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Un enfoque de evaluación de riesgos:

Cualificación de un Sistema HVAC en
Área de procesamiento aséptico con edificio
Sistema de gestión
Anil K. Shukla1,*, Ashutosh Katole2 , Nilesh Jain1 , C. Karthikeyan1 , Farhad Mehta1 y
Piyush Trivedi1
1
Escuela de Ciencias Farmacéuticas, Rajiv Gandhi Proudyogiki Vishwavidyalaya, Bhopal, Madhya
Pradesh, India
2Ranbaxy Laboratories Limited, Área Industrial 3, Dewas, Madhya Pradesh, India

Resumen

En la industria farmacéutica, la calificación de los sistemas HVAC se realiza mediante un enfoque

basado en el riesgo. Los conceptos de análisis de efecto de modo de falla (FMEA) se utilizaron
para la evaluación de riesgos de un sistema HVAC para determinar el alcance y la extensión de la
calificación y validación en este trabajo. El HVAC es el sistema de “impacto directo” en la práctica
aséptica que afecta directamente la calidad del producto y el cumplimiento normativo. El nivel de
riesgo asociado con el sistema HVAC se evaluó en función del impacto y la gravedad del riesgo
probable en la práctica aséptica en la fabricación estéril. Una vez completada la evaluación de
riesgos, se identificaron las medidas y el control desarrollados y las acciones recomendadas para
riesgos inaceptables para mejorar el cumplimiento de cGMP y la calificación de las actualizaciones
del sistema. Después de completar la evaluación de riesgos, las acciones recomendadas se
ampliaron y verificaron frente a las etapas de calificación del sistema HVAC. Finalmente, el sistema
HVAC fue sometido a un estudio de calificación de desempeño (PQ). Se realizaron todas las
pruebas y se generó un informe. En la evaluación de los datos recopilados durante PQ, se encontró
que el sistema HVAC cumplió con todos los criterios de diseño especificados y cumplió con todos los requisitos de
Por lo tanto, el sistema está validado para PQ. Copyright © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
Palabras clave: climatización; UAF; PQ; HIC; FMEA

Introducción para la gestión de calidad de la fabricación farmacéutica. La

La gestión de riesgos de calidad es una parte importante de directriz ICH Q9, la gestión de riesgos de calidad y otra

la toma de decisiones basada en la ciencia, que es esencial
*Correspondencia a: Anil Shukla, Escuela de Ciencias
Farmacéuticas, Rajiv Gandhi Proudyogiki Vishwavidyalaya,
Bhopal, Madhya Pradesh, India.
Correo electrónico: aksqargpv@gmail.com
literatura brindan orientación sobre el principio de la gestión
de riesgos de calidad. El modelo FMEA se puede utilizar
para facilitar la evaluación de riesgos de cualquier sistema
en el área de procesamiento aséptico de productos estériles.
Eso

