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Este documento trata sobre la validación de un sistema generador de vapor limpio en una industria farmacéutica local. Se desarrollaron protocolos de validación que definieron los objetivos, responsabilidades y variables a monitorear, incluyendo criterios de aceptación. Luego se llevó a cabo la validación evaluando el proceso y realizando pruebas para verificar el correcto funcionamiento del sistema. Finalmente, se analizó el perfil de pureza del vapor durante 30 días para concluir que el vapor producido cumple con los requisitos para su uso.
Este documento trata sobre la validación de un sistema generador de vapor limpio en una industria farmacéutica local. Se desarrollaron protocolos de validación que definieron los objetivos, responsabilidades y variables a monitorear, incluyendo criterios de aceptación. Luego se llevó a cabo la validación evaluando el proceso y realizando pruebas para verificar el correcto funcionamiento del sistema. Finalmente, se analizó el perfil de pureza del vapor durante 30 días para concluir que el vapor producido cumple con los requisitos para su uso.
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Este documento trata sobre la validación de un sistema generador de vapor limpio en una industria farmacéutica local. Se desarrollaron protocolos de validación que definieron los objetivos, responsabilidades y variables a monitorear, incluyendo criterios de aceptación. Luego se llevó a cabo la validación evaluando el proceso y realizando pruebas para verificar el correcto funcionamiento del sistema. Finalmente, se analizó el perfil de pureza del vapor durante 30 días para concluir que el vapor producido cumple con los requisitos para su uso.
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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS Fundada en 1551
FACULTAD DE FARMACA Y BOQUMCA
DEPARTAMENTO ACADMCO DE FARMACOTECNA Y ADMNSTRACN FARMACUTCA VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico TESS para optar al Ttulo Profesional de: QUMCO FARMACUTCO AUTOR: FRIGGENS VELA GARCA ASESOR: GUSTAVO BRAVO ORELLANA LIMA-PER 2005 . . 1 RESUMEN . 3 SUMMARY . . 5 I. INTRODUCCIN . . 7 II. GENERALIDADES . 9 II.1 CONCEPTOS GENERALES . 9 2.1.1 INDUSTRIA FARMACUTICA . 9 2.1.2 SISTEMAS DE APOYO CRTICO . 10 II.2 VALIDACIONES . . 15 2.2.1 CALIFICACIN . 15 II.3 PROTOCOLOS DE VALIDACIONES . 17 II.4 PLANES MAESTROS DE VALIDACIN . . 17 II.5 CONTROL DE CAMBIOS . 17 II.6 VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO . . 18 2.6.1 PROTOCOLOS DE VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO . 18 2.6.2 PRUEBAS DE VALIDACION PARA EL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO . . 19 2.6.3 CRITERIOS DE ACEPTACIN DEL SISTEMA . 20 III. PARTE EXPERIMENTAL . . 21 III.1 MATERIALES . 21 III.2 PROTOCOLOS DE VALIDACIN . 22 3.2.1. ProtocoIo de caIificacin de instaIacin deI sistema generador de vapor Iimpio. . . 22 3.2.2 ProtocoIo de caIificacin de operaciones deI sistema generador de vapor Iimpio. . 22 3.2.3 ProtocoIo de caIificacin de desempeo deI sistema generador de vapor Iimpio. . . 22 IV. DISCUSIONES . 29 CONCLUSIONES . . 31 RECOMENDACIONES . 33 BIBLIOGRAFA . 35 DEDICATORIA A Patricia Ponce, amiga, compaera y esposa; por el amor que da a da cultivamos A mi abuelita Asuncin, a Berita Garca; por que siempre alumbraron mi camino. A San Marcos; mi alma mater, a la Facultad de Farmacia y Bioqumica y a la Residencia Universitaria, siempre los llevar en mis recuerdos "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 1 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 2 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" RESUMEN El presente trabajo muestra la forma de desarrollar la validacin de uno de los pilares dentro del sistema de apoyo crtico en la industria farmacutica: la Validacin Prospectiva del Sistema Generador de Vapor Limpio, de tal manera que se establezca una evidencia documentada de que el proceso es capaz de cumplir en forma consistente y repetitiva las especificaciones establecidas. Se procedi a elaborar los protocolos en donde se definen los objetivos especficos de las evaluaciones a efectuar, las responsabilidades de cada una de las reas involucradas; se establecieron variables de inters a monitorear, incluyendo el plan de monitoreo respectivo, adems de incluir los criterios de aceptacin que luego se compararon con los resultados esperados. Posteriormente se desarrollo el proceso de validacin propiamente dicho, en el cul se realiz una evaluacin del proceso y se hicieron pruebas de que todos los componentes del sistema funcionan segn lo especificado. Se someti a prueba todos los controles de operacin normal, verificacin: del sistema generador, del sistema de control, de alarmas, de bomba, y de niveles de agua. Se hizo la calificacin de desempeo, para la cul se analizaron el perfil de pureza: control fsico-qumico (pH, conductividad, sustancias oxidables y slidos totales) y control microbiolgico (prueba de endotoxinas y carga microbiana) del condensado de vapor en el punto de uso por 30 das. Con los resultados obtenidos se concluye que el vapor producido por el generador de vapor limpio en una industria farmacutica local es apto para su uso. Palabras Claves: Validacin, Sistema, Generador, Vapor, Pureza. RESUMEN "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 3 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 4 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" SUMMARY The present work shows the form to develop the validation of one of the pillars within the system of critical support in the pharmaceutical industry: the Prospective Validation of the Generating Clean Steam System, in order to establish documentary evidence that the process is able to fulfill in consistent and repetitive form the established specifications. The protocols were elaborated in which the specific