta eficiencia en la unidad de
tratamiento de aire
Los esquemas de flujo de aire de los dos sistemas (Figuras 22 y 23) indican
unidades de tratamiento de aire con aire de retorno o aire recirculado, con un porcentaje
de aire fresco añadido. Según las características del producto y la carga de polvo
A veces es preferible instalar filtros en las salidas de aire de retorno o en el aire de retorno.
conductos.
La figura 23 es un diagrama esquemático de un sistema de tratamiento de aire que sirve
habitaciones con flujo unidireccional horizontal, flujo unidireccional vertical y
Flujo turbulento, para las habitaciones 3, 4 y 5, respectivamente.

Figura 23
Flujo unidireccional horizontal, flujo unidireccional vertical y flujo turbulento
7.3 Sistema de recirculación

7.3.1 No debe haber riesgo de contaminación o contaminación cruzada.
(incluso por humos y volátiles) debido a la recirculación de aire.
7.3.2 Dependiendo de los contaminantes transportados por el aire en el sistema de aire de retorno
Puede ser aceptable usar aire recirculado, siempre que los filtros HEPA
están instalados en la corriente de aire de suministro (o corriente de aire de retorno) para eliminar
contaminantes y así evitar la contaminación cruzada. Los filtros HEPA para
esta aplicación debe tener una clasificación EN 1822 de H13.
7.3.3 Es posible que no se requieran filtros HEPA donde el sistema de tratamiento de aire
atiende a una instalación de un solo producto y hay evidencia de que la contaminación cruzada
no sería posible.
7.3.4 Recirculación de aire de áreas donde el polvo farmacéutico no es
generados como empaques secundarios, pueden no requerir filtros HEPA en el
sistema.
7.3.5 Los filtros HEPA pueden ubicarse en la unidad de tratamiento de aire o colocarse
terminalmente. Donde los fi ltros HEPA se montan terminalmente, deben preferiblemente no
estar conectado al conducto por medio de un conducto flexible.
Debido a la alta presión de aire requerida para el filtro de terminales, esta conexión
preferiblemente debe ser una conexión de conducto rígido. Donde hay conductos fl exibles
utilizado, debe ser lo más corto posible y correctamente fijado para soportar conductos
presión.
7.3.6 Aire que contiene polvo de procesos y / o solventes altamente tóxicos o
Los vapores inflamables nunca deben recircularse al sistema HVAC.
7.4 Sistemas completos de aire fresco

La Figura 24 indica un sistema que funciona con aire puro al 100% y
normalmente se utiliza en una instalación que se ocupa de productos tóxicos o disolventes, donde
Debe evitarse la recirculación de aire con contaminantes.
7.4.1 El grado requerido de filtración del aire de escape depende de la
contaminantes del aire de escape y las regulaciones ambientales locales. Filtros HEPA
en el sistema de escape normalmente sólo sería necesario cuando se manipulan
materiales peligrosos.
7.4.2 Las ruedas de recuperación de energía, si se utilizan en instalaciones multiproducto,
deberían
han sido sometidos a una evaluación de riesgos para determinar si existe alguna
riesgo de contaminación cruzada. Cuando se utilizan tales ruedas, deben
no se convierta en una fuente de posible contaminación (ver Figura 25). Nota:
Alternativas a las ruedas de recuperación de energía, como placas de calor cruzadas
intercambiadores e intercambiadores de calor de serpentín de agua, se pueden utilizar en

multiproducto
instalaciones.
7.4.3 Posible fuga de aire entre el aire de suministro y el aire de escape
debe evitarse su paso a través de la rueda. Las presiones relativas
entre los sistemas de aire de suministro y escape debe ser tal que el aire de escape
El sistema funciona a una presión más baja que el sistema de suministro.

7.5 Componentes adicionales del sistema
7.5.1 Un diagrama esquemático del flujo de aire para un sistema típico que sirve a
La suite de baja humedad relativa se representa en la Figura 26. El aire se puede secar
con un secador químico (por ejemplo, una rueda desecante giratoria que se
regenerado mediante el paso de aire caliente a través de un segmento de la rueda).
También se encuentran disponibles métodos alternativos para secar el aire.
7.5.2 La figura ilustra la parte de manipulación del secador químico del producto fresco.
mezcla de aire / aire de retorno en un flujo de derivación. La ubicación del secador químico.
debe considerarse en la fase de diseño. La práctica de localizar el
No se recomienda la unidad completa de secador químico en el cubículo de producción.
ya que esto podría ser una fuente de contaminación o contaminación cruzada. Ejemplos
de las ubicaciones apropiadas para la rueda de secado podría incluir:
- flujo completo de aire fresco / de retorno;
- manipulación parcial de aire fresco / de retorno (flujo de aire de derivación);
- solo aire de retorno;
- solo aire fresco; o
- aire preenfriado con cualquiera de las alternativas anteriores.

7.5.3 Posibles componentes adicionales que pueden ser necesarios en la manipulación de aire
debe tenerse en cuenta en función de las condiciones climáticas y la ubicación.
Estos pueden incluir elementos como:
- bobinas antihielo en las entradas de aire fresco en climas muy fríos para precalentar el aire;
- recalentadores para el control de la humedad
- dispositivos de control automático del volumen de aire
- atenuadores de sonido
- eliminadores de nieve para evitar que la nieve entre en las entradas de aire y bloquee
flujo de aire
- eliminadores de polvo en las entradas de aire en lugares áridos y polvorientos
—Eliminadores de humedad en áreas húmedas con alta precipitación
- Serpentines de preenfriamiento de aire fresco para climas muy cálidos o húmedos.
8. Puesta en servicio, cualifi cación y mantenimiento

8.1 Puesta en servicio
8.1.1 La puesta en servicio debe incluir la instalación, el equilibrado, el ajuste
y pruebas de todo el sistema HVAC, para garantizar que cumple con todos los
requisitos, como se especifica en la especificación de requisitos del usuario (URS), y
capacidades especificadas por el diseñador o desarrollador. La puesta en servicio
El plan debe comenzar en las primeras etapas de un proyecto para que pueda integrarse
con procedimientos de calificación y verificación.
8.1.2 Los registros de instalación del sistema deben proporcionar documentación
evidencia de todas las capacidades medidas del sistema.
8.1.3 Deberían establecerse criterios de aceptación para todos los parámetros del sistema. los
los datos medidos deben estar dentro de los criterios de aceptación.
8.1.4 Deberían especificarse tolerancias aceptables para todos los parámetros del sistema.
antes de comenzar la instalación física.
8.1.5 Debería impartirse formación al personal después de la instalación del
sistema, y debe incluir operación y mantenimiento.
8.1.6 La puesta en servicio debe ser un precursor de la calificación del sistema y

