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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551

FACULTAD DE FARMACA Y BOQUMCA


DEPARTAMENTO ACADMCO DE FARMACOTECNA Y ADMNSTRACN FARMACUTCA
VaIidacin de un sistema de apoyo crtico
en Ia industria farmacutica: vapor para
uso farmacutico
TESS para optar al Ttulo Profesional de: QUMCO FARMACUTCO
AUTOR:
FRIGGENS VELA GARCA
ASESOR: GUSTAVO BRAVO ORELLANA
LIMA-PER 2005
. .
1
RESUMEN .
3
SUMMARY . .
5
I. INTRODUCCIN . .
7
II. GENERALIDADES .
9
II.1 CONCEPTOS GENERALES .
9
2.1.1 INDUSTRIA FARMACUTICA .
9
2.1.2 SISTEMAS DE APOYO CRTICO .
10
II.2 VALIDACIONES . .
15
2.2.1 CALIFICACIN .
15
II.3 PROTOCOLOS DE VALIDACIONES .
17
II.4 PLANES MAESTROS DE VALIDACIN . .
17
II.5 CONTROL DE CAMBIOS .
17
II.6 VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO . .
18
2.6.1 PROTOCOLOS DE VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR
LIMPIO . 18
2.6.2 PRUEBAS DE VALIDACION PARA EL SISTEMA GENERADOR DE
VAPOR LIMPIO . . 19
2.6.3 CRITERIOS DE ACEPTACIN DEL SISTEMA .
20
III. PARTE EXPERIMENTAL . .
21
III.1 MATERIALES .
21
III.2 PROTOCOLOS DE VALIDACIN .
22
3.2.1. ProtocoIo de caIificacin de instaIacin deI sistema generador de vapor
Iimpio. . . 22
3.2.2 ProtocoIo de caIificacin de operaciones deI sistema generador de
vapor Iimpio. . 22
3.2.3 ProtocoIo de caIificacin de desempeo deI sistema generador de vapor
Iimpio. . . 22
IV. DISCUSIONES .
29
CONCLUSIONES . .
31
RECOMENDACIONES .
33
BIBLIOGRAFA .
35
DEDICATORIA A Patricia Ponce, amiga, compaera y esposa; por el amor que da a da
cultivamos A mi abuelita Asuncin, a Berita Garca; por que siempre alumbraron mi camino.
A San Marcos; mi alma mater, a la Facultad de Farmacia y Bioqumica y a la Residencia
Universitaria, siempre los llevar en mis recuerdos
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 1
VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso
farmacutico
2 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
RESUMEN
El presente trabajo muestra la forma de desarrollar la validacin de uno de los pilares dentro del
sistema de apoyo crtico en la industria farmacutica: la Validacin Prospectiva del Sistema
Generador de Vapor Limpio, de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que
el proceso es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones
establecidas.
Se procedi a elaborar los protocolos en donde se definen los objetivos especficos de las
evaluaciones a efectuar, las responsabilidades de cada una de las reas involucradas; se
establecieron variables de inters a monitorear, incluyendo el plan de monitoreo respectivo,
adems de incluir los criterios de aceptacin que luego se compararon con los resultados
esperados.
Posteriormente se desarrollo el proceso de validacin propiamente dicho, en el cul se
realiz una evaluacin del proceso y se hicieron pruebas de que todos los componentes del
sistema funcionan segn lo especificado. Se someti a prueba todos los controles de operacin
normal, verificacin: del sistema generador, del sistema de control, de alarmas, de bomba, y de
niveles de agua.
Se hizo la calificacin de desempeo, para la cul se analizaron el perfil de pureza: control
fsico-qumico (pH, conductividad, sustancias oxidables y slidos totales) y control
microbiolgico (prueba de endotoxinas y carga microbiana) del condensado de vapor en el punto
de uso por 30 das. Con los resultados obtenidos se concluye que el vapor producido por el
generador de vapor limpio en una industria farmacutica local es apto para su uso.
Palabras Claves: Validacin, Sistema, Generador, Vapor, Pureza.
RESUMEN
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VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso
farmacutico
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SUMMARY
The present work shows the form to develop the validation of one of the pillars within the system
of critical support in the pharmaceutical industry: the Prospective Validation of the Generating
Clean Steam System, in order to establish documentary evidence that the process is able to fulfill
in consistent and repetitive form the established specifications.
The protocols were elaborated in which the specific objectives of the evaluations, the
responsibilities of each of the involved areas are defined to carry out; interest variables to
monitor were established including the respective plan of monitoring; besides to sit includes the
acceptance criterias which will be compared with the expected results afterwards.
Then, the validation process itself was developed, in which an evaluation of the process was
made and all the components of the system were tested to check whether they work according to
the specifications or not. All the controls of normal operation were checked, verification: of the
generating system, of the control system, alarms, pump, and water levels.
The qualification of performance was made, for which analyzed the purity profile was
analyzed: physical-chemistry control (pH, conductivity, rusty substances and total solid) and
microbiological control (test of endotoxins and microbial load) of the condensed steam in the
point of use by 30 days. With the obtained results we conclude that the steam produced by the
clean steam generator in a local pharmaceutical industry is suitable for its use.
Key Words: Validation, System, Generator, Steam, Purity.