objectives of the evaluations, the responsibilities of each of the involved areas are defined to carry out; interest variables to monitor were established including the respective plan of monitoring; besides to sit includes the acceptance criterias which will be compared with the expected results afterwards. Then, the validation process itself was developed, in which an evaluation of the process was made and all the components of the system were tested to check whether they work according to the specifications or not. All the controls of normal operation were checked, verification: of the generating system, of the control system, alarms, pump, and water levels. The qualification of performance was made, for which analyzed the purity profile was analyzed: physical-chemistry control (pH, conductivity, rusty substances and total solid) and microbiological control (test of endotoxins and microbial load) of the condensed steam in the point of use by 30 days. With the obtained results we conclude that the steam produced by the clean steam generator in a local pharmaceutical industry is suitable for its use. Key Words: Validation, System, Generator, Steam, Purity. SUMMARY "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 5 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 6 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" I. INTRODUCCIN La industria farmacutica disfruta de una imagen de calidad excelente. Al elaborar sus productos destinados al tratamiento de la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, para lo cual no puede haber el mnimo margen para el error. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos de control y fabricacin, se exige una mejora continua y mximas garantas de la calidad. Y es en el avance para conseguir un total dominio de la calidad, cuando surge el concepto de validacin. (18) Todo demuestra que hoy en da existe un inters creciente por la VALDACON debido al mayor nfasis que ha puesto la industria en aos recientes con respecto a los temas de Aseguramiento de la Calidad y Mejoramiento continuo. De hecho, el concepto de Validacin tuvo tanto xito en la reduccin de los problemas de manufactura que en 1983 la FDA introdujo la primera norma sobre Validacin de procesos que posteriormente fue revisada en 1987, convirtindose en una de las piedras angulares del cumplimiento de las Buenas Prcticas de Manufactura. (7)(29) Los sistemas de apoyo crtico (sistemas de agua, sistemas de gases, sistemas aeracin y vapor), forman parte estructural dentro de la industria farmacutica; los diferentes procesos hacen uso de estos y su calidad se hace extensiva a las unidades productivas (1)(34). Uno de los primeros sistemas que se estudiaron para el empleo en las plantas manufactureras farmacuticas fue el de los sistemas generadores de vapor, utilizado para generar vapor que servira como fuente de transferencia de calor (vapor planta) y para esterilizar por calor hmedo (vapor limpio) (9). El sistema vapor limpio, para nuestro estudio, utiliza un caldero elctrico de acero I. INTRODUCCIN "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 7 inoxidable de 500L de capacidad, que utiliza agua de osmosis reversa y es distribuido al punto de uso por una red de acero inoxidable calidad 316. El sistema de vapor como una fuente de calor o como un medio para la esterilizacin es usado por su bajo costo y por ser el mtodo ms eficaz y universalmente empleado en la esterilizacin sobre todo en la fabricacin de productos estriles. (13)(31)(36). Objetivo: Demostrar la validez del sistema generador de vapor limpio en una planta farmacutica local. VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 8 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" II. GENERALIDADES II.1 CONCEPTOS GENERALES 2.1.1 INDUSTRIA FARMACUTICA La ndustria farmacutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; constituida por numerosas organizaciones pblicas y privadas dedicadas a la investigacin, desarrollo, fabricacin y comercializacin de medicamentos para la salud humana y animal. (6) Su fundamento es la investigacin y desarrollo de frmacos para prevenir o tratar las diversas enfermedades y alteraciones. En este sentido los bilogos moleculares, qumicos y farmacuticos mejoran los beneficios de los frmacos aumentando la actividad y la especificidad. Estos avances suscitan, a su vez, una nueva preocupacin por la proteccin de la salud y la seguridad de los trabajadores en la industria farmacutica (8). Algunas compaas trabajan tanto en los mercados nacionales como en los multinacionales. En todo caso, sus actividades estn sometidas a leyes, reglamentos y polticas aplicables al desarrollo y aprobacin de frmacos, la fabricacin y control de calidad, la comercializacin y las ventas. (10) II. GENERALIDADES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 9 Numerosos pases han adoptado reglamentos aplicables al desarrollo y la autorizacin de comercializacin de los frmacos. En ellos se establecen requisitos estrictos de buenas prcticas de fabricacin que garantizan la integridad de las operaciones industriales y la calidad, seguridad y eficacia de los productos farmacuticos. (11)(6) 2.1.2 SISTEMAS DE APOYO CRTICO Los sistemas de apoyo crtico forman parte estructural dentro de la industria farmacutica; los diferentes procesos hacen uso de estos y su calidad se hace extensiva a las unidades productivas. (16) 2.1.2.1 SISTEMAS DE AGUA Principal sistema de apoyo que proporciona los diferentes tipos de agua: Agua Potable, Agua Purificada y Agua para nyeccin. El agua que es la sustancia, materia prima o ingrediente de mayor uso en la produccin, procesamiento y formulacin de productos. (17) 2.1.2.2 SISTEMAS DE GASES Dentro de estos sistemas esta el Sistema de Aire Comprimido, Sistemas de Nitrgeno, de Oxigeno y CO2. (16)(19) 2.1.2.3 SISTEMA DE AIREACIN ntegra a ventiladores de suministro y retorno, serpentines de enfriamiento y calentamiento, deshumificadores y estaciones de filtracin (19). 