la validación del proceso.
8.2 Calificación
8.2.1 La validación es una actividad extensa y multifacética que va más allá
el alcance de estas directrices (2) (véase también la Figura 27).
Se debe utilizar un enfoque basado en el riesgo para identificar el grado en que
El sistema HVAC requiere calificación y verificación. Los conceptos básicos de
La cualificación de los sistemas HVAC se detalla a continuación.
8.2.2 La calificación del sistema HVAC debe describirse en un
plan maestro de validación (VMP).
8.2.3 Debe definir la naturaleza y el alcance de la prueba y la prueba
procedimientos y protocolos a seguir.
8.2.4 Las etapas de la calificación del sistema HVAC deben incluir DQ,
IQ, OQ y PQ.
8.2.5 Los parámetros críticos y no críticos deben determinarse por medios
de un análisis de riesgos para todos los componentes, subsistemas y
control S.
8.2.6 Cualquier parámetro que pueda afectar la calidad del producto farmacéutico
producto, o un componente de impacto directo, debe considerarse un
parámetro.
8.2.7 Todos los parámetros críticos deben incluirse en la calificación
proceso. Nota: Un enfoque realista para diferenciar entre críticos y
Se requieren parámetros no críticos, para evitar que el proceso de validación
innecesariamente complejo.
Ejemplo:
• La humedad relativa de la habitación donde se expone el producto debe
ser considerado un parámetro crítico cuando un producto sensible a la humedad es
siendo fabricado. Los sensores de humedad y el control de la humedad.
por lo tanto, el sistema debe estar calificado. El sistema de transferencia de calor, químico
secador o humidificador de vapor, que produce la humedad controlada
aire, se elimina aún más del producto y puede no requerir
calificación.
• Una condición de limpieza de la habitación es un parámetro crítico y, por lo tanto, la
Las tasas de cambio de aire de la habitación y los filtros HEPA deben ser parámetros críticos y
requieren cualificación. Elementos como el ventilador que genera el flujo de aire y el
Los filtros primarios y secundarios son parámetros no críticos y no pueden
requieren calificación operativa.
8.2.8 Los sistemas y componentes no críticos deben estar sujetos a GEP y
puede que no requiera necesariamente una calificación.
8.2.9 Se debe seguir un procedimiento de control de cambios cuando se
planeado para el sistema HVAC de impacto directo, sus componentes y controles
que pueden afectar parámetros críticos.
8.2.10 La condición de diseño, rangos de operación normales, rango de operación
y los límites de alerta y acción deben definirse y ser realistas.
8.2.11 Los resultados fuera de los límites (por ejemplo, desviaciones del límite de acción) deben
registrados y su impacto debe ser investigado.
8.2.12 Las relaciones entre las condiciones de diseño, funcionamiento normal

rango y criterios de aceptación validados (también conocidos como aceptables comprobados
rango) se dan en la Figura 28.
Figura 28
Rangos de funcionamiento del sistema
8.2.13 Para una instalación farmacéutica, sobre la base de una evaluación de riesgos, algunos
de los parámetros típicos del sistema HVAC que deben califi carse pueden
incluir:
- temperatura
- humedad relativa
- suministro de aire para todos los difusores
- cantidades de aire de retorno o aire de escape
- tasas de cambio de aire de la habitación
- presiones de la sala (diferenciales de presión)
- patrones de flujo de aire de la habitación
- velocidades de flujo unidireccionales
- velocidades del sistema de contención
- Pruebas de penetración de filtros HEPA
- recuento de partículas de la habitación
- tarifas de limpieza de habitaciones
- recuentos microbiológicos de aire y superficie, cuando proceda
- operación de desempolvado
- sistemas de advertencia / alarma cuando proceda.
8.2.14 El intervalo de tiempo máximo entre pruebas debería definirse por
el fabricante. El tipo de instalación bajo prueba y el nivel de producto de
se debe considerar la protección. La Tabla 3 da varias pruebas que se pueden
llevado a cabo. Las pruebas requeridas y los intervalos entre pruebas deben ser
determinado a través de la evaluación de riesgos.

8.2.15 También se debe realizar una recalificación cuando se produzcan cambios que
afectar el rendimiento del sistema, tiene lugar.
8.2.16 Los tiempos de limpieza o recuperación normalmente se relacionan con el tiempo que lleva
"limpiar
"subir" la habitación de una condición a otra, p. la relación entre "en reposo"
y las condiciones "operativas" en el área limpia se pueden utilizar como criterio
para pruebas de limpieza. Por lo tanto, el tiempo de limpieza se puede expresar como el tiempo
tomado para cambiar de una condición "operacional" a una condición "en reposo".
8.2.17 Si los procedimientos de ahorro de energía, como reducir el flujo de aire durante
se utilizan horas fuera de producción, se deben tomar medidas de precaución
para asegurar que los sistemas no sean operados fuera de los
condiciones ambientales.
Estas medidas de precaución deben basarse en una evaluación de riesgos para
Asegúrese de que no haya un impacto negativo en la calidad del producto.
8.2.18 Documentos que deben incluirse en los manuales de calificación
debe incluir esquemas de flujo de aire del sistema, dibujos en cascada de presión de la sala,
dibujos de concepto de zona, dibujos de asignación del sistema de tratamiento de aire,
contar dibujos cartográficos, etc.
8.3 Mantenimiento
8.3.1 Debe haber un programa de mantenimiento preventivo planificado,
procedimientos y registros para el sistema HVAC. Deben mantenerse registros.
8.3.2 Manuales de operación y mantenimiento (O&M), dibujos esquemáticos,
Los protocolos e informes deben mantenerse como documentos de referencia para cualquier
futuros cambios y actualizaciones del sistema. Estos documentos deben ser
se mantiene actualizado, que contiene las revisiones del sistema realizadas.
8.3.3 El personal de mantenimiento debería recibir la formación adecuada.
8.3.4 Los filtros HEPA deben ser cambiados por un especialista o un capacitado
persona, y luego seguido de una prueba de fugas del filtro instalado.
8.3.5 Cualquier actividad de mantenimiento debe evaluarse críticamente para determinar

cualquier impacto en la calidad del producto, incluida la posible contaminación.
8.3.6 Las actividades de mantenimiento normalmente deberían programarse para que se realicen
fuera del horario de producción, y cualquier parada del sistema debe evaluarse con
en vista de la posible necesidad de recalifi cación de un área como resultado de una
interrupción del servicio.
9. Locales
9.1 Como el funcionamiento eficiente del sistema de tratamiento de aire y la limpieza
Los niveles alcanzados dependen de la correcta distribución y distribución del edificio.
acabados, se deben considerar los siguientes elementos:
• Esclusas de aire adecuadas, como esclusas de aire para el personal (PAL) y / o
Se deben proporcionar esclusas de aire (MAL), vestuarios y pasillos para
proteger el paso entre diferentes condiciones de limpieza. Estos deberían
tener sistemas de suministro y extracción de aire según corresponda;
• Las áreas tales como esclusas de aire, vestuarios y pasillos deben diseñarse
que se pueden lograr las cascadas de presión requeridas;
• diagramas detallados que representan cascadas de presión, direcciones de flujo de aire
y se deben preparar y preparar rutas de flujo para el personal y los materiales
mantenido;
• cuando sea posible, el personal y los materiales no deben moverse de un lugar más alto
zona de limpieza a una zona de limpieza inferior y de regreso a una superior
zona de limpieza; (si se mueve de una zona de limpieza inferior a una superior
zona de limpieza, los procedimientos de cambio / descontaminación deben
seguido); y
• la etapa final del vestuario debe, en el estado "en reposo", ser el
mismo grado de clasificación GMP que el área a la que conduce.