SUMMARY
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 5
VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso
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6 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
I. INTRODUCCIN
La industria farmacutica disfruta de una imagen de calidad excelente. Al elaborar sus
productos destinados al tratamiento de la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad
de vida, para lo cual no puede haber el mnimo margen para el error. Sin embargo, a
pesar de los esfuerzos de control y fabricacin, se exige una mejora continua y mximas
garantas de la calidad. Y es en el avance para conseguir un total dominio de la calidad,
cuando surge el concepto de validacin. (18)
Todo demuestra que hoy en da existe un inters creciente por la VALDACON
debido al mayor nfasis que ha puesto la industria en aos recientes con respecto a los
temas de Aseguramiento de la Calidad y Mejoramiento continuo. De hecho, el concepto
de Validacin tuvo tanto xito en la reduccin de los problemas de manufactura que en
1983 la FDA introdujo la primera norma sobre Validacin de procesos que posteriormente
fue revisada en 1987, convirtindose en una de las piedras angulares del cumplimiento
de las Buenas Prcticas de Manufactura. (7)(29)
Los sistemas de apoyo crtico (sistemas de agua, sistemas de gases, sistemas
aeracin y vapor), forman parte estructural dentro de la industria farmacutica; los
diferentes procesos hacen uso de estos y su calidad se hace extensiva a las unidades
productivas (1)(34). Uno de los primeros sistemas que se estudiaron para el empleo en
las plantas manufactureras farmacuticas fue el de los sistemas generadores de vapor,
utilizado para generar vapor que servira como fuente de transferencia de calor (vapor
planta) y para esterilizar por calor hmedo (vapor limpio) (9).
El sistema vapor limpio, para nuestro estudio, utiliza un caldero elctrico de acero
I. INTRODUCCIN
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 7
inoxidable de 500L de capacidad, que utiliza agua de osmosis reversa y es distribuido al
punto de uso por una red de acero inoxidable calidad 316. El sistema de vapor como una
fuente de calor o como un medio para la esterilizacin es usado por su bajo costo y por
ser el mtodo ms eficaz y universalmente empleado en la esterilizacin sobre todo en la
fabricacin de productos estriles. (13)(31)(36).
Objetivo: Demostrar la validez del sistema generador de vapor limpio en una planta
farmacutica local.
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II. GENERALIDADES
II.1 CONCEPTOS GENERALES
2.1.1 INDUSTRIA FARMACUTICA
La ndustria farmacutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia
sanitaria de todo el mundo; constituida por numerosas organizaciones pblicas y privadas
dedicadas a la investigacin, desarrollo, fabricacin y comercializacin de medicamentos
para la salud humana y animal. (6)
Su fundamento es la investigacin y desarrollo de frmacos para prevenir o tratar las
diversas enfermedades y alteraciones. En este sentido los bilogos moleculares,
qumicos y farmacuticos mejoran los beneficios de los frmacos aumentando la actividad
y la especificidad. Estos avances suscitan, a su vez, una nueva preocupacin por la
proteccin de la salud y la seguridad de los trabajadores en la industria farmacutica (8).
Algunas compaas trabajan tanto en los mercados nacionales como en los
multinacionales. En todo caso, sus actividades estn sometidas a leyes, reglamentos y
polticas aplicables al desarrollo y aprobacin de frmacos, la fabricacin y control de
calidad, la comercializacin y las ventas. (10)
II. GENERALIDADES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 9
Numerosos pases han adoptado reglamentos aplicables al desarrollo y la
autorizacin de comercializacin de los frmacos. En ellos se establecen requisitos
estrictos de buenas prcticas de fabricacin que garantizan la integridad de las
operaciones industriales y la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacuticos.
(11)(6)
2.1.2 SISTEMAS DE APOYO CRTICO
Los sistemas de apoyo crtico forman parte estructural dentro de la industria farmacutica;
los diferentes procesos hacen uso de estos y su calidad se hace extensiva a las unidades
productivas. (16)
2.1.2.1 SISTEMAS DE AGUA
Principal sistema de apoyo que proporciona los diferentes tipos de agua: Agua
Potable, Agua Purificada y Agua para nyeccin. El agua que es la sustancia, materia
prima o ingrediente de mayor uso en la produccin, procesamiento y formulacin de
productos. (17)
2.1.2.2 SISTEMAS DE GASES
Dentro de estos sistemas esta el Sistema de Aire Comprimido, Sistemas de
Nitrgeno, de Oxigeno y CO2. (16)(19)
2.1.2.3 SISTEMA DE AIREACIN
ntegra a ventiladores de suministro y retorno, serpentines de enfriamiento y
calentamiento, deshumificadores y estaciones de filtracin (19).
2.1.2.4 SISTEMA DE VAPOR
El sistema de vapor tiene por finalidad generar, distribuir y utilizar el vapor con el fin
de aprovechar su temperatura y su poder calorfico. Este sistema de apoyo crtico es
utilizado como vehculo de energa y se ha convertido en una flexible y verstil
herramienta para la industria cuando se necesita algn tipo de calefaccin y tambin es
recomendado para los procesos de esterilizacin. El vapor se produce evaporando agua
que es relativamente barato y accesible en gran parte del mundo. Su temperatura se
puede ajustar con mucha precisin controlando la presin mediante uso de vlvulas muy
simples; transporta cantidades de energa relativamente importantes con poca masa y
cuando vuelve a convertirse en agua cede cantidades notables de energa. (16)(20)(21)
(1) VAPOR
Como otras sustancias, el agua puede estar en diferentes estados, como gas es
llamado vapor. Si se aade calor al agua, su temperatura aumenta hasta que alcanza un
valor a partir del cual ya no puede subsistir como lquido. A este valor lo llamamos "punto
de saturacin. Cualquier nueva adicin de energa provoca que parte del agua hierva y
se convierta en vapor. Esta evaporacin requiere cantidades de energa relativamente
importante y mientras sta se est aadiendo, el agua y el vapor formado permanecen a
la misma temperatura. (20)(33)
(2) PRODUCCION DEL VAPOR
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El vapor es un estado fsico dada por el fenmeno de vaporizacin; cualquier adicin
de calor al agua har aumentar su temperatura, hasta que se alcancen los 100 C en que
se inicia la ebullicin, aplicable nicamente a la presin atmosfrica. Cualquier aumento
adicional de la entalpa hace que el agua no pueda seguir mantenindose en fase lquida
y una parte hierva convirtindose en vapor.