2.1.2.4 SISTEMA DE VAPOR El sistema de vapor tiene por finalidad generar, distribuir y utilizar el vapor con el fin de aprovechar su temperatura y su poder calorfico. Este sistema de apoyo crtico es utilizado como vehculo de energa y se ha convertido en una flexible y verstil herramienta para la industria cuando se necesita algn tipo de calefaccin y tambin es recomendado para los procesos de esterilizacin. El vapor se produce evaporando agua que es relativamente barato y accesible en gran parte del mundo. Su temperatura se puede ajustar con mucha precisin controlando la presin mediante uso de vlvulas muy simples; transporta cantidades de energa relativamente importantes con poca masa y cuando vuelve a convertirse en agua cede cantidades notables de energa. (16)(20)(21) (1) VAPOR Como otras sustancias, el agua puede estar en diferentes estados, como gas es llamado vapor. Si se aade calor al agua, su temperatura aumenta hasta que alcanza un valor a partir del cual ya no puede subsistir como lquido. A este valor lo llamamos "punto de saturacin. Cualquier nueva adicin de energa provoca que parte del agua hierva y se convierta en vapor. Esta evaporacin requiere cantidades de energa relativamente importante y mientras sta se est aadiendo, el agua y el vapor formado permanecen a la misma temperatura. (20)(33) (2) PRODUCCION DEL VAPOR VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 10 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" El vapor es un estado fsico dada por el fenmeno de vaporizacin; cualquier adicin de calor al agua har aumentar su temperatura, hasta que se alcancen los 100 C en que se inicia la ebullicin, aplicable nicamente a la presin atmosfrica. Cualquier aumento adicional de la entalpa hace que el agua no pueda seguir mantenindose en fase lquida y una parte hierva convirtindose en vapor. La entalpa total retenida por cada Kg. de agua lquida a la temperatura de ebullicin se llama "Entalpa especfica del agua saturada y se designa con el smbolo (hf). La entalpa adicional necesaria para convertir 1 Kg. de agua en vapor se llama "Entalpa especfica de evaporacin y se designa con el smbolo (hfg). La entalpa total de cada Kg. de vapor es la suma de las dos anteriores. Se llama "Entalpa especfica del Vapor y se designa con el smbolo (hg). Est claro que (21): hf + hfg = hg (3) CALIDAD DEL VAPOR a. Vapor seco Llamado tambin Vapor saturado seco, es un vapor que ha sido evaporado completamente, es decir, no contiene gotas de agua lquida. En la prctica, el vapor a menudo arranca pequeas gotas de agua, con lo que ya no puede ser descrito como vapor saturado seco. Sin embargo es importante que el vapor utilizado para procesos o calefaccin sea lo ms seco posible por eso se utiliza separadores y trampas de vapor. La calidad del vapor se describe mediante su fraccin seca, que es la proporcin de vapor completamente seco presente en el vapor considerado. Este vapor es el ideal para las aplicaciones de proceso y calefaccin. b. Vapor hmedo Llamado tambin Vapor sobresaturado, es un vapor que contiene agua condensada, casi siempre en forma de pequeas gotas (niebla). Estas gotas de agua no transportan entalpa especfica de evaporacin, hay una reduccin en relacin con la entalpa especfica del vapor a una presin determinada. El volumen del vapor hmedo es, por tanto, menor que el del vapor saturado seco. Son las gotas de agua en suspensin las que hacen visible al vapor. El vapor como tal es un gas transparente pero las gotas de agua le dan un aspecto blanquecino al reflejar la luz. c. Vapor sobrecaIentado Es aquel que se obtiene cuando la temperatura del vapor es superior a la que le corresponde por la presin que soporta. Si la transferencia de calor contina despus que se ha evaporado toda el agua, la temperatura del vapor seguir aumentando. El vapor saturado condensa rpidamente sobre cualquier superficie que est a menor temperatura, puesto que le comunica entalpa de evaporacin que es la energa que trasporta en mayor proporcin. Contrariamente, cuando el vapor sobrecalentado cede una parte de su entalpa, lo hace mediante una disminucin de temperatura. Por tanto no habr condensacin hasta que se alcance la temperatura de saturacin y el flujo de energa desde el vapor sobrecalentado es menor que el que se puede alcanzar con vapor saturado seco, aunque el vapor sobrecalentado est a mayor temperatura (21) II. GENERALIDADES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 11 d. Vapor pIanta Tambin llamado lnea de vapor, se refiere aquella generada por un hervidor o caldero que utiliza agua de alimentacin qumicamente tratada. No se recomienda su uso en esterilizacin por la presencia de contaminantes. e. Vapor fiItrado Es el vapor de planta que ha pasado a travs de un filtro de acero inoxidable de 10 a 20 micras para remover las partculas; generalmente presenta los mismos problemas vistos en el vapor de planta pero a menor escala. f. Vapor Iimpio Es aquel que proviene de un generador de vapor, de preferencia de acero inoxidable, el agua de alimentacin es agua purificada. Este vapor usualmente cumple con los requerimientos de la USP XX que define algunas propiedades que deben tener el vapor y del agua de origen de un autoclave en el sector salud, o la calidad del condensado debe cumplir los requerimientos del agua para inyeccin. (28)(35) Las propiedades fsicas del vapor limpio tales como sequedad, sobrecalentamiento y homogeneidad vapor/aire, influyen en las propiedades de reduccin microbiana. El vapor para propsitos de esterilizacin debe ser seco y saturado. La presencia de altos niveles de humedad originar cantidades excesivas de condensado. Esto, a su vez, puede provocar un retraso de temperatura en las reas donde se presentan los excesos; adems, sera difcil secar la carga despus de la esterilizacin. El vapor sobrecalentado retira la humedad de las bacterias presentes. Si los microorganismos no son hidratados apropiadamente se volvern ms resistentes al calor y requerirn tiempos de esterilizacin ms largos. (23)(35) (4) GENERACIN DEL VAPOR El vapor es generado en dispositivos llamado calderas o generadores de vapor, que son diseados para transmitir energa al agua de alimentacin, la temperatura del agua aumenta y cuando alcanza el punto de saturacin; hierve, al generarse el vapor queda comprimido y ejerce una presin en todo lo que le rodea, incluida la superficie del agua , al aumentar la presin sobre la superficie del agua, aumenta la temperatura del agua saturada puesto que las molculas necesitan ms energa para abandonar la superficie.