Anexo 6
Buenas prácticas de fabricación de la OMS para productos estériles
productos farmaceuticos
Introducción
Después de la implementación de estas buenas prácticas de fabricación (BPF) de la OMS
directrices (1) en el contexto de la Precalificación de Medicamentos de la OMS
Se han propuesto modificaciones programáticas, aclaratorias y editoriales. Estas
Se adoptaron cambios con fines de mantenimiento. Para facilitar la lectura del
La directriz completa se ha reproducido de nuevo como anexo al informe actual de
el Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas.
Buenas prácticas de fabricación de la OMS
para productos farmacéuticos esterilizados
1. Consideraciones generales
1.1 La producción de preparados estériles debe realizarse en condiciones limpias.
áreas, cuya entrada debe ser a través de esclusas para personal y / o para
equipos y materiales. Las áreas limpias deben mantenerse a un
estándar de limpieza y abastecido con aire que ha pasado a través de filtros
de la eficiencia requerida.
1.2 Las diversas operaciones de preparación de componentes (como las
que involucran contenedores y cierres), preparación de productos, llenado y
La esterilización debe realizarse en áreas separadas dentro del área limpia.
Estas áreas se clasifican en cuatro grados (ver sección 4).
1.3 Las operaciones de fabricación se dividen aquí en dos categorías:
- primero, aquellos en los que el producto se esteriliza en forma terminal; y
- en segundo lugar, las que se realizan asépticamente en algunas o todas las etapas.
2. Control de calidad
2.1 La prueba de esterilidad aplicada al producto terminado solo debe
considerada como la última de una serie de medidas de control por las que la esterilidad es
seguro. La prueba debe validarse para el producto o productos en cuestión.
2.2 Las muestras tomadas para las pruebas de esterilidad deben ser representativas del conjunto
del lote, pero debe incluir, en particular, muestras tomadas de partes de
el lote considerado con mayor riesgo de contaminación, por ejemplo:
• para los productos que se han llenado asépticamente, las muestras deben incluir
contenedores llenos al principio y al final del lote y después de cualquier
interrupción significativa del trabajo;
• para productos que han sido esterilizados por calor en sus envases finales,
Se debe considerar la posibilidad de tomar muestras de esa parte del
carga que es potencialmente la más fría.
2.3 La esterilidad del producto terminado está asegurada por la validación de
el ciclo de esterilización en el caso de productos esterilizados terminalmente, y
mediante corridas de "simulación de medios" o "relleno de medios" para procesamiento aséptico
productos. Registros de procesamiento por lotes y, en el caso de procesamiento aséptico,
registros de calidad ambiental, deben examinarse junto con
los resultados de las pruebas de esterilidad. El procedimiento de prueba de esterilidad debe ser
validado para un producto determinado. Los métodos farmacopeicos deben utilizarse para
la validación y realización de la prueba de esterilidad. En aquellos casos donde
Se ha autorizado la liberación paramétrica en lugar de las pruebas de esterilidad especiales.
Se debe prestar atención a la validación y el seguimiento de todo el
proceso de manufactura.
2.4 Para los productos inyectables, el agua para inyección y el intermedio,
si corresponde, y los productos terminados deben controlarse para detectar endotoxinas,
utilizando un método farmacopeico establecido que ha sido validado para
cada tipo de producto. Para soluciones de infusión de gran volumen, dicha monitorización
de agua o intermedios siempre debe hacerse, además de cualquier prueba
requerido por una monografía aprobada para el producto terminado. Cuando una muestra
falla una prueba, la causa de la falla debe ser investigada y necesaria
se deben tomar medidas. Métodos alternativos a los de las farmacopeas

pueden utilizarse si están validados, justificados y autorizados.
2.5 El uso de métodos microbiológicos rápidos para reemplazar los tradicionales
métodos microbiológicos, y para obtener resultados más tempranos en la microbiología
la calidad de, por ejemplo, el agua, el medio ambiente o la carga biológica,
considerado si está debidamente validado y si una evaluación comparativa de la
El método rápido propuesto se realiza contra el método de la farmacopea.
3. Saneamiento
3.1 El saneamiento de las áreas limpias es particularmente importante. Ellos deberían
limpiarse con frecuencia y a fondo de acuerdo con un
programa escrito. Cuando se utilizan desinfectantes, más de un tipo
debe emplearse. Se debe realizar un seguimiento con regularidad para detectar
contaminación o la presencia de un organismo contra el cual la limpieza
el procedimiento es ineficaz. Interacciones entre diferentes materiales de limpieza
debe ser validado. Se debe realizar una validación de limpieza adecuada
para asegurar que los residuos de desinfectantes puedan ser detectados y eliminados por el
proceso de limpieza.
3.2 Los desinfectantes y detergentes deben ser monitoreados para detectar microbios.
contaminación; las diluciones deben guardarse en recipientes previamente limpiados
y solo debe almacenarse durante períodos definidos a menos que esté esterilizado. Desinfectantes
y los detergentes usados en áreas de Grado A y B deben estar esterilizados antes de su uso.
3.3 Un programa de desinfectantes también debe incluir un agente esporicida ya que
muchos desinfectantes comunes son ineficaces contra las esporas. La efectividad
de los procedimientos de limpieza y desinfectante.
3.4 La fumigación de áreas limpias puede ser útil para reducir la
contaminación en lugares inaccesibles.
4. Fabricación de preparados estériles

4.1 Se clasifican las áreas limpias para la fabricación de productos estériles
según las características requeridas del medio ambiente. Eac hLa operación de fabricación
requiere un nivel apropiado de protección ambiental.
limpieza en el estado operativo para minimizar los riesgos de partículas o
Contaminación microbiana del producto o materiales que se manipulan.
4.2 Información detallada sobre los métodos para determinar la microbiología
y la limpieza de partículas de aire, superficies, etc., no se da en estos
directrices.
La norma ISO 14644-1 (2) debe utilizarse para clasificar la limpieza de acuerdo con
a la concentración de partículas en el aire (determinación del número de muestras
ubicaciones, cálculo del tamaño de la muestra y evaluación de la clasificación de
los datos obtenidos). La Tabla 1 también debe usarse para definir los niveles que se
Se utiliza como base para monitorear áreas limpias en busca de partículas en el aire.
4.3 Para la fabricación de preparados farmacéuticos estériles, cuatro
Los grados de áreas limpias se distinguen de la siguiente manera:
• Grado A: la zona local para operaciones de alto riesgo, p. Ej. llenar y hacer
conexiones asépticas. Normalmente, estas condiciones se logran utilizando un
estación de trabajo de flujo de aire unidireccional. Los sistemas de flujo de aire unidireccionales
deben
Proporcionar una velocidad del aire homogénea de 0,36 a 0,54 m / s (valor de orientación) a una
posición de prueba defi nida 15-30 cm por debajo del filtro terminal o distribuidor de aire
sistema. La velocidad a nivel de trabajo no debe ser inferior a 0,36 m / s.
La uniformidad y eficacia del flujo de aire unidireccional debe ser
demostrado mediante la realización de pruebas de visualización de flujo de aire.
• Grado B: en la preparación y llenado aséptico, este es el fondo
entorno para la zona de Grado A.
• Grados C y D: Zonas limpias para realizar etapas menos críticas en el
fabricación de productos estériles o realización de actividades durante las cuales
el producto no está expuesto directamente (es decir, conexión aséptica con aséptico
conectores y operaciones en un sistema cerrado).
Se puede usar un flujo de aire unidireccional y velocidades más bajas en aisladores cerrados
y cajas de guantes.
4.4 Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el número de cambios de aire
debe ser apropiado para el tamaño de la habitación y el equipo y
personal presente en ella.
4.5 Los filtros de aire de partículas de alta eficiencia (HEPA) deberían estar sujetos
a una prueba de fugas de filtro instalado de acuerdo con ISO 14644-3 (3) en un
intervalo recomendado de cada 6 meses, pero no superior a 12 meses. los
El propósito de realizar pruebas de fugas regulares es asegurar el medio filtrante, el filtro
el marco y el sello del filtro no tienen fugas. El aerosol seleccionado para la fuga HEPA
Las pruebas no deben apoyar el crecimiento microbiano y deben estar compuestas por un
número o masa suficiente de partículas. El parcheo del filtro HEPA está permitido en
el fabricante del fi ltro y la operación in situ siempre que los tamaños de los parches
y los procedimientos siguen las recomendaciones de ISO 1822-4 (4).
Clasificación de dispositivos de sala limpia y aire limpio
4.6 Las salas blancas y los dispositivos de aire limpio deben clasificarse de acuerdo con
con ISO 14644 (2–3, 5–7).
4.6.1 La clasificación debería diferenciarse claramente de la operativa.
seguimiento ambiental del proceso. El máximo permitido en el aire
La concentración de partículas para cada grado se da en la Tabla 1.
tabla 1
Concentrado máximo permitido de partículas en el aire
a El estado "en reposo" es la condición en la que la instalación se completa con el equipo instalado
y
operando de la manera acordada por el cliente y el proveedor, pero sin personal presente.
b El estado "en funcionamiento" es la condición en la que la instalación está funcionando en el