Qual Assur J 2011; 14, 40–49

Copyright © 2011 John Wiley & Sons, Ltd. DOI: 10.1002/qaj.485
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Calificación del sistema HVAC en el área de procesamiento aséptico
Tabla 1. Sistema de clasificación de riesgos
Clasificación
cualitativa
Gravedad
Alto El impacto de un evento no deseado es
severo
Medio El impacto del evento no deseado
es moderado
Bajo El impacto de un evento no deseado
es bajo
proporciona una herramienta para evaluar y evaluar diferentes
actividades y condiciones. El sistema de clasificación de
riesgos en el modelo FMEA se proporciona en la Tabla 1. El
riesgo en la fabricación de productos estériles y el
procesamiento aséptico es relativamente alto en comparación
con otros procesos farmacéuticos, lo que hace que la
evaluación de riesgos sea particularmente importante [1–10].
Los requisitos GMP de la Unión Europea imponen
obligaciones específicas a los fabricantes de medicamentos
para implementar programas de calificación, validación y
control de cambios basados en el riesgo. En la fabricación
farmacéutica, la validación es una parte importante del
control de calidad y es un requisito de cGMP y otras pautas
[11,14–16].
En el sistema de tratamiento de aire se debe poner
especial atención en mantener limpio el ambiente y evitar la
contaminación del producto. Desde una perspectiva técnica,
el papel del sistema HVAC es fundamental para lograr y
mantener un entorno de fabricación aceptable.
Experimental
Evaluación de riesgos (modelo FMEA)
Evalúe el riesgo general de los pasos de calificación y
validación combinando valores de riesgo individuales. Para
la mayor parte del sistema de impacto directo, la severidad
siempre será alta. La clasificación de prioridad de riesgo
(RPR) se convierte entonces en una combinación de
ocurrencia y detección. Si el nivel de riesgo no es aceptable,
se debe hacer una recomendación para modificar los pasos
de calificación y validación para reducir el riesgo a un nivel
aceptable o mejorar el método de detección para reducir el
riesgo a un nivel aceptable [10,12,13, 24,39]. Se debe dar
preferencia a reducir la ocurrencia en lugar de aumentar el
nivel de detección. Tabla 2
Copyright © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.
41
Factor de riesgo
Ocurrencia Detección
La ocurrencia es a Es casi seguro que la falla del proceso escapará a
menudo la detección.
La ocurrencia es El control puede detectar la existencia de una
periódica. falla en el proceso
Rara vez ocurre La falla del proceso es obvia y fácil de
detectar
representó el sistema de clasificación de prioridades de
riesgo según el modelo FMEA. Después de completar la
evaluación de riesgos, la acción recomendada de riesgo
inaceptable se extendió a las etapas de calificación del
sistema HVAC para tener un alto nivel de garantía y, si el
resultado de la prueba no es aceptable, llevar a cabo una
acción correctiva que puede incluir la modificación de los
controles existentes y el sistema.
Cualificación de rendimiento para HVAC y
Sistema de flujo de aire unidireccional (UAF)
Velocidad del aire y cambios de aire
La velocidad en las rejillas de entrada de aire se midió en 5
puntos en un plano paralelo al plano de la cara del filtro y a
una distancia de aproximadamente 6 pulgadas (~ 150 mm)
de la cara del filtro/abertura. La velocidad se midió durante
al menos 10 segundos desde cada punto. Se realiza
mediante anemómetro térmico y anemómetro tipo paleta y
se calcula mediante la fórmula donde D es no. de cambios
de aire, B es el volumen de suministro de aire (CFM), R es
el volumen de la habitación (pies3 ), 60 es el factor (para el
cambio de aire por hora) [18–20].
PB 60
re ¼
R
Prueba de presión diferencial
Mida y registre la diferencia de presión entre la habitación
que se va a probar y cualquier entorno auxiliar circundante
[18–20,32,34].
Prueba de fugas del filtro HEPA
Coloque el generador de aerosol para introducir un desafío
de aerosol aguas arriba del filtro HEPA a un
Qual Assur J 2011; 14, 40–49 DOI:
10.1002/qaj
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42 AK Shukla et al.

Tabla 2. Determinación de RPR

Riesgo relacionado con la probabilidad de detección

Ocurrencia Bajo Medio Alto

Alto Es probable que esto ocurra, pero
cuando ocurra, será detectado. Si
estamos seguros de que se detectará,
es de riesgo bajo, pero si no estamos
seguros, debería ser de riesgo medio.
Medio Esto podría ocurrir, pero si lo hiciera, sería
detectado. Dependiendo de la
frecuencia de ocurrencia y la confianza
en la detección, es un Riesgo Bajo o
Medio.
Es probable que esto ocurra y la
detección no es segura. Es un
Riesgo Alto.
Esto podría ocurrir y podría ser
detectado. Dependiendo de nuestra
confianza en la detección, su riesgo
sería de Riesgo Medio o Alto.
Es probable que esto ocurra y la
detección no es segura. Es un
Riesgo Alto.
Esto puede ocurrir y no se detectará.
El riesgo es alto.

Bajo No es probable que esto ocurra y, si No es probable que la causa ocurra y, No es probable que ocurra la causa,
ocurre, se detectará. si ocurriera, podría detectarse. pero si ocurriera, probablemente no
Este es un riesgo bajo. Dependiendo de la frecuencia de se detectaría. El Riesgo es Medio.
ocurrencia y la confianza en el método
de detección, sería un riesgo bajo o
medio.