(21) (5) CONDENSACIN DEL VAPOR Tan pronto como el vapor deja la caldera, empieza a ceder parte de su entalpa a cualquier superficie con menor temperatura. Al hacer esto, una parte del vapor condensa, convirtindose en agua a la misma temperatura. El proceso es exactamente el inverso del que tiene lugar en la caldera cuando el agua se convierte en vapor al aadirle calor. Cuando el vapor condensa, cede la entalpa de evaporacin y el agua llamado condensado debe ser drenada. (20)(21)(35) (6) EL CIRCUITO DE VAPOR El vapor que se genera en la caldera se debe transportar mediante tuberas a los lugares donde se requiere su uso. Habr una o ms tuberas principales o tuberas de VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 12 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" distribucin, desde la caldera hasta la zona consumidora de vapor. Cuando la vlvula de salida de la caldera se abre (por supuesto, lentamente) el vapor sale inmediatamente hacia la tubera de distribucin. Puesto que sta, inicialmente, est fra, el vapor le transmitir calor. Cuando una vlvula de un aparato consumidor de vapor abre, este vapor que procede del sistema de distribucin entra en el equipo y vuelve a ponerse en contacto con superficies ms fras. Cede su entalpa de evaporacin y condensa. Para poder suministrar se debe generar vapor continuamente. (22) (7) ELIMINACIN DEL CONDENSADO El momento en que el vapor entra en el sistema desde la caldera y encuentra fras las superficies de las tuberas de distribucin y de los equipos se enfra y condensa. La diferencia de temperatura entre el vapor y las paredes metlicas sern mayor en este periodo inicial de calentamiento de lo que ser posteriormente. La mayor velocidad de transferencia de calor tiene lugar cuando la diferencia de temperaturas es mayor y por esta razn se produce el mximo de consumo de vapor durante las puestas en marcha. A medida que el sistema se calienta la gradual disminucin de diferencias de temperatura lleva consigo una disminucin en la velocidad de condensacin de vapor, hasta que se alcanza un valor prcticamente estable. Los dos valores extremos de cantidad de condensado formado se conocen generalmente como "carga de arranque y "carga de rgimen. Si en la parte baja de alguna lnea se practica un agujero de dimetro adecuado, todo el condensado que se forma saldr libremente por el mismo. El problema es que el vapor tambin escapar con la consiguiente perdida de energa que, en cualquier caso, es intolerable. Se ve claramente que es necesario contar con algo que descargue condensado sin dejar escapar vapor. Para la eliminacin del condensado se utilizan vlvulas operadas manualmente y vlvulas automticas; la primera es menos eficaz para la eliminacin de condensado y provoca prdidas de energa importantes, las automticas son capaz de detectar la diferencia entre vapor y condensado y reaccionar en consecuencia. Una vlvula automtica se conoce con el nombre de "Trampa para vapor y su funcin es descargar condensado sin permitir que escape el vapor vivo. (22)(35) 2.1.2.5 GENERADORES DE VAPOR Son dispositivos que generan o producen vapor de agua. Las calderas o generadores de vapor son diseados para transmitir el calor a travs del transformador de calor a la sustancia de trabajo (Agua). (22) (1) Caractersticas generaIes de una caIdera: Nmero de Serie Marca Ao de Fabricacin Presin de Trabajo Presin de Prueba Capacidad de Produccin de vapor II. GENERALIDADES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 13 Consumo de Agua Potencia Superficie de Calefaccin Consumo de Energa. (2) PARTES PRINCIPALES DE UN CALDERO a. Cuerpo: Compuesto de un cilindro de acero hermticamente cerrado y cuyos elementos principales son : la envuelta, placas, tubos, flue, anillo, base, soporte, superficie de calefaccin, superficie de vaporizacin, conductos de humo, tiro, chimeneas, material aislante, forro, tapas o compuertas y refractario b. Cmara de agua : Espacio ocupado por el agua hasta su nivel de trabajo, teniendo el volumen de alimentacin dado, por los niveles mnimo y mximo de operacin. c. Cmara de vapor: Espacio ocupado por el vapor, que genera presin en todo el sistema. (3) CLASIFICACIN DE LAS CALDERAS a. Por su uso: - Estacionarias - Mviles b. Por su presin de trabajo: - De alta presin (ms de 250 psi) - De baja presin (hasta de 250 psi) c. Por eI materiaI de fabricacin: - De acero noxidable - De Hierro Colado d. Por Ia forma: - Horizontales - Verticales e. Por Ia transferencia de energa: - Elctrica (Bancos de resistencia) - A gas - A petrleo o gasolina - A carbn mineral VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 14 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" II.2 VALIDACIONES La Validacin se define como el establecimiento de pruebas documentales que aportan un alto grado de seguridad de que un proceso planificado se efectuar uniformemente en conformidad con las pruebas previstas especificadas. (2, 3, 4,5) Los estudios de validaciones son aplicables a las pruebas analticas, los equipos, los sistemas y servicios del establecimiento (Aire, agua, vapor) y procesos (Como el de fabricacin, limpieza, esterilizacin, llenado estril, liofilizacin, etc.). La validez de los sistemas, equipos, pruebas