estado de funcionamiento defi nido.
modo y el número de personal especificado está presente. Las áreas y sus asociados ambientales
Los sistemas de control deberían diseñarse para alcanzar tanto los estados "en reposo" como "en
funcionamiento".
4.6.2 Para propósitos de clasificación en zonas de Grado A, una muestra mínima
debe tomarse un volumen de 1 m³ por ubicación de muestra. Refiriéndose a la Tabla 1, para
Grado A, la clasificación de partículas en suspensión es ISO 4.8 dictada por el límite de
partículas ≥ 5,0 μm. Para el grado B (en reposo), la clasificación de partículas en el aire es
ISO 5 para ambos tamaños de partículas considerados. Para grado C (en reposo y en
funcionamiento)
la clasificación de partículas en suspensión es ISO 7 e ISO 8, respectivamente. Para el grado
D (en reposo) la clasificación de partículas en suspensión es ISO 8. Para la clasificación
propósitos La metodología ISO 14644-1 (2) define tanto el número mínimo
de ubicaciones de muestra y el tamaño de la muestra basado en el límite de clase del mayor
tamaño de partícula considerado y método de evaluación de los datos recopilados.
El volumen de muestra debe determinarse de acuerdo con ISO 14644-1 (2)
cláusula B.4.2. Sin embargo, para grados inferiores (grado C en funcionamiento y grado
D en reposo) el volumen de muestra por ubicación debe ser de al menos 2 litros y el
el tiempo de muestreo por ubicación no debe ser inferior a 1 minuto.
4.6.3 Los contadores de partículas portátiles con un tubo de muestra corto
utilizarse con fines de clasificación para evitar la pérdida de partículas ≥ 5,0 μm.
Los cabezales de muestreo isocinéticos deben usarse en sistemas de flujo de aire unidireccionales.
4.6.4 La clasificación "en funcionamiento" puede demostrarse durante
operaciones, operaciones simuladas o durante los rellenos de medios como simulación del peor de
los casos
es necesario para esto. ISO 14644-2 (6) proporciona información sobre pruebas para
Demostrar cumplimiento continuo con la clasificación de limpieza asignada.

Monitoreo de salas blancas y dispositivos de aire limpio
4.7 Las salas blancas y los dispositivos de aire limpio deben ser monitoreados de manera rutinaria
mientras está en operación y los lugares de monitoreo basados en un riesgo formal
estudio de análisis y los resultados obtenidos durante la clasificación de las habitaciones
y / o dispositivos de aire limpio.
4.7.1 Para las zonas de Grado A, el monitoreo de partículas debe realizarse para
la duración completa del procesamiento crítico, incluido el montaje de equipos,
excepto cuando esté justificado por contaminantes en el proceso que dañarían
el contador de partículas o presentan un peligro, por ejemplo, organismos vivos y
peligros radiológicos. En tales casos, monitoreo durante el equipo de rutina.
Las operaciones de configuración deben realizarse antes de la exposición al riesgo.
También se debe realizar un seguimiento durante las operaciones simuladas. los
La zona de grado A debe monitorearse con una frecuencia y un tamaño de muestra tales
que todas las intervenciones, eventos transitorios y cualquier deterioro del sistema
capturarse y activarse alarmas si se exceden los límites de alerta. Es aceptado
que puede que no siempre sea posible demostrar niveles bajos de ≥ 5,0 μm
partículas en el punto de llenado cuando el llenado está en curso, debido a la generación
de partículas o gotitas del propio producto.
4.7.2 Se recomienda que se utilice un sistema similar para las zonas de Grado B,
aunque la frecuencia de muestreo puede disminuir. La importancia de la
El sistema de monitoreo de partículas debe ser determinado por la efectividad de
la segregación entre las zonas adyacentes de Grado A y B. El Grado B
La zona debe ser monitoreada con una frecuencia y con un tamaño de muestra tal que
cambios en los niveles de contaminación y cualquier deterioro del sistema
se capturaría y se activarían alarmas si se exceden los límites de alerta.
4.7.3 Los sistemas de monitoreo de partículas en el aire pueden consistir en
contadores de partículas; una red de puntos de muestreo a los que se accede secuencialmente
conectado por colector a un solo contador de partículas; o varios pequeños

contadores de partículas ubicados cerca de los puntos de monitoreo y conectados a una red de
datos
Sistema de adquisición. También se pueden utilizar combinaciones de sistemas. El sistema
seleccionado debe ser apropiado para el tamaño de partícula considerado.
Cuando se utilizan sistemas de muestreo remoto, la longitud de la tubería y los radios de
Cualquier doblez en la tubería debe considerarse en el contexto de pérdidas de partículas.
en el tubo. La selección del sistema de seguimiento debe tener en cuenta
cualquier riesgo que presenten los materiales utilizados en la operación de fabricación, por
por ejemplo, los que involucran organismos vivos o radiofármacos.
4.7.4 Los tamaños de las muestras tomadas con fines de seguimiento utilizando
Los sistemas normalmente serán una función de la frecuencia de muestreo del sistema utilizado.
No es necesario que el volumen de muestra sea el mismo que el utilizado para
clasificación formal de salas blancas y dispositivos de aire limpio.
4.7.5 Las condiciones de partículas transportadas por el aire dadas en la Tabla 1 para el estado "en
reposo"
debe lograrse en ausencia del personal operativo después de un breve
Período de "limpieza" o "recuperación" de aproximadamente 15 a 20 minutos (valor de

orientación),
después de la finalización de las operaciones. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla
1 para el grado A "en funcionamiento" debe mantenerse en la zona inmediatamente
rodeando el producto siempre que el producto o el recipiente abierto estén expuestos
para el medio ambiente. La prueba de "limpieza" o "recuperación" debe demostrar
un cambio en la concentración de partículas por un factor de 100 dentro de la prescripción
tiempo (ISO 14644-3 cláusula B.12) (3).
4.7.6 Con el fin de demostrar el control de la limpieza de los distintos
áreas limpias durante la operación, deben monitorearse para detectar partículas en el aire
y contaminación microbiana. Además de "en reposo" y "en funcionamiento"
clasificación, las partículas en el aire deben ser monitoreadas periódicamente "en
operación ”en lugares críticos. El plan de muestreo no necesita ser el mismo que
que se utiliza para la clasificación. Se deben determinar las ubicaciones y los tamaños de las
muestras
basado en una evaluación del proceso y el riesgo de contaminación.
4.7.7 El monitoreo de las áreas de Grado C y D en operación debe ser
realizado de acuerdo con los principios de gestión de riesgos de calidad. los
Los requisitos y los límites de alerta / acción dependerán de la naturaleza de las operaciones.
llevado a cabo, pero debe alcanzarse el "período de limpieza" recomendado.
4.7.8 Otras características como temperatura y humedad relativa
dependen del producto y la naturaleza de las operaciones realizadas. Estas
Los parámetros no deben interferir con el estándar de limpieza definido.
4.7.9 Ejemplos de operaciones a realizar en los distintos grados son:
que figuran en la Tabla 2 (véanse también las secciones 4.12–4.20).
Tabla 2
Ejemplos de operaciones a realizar en los distintos grados
4.8 Para controlar la limpieza microbiológica de los Grados A – D en
operación las áreas limpias deben ser monitoreadas. Donde las operaciones asépticas
se realizan, el seguimiento debe ser frecuente utilizando métodos como