La entalpa total retenida por cada Kg. de agua lquida a la temperatura de ebullicin
se llama "Entalpa especfica del agua saturada y se designa con el smbolo (hf).
La entalpa adicional necesaria para convertir 1 Kg. de agua en vapor se llama
"Entalpa especfica de evaporacin y se designa con el smbolo (hfg).
La entalpa total de cada Kg. de vapor es la suma de las dos anteriores. Se llama
"Entalpa especfica del Vapor y se designa con el smbolo (hg). Est claro que (21):
hf + hfg = hg
(3) CALIDAD DEL VAPOR
a. Vapor seco
Llamado tambin Vapor saturado seco, es un vapor que ha sido evaporado
completamente, es decir, no contiene gotas de agua lquida. En la prctica, el vapor a
menudo arranca pequeas gotas de agua, con lo que ya no puede ser descrito como
vapor saturado seco. Sin embargo es importante que el vapor utilizado para procesos o
calefaccin sea lo ms seco posible por eso se utiliza separadores y trampas de vapor.
La calidad del vapor se describe mediante su fraccin seca, que es la proporcin de
vapor completamente seco presente en el vapor considerado.
Este vapor es el ideal para las aplicaciones de proceso y calefaccin.
b. Vapor hmedo
Llamado tambin Vapor sobresaturado, es un vapor que contiene agua condensada,
casi siempre en forma de pequeas gotas (niebla). Estas gotas de agua no transportan
entalpa especfica de evaporacin, hay una reduccin en relacin con la entalpa
especfica del vapor a una presin determinada. El volumen del vapor hmedo es, por
tanto, menor que el del vapor saturado seco. Son las gotas de agua en suspensin las
que hacen visible al vapor. El vapor como tal es un gas transparente pero las gotas de
agua le dan un aspecto blanquecino al reflejar la luz.
c. Vapor sobrecaIentado
Es aquel que se obtiene cuando la temperatura del vapor es superior a la que le
corresponde por la presin que soporta. Si la transferencia de calor contina despus que
se ha evaporado toda el agua, la temperatura del vapor seguir aumentando. El vapor
saturado condensa rpidamente sobre cualquier superficie que est a menor
temperatura, puesto que le comunica entalpa de evaporacin que es la energa que
trasporta en mayor proporcin. Contrariamente, cuando el vapor sobrecalentado cede
una parte de su entalpa, lo hace mediante una disminucin de temperatura. Por tanto no
habr condensacin hasta que se alcance la temperatura de saturacin y el flujo de
energa desde el vapor sobrecalentado es menor que el que se puede alcanzar con vapor
saturado seco, aunque el vapor sobrecalentado est a mayor temperatura (21)
II. GENERALIDADES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 11
d. Vapor pIanta
Tambin llamado lnea de vapor, se refiere aquella generada por un hervidor o
caldero que utiliza agua de alimentacin qumicamente tratada. No se recomienda su uso
en esterilizacin por la presencia de contaminantes.
e. Vapor fiItrado
Es el vapor de planta que ha pasado a travs de un filtro de acero inoxidable de 10 a
20 micras para remover las partculas; generalmente presenta los mismos problemas
vistos en el vapor de planta pero a menor escala.
f. Vapor Iimpio
Es aquel que proviene de un generador de vapor, de preferencia de acero inoxidable,
el agua de alimentacin es agua purificada. Este vapor usualmente cumple con los
requerimientos de la USP XX que define algunas propiedades que deben tener el vapor
y del agua de origen de un autoclave en el sector salud, o la calidad del condensado
debe cumplir los requerimientos del agua para inyeccin. (28)(35)
Las propiedades fsicas del vapor limpio tales como sequedad, sobrecalentamiento y
homogeneidad vapor/aire, influyen en las propiedades de reduccin microbiana. El vapor
para propsitos de esterilizacin debe ser seco y saturado. La presencia de altos niveles
de humedad originar cantidades excesivas de condensado. Esto, a su vez, puede
provocar un retraso de temperatura en las reas donde se presentan los excesos;
adems, sera difcil secar la carga despus de la esterilizacin. El vapor sobrecalentado
retira la humedad de las bacterias presentes. Si los microorganismos no son hidratados
apropiadamente se volvern ms resistentes al calor y requerirn tiempos de
esterilizacin ms largos. (23)(35)
(4) GENERACIN DEL VAPOR
El vapor es generado en dispositivos llamado calderas o generadores de vapor, que
son diseados para transmitir energa al agua de alimentacin, la temperatura del agua
aumenta y cuando alcanza el punto de saturacin; hierve, al generarse el vapor queda
comprimido y ejerce una presin en todo lo que le rodea, incluida la superficie del agua ,
al aumentar la presin sobre la superficie del agua, aumenta la temperatura del agua
saturada puesto que las molculas necesitan ms energa para abandonar la
superficie.(21)
(5) CONDENSACIN DEL VAPOR
Tan pronto como el vapor deja la caldera, empieza a ceder parte de su entalpa a
cualquier superficie con menor temperatura. Al hacer esto, una parte del vapor condensa,
convirtindose en agua a la misma temperatura. El proceso es exactamente el inverso del
que tiene lugar en la caldera cuando el agua se convierte en vapor al aadirle calor.