o proceso se pueden establecer mediante estudios Prospectivos, Concurrentes o Retrospectivos. (14) a. VaIidacin prospectiva: Se basa en datos recopilados de conformidad con un protocolo previamente establecidos. Nos muestran evidencias documentadas para demostrar que un proceso cumplir con su propsito, basados en informacin obtenida antes de la implementacin del mismo. b. VaIidacin concurrente: Es el establecimiento de evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su propsito, basados en informacin obtenida durante la implementacin del mismo. c. VaIidacin retrospectiva: Es la evidencia documentada para demostrar que un proceso cumple con su propsito basado en la revisin y anlisis de la informacin histrica del mismo; se emplea: para productos que ya se encuentran en el mercado y cuyo proceso de manufactura se considera estable. Dentro del estudio de la validacin la calificacin es una herramienta clave que nos provee informacin necesaria para el estudio. 2.2.1 CALIFICACIN Es la ejecucin de pruebas, que determinan si el componente, de un proceso; posee los atributos requeridos para obtener un producto con una calidad determinada. Se califica contra especificaciones y/o normas nacionales o internacionales. La Calificacin nos sirve para proveer informacin bsica acerca del diseo, instalacin, operacin, funcionamiento y mantenimiento de cualquier sistema. dentro de las Buenas Prcticas de Manufactura este programa asegura que los procesos permanecen en su estado de validacin. (15) CLASES DE CALIFICACIN: II. GENERALIDADES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 15 (1) CaIificacin deI diseo (D. Q.) Es la verificacin documentada donde se definen los requerimientos, las especificaciones y descripciones de los equipos. Es una fase eminentemente organizativa (saber qu se necesita, qu posibilidades presenta el mercado, qu prestaciones y cmo satisfacen o no las necesidades y, en funcin del examen llevado a cabo, qu deber adaptarse). Constituir una evidencia documentada de que la calidad es tenida en cuenta y construida desde su diseo. Debe ser una fase previa a la fase de compra e instalacin del equipo. (2) CaIificacin de instaIacin (I. Q.: InstaIation QuaIification) Es la verificacin documentada de que todos los aspectos claves de la instalacin estn de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y corresponden a las especificaciones aprobadas en el diseo. Una calificacin de nstalacin incluye entre otros: verificacin de cumplimiento de especificaciones . verificacin de las condiciones de instalacin. verificacin de la correcta instalacin. especificaciones de diseo del equipo. especificaciones del equipo en planta. Caractersticas de lo sistemas de control y monitoreo. Desarrollo de la documentacin involucrada. Descripcin del equipo y su capacidad de trabajo. (3) CaIificacin operacionaI (O.Q.: OperationaI QuaIification) Es la verificacin de que los equipos del proceso funcionan en la forma esperada y son capaces de operar satisfactoriamentente sobre todo el rango de los parmetros operacionales para los que han sido diseados. Todas las caractersticas importantes de control del equipo se deberan incluir en esta comprobacin: usos, presiones, temperaturas, ciclos de tiempo y registradores de datos. Adems todos los aspectos de seguridad existentes deben controlarse, incluyendo dispositivos de proteccin (para el personal y el equipo) sistemas de cierre, indicadores y alarmas. Generalmente se hace en condiciones simuladas, incluyendo los lmites extremos o anmalos que se puedan encontrar en una operacin normal. En esta calificacin intervienen el personal usuario (mecnicos, operadores, tcnicos). (4) CaIificacin de desempeo (P.Q: Performance QuaIification) Aqu se demuestra la efectividad y reproducibilidad del proceso, bajo dos tipos de condiciones: la primera son las operaciones normales y la segunda, bajo lmites de operacin. Una vez transcurrido cierto tiempo de funcionamiento, es necesario demostrar que el VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 16 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" sistema se ha mantenido y calibrado de forma adecuada con el fin de no perder las especificaciones funcionales. II.3 PROTOCOLOS DE VALIDACIONES Un protocolo es un conjunto de instrucciones por escrito cuyo alcance es mayor que el de un procedimiento de operacin estandarizado (POE). Los POEs son las instrucciones detalladas por escrito para ejecutar procedimientos que se efectan normalmente en el curso de cualquiera de las actividades relacionadas con la fabricacin de productos farmacuticos. Por el contrario, un protocolo describe los detalles de un estudio integral planificado para investigar el funcionamiento uniforme de un nuevo sistema/equipo, un nuevo procedimiento o la aceptabilidad de un nuevo proceso antes de ejecutarlo. Los protocolos incluyen antecedentes importantes, explican el fundamento lgico y el objetivo del estudio, ofrecen una descripcin completa de los procedimientos que habrn de seguirse, fijan los parmetros a medirse, describen cmo se analizarn los resultados y facilitan criterios de aceptacin determinados con la anterioridad para extraer las conclusiones.