placas de sedimentación, muestreo volumétrico de aire y superficie (por ejemplo, hisopos y
platos). Los métodos de muestreo utilizados en la operación no deben interferir con la zona
proteccion. Los resultados del seguimiento deben tenerse en cuenta al revisar
documentación de lotes para el lanzamiento del producto terminado. Superficies y personal
debe ser monitoreado después de operaciones críticas. Microbiológico adicional
También se requiere monitoreo fuera de las operaciones de producción, p. después
validación de sistemas, limpieza y sanitización.
4.9 Deben establecerse niveles de detección de contaminación microbiana
con el propósito de establecer límites de alerta y acción y para monitorear
tendencias en limpieza ambiental en la instalación. Límites expresados en
unidades formadoras de colonias (UFC) para el seguimiento microbiológico de
Las áreas en operación se dan en la Tabla 3. Los métodos de muestreo y
Los valores incluidos en la tabla no pretenden representar especificaciones, pero
son solo para información.
Tabla 3
Límites recomendados para la contaminación microbianaa
UFC, unidades formadoras de colonias.
a Estos son valores medios.
b Las placas de sedimentación individuales pueden exponerse durante menos de 4 horas.

4.10 Deben establecerse límites de alerta y acción apropiados para los resultados de
seguimiento microbiológico y de partículas. Si se exceden los límites de acción
o se identifica una tendencia en los límites de alerta, se debe iniciar una investigación
y se deben tomar las acciones correctivas apropiadas, como se prescribe en el
procedimientos de operación.
4.11 Los grados de área especificados en las secciones 4.12 a 4.20 deben ser
seleccionados por el fabricante en función de la naturaleza del proceso
operaciones que se realizan y ejecuciones de validación (por ejemplo, rellenos de medios

asépticos o
otros tipos de simulaciones de proceso) se utilizan para establecer la retención de procesamiento
tiempos y una duración máxima de llenado. La determinación de un
ambiente del área de proceso y un límite de tiempo debe basarse en el microbiano
contaminación (biocarga) encontrada.
Productos esterilizados terminalmente
4.12 Los componentes y la mayoría de los productos deben prepararse al menos en
Entorno de grado D para garantizar una baja carga biológica microbiana y partículas
recuentos antes de la filtración y esterilización. Donde el producto es inusual
riesgo de contaminación microbiana (por ejemplo, porque apoya activamente
crecimiento, debe mantenerse durante un largo período antes de la esterilización, o es

necesariamente
procesado principalmente en recipientes abiertos), la preparación generalmente debe hacerse
en un entorno de grado C.
4.13 El llenado de productos para esterilización terminal generalmente debe
realizado en al menos un entorno de grado C.
4.14 Cuando el producto tenga un riesgo inusual de contaminación por
medio ambiente (por ejemplo, debido a que la operación de llenado es lenta, los contenedores
son de cuello ancho
o están necesariamente expuestos durante más de unos segundos antes de sellar),
el relleno debe realizarse en una zona de Grado A con al menos un fondo de Grado C.
4.15 La preparación y llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y

Las emulsiones generalmente deben realizarse en un ambiente de grado C antes
esterilización terminal.
Preparación aséptica
4.16 Los componentes después del lavado deben manipularse al menos en un grado D
medio ambiente. El manejo de materias primas y componentes estériles,
a menos que se someta a esterilización o filtración a través de un microorganismo que retiene
más tarde en el proceso, debe realizarse en un grado A
ambiente con antecedentes de Grado B.
4.17 La preparación de soluciones que deban esterilizarse por filtración durante
el proceso debe realizarse en un entorno de grado C (a menos que un
se utiliza el sistema, en cuyo caso un entorno de Clase D puede ser justificable). Si
no esterilizados (por lo tanto, una manipulación aséptica) la preparación de
Los materiales y productos deben realizarse en un entorno de grado A
con antecedentes de Grado B.
4.18 El manejo y llenado de productos preparados asépticamente, así como
el manejo de equipo estéril expuesto, debe realizarse en un grado
Un entorno con antecedentes de Grado B.
4.19 La transferencia de envases parcialmente cerrados, tal como se utilizan en la liofilización,
antes de completar el taponado, debe realizarse en un grado A
ambiente con un fondo de Grado B o en bandejas de transferencia selladas en un
Entorno de grado B.
4.20 Preparación y llenado de ungüentos, cremas y suspensiones estériles.
y las emulsiones deben realizarse en un entorno de grado A con un grado
B fondo cuando el producto está expuesto y no se filtra posteriormente
Procesando
4.21 Se deben tomar precauciones para minimizar la contaminación durante
etapas de procesamiento, incluidas las etapas previas a la esterilización.
4.22 En general, las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben
ni deben llenarse los contenedores en áreas utilizadas para el procesamiento de otros

productos farmaceuticos. Sin embargo, si el fabricante puede demostrar
y validar la contención y descontaminación efectivas de los animales vivos
microorganismos, el uso de instalaciones multiproducto puede estar justificado. Vacunas
que consta de organismos muertos o de extractos bacterianos puede dispensarse en
contenedores en las mismas instalaciones que otros productos farmacéuticos estériles,
siempre que el procedimiento de inactivación haya sido debidamente validado.
Cuando se utilizan instalaciones multiproducto para fabricar preparaciones estériles
que contienen microorganismos vivos y otros productos farmacéuticos estériles, el
El fabricante debe demostrar y validar la descontaminación efectiva.
de los microorganismos vivos, además de las precauciones tomadas para minimizar
contaminación.
4.23 La validación del procesamiento aséptico debe incluir una simulación del proceso.
prueba usando un medio nutritivo (relleno de medio). Selección del medio nutritivo
debe hacerse en base a la forma de dosificación del producto y la selectividad, claridad,
concentración e idoneidad para la esterilización del medio nutritivo.
4.24 La prueba de simulación del proceso debe imitar lo más fielmente posible la
Pasos rutinarios de fabricación aséptica, excepto cuando la actividad pueda conducir a
cualquier posible contaminación microbiana.
4.25 Las pruebas de simulación de procesos deben realizarse como parte de la validación por
ejecutar tres pruebas de simulación satisfactorias consecutivas. Estas pruebas deben
repetirse a intervalos defi nidos y después de cualquier modifi cación signifi cativa
el sistema, el equipo o el sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC)
proceso. Las pruebas de simulación de procesos deben incorporar actividades e intervenciones
se sabe que ocurren durante la producción normal, así como en el peor de los casos.
Las pruebas de simulación de procesos deben ser representativas de cada turno y turno.
cambio para abordar cualquier característica operativa y relacionada con el tiempo.
4.26 El número de contenedores utilizados para los rellenos de medios debe ser suficiente para
habilitar una evaluación válida. Para lotes pequeños, el número de contenedores para
los rellenos de medios deben ser al menos iguales al tamaño del lote de producto. El objetivo
debe ser de crecimiento cero y debe aplicarse lo siguiente:
• cuando se llenan menos de 5000 unidades, no se deben colocar unidades contaminadas
detectado.
• al llenar 5000-10 000 unidades:
- una unidad contaminada debe resultar en una investigación, incluyendo
consideración de un llenado repetido de medios; - dos unidades contaminadas se consideran