Cuando el vapor condensa, cede la entalpa de evaporacin y el agua llamado
condensado debe ser drenada. (20)(21)(35)
(6) EL CIRCUITO DE VAPOR
El vapor que se genera en la caldera se debe transportar mediante tuberas a los
lugares donde se requiere su uso. Habr una o ms tuberas principales o tuberas de
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12 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
distribucin, desde la caldera hasta la zona consumidora de vapor. Cuando la vlvula de
salida de la caldera se abre (por supuesto, lentamente) el vapor sale inmediatamente
hacia la tubera de distribucin. Puesto que sta, inicialmente, est fra, el vapor le
transmitir calor. Cuando una vlvula de un aparato consumidor de vapor abre, este
vapor que procede del sistema de distribucin entra en el equipo y vuelve a ponerse en
contacto con superficies ms fras. Cede su entalpa de evaporacin y condensa. Para
poder suministrar se debe generar vapor continuamente. (22)
(7) ELIMINACIN DEL CONDENSADO
El momento en que el vapor entra en el sistema desde la caldera y encuentra fras
las superficies de las tuberas de distribucin y de los equipos se enfra y condensa. La
diferencia de temperatura entre el vapor y las paredes metlicas sern mayor en este
periodo inicial de calentamiento de lo que ser posteriormente. La mayor velocidad de
transferencia de calor tiene lugar cuando la diferencia de temperaturas es mayor y por
esta razn se produce el mximo de consumo de vapor durante las puestas en marcha. A
medida que el sistema se calienta la gradual disminucin de diferencias de temperatura
lleva consigo una disminucin en la velocidad de condensacin de vapor, hasta que se
alcanza un valor prcticamente estable. Los dos valores extremos de cantidad de
condensado formado se conocen generalmente como "carga de arranque y "carga de
rgimen. Si en la parte baja de alguna lnea se practica un agujero de dimetro
adecuado, todo el condensado que se forma saldr libremente por el mismo. El problema
es que el vapor tambin escapar con la consiguiente perdida de energa que, en
cualquier caso, es intolerable. Se ve claramente que es necesario contar con algo que
descargue condensado sin dejar escapar vapor.
Para la eliminacin del condensado se utilizan vlvulas operadas manualmente y
vlvulas automticas; la primera es menos eficaz para la eliminacin de condensado y
provoca prdidas de energa importantes, las automticas son capaz de detectar la
diferencia entre vapor y condensado y reaccionar en consecuencia. Una vlvula
automtica se conoce con el nombre de "Trampa para vapor y su funcin es descargar
condensado sin permitir que escape el vapor vivo. (22)(35)
2.1.2.5 GENERADORES DE VAPOR
Son dispositivos que generan o producen vapor de agua. Las calderas o
generadores de vapor son diseados para transmitir el calor a travs del transformador
de calor a la sustancia de trabajo (Agua). (22)
(1) Caractersticas generaIes de una caIdera:
Nmero de Serie
Marca
Ao de Fabricacin
Presin de Trabajo
Presin de Prueba
Capacidad de Produccin de vapor
II. GENERALIDADES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 13
Consumo de Agua
Potencia
Superficie de Calefaccin
Consumo de Energa.
(2) PARTES PRINCIPALES DE UN CALDERO
a. Cuerpo:
Compuesto de un cilindro de acero hermticamente cerrado y cuyos elementos
principales son : la envuelta, placas, tubos, flue, anillo, base, soporte, superficie de
calefaccin, superficie de vaporizacin, conductos de humo, tiro, chimeneas, material
aislante, forro, tapas o compuertas y refractario
b. Cmara de agua :
Espacio ocupado por el agua hasta su nivel de trabajo, teniendo el volumen de
alimentacin dado, por los niveles mnimo y mximo de operacin.
c. Cmara de vapor:
Espacio ocupado por el vapor, que genera presin en todo el sistema.
(3) CLASIFICACIN DE LAS CALDERAS
a. Por su uso:
- Estacionarias
- Mviles
b. Por su presin de trabajo:
- De alta presin (ms de 250 psi)
- De baja presin (hasta de 250 psi)
c. Por eI materiaI de fabricacin:
- De acero noxidable
- De Hierro Colado
d. Por Ia forma:
- Horizontales
- Verticales
e. Por Ia transferencia de energa:
- Elctrica (Bancos de resistencia)
- A gas
- A petrleo o gasolina
- A carbn mineral
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II.2 VALIDACIONES
La Validacin se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan
un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuar uniformemente en
conformidad con las pruebas previstas especificadas. (2, 3, 4,5)
Los estudios de validaciones son aplicables a las pruebas analticas, los equipos, los
sistemas y servicios del establecimiento (Aire, agua, vapor) y procesos (Como el de
fabricacin, limpieza, esterilizacin, llenado estril, liofilizacin, etc.).
La validez de los sistemas, equipos, pruebas o proceso se pueden establecer
mediante estudios Prospectivos, Concurrentes o Retrospectivos. (14)
a. VaIidacin prospectiva:
Se basa en datos recopilados de conformidad con un protocolo previamente
establecidos. Nos muestran evidencias documentadas para demostrar que un proceso
cumplir con su propsito, basados en informacin obtenida antes de la implementacin
del mismo.
b. VaIidacin concurrente:
Es el establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso
cumple con su propsito, basados en informacin obtenida durante la implementacin del
mismo.
c. VaIidacin retrospectiva:
Es la evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su
propsito basado en la revisin y anlisis de la informacin histrica del mismo; se
emplea: para productos que ya se encuentran en el mercado y cuyo proceso de
manufactura se considera estable.