(14) II.4 PLANES MAESTROS DE VALIDACIN Es un documento que atae al establecimiento en su totalidad y en el que se describe qu equipos, sistemas, mtodos y procedimientos habrn de validarse y cundo lo sern. En el documento deber especificarse la forma de presentacin necesaria para cada documento de validacin (Calificacin de nstalacin, Calificacin de Operacin, y Calificacin Funcional en el caso de equipos y sistemas) e indicar qu tipo de informacin deber reflejarse en cada documento. El plan maestro de validacin indicar tambin por qu y cundo se efectuar las revalidaciones, ya sea despus de hacer modificaciones o cambios en la ubicacin de equipos o sistemas, cambios de los procesos o equipos usados en la fabricacin, o cambios en los mtodos de valoracin o equipos utilizados en las pruebas. (14)(24) II.5 CONTROL DE CAMBIOS Un estudio de validacin esta diseado para parmetros definidos y mide resultados especficos. Cualquier modificacin hecha a equipos, sistemas, procesos o procedimientos pueden cambiar los parmetros o afectar los resultados previstos. Por consiguiente todo cambio que se haga despus de haber efectuado la validacin inicial debe controlarse. II. GENERALIDADES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 17 El control de los cambios debe ser un proceso formal que se cia a un procedimiento determinado con anterioridad en un documento de garanta de la calidad. El procedimiento del control de los cambios incluir la planificacin y la presentacin de una propuesta de cambio en la que se indique la justificacin de ste y se calculen sus repercusiones sobre la funcin, la operacin y el funcionamiento. La propuesta ser preparada por el departamento que solicite el cambio y examinada y aprobada por los departamentos de garanta de calidad, gerencia y otros departamentos segn corresponda. Se indicaran los efectos del cambio sobre el sistema/proceso especfico correspondiente, as como las consecuencias ms amplias para otros sistemas y procesos del establecimiento. Dependiendo de la importancia del cambio puede ser necesaria la revalidacin del sistema/proceso o de otros sistemas, no se harn cambios en ningn equipo, sistema, prueba o proceso aprobado y validado sin antes obtener el examen y la aprobacin oficiales mediante el procediendo del control de los cambios. (14)(25) II.6 VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO Es la demostracin experimental de que se pude obtener un vapor de grado limpio adecuado para los proceso de esterilizacin por calor hmedo, garantizando la generacin de un vapor saturado seco cuyos parmetros y sistemas de operacin son estipulados y especificados cuidadosamente de tal manera que dicho proceso se puede controlar repetitivamente. (26)(16) La validacin del sistema de vapor limpio es un requisito principal en numerosos textos oficiales hoy en da: "Todos los sistemas de apoyo crtico en la industria farmacutica deben ser validados segn la Farmacopea Britnica. (27) 2.6.1 PROTOCOLOS DE VALIDACIN DEL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO El protocolo de validacin del sistema generador de vapor limpio es un diseo experimental detallado del programa de validacin. Este documento resalta los mtodos precisos para la obtencin de los datos necesarios para el anlisis del proceso. El protocolo de validacin del sistema enfoca principalmente monitoreo de los parmetros crticos del proceso asociados con el proceso de generacin de vapor. Un protocolo de validacin del sistema generador de vapor limpio debera incluir: (26) (16) 1)Una introduccin, definiendo los objetivos del estudio de Validaciones. 2)Responsabilidades del personal de validacin. 3)dentificacin y Descripcin de los equipos del sistema y sus dispositivos de VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 18 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" control. 4)dentificacin del SOP de los equipos del sistema 5)Descripcin y/o SOP's para la calibracin de instrumentos 6)Criterio de aceptacin de los parmetros del proceso. 2.6.2 PRUEBAS DE VALIDACION PARA EL SISTEMA GENERADOR DE VAPOR LIMPIO La validacin debe incluir la documentacin de los equipos usados y la documentacin de protocolos y pruebas de calificacin suficientes para demostrar la validez del sistema. (26)(16). 1. EVALUACIN DE LA INSTALACIN DEL SISTEMA Se evala lo siguiente: - Archivo maestro del sistema de vapor limpio. - Equipos y conexiones. - dentificacin y caractersticas. - Unidades del generador - Lista de componentes del sistema. - Elementos crticos del sistema. . - Elementos de Seguridad. 2. EVALUACIN DE LAS OPERACIONES DEL SISTEMA Se evala lo siguiente: - Verificacin de funcionamiento del sistema generador. - Verificacin del sistema de control. - Verificacin de alarmas. - Verificacin de bombas. - Verificacin de trampa. 3. EVALUACIN DEL DESEMPEO DEL SISTEMA Se evala el perfil de pureza en un periodo de 30 das, los parmetros a evaluar: Control fsico-qumico: a. Determinacin de pH b. Determinacin de conductividad c. Determinacin de slidos totales d. Determinacin de sustancias oxidables Control microbiolgico: II. GENERALIDADES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 19 a. Determinacin de endotoxinas b. Determinacin de carga bacteriana 2.6.3 CRITERIOS DE ACEPTACIN DEL SISTEMA Adems de cumplir con todas las verificaciones y pasar satisfactoriamente todas las pruebas requeridas; todas las muestras recogidas de condensado deben cumplir las especificaciones qumicas de la farmacopea y las normas para el agua purificada (28) (30): Descripcin Lquido incoIoro, inodoro e inspido Cloruros Negativo Sulfatos Negativo Amonaco Mx.: 0.2 ppm Calcio y Magnesio Negativo Nitrato Mx. : 0.2 ppm Metales pesados Mx. : 0.2 ppm Sustancias Oxidables Negativo Slidos Totales Mx. : 0.001% (1mg) Conductividad Mx. : 4 us Anhdrido Carbnico Negativo pH 5.0 - 7.0 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 20 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" III. PARTE EXPERIMENTAL III.1 MATERIALES Los materiales y equipos que se emplearon en la validacin son: Generador de Vapor: J & C SERMN S.A. Potencimetro : Metrohm Modelo 691 Conductimetro : Metter Modelo WTW 330 Autoclave o Esterilizador de Vapor : Munchen/ serie VE2002-SE Recipientes Plsticos para toma de muestra del condensado de vapor para el control Fsico-Qumico Recipiente de acero inoxidable para el muestreo del condensado de Vapor para el control Microbiolgico. Despirogenizador Cobertor de papel de aluminio Tubos de ensayo de vidrio 20 x 50 mm (despirogenados) Tubos de vidrio para la reaccin LAL de 10 x 75 mm (despirogenados) III. PARTE EXPERIMENTAL "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 21 Pipetas de vidrio 10; 5; 2 y 1 mL Micropipeta de 20 y 200 uL Parafilm Viales de control estndar de endotoxinas Viales de Pyrotell Agitador de tubos III.2 PROTOCOLOS DE VALIDACIN 3.2.1. ProtocoIo de caIificacin de instaIacin deI sistema generador de vapor Iimpio. Consulta en formato impreso 3.2.2 ProtocoIo de caIificacin de operaciones deI sistema generador de vapor Iimpio. Consulta en formato impreso 3.2.3 ProtocoIo de caIificacin de desempeo deI sistema generador de vapor Iimpio. 