motivo de revalidación
siguiente investigación;
• al llenar más de 10000 unidades:
- una unidad contaminada debe dar lugar a una investigación;
- dos unidades contaminadas se consideran motivo de revalidación
siguiente investigación.
4.27 Para cualquier tamaño de ejecución, incidentes intermitentes de contaminación microbiana
puede ser indicativo de una contaminación de bajo nivel que debe investigarse.
La investigación de fallas graves debe incluir el impacto potencial en el
garantía de esterilidad de los lotes fabricados desde el último llenado exitoso de medios.
4.28 Se debe tener cuidado para asegurarse de que ninguna validación
comprometer los procesos.
4.29 Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada deben
ser monitoreados regularmente por sustancias químicas, contaminación biológica y
contaminación con endotoxinas para asegurar que el agua cumpla con las
especificaciones apropiadas para su uso. Se deben mantener registros de la
resultados del seguimiento y de las medidas adoptadas (8).
4.30 Actividades en áreas limpias, especialmente cuando se realizan operaciones asépticas
progreso, debe mantenerse al mínimo y el movimiento de personal debe
Ser controlado y metódico, a fin de evitar el desprendimiento excesivo de partículas y
organismos debido a una actividad demasiado vigorosa. En la medida de lo posible, el personal

debe
ser excluido de las zonas de Grado A. La temperatura ambiente y la humedad.
no debe ser incómodamente alto debido a la naturaleza de las prendas que se usan
y reducir el riesgo de contaminación liberado por el personal.
4.31 La presencia de contenedores y materiales susceptibles de generar fibras.
debe minimizarse en áreas limpias y evitarse completamente cuando es aséptico
el trabajo está en progreso.
4.32 Los componentes, los contenedores de productos a granel y el equipo deberían
manipulado después del proceso de limpieza final de tal manera que se asegure
no se vuelven a contaminar. La etapa de procesamiento de componentes, así como
los contenedores y el equipo de productos a granel deben estar debidamente identifi cados.
4.33 El intervalo entre el lavado y secado y la esterilización de
componentes, contenedores y equipos de productos a granel, así como entre
esterilización y uso, debe ser lo más breve posible y sujeto a un límite de tiempo
apropiado a las condiciones de almacenamiento validadas.
4.34 El tiempo entre el inicio de la preparación de una solución y su
La esterilización o filtración a través de un filtro de retención de bacterias debe ser tan corta
como sea posible. Se debe establecer un tiempo máximo permitido para cada producto que
tiene en cuenta su composición y el método de almacenamiento prescrito.
4.35 Cualquier gas que se utilice para purgar una solución o cubrir un producto debe
pasar a través de un filtro esterilizante.
4.36 La carga biológica debe controlarse antes de la esterilización. Debería
Ser límites de trabajo sobre la contaminación inmediatamente antes de la esterilización, que
están relacionados con la eficiencia del método a utilizar. Ensayo de carga biológica
debe realizarse en cada lote tanto para productos llenos asépticamente como para
productos esterilizados terminalmente. Donde los parámetros de esterilización excesivos son
configurada para productos esterilizados de forma terminal, la carga biológica se puede controlar
únicamente
a intervalos programados adecuados. Para sistemas de liberación paramétrica, biocarga
El ensayo debe realizarse en cada lote y considerarse como un proceso en proceso.
prueba. Cuando sea apropiado, se debe monitorear el nivel de endotoxinas. Todas
Las soluciones, en particular los fluidos de infusión de gran volumen, deben pasar
un filtro de retención de microorganismos, si es posible ubicado inmediatamente antes del
llenado.
4.37 Componentes, contenedores de productos a granel, equipos y cualquier otro
Los artículos necesarios en un área limpia donde se esté realizando un trabajo aséptico, deben
ser esterilizados y, siempre que sea posible, pasados al área a través de
esterilizadores sellados en la pared. Otros procedimientos que previenen la
La introducción de contaminación puede ser aceptable en algunas circunstancias.
4.38 Debería validarse la eficacia de cualquier nuevo procedimiento de procesamiento.
y la validación debe repetirse a intervalos regulares a partir de entonces o cuando
se realiza cualquier cambio significativo en el proceso o equipo.
5. Esterilización
5.1 Siempre que sea posible, los productos destinados a ser estériles deben
esterilizados por calor en su envase final. Donde no es posible llevar
esterilización terminal por calentamiento debido a la inestabilidad de una formulación
o incompatibilidad de un tipo de envase (necesaria para la administración del
producto, por ejemplo frascos cuentagotas de plástico), se debe tomar la decisión de utilizar
un método alternativo de esterilización terminal después de la filtración y / o
procesamiento aséptico.
5.2 La esterilización se puede lograr mediante el uso de calor húmedo o seco, mediante
irradiación con radiación ionizante (teniendo en cuenta que la irradiación ultravioleta es
normalmente no es un método aceptable de esterilización), por óxido de etileno (o
otros agentes esterilizantes gaseosos adecuados), o por filtración con posterior
Llenado aséptico de recipientes finales estériles. Cada método tiene sus ventajas
y desventajas. Cuando sea posible y factible, la esterilización por calor es la
método de elección. En cualquier caso, el proceso de esterilización debe realizarse de acuerdo con
con las autorizaciones de comercialización y fabricación.
5.3 La contaminación microbiana de las materias primas debe ser mínima.
y su biocarga debe controlarse antes de la esterilización. Especificaciones debe incluir requisitos

de calidad microbiológica cuando la necesidad de
esto ha sido indicado por el seguimiento.