Dentro del estudio de la validacin la calificacin es una herramienta clave que nos
provee informacin necesaria para el estudio.
2.2.1 CALIFICACIN
Es la ejecucin de pruebas, que determinan si el componente, de un proceso; posee los
atributos requeridos para obtener un producto con una calidad determinada.
Se califica contra especificaciones y/o normas nacionales o internacionales. La
Calificacin nos sirve para proveer informacin bsica acerca del diseo, instalacin,
operacin, funcionamiento y mantenimiento de cualquier sistema. dentro de las Buenas
Prcticas de Manufactura este programa asegura que los procesos permanecen en su
estado de validacin. (15)
CLASES DE CALIFICACIN:
II. GENERALIDADES
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(1) CaIificacin deI diseo (D. Q.)
Es la verificacin documentada donde se definen los requerimientos, las
especificaciones y descripciones de los equipos. Es una fase eminentemente organizativa
(saber qu se necesita, qu posibilidades presenta el mercado, qu prestaciones y cmo
satisfacen o no las necesidades y, en funcin del examen llevado a cabo, qu deber
adaptarse). Constituir una evidencia documentada de que la calidad es tenida en cuenta
y construida desde su diseo. Debe ser una fase previa a la fase de compra e instalacin
del equipo.
(2) CaIificacin de instaIacin (I. Q.: InstaIation QuaIification)
Es la verificacin documentada de que todos los aspectos claves de la instalacin
estn de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y corresponden a las
especificaciones aprobadas en el diseo.
Una calificacin de nstalacin incluye entre otros:
verificacin de cumplimiento de especificaciones .
verificacin de las condiciones de instalacin.
verificacin de la correcta instalacin.
especificaciones de diseo del equipo.
especificaciones del equipo en planta.
Caractersticas de lo sistemas de control y monitoreo.
Desarrollo de la documentacin involucrada.
Descripcin del equipo y su capacidad de trabajo.
(3) CaIificacin operacionaI (O.Q.: OperationaI QuaIification)
Es la verificacin de que los equipos del proceso funcionan en la forma esperada y
son capaces de operar satisfactoriamentente sobre todo el rango de los parmetros
operacionales para los que han sido diseados. Todas las caractersticas importantes de
control del equipo se deberan incluir en esta comprobacin: usos, presiones,
temperaturas, ciclos de tiempo y registradores de datos.
Adems todos los aspectos de seguridad existentes deben controlarse, incluyendo
dispositivos de proteccin (para el personal y el equipo) sistemas de cierre, indicadores y
alarmas.
Generalmente se hace en condiciones simuladas, incluyendo los lmites extremos o
anmalos que se puedan encontrar en una operacin normal. En esta calificacin
intervienen el personal usuario (mecnicos, operadores, tcnicos).
(4) CaIificacin de desempeo (P.Q: Performance QuaIification)
Aqu se demuestra la efectividad y reproducibilidad del proceso, bajo dos tipos de
condiciones: la primera son las operaciones normales y la segunda, bajo lmites de
operacin.
Una vez transcurrido cierto tiempo de funcionamiento, es necesario demostrar que el
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sistema se ha mantenido y calibrado de forma adecuada con el fin de no perder las
especificaciones funcionales.
II.3 PROTOCOLOS DE VALIDACIONES
Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que el de
un procedimiento de operacin estandarizado (POE). Los POEs son las instrucciones
detalladas por escrito para ejecutar procedimientos que se efectan normalmente en el
curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la fabricacin de productos
farmacuticos. Por el contrario, un protocolo describe los detalles de un estudio integral
planificado para investigar el funcionamiento uniforme de un nuevo sistema/equipo, un
nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un nuevo proceso antes de ejecutarlo. Los
protocolos incluyen antecedentes importantes, explican el fundamento lgico y el objetivo
del estudio, ofrecen una descripcin completa de los procedimientos que habrn de
seguirse, fijan los parmetros a medirse, describen cmo se analizarn los resultados y
facilitan criterios de aceptacin determinados con la anterioridad para extraer las
conclusiones.(14)
II.4 PLANES MAESTROS DE VALIDACIN
Es un documento que atae al establecimiento en su totalidad y en el que se describe
qu equipos, sistemas, mtodos y procedimientos habrn de validarse y cundo lo sern.
En el documento deber especificarse la forma de presentacin necesaria para cada
documento de validacin (Calificacin de nstalacin, Calificacin de Operacin, y
Calificacin Funcional en el caso de equipos y sistemas) e indicar qu tipo de informacin
deber reflejarse en cada documento.
El plan maestro de validacin indicar tambin por qu y cundo se efectuar las
revalidaciones, ya sea despus de hacer modificaciones o cambios en la ubicacin de
equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricacin, o
cambios en los mtodos de valoracin o equipos utilizados en las pruebas. (14)(24)
II.5 CONTROL DE CAMBIOS
Un estudio de validacin esta diseado para parmetros definidos y mide resultados
especficos. Cualquier modificacin hecha a equipos, sistemas, procesos o
procedimientos pueden cambiar los parmetros o afectar los resultados previstos. Por
consiguiente todo cambio que se haga despus de haber efectuado la validacin inicial
debe controlarse.