1. PROPSITO: El propsito de este esta calificacin es comprobar la calidad de vapor producido por el sistema generador de vapor en sus parmetros fsico-qumicos y microbiolgicos durante 30 das consecutivo de uso del generador de vapor. 2. PRUEBAS A EFECTUARSE: Para la comprobacin de la calidad de vapor producido se realizar la determinacin del perfil de pureza. El tiempo o duracin de la prueba: Se realizar en un periodo de 30 das. Parmetros a evaluarse: ControI fsico-qumico: a. Determinacin del pH b. Determinacin de conductividad c. Determinacin de slidos totales VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 22 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" d. Determinacin de sustancias oxidables ControI microbioIgico: a. Determinacin de endotoxinas b. Determinacin de carga bacteriana 2.1.Un punto importante para la determinacin del perfil de pureza corresponde a la toma de muestra del vapor condensado en el punto de uso. En este caso el punto de uso corresponde al ingreso de vapor en la cmara de esterilizacin de la autoclave Munchen. REQUIRIMIENTOS DEL MUESTREO DEL CONDENSADO DE VAPOR PARA EL CONTROL FSICO-QUMICO: Para la toma de muestra se debern tener las siguientes consideraciones: a. Los recipientes para la toma de muestra deben ser de material plstico. b. Los recipientes debern estar limpios y secos. c. La toma de muestra de ser posible deber efectuarse a primeras horas de la maana una vez encendido el generador de vapor y haberse realizado las purgas respectivas en el autoclave. d. El vapor generado deber ser con agua de osmosis producida en el da. e. La cantidad de muestra del condensado de vapor a tomar deber ser de aproximadamente 200 mL. f. Una vez tomada la muestra est deber ser rotulada con la identificacin correspondiente y enviada al laboratorio de control de calidad indicando los ensayos a realizarse. g. La determinacin de la conductividad deber realizarse inmediatamente tomada la muestra. Se dar esta indicacin al momento de entregar la muestra al laboratorio de control de calidad. h. Despus de efectuado el anlisis qumico se generar un reporte que servir para la evaluacin correspondiente. REQUERIMIENTOS DE MUESTREO DEL CONDENSADO DE VAPOR PARA EL CONTROL MICROBIOLGICO Para la toma de muestra se debern tener las siguientes consideraciones: a. los recipientes para la toma de muestra deben ser de acero inoxidable. b. Estos recipientes debern ser despirogenizados previamente (Adjuntar hoja de limpieza y carta de control del proceso de despirogenizacin). c. La toma de muestra de ser posible deber efectuarse a primeras horas de la maana una vez encendido el generador de vapor y haberse realizado las purgas respectivas en el autoclave. d. El vapor generado deber ser con agua de osmosis producida en el da. III. PARTE EXPERIMENTAL "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 23 e. La cantidad de muestra del condensado de vapor ha tomar deber ser de aproximadamente 300 mL. f. Una vez tomada la muestra esta deber ser protegida cubrindola con el cobertor de papel de aluminio empleado en el proceso de despirogenizacin del envase, rotular con la identificacin correspondiente y enviar al laboratorio de control Microbiolgico indicando el ensayo a realizarse. g. Despus de efectuado el anlisis Microbiolgico se generar un reporte que servir para la evaluacin correspondiente. 3. RESPONSABILIDAD: a. Jefe de validaciones, responsable de elaborar el protocolo de calificacin de desempeo. b. Jefe del rea de inyectables lquidos, responsable de la toma de muestra, identificacin y envi de estas al laboratorio fsico-qumico y microbiolgico para los anlisis correspondiente. Adems deber llevar el control de los reportes y/o resultados generados para realizar la evaluacin correspondiente. De presentarse resultado fuera de especificaciones deber inmediatamente coordinar con el jefe de mantenimiento, validaciones, control de calidad para el anlisis de las causas de esta inconformidad, tomar las acciones correctivas e indicar el nuevo muestreo. c. Jefe de control fsico-qumico, responsable del el anlisis de las muestras de condensado de vapor enviadas al laboratorio de control fsico-qumico, adems de la elaboracin de los reportes respectivos. d. Jefe de control microbiolgico responsable del anlisis de las muestras de condensado de vapor enviadas al laboratorio microbiolgico, adems de la elaboracin de los reportes respectivos. e. Jefe de mantenimiento/operador: Responsable del funcionamiento y/o operacin del generador de vapor. Deber informar sobre cualquier cambio o eventualidad producida durante el proceso de operacin del generador de vapor que pueda invalidar la toma de muestra del condensado de vapor. 4. ESPECIFICACIONES (USP XXIII): ControI fsico-qumico pH 5.0 7.0 ( 25 C +/- 2 C ) Conductividad E1 mximo 1.4 uS/cm E2 mximo 2.1 uS/cm. SIidos totaIes Mximo 1mg/100 mL Sustancias oxidabIes Negativo VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 24 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" ControI microbioIgico Endotoxinas Menor a 0.25 u.e./ ml Carga bacteriana Ausencia 5. RESULTADOS: LECTURAS DE pH DEL AGUA CONDENSADO DEL VAPOR LECTURAS DE CONDUCTIVIDAD DEL AGUA CONDENSADO DEL VAPOR LECTURA SLIDOS TOTALES DEL AGUA CONDENSADO DEL VAPOR III. PARTE EXPERIMENTAL "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 25 6. EVALUACIN DE RESULTADOS: Para la evaluacin de resultados se ha considerado: c. Resultados por parada diaria del generador de vapor d. Resultados por paradas por fin de semana (48 horas). 