5.4 Todos los procesos de esterilización deben estar validados. Atención particular
debe pagarse cuando el método de esterilización adoptado no está de acuerdo
con los estándares de la farmacopea u otros estándares nacionales, o cuando sea
utilizado para una preparación que no es una simple solución acuosa o aceitosa, para
ejemplo, suspensiones coloidales.
5.5 Antes de adoptar cualquier proceso de esterilización, su idoneidad para el
producto y su eficacia para lograr las condiciones de esterilización deseadas en
todas las partes de cada tipo de carga a procesar deben demostrarse mediante
mediciones físicas y por indicadores biológicos, en su caso.
La validez del proceso debe verificarse a intervalos programados, al menos
anualmente, y siempre que se hayan realizado modificaciones significativas en
equipo. Se deben mantener registros de los resultados.
5.6 Para una esterilización eficaz se debe someter todo el material
al tratamiento requerido y el proceso debe diseñarse para garantizar que
esto se consigue.
5.7 Los indicadores biológicos deben considerarse solo como un
método de seguimiento del proceso de esterilización. Deben almacenarse y
utilizado de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y su calidad comprobada
por controles positivos. Si se utilizan, se deben tomar precauciones estrictas para
Evite cualquier transferencia de contaminación microbiana de ellos.
5.8 Debería haber un medio claro de diferenciar los productos que tienen
no ha sido esterilizado de los que tienen. Cada canasta, bandeja u otro transportador
de productos o componentes deben estar claramente etiquetados con el nombre del
material, su número de lote y una indicación de si ha sido o no
esterilizado. Se pueden usar indicadores como cinta de autoclave cuando sea apropiado para
Indique si un lote (o sublote) ha pasado por una esterilización.
proceso, pero no dan una indicación confiable de que el lote sea de hecho estéril.
5.9 Deben establecerse patrones de carga validados para todas las esterilizaciones
procesos.
5.10 Los registros de esterilización deben estar disponibles para cada ciclo de esterilización.
Deben aprobarse como parte del procedimiento de liberación de lotes.
6. Esterilización terminal
Esterilización por calor
6.1 Cada ciclo de esterilización por calor debe registrarse mediante
equipo apropiado de exactitud y precisión adecuadas, p. ej. en un tiempo /
char t de temperatura con una escala adecuadamente grande. La temperatura debe ser registrado
por una sonda situada en la parte más fría de la carga o cargada
cámara, habiéndose determinado este punto durante la validación; la
La temperatura se debe comparar preferiblemente con un segundo
sonda de temperatura ubicada en la misma posición. Los registros de esterilización deben
estar disponible para cada ciclo de esterilización y debe ser aprobado como parte del
procedimiento de liberación de lotes. También se pueden utilizar indicadores químicos o

biológicos.
pero no debe reemplazar los controles físicos.
6.2 Debe dejarse un tiempo suficiente para que toda la carga alcance
la temperatura requerida antes de la medición del tiempo de esterilización
Está empezado. Este tiempo debe determinarse para cada tipo de carga a ser
procesada.
6.3 Después de la fase de alta temperatura de un ciclo de esterilización por calor,
Se deben tomar precauciones contra la contaminación de una carga esterilizada.
durante el enfriamiento. Cualquier fluido o gas refrigerante en contacto con el producto debe
ser esterilizado.
Esterilización por calor húmedo
6.4 Deben usarse tanto la temperatura como la presión para monitorear el proceso.
La instrumentación de control normalmente debería ser independiente del monitoreo
Cartas de instrumentación y registro. Donde el control automatizado y
Los sistemas de monitoreo se utilizan para estas aplicaciones deben ser validados.
para garantizar que se cumplan los requisitos críticos del proceso. Sistema y ciclo
Las fallas deben ser registradas por el sistema y observadas por el operador.
La lectura del indicador de temperatura independiente debe realizarse de forma rutinaria.
cotejado con la lectura del registrador gráfico durante la esterilización
período. Para esterilizadores equipados con un drenaje en la parte inferior de la cámara,
También puede ser necesario registrar la temperatura en esta posición durante
el período de esterilización. Debe haber pruebas de fugas regulares en la cámara.
cuando una fase de vacío es parte del ciclo.
6.5 Los artículos a esterilizar, distintos de los productos en envases sellados,
debe estar envuelto en un material que permita la eliminación del aire y la
penetración de vapor pero evita la recontaminación después de la esterilización.
Recipientes de acero inoxidable esterilizables en autoclave especialmente diseñados, que

permiten el vapor
para entrar y aire para salir, también se puede utilizar. Todas las partes de la carga deben
en contacto con agua o vapor saturado a la temperatura requerida para el
tiempo requerido.
6.6 Se debe tener cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la esterilización
es de calidad adecuada (análisis químico, microbiológico y de endotoxinas de
condensado y examen físico del vapor (como sequedad, sobrecalentamiento,
y gases no condensables) y no contiene aditivos a un nivel que
podría causar contaminación del producto o equipo. Vapor utilizado para
La esterilización debe probarse con regularidad. Esterilización por calor seco
6.7 La esterilización por calor seco puede ser adecuada para líquidos no acuosos o
productos en polvo seco.
El proceso utilizado debe incluir la circulación de aire dentro de la cámara y el
mantenimiento de una presión positiva para evitar la entrada de aire no esterilizado. Si
se suministra aire, debe pasar a través de un filtro de retención de microorganismos
(por ejemplo, un filtro HEPA). Donde la esterilización por calor seco también está destinada a
eliminar
pirógenos, se requieren pruebas de provocación con endotoxinas como parte de la validación.
Esterilización por radiación
6.8 La esterilización por radiación se utiliza principalmente para materiales sensibles al calor.
y productos. Muchos productos farmacéuticos y algunos materiales de embalaje.
son sensibles a la radiación, por lo que este método solo está permitido cuando la ausencia
de efectos nocivos sobre el producto se ha confirmado experimentalmente.
La irradiación ultravioleta no es un método aceptable para la esterilización terminal.
6.9 Si la esterilización por radiación la realiza un contratista externo, el
El fabricante es responsable de garantizar que los requisitos de la sección
6.8 se cumplen y que el proceso de esterilización está validado.
6.10 Durante el procedimiento de esterilización, la dosis de radiación debe
Medido. Los dosímetros utilizados para este fin deben ser independientes de la
tasa de dosis y debe proporcionar una medida cuantitativa de la dosis recibida
por el propio producto. Los dosímetros deben insertarse en la carga con suficiente
número y lo suficientemente cerca para garantizar que siempre haya un dosímetro
en la recámara. Cuando se utilicen dosímetros de plástico, deben utilizarse en
el tiempo límite de su calibración. Debe leerse la absorbancia del dosímetro
poco después de la exposición a la radiación. Los discos de color sensibles a la radiación pueden
se utiliza para diferenciar entre envases que han sido sometidos a irradiación
y los que no lo han hecho; no son indicadores de una esterilización exitosa. los
la información obtenida debe formar parte del registro del lote.
6.11 Los procedimientos de validación deben asegurar que se tenga en cuenta
los efectos de las variaciones en la densidad de los paquetes.
6.12 Los procedimientos de manipulación de materiales deben evitar cualquier confusión de
materiales irradiados y no irradiados. Cada paquete debe llevar un
indicador sensible a la radiación para mostrar si ha sido sometido o no a
tratamiento de radiación.
6.13 La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un período predeterminado
período.
Esterilización por gases y fumigantes
6.14 La esterilización por gases y fumigantes solo debe usarse para
productos donde no existe una alternativa adecuada.

6.15 Se pueden utilizar varios gases y fumigantes para la esterilización (por ejemplo, etileno
vapor de óxido y peróxido de hidrógeno). Solo se debe utilizar óxido de etileno
cuando ningún otro método es factible. Durante la validación del proceso debe
demostrar que el gas no tiene ningún efecto dañino sobre el producto y que el
las condiciones y el tiempo permitido para la desgasificación son tales que reducen cualquier
residuo
gases y productos de reacción para definir límites aceptables para el tipo de producto o
material en cuestión. Estos límites deben incorporarse en las especificaciones.
6.16 El contacto directo entre el gas y los microorganismos es fundamental;
Por lo tanto, se deben tomar precauciones para evitar la presencia de organismos.
Es probable que esté encerrado en materiales como cristales o proteínas secas. La naturaleza
y la cantidad de materiales de embalaje pueden afectar significativamente el proceso.
6.17 Antes de la exposición al gas, los materiales deben introducirse
equilibrio con la humedad y temperatura requeridas por el proceso.
Este requisito debe equilibrarse con la necesidad de minimizar la
tiempo de espera antes de la esterilización.
6.18 Cada ciclo de esterilización debe controlarse con biológicos adecuados.
indicadores, utilizando el número apropiado de probetas distribuidas por
la carga. La información así obtenida debe formar parte del registro del lote.
6.19 Los indicadores biológicos deben almacenarse y utilizarse de acuerdo con las
las instrucciones del fabricante y su desempeño verificado por positivo
control S.
6.20 Para cada ciclo de esterilización, se deben realizar registros del tiempo
para completar el ciclo, de la presión, temperatura y humedad dentro
la cámara durante el proceso y de la concentración de gas. La presión
y la temperatura debe registrarse en un gráfico durante todo el ciclo. los
Los registros deben formar parte del registro del lote.
6.21 Después de la esterilización, la carga debe almacenarse de manera controlada.
en condiciones ventiladas para permitir concentraciones de gas residual y reacción