II. GENERALIDADES
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El control de los cambios debe ser un proceso formal que se cia a un procedimiento
determinado con anterioridad en un documento de garanta de la calidad.
El procedimiento del control de los cambios incluir la planificacin y la presentacin
de una propuesta de cambio en la que se indique la justificacin de ste y se calculen sus
repercusiones sobre la funcin, la operacin y el funcionamiento. La propuesta ser
preparada por el departamento que solicite el cambio y examinada y aprobada por los
departamentos de garanta de calidad, gerencia y otros departamentos segn
corresponda. Se indicaran los efectos del cambio sobre el sistema/proceso especfico
correspondiente, as como las consecuencias ms amplias para otros sistemas y
procesos del establecimiento.
Dependiendo de la importancia del cambio puede ser necesaria la revalidacin del
sistema/proceso o de otros sistemas, no se harn cambios en ningn equipo, sistema,
prueba o proceso aprobado y validado sin antes obtener el examen y la aprobacin
oficiales mediante el procediendo del control de los cambios. (14)(25)
II.6 VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE
VAPOR LIMPIO
Es la demostracin experimental de que se pude obtener un vapor de grado limpio
adecuado para los proceso de esterilizacin por calor hmedo, garantizando la
generacin de un vapor saturado seco cuyos parmetros y sistemas de operacin son
estipulados y especificados cuidadosamente de tal manera que dicho proceso se puede
controlar repetitivamente. (26)(16)
La validacin del sistema de vapor limpio es un requisito principal en numerosos
textos oficiales hoy en da: "Todos los sistemas de apoyo crtico en la industria
farmacutica deben ser validados segn la Farmacopea Britnica. (27)
2.6.1 PROTOCOLOS DE VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE
VAPOR LIMPIO
El protocolo de validacin del sistema generador de vapor limpio es un diseo
experimental detallado del programa de validacin. Este documento resalta los mtodos
precisos para la obtencin de los datos necesarios para el anlisis del proceso. El
protocolo de validacin del sistema enfoca principalmente monitoreo de los parmetros
crticos del proceso asociados con el proceso de generacin de vapor. Un protocolo de
validacin del sistema generador de vapor limpio debera incluir: (26) (16)
1)Una introduccin, definiendo los objetivos del estudio de Validaciones.
2)Responsabilidades del personal de validacin.
3)dentificacin y Descripcin de los equipos del sistema y sus dispositivos de
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farmacutico
18 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
control.
4)dentificacin del SOP de los equipos del sistema
5)Descripcin y/o SOP's para la calibracin de instrumentos
6)Criterio de aceptacin de los parmetros del proceso.
2.6.2 PRUEBAS DE VALIDACION PARA EL SISTEMA GENERADOR DE
VAPOR LIMPIO
La validacin debe incluir la documentacin de los equipos usados y la documentacin de
protocolos y pruebas de calificacin suficientes para demostrar la validez del sistema.
(26)(16).
1. EVALUACIN DE LA INSTALACIN DEL SISTEMA
Se evala lo siguiente:
- Archivo maestro del sistema de vapor limpio.
- Equipos y conexiones.
- dentificacin y caractersticas.
- Unidades del generador
- Lista de componentes del sistema.
- Elementos crticos del sistema. .
- Elementos de Seguridad.
2. EVALUACIN DE LAS OPERACIONES DEL SISTEMA
Se evala lo siguiente:
- Verificacin de funcionamiento del sistema generador.
- Verificacin del sistema de control.
- Verificacin de alarmas.
- Verificacin de bombas.
- Verificacin de trampa.
3. EVALUACIN DEL DESEMPEO DEL SISTEMA
Se evala el perfil de pureza en un periodo de 30 das, los parmetros a evaluar:
Control fsico-qumico:
a. Determinacin de pH
b. Determinacin de conductividad
c. Determinacin de slidos totales
d. Determinacin de sustancias oxidables
Control microbiolgico:
II. GENERALIDADES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 19
a. Determinacin de endotoxinas
b. Determinacin de carga bacteriana
2.6.3 CRITERIOS DE ACEPTACIN DEL SISTEMA
Adems de cumplir con todas las verificaciones y pasar satisfactoriamente todas las
pruebas requeridas; todas las muestras recogidas de condensado deben cumplir las
especificaciones qumicas de la farmacopea y las normas para el agua purificada (28)
(30):
Descripcin Lquido incoIoro, inodoro e
inspido
Cloruros Negativo
Sulfatos Negativo
Amonaco Mx.: 0.2 ppm
Calcio y Magnesio Negativo
Nitrato Mx. : 0.2 ppm
Metales pesados Mx. : 0.2 ppm
Sustancias Oxidables Negativo
Slidos Totales Mx. : 0.001% (1mg)
Conductividad Mx. : 4 us
Anhdrido Carbnico Negativo
pH 5.0 - 7.0
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20 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
III. PARTE EXPERIMENTAL
III.1 MATERIALES
Los materiales y equipos que se emplearon en la validacin son:
Generador de Vapor: J & C SERMN S.A.
Potencimetro : Metrohm Modelo 691
Conductimetro : Metter Modelo WTW 330
Autoclave o Esterilizador de Vapor : Munchen/ serie VE2002-SE
Recipientes Plsticos para toma de muestra del condensado de vapor para el control
Fsico-Qumico
Recipiente de acero inoxidable para el muestreo del condensado de Vapor para el
control Microbiolgico.