7. CONCLUSIONES: Los muestreos del agua de condensado de vapor han sido realizados durante 30 das laborables; en estos anlisis se han considerado las paradas diarias del generador de vapor y las paradas correspondientes al fin de semana(48 horas), para ver las implicancias de esta parada sobre la calidad del vapor generado. En conclusin: REVISANDO LOS RESULTADOS DE LOS ANLISIS FSICO-QUMICO Y MICROBIOLOGICOS DEL CONDENSADO DE VAPOR, CONCLUIMOS QUE EL VAPOR PRODUCIDO POR EL GENERADOR DEL VAPOR PURO ES APTO PARA SU USO. AUTOCLAVE MUNCHEN (PUNTO DE USO DEL VAPOR LIMPIO) VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 26 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 27 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 28 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" IV. DISCUSIONES El estudio comenz con la verificacin de los principales servicios necesarios para el buen funcionamiento del generador de vapor limpio, todos ellos fueron verificados en su conformidad. En paralelo a las verificaciones, se realizaron la calibracin de los instrumentos de control, encontrndose que todos ellos presentaban variaciones dentro del rango de aceptacin. La calificacin de instalacin del generador de vapor consisti en la revisin de todos los elementos crticos para el correcto funcionamiento del equipo como son la cmara de generacin de vapor, el sistema de salida de vapor, el control del nivel de agua, el control de presin, el sistema de seguridad, encontrando que todas las verificaciones realizadas fueron conformes. La calificacin de operacin del sistema generador de vapor limpio se verific con la secuencia de energizado, secuencia de encendido, secuencia de apagado y secuencia de transporte del vapor limpio y la secuencia de seguridad; funcionando consistentemente y cumpliendo las especificaciones de operacin proporcionadas por el fabricante. La calificacin de desempeo se prob el equipo para determinar si efectivamente cumple la funcin establecida de generar un vapor puro apto para los procesos de esterilizacin por calor hmedo, se realiz el perfil de pureza al condensado de vapor durante 30 das. Todos los controles fsico-qumicos salieron conforme encontrando una desviacin estndar con respecto al promedio optimo interno de 0.3 en el pH, 0.2 para los slidos totales, la conductividad ms alta encontrada 1.2 uS/cm detectada en una parada IV. DISCUSIONES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 29 de dos das. Los controles microbiolgicos del estudio lo dividimos en carga bacteriana del condensado de vapor, haciendo recuento de aerobios viables encontrndose durante todo el estudio valores < de 1 ufc/100 mL frente a un limite de 10 ufc/100 mL que indica la USP XX, se encontr ausencia de E. Coli, Coliformes totales, Salmonella y Seudomonas y finalmente la prueba de endotoxinas encontrndose valores < a 0.25 ue/mL conforme segn USP XX. VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 30 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" CONCLUSIONES 1. Dado los resultados obtenidos en todas las pruebas realizadas a los elementos crticos del generador de vapor limpio en la calificacin de instalacin, el generador de vapor limpio esta en conformidad con las especificaciones del fabricante y los requerimientos internos del laboratorio. 2. De acuerdo a los resultados obtenidos, en stos 30 das, podemos observar que no se produce valores fuera de los lmites de establecidos segn USP XX para el condensado del vapor producido por el generador de vapor. 3. Las paradas diarias del generador de vapor as como las correspondientes a un fin de semana no afectan la calidad del vapor generado conforme se aprecia en los resultados correspondientes a los das lunes. 4. Se establece de acuerdo a los requerimientos de vapor en el punto de uso, que la presin de salida en el generador y presin de llegada a la autoclave deben ser de 50 y 40 psi respectivamente. CONCLUSIONES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 31 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 32 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" RECOMENDACIONES 1. Llevar un registro de funcionamiento del equipo generador de vapor, de la presin de vapor, del consumo de energa elctrica, que son guas tiles para determinar el desempeo del equipo e indicaran con rapidez cualquier dificultad que pueda desarrollarse. 2. Continuar con la validacin de otros sistemas o procesos que directa o indirectamente influyen en las unidades productivas. 3. Por encontrar algunos valores en los lmites de especificacin, se aconseja un mantenimiento preventivo trimestral del sistema. 4. La toma de muestra del condensado de vapor se debe hacer diariamente a la misma hora y por un operario calificado en este procedimiento. RECOMENDACIONES "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" 33 VaIidacin de un sistema de apoyo crtico en Ia industria farmacutica: vapor para uso farmacutico 34 "Programa Cybertesis PER - Derechos son del Autor" BIBLIOGRAFA Murria S. Couper. Quality Control in the pharmaceutical industry. London: Ed. Academic Press. 1979. Pg. 2-7. Ylla-Catal M. La validacin un reto actual. Normas para la prctica de una correcta validacin. Ciencia e Industria Farmacutica. 1983; 2 (1):25-28. Chemtad C. Principes Gnraux de la Validation des Procds de Validation. STP Pharma Pratiques 1995 ; 1 (6) : 641-646. Neal C. Back to the Basics. A Philosophical Overview. Journal of Validation Technology 1997; 3 (3): 281-283. Chapman K. Worldwide Opportunities though Validation. STP Pharma Pratiques 1992; 2 (5): 415-422. Gennaro J. Tecnologa Farmacutica. Seminario del Programa Superior de Formacin Farmacutica. Formacin Continuada. Les Heures. Universidad de Barcelona. Marzo 1997. 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