productos a caer a sus niveles prescritos. Este proceso debe estar validado.
7. Procesamiento aséptico y esterilización por filtración.
7.1 El objetivo del procesamiento aséptico es mantener la esterilidad de un
producto que se ensambla a partir de componentes, cada uno de los cuales ha sido
esterilizado por uno de los métodos anteriores (ver secciones 5 y 6).
7.2 Las condiciones de funcionamiento deben ser tales que eviten
contaminación.
7.3 Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto
Durante el procesamiento aséptico, se debe prestar especial atención a:
- el entorno;
- personal;
- superficies críticas;
- procedimientos de esterilización y transferencia de contenedores / cierres;
- el período máximo de retención del producto antes de llenarlo en la última
envase; y
- el filtro esterilizante.
7.4 Ciertas soluciones y líquidos que no se pueden esterilizar al final
el recipiente se puede filtrar a través de un filtro estéril de tamaño de poro nominal
0,22 micrones (o menos), o con al menos equivalente de retención de microorganismos
propiedades, en un recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar
bacterias y mohos, pero no todos los virus o micoplasmas. Consideración
Debe darse para complementar el proceso de filtración con algún grado
de tratamiento térmico. La filtración por sí sola no se considera suficiente cuando
Es posible la esterilización en el recipiente final. De los métodos actualmente
disponible, se prefiere la esterilización con vapor.
7.5 Debido a los posibles riesgos adicionales del método de filtración
en comparación con otros procesos de esterilización, una capa de doble filtro o
segunda filtración a través de un filtro de retención de microorganismos esterilizado adicional
inmediatamente antes del llenado puede ser aconsejable. La filtración estéril final debe
realizarse lo más cerca posible del punto de llenado.
7.6 Las características de desprendimiento de fibra de los filtros deben ser mínimas
(prácticamente cero). Los filtros que contienen amianto no deben usarse bajo ningún
circunstancias.
7.7 La integridad del filtro esterilizado debe verificarse antes de su uso y
debe confi rmarse inmediatamente después de su uso mediante un método apropiado como
como prueba de punto de burbuja, flujo difusivo o retención de presión. El tiempo necesario para
filtrar un volumen conocido de solución a granel y la diferencia de presión que se utilizará
a lo largo del filtro debe determinarse durante la validación y cualquier
Se deben tener en cuenta las diferencias con estos durante la fabricación de rutina
e investigado. Los resultados de estos controles deben incluirse en el lote
grabar. Se debe confirmar la integridad de los filtros de ventilación de gas y aire críticos.
después de su uso. La integridad de otros filtros debe confi rmarse en el momento adecuado.
intervalos. Debe tenerse en cuenta una mayor monitorización de los filtros
integridad en procesos que implican condiciones adversas, p. ej. la circulación de
aire a alta temperatura.
7.8 No se debe utilizar el mismo filtro durante más de un día laborable
a menos que dicho uso haya sido validado.
7.9 El fi ltro no debe afectar el producto al eliminar ingredientes
de él o liberando sustancias en él.

Informe 45 Hvac

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Actualización de las BPF de la OMS para calefacción, ventilación y

aire acondicionado para formas farmacéuticas no estériles

(HVAC) para formas farmacéuticas no estériles fueron

publicado en 2006. Este texto se consideró bastante único en el

Entorno relacionado con la NMRA.

Se recibieron comentarios de inspectores y usuarios que sugirieron que este texto

se beneficiaría de una actualización para permitir la inclusión de nuevas tendencias

en esta área y armonizar con otros nuevos documentos relacionados publicados,

p.ej. por la Organización Internacional de Normalización (ISO). Comentarios

recibidas al circular la propuesta se debatieron en un

consulta sobre sistemas de garantía de calidad, medicamentos y análisis de riesgos en

4 a 6 de mayo de 2010. Los miembros del Comité de Expertos examinaron la propuesta

texto y solicitó asistencia técnica a especialistas en esta área. Un pequeño

Se creó un subgrupo que analizó los comentarios adicionales recibidos.

antes y durante la reunión del Comité de Expertos.

Las directrices fueron adoptadas sujetas a revisión por un grupo de seleccionados

especialistas (constituidos durante la reunión) a la luz de los comentarios recibidos.

Los miembros del Comité de Expertos recibirán el resultado de esta revisión.

para su adopción final de las directrices (Anexo 5). El Comité además

recomendó la publicación de todas las directrices como anexo del informe.

Ejemplos de zonas en las que opera

podría llevarse a cabo

se puede realizar un seguimiento, p. ej. a través de un suministro de aire adecuado.

Directrices complementarias sobre buena fabricación

prácticas de calefacción, ventilación y aire acondicionado

sistemas para productos farmacéuticos no estériles

2. Alcance del documento

4.1 Productos y personal

4.2 Filtración de aire

4.3 Flujo de aire unidireccional

4.4 Infi ltración

4.5 Contaminación cruzada

4.6 Concepto de desplazamiento (diferencial de presión baja, flujo de aire alto)

4.8 Concepto de barrera física

4.9 Temperatura y humedad relativa

6. Protección del medio ambiente

6.2 Polvo en el aire de escape

6.3 Eliminación de vapores y humos

7. Diseño de sistemas y componentes HVAC

7.2 Distribución de aire

7.3 Sistema de recirculación

7.4 Sistemas completos de aire fresco

7.5 Componentes adicionales del sistema

8. Puesta en servicio, cualifi cación y mantenimiento

8.1 Puesta en servicio

asegurando la fabricación de productos farmacéuticos de calidad. Un bien diseñado

El sistema HVAC también proporcionará condiciones cómodas para los operadores.

Estas directrices se centran principalmente en recomendaciones de sistemas para

fabricantes de formas farmacéuticas sólidas. Las directrices también se refieren a otros

sistemas o componentes que no son relevantes para la forma de dosificación sólida

plantas de fabricación, pero que pueden ayudar a proporcionar una comparación

como posiciones de esclusas de aire, puertas y vestíbulos. Los componentes arquitectónicos

tener un efecto en las cascadas de diferencia de presión de la habitación y la contaminación

controlar. La prevención de la contaminación y la contaminación cruzada es una

consideración de diseño esencial del sistema HVAC. En vista de estas críticas

aspectos, el diseño del sistema HVAC debe considerarse en el concepto

etapa de diseño de una planta de fabricación farmacéutica.

La temperatura, la humedad relativa y la ventilación deben ser adecuadas y

no debe afectar negativamente a la calidad de los productos farmacéuticos durante

su fabricación y almacenamiento, o el correcto funcionamiento de los equipos.

e inspectores de las instalaciones de fabricación de productos farmacéuticos sobre el diseño,

instalación, calificación y mantenimiento de los sistemas HVAC.

Estas pautas están destinadas a complementar las proporcionadas en Good