Despirogenizador
Cobertor de papel de aluminio
Tubos de ensayo de vidrio 20 x 50 mm (despirogenados)
Tubos de vidrio para la reaccin LAL de 10 x 75 mm (despirogenados)
III. PARTE EXPERIMENTAL
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 21
Pipetas de vidrio 10; 5; 2 y 1 mL
Micropipeta de 20 y 200 uL
Parafilm
Viales de control estndar de endotoxinas
Viales de Pyrotell
Agitador de tubos
III.2 PROTOCOLOS DE VALIDACIN
3.2.1. ProtocoIo de caIificacin de instaIacin deI sistema generador
de vapor Iimpio.
Consulta en formato impreso
3.2.2 ProtocoIo de caIificacin de operaciones deI sistema generador
de vapor Iimpio.
Consulta en formato impreso
3.2.3 ProtocoIo de caIificacin de desempeo deI sistema generador
de vapor Iimpio.
1. PROPSITO:
El propsito de este esta calificacin es comprobar la calidad de vapor producido por
el sistema generador de vapor en sus parmetros fsico-qumicos y microbiolgicos
durante 30 das consecutivo de uso del generador de vapor.
2. PRUEBAS A EFECTUARSE:
Para la comprobacin de la calidad de vapor producido se realizar la determinacin
del perfil de pureza.
El tiempo o duracin de la prueba: Se realizar en un periodo de 30 das.
Parmetros a evaluarse:
ControI fsico-qumico:
a. Determinacin del pH
b. Determinacin de conductividad
c. Determinacin de slidos totales
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22 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
d. Determinacin de sustancias oxidables
ControI microbioIgico:
a. Determinacin de endotoxinas
b. Determinacin de carga bacteriana
2.1.Un punto importante para la determinacin del perfil de pureza corresponde a la
toma de muestra del vapor condensado en el punto de uso.
En este caso el punto de uso corresponde al ingreso de vapor en la cmara de
esterilizacin de la autoclave Munchen.
REQUIRIMIENTOS DEL MUESTREO DEL CONDENSADO DE VAPOR PARA EL
CONTROL FSICO-QUMICO:
Para la toma de muestra se debern tener las siguientes consideraciones:
a. Los recipientes para la toma de muestra deben ser de material plstico.
b. Los recipientes debern estar limpios y secos.
c. La toma de muestra de ser posible deber efectuarse a primeras horas de la
maana una vez encendido el generador de vapor y haberse realizado las purgas
respectivas en el autoclave.
d. El vapor generado deber ser con agua de osmosis producida en el da.
e. La cantidad de muestra del condensado de vapor a tomar deber ser de
aproximadamente 200 mL.
f. Una vez tomada la muestra est deber ser rotulada con la identificacin
correspondiente y enviada al laboratorio de control de calidad indicando los ensayos a
realizarse.
g. La determinacin de la conductividad deber realizarse inmediatamente tomada la
muestra. Se dar esta indicacin al momento de entregar la muestra al laboratorio de
control de calidad.
h. Despus de efectuado el anlisis qumico se generar un reporte que servir para
la evaluacin correspondiente.
REQUERIMIENTOS DE MUESTREO DEL CONDENSADO DE VAPOR PARA EL
CONTROL MICROBIOLGICO
Para la toma de muestra se debern tener las siguientes consideraciones:
a. los recipientes para la toma de muestra deben ser de acero inoxidable.
b. Estos recipientes debern ser despirogenizados previamente (Adjuntar hoja de
limpieza y carta de control del proceso de despirogenizacin).
c. La toma de muestra de ser posible deber efectuarse a primeras horas de la
maana una vez encendido el generador de vapor y haberse realizado las purgas
respectivas en el autoclave.
d. El vapor generado deber ser con agua de osmosis producida en el da.
III. PARTE EXPERIMENTAL
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 23
e. La cantidad de muestra del condensado de vapor ha tomar deber ser de
aproximadamente 300 mL.
f. Una vez tomada la muestra esta deber ser protegida cubrindola con el cobertor
de papel de aluminio empleado en el proceso de despirogenizacin del envase, rotular
con la identificacin correspondiente y enviar al laboratorio de control Microbiolgico
indicando el ensayo a realizarse.
g. Despus de efectuado el anlisis Microbiolgico se generar un reporte que
servir para la evaluacin correspondiente.
3. RESPONSABILIDAD:
a. Jefe de validaciones, responsable de elaborar el protocolo de calificacin de
desempeo.
b. Jefe del rea de inyectables lquidos, responsable de la toma de muestra,
identificacin y envi de estas al laboratorio fsico-qumico y microbiolgico para los
anlisis correspondiente.
Adems deber llevar el control de los reportes y/o resultados generados para
realizar la evaluacin correspondiente.
De presentarse resultado fuera de especificaciones deber inmediatamente
coordinar con el jefe de mantenimiento, validaciones, control de calidad para el anlisis
de las causas de esta inconformidad, tomar las acciones correctivas e indicar el nuevo
muestreo.
c. Jefe de control fsico-qumico, responsable del el anlisis de las muestras de
condensado de vapor enviadas al laboratorio de control fsico-qumico, adems de la
elaboracin de los reportes respectivos.
d. Jefe de control microbiolgico responsable del anlisis de las muestras de
condensado de vapor enviadas al laboratorio microbiolgico, adems de la elaboracin
de los reportes respectivos.
e. Jefe de mantenimiento/operador: Responsable del funcionamiento y/o operacin
del generador de vapor. Deber informar sobre cualquier cambio o eventualidad
producida durante el proceso de operacin del generador de vapor que pueda invalidar la
toma de muestra del condensado de vapor.
4. ESPECIFICACIONES (USP XXIII):
ControI fsico-qumico
pH 5.0 7.0 ( 25 C +/- 2 C )
Conductividad E1 mximo 1.4 uS/cm
E2 mximo 2.1 uS/cm.
SIidos totaIes Mximo 1mg/100 mL
Sustancias oxidabIes Negativo
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24 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
ControI microbioIgico
Endotoxinas Menor a 0.25 u.e./ ml
Carga bacteriana Ausencia
5. RESULTADOS:
LECTURAS DE pH DEL AGUA CONDENSADO DEL VAPOR
LECTURAS DE CONDUCTIVIDAD DEL AGUA CONDENSADO DEL VAPOR
LECTURA SLIDOS TOTALES DEL AGUA CONDENSADO DEL VAPOR
III. PARTE EXPERIMENTAL
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 25
6. EVALUACIN DE RESULTADOS:
Para la evaluacin de resultados se ha considerado:
c. Resultados por parada diaria del generador de vapor
d. Resultados por paradas por fin de semana (48 horas).
7. CONCLUSIONES:
Los muestreos del agua de condensado de vapor han sido realizados durante 30
das laborables; en estos anlisis se han considerado las paradas diarias del generador
de vapor y las paradas correspondientes al fin de semana(48 horas), para ver las
implicancias de esta parada sobre la calidad del vapor generado.
En conclusin:
REVISANDO LOS RESULTADOS DE LOS ANLISIS FSICO-QUMICO Y
MICROBIOLOGICOS DEL CONDENSADO DE VAPOR, CONCLUIMOS QUE EL
VAPOR PRODUCIDO POR EL GENERADOR DEL VAPOR PURO ES APTO PARA SU
USO.
AUTOCLAVE MUNCHEN (PUNTO DE USO DEL VAPOR LIMPIO)
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26 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 27
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farmacutico
28 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
IV. DISCUSIONES
El estudio comenz con la verificacin de los principales servicios necesarios para el
buen funcionamiento del generador de vapor limpio, todos ellos fueron verificados en su
conformidad. En paralelo a las verificaciones, se realizaron la calibracin de los
instrumentos de control, encontrndose que todos ellos presentaban variaciones dentro
del rango de aceptacin.
La calificacin de instalacin del generador de vapor consisti en la revisin de todos
los elementos crticos para el correcto funcionamiento del equipo como son la cmara de
generacin de vapor, el sistema de salida de vapor, el control del nivel de agua, el control
de presin, el sistema de seguridad, encontrando que todas las verificaciones realizadas
fueron conformes.
La calificacin de operacin del sistema generador de vapor limpio se verific con la
secuencia de energizado, secuencia de encendido, secuencia de apagado y secuencia
de transporte del vapor limpio y la secuencia de seguridad; funcionando
consistentemente y cumpliendo las especificaciones de operacin proporcionadas por el
fabricante.
La calificacin de desempeo se prob el equipo para determinar si efectivamente
cumple la funcin establecida de generar un vapor puro apto para los procesos de
esterilizacin por calor hmedo, se realiz el perfil de pureza al condensado de vapor
durante 30 das. Todos los controles fsico-qumicos salieron conforme encontrando una
desviacin estndar con respecto al promedio optimo interno de 0.3 en el pH, 0.2 para los
slidos totales, la conductividad ms alta encontrada 1.2 uS/cm detectada en una parada
IV. DISCUSIONES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 29
de dos das. Los controles microbiolgicos del estudio lo dividimos en carga bacteriana
del condensado de vapor, haciendo recuento de aerobios viables encontrndose durante
todo el estudio valores < de 1 ufc/100 mL frente a un limite de 10 ufc/100 mL que indica la
USP XX, se encontr ausencia de E. Coli, Coliformes totales, Salmonella y
Seudomonas y finalmente la prueba de endotoxinas encontrndose valores < a 0.25
ue/mL conforme segn USP XX.
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30 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
CONCLUSIONES
1. Dado los resultados obtenidos en todas las pruebas realizadas a los elementos crticos
del generador de vapor limpio en la calificacin de instalacin, el generador de vapor
limpio esta en conformidad con las especificaciones del fabricante y los requerimientos
internos del laboratorio.
2. De acuerdo a los resultados obtenidos, en stos 30 das, podemos observar que
no se produce valores fuera de los lmites de establecidos segn USP XX para el
condensado del vapor producido por el generador de vapor.
3. Las paradas diarias del generador de vapor as como las correspondientes a un fin
de semana no afectan la calidad del vapor generado conforme se aprecia en los
resultados correspondientes a los das lunes.
4. Se establece de acuerdo a los requerimientos de vapor en el punto de uso, que la
presin de salida en el generador y presin de llegada a la autoclave deben ser de 50 y
40 psi respectivamente.
CONCLUSIONES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 31
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32 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
RECOMENDACIONES
1. Llevar un registro de funcionamiento del equipo generador de vapor, de la presin de
vapor, del consumo de energa elctrica, que son guas tiles para determinar el
desempeo del equipo e indicaran con rapidez cualquier dificultad que pueda
desarrollarse.
2. Continuar con la validacin de otros sistemas o procesos que directa o
indirectamente influyen en las unidades productivas.
3. Por encontrar algunos valores en los lmites de especificacin, se aconseja un
mantenimiento preventivo trimestral del sistema.
4. La toma de muestra del condensado de vapor se debe hacer diariamente a la
misma hora y por un operario calificado en este procedimiento.
RECOMENDACIONES
"Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 33
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farmacutico
34 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor"
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