concentración de 20-100 mg/m³ (20-100 mg/lit.) de aire NL ¼ ÿA

abriendo el número adecuado de boquillas.
Mida la concentración aguas arriba del aerosol utilizando el
puerto aguas arriba. Ajuste el control de ganancia/intervalo
del fotómetro para obtener una desviación de escala completa
en un rango del 100 %. Escanee el lado aguas abajo del filtro
HEPA. La sonda del fotómetro debe estar aproximadamente
a 1 pulgada de la superficie ya una velocidad transversal de
no más de 10 pies/minuto con una velocidad de flujo de
muestra de 1 pie cúbico/min al 10 % [18–20,32,34].
Visualización del flujo de aire (flujo no
unidireccional)
Genere las partículas trazadoras mediante un nebulizador de
agua para inyección (WFI). Coloque el trazador en el lugar
adecuado, por ejemplo, en la corriente descendente del aire
de suministro y los conductos ascendentes de aire de retorno,
así como en las puertas que se abren, y verifique la indicación
de la dirección del flujo de aire. Registre el patrón de flujo de
aire usando fotografía/videografía [18–20,32,34].
Volumen de muestra (para grado A en reposo y operación,
grado Batrest) -1m3 equivalente a 35,3 pies3 Volumen de
muestra (para grado B en operación y otros grados en
ambas condiciones) -1 pie3 [17–20,27,28].
Prueba de tasa de recuperación/descontaminación
Realice el conteo de partículas en el área antes de la
generación de aerosoles en condiciones de reposo. La tasa
de muestreo debe ser de 1 CFM. Genere artificialmente
aerosol DOP/PAO en el área clasificada y verifique el conteo
(1000 veces más que el área clasificada “en reposo”). Registre
el conteo de partículas y el tiempo. Detenga el generador de
aerosol. El momento en que se detiene el generador de
aerosol debe ser el momento de inicio para establecer la tasa
de recuperación. Inicie el conteo de partículas en la ubicación
especificada a una tasa de muestreo de 1 CFM. Establecer el
tiempo necesario para alcanzar la condición de “reposo” [18–
20,34].

Condiciones ambientales -
Recuento de partículas en el aire Temperatura y Humedad Relativa

Derive el número de ubicaciones de puntos de muestreo Se utilizaron higrómetros digitales y un higrómetro Sling para
utilizando la ecuación donde, NL es el número mínimo de realizar la prueba durante 5 días consecutivos para las UTA
ubicaciones de muestreo y ÿA es el área de la habitación en de categoría A1 y durante 3 días consecutivos para las UTA
metros cuadrados. de otras categorías. lecturas

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Calificación del sistema HVAC en el área de procesamiento aséptico 43

Tabla 3. Evaluación de riesgos para el sistema HVAC

Descripción del Probabilidad de

riesgo identificado ocurrencia Riesgo relacionado con Rango

Riesgo (eventos no Impacto (probabilidad Probabilidad de de prioridad ¿Riesgo Acción sugerida

no. deseados) (gravedad) y frecuencia) detección de riesgo aceptado? (sí No)

1 Las nuevas Alto Bajo Alto Alto No Las

instalaciones o
sistemas de equipos URS y DQ Si se especificaciones
o cualquier “cambio del proveedor están observa y dibujos del
importante en el en su lugar. alguna usuario y del
equipo existente” discrepancia entre proveedor se
pueden afectar la las especificaciones evalúan para
característica de del usuario y del proveedor. verificar su
seguridad y el cumplimiento con el
entorno de los uso previsto y cGMP durante DQ.
requisitos del producto.

2 Pueden Medio-bajo Alto Medio No Las fugas en los

producirse conductos deben

pérdidas de aire/ Las hojas son de calidad Si no se hace comprobarse mediante

energía durante la formadora de cerraduras. un control para una prueba de humo y

distribución del aire a través de los conductos. verificar la fuga informes

del conducto. abordados en el
Contaminación cerrar. Aislamiento coeficiente intelectual

por fuga de aire térmico.

cuando la AHU
está apagada. (la Revestimiento
presión negativa de aluminio.

puede conducir a
la contaminación)

3 Instalación de Alto Bajo Alto Alto No Los dibujos

componente en esquemáticos, P&ID,
lugares Proveedor instalado si dibujos GA deben verificarse
inapropiados que componente no están en IQ.
conducen a un según plano disponibles.
rendimiento inadecuado de aprobado.
AHU.

4 Funcionamiento Alto Medio Alto Alto No Identificar y

inadecuado de verificar el SOP
AHU puede conducir El instrumento Si la durante la OQ.
a no está funcionando operación y el
Cumplimiento según el SOP mantenimiento
con respecto a los aprobado con control persona no está
requisitos de parámetro. capacitada con
rendimiento y respecto al SOP
mantenimiento relacionado.
frecuente.

5 El bloqueo del filtro Alto Bajo Alto Alto No Los interruptores DP

afectó el nivel de se proporcionan a través
presión diferencial Diferencial Si los sensores no Filtro HEPA para
y puede provocar Los interruptores funcionan monitorear el
de monitoreo de generar bloqueo del filtro
a presión se colocan alarmas. y la
la contaminación a través del filtro. retroalimentación dada

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44 AK Shukla et al.

Tabla 3. Continuación
Descripción del Probabilidad de
riesgo identificado ocurrencia Riesgo relacionado con Rango

Riesgo (eventos no Impacto (probabilidad Probabilidad de de prioridad ¿Riesgo Acción sugerida

no. deseados) (gravedad) y frecuencia) detección de riesgo aceptado? (sí No)

en el área en a DDC que

la clase de Los prefiltros están en genera una
limpieza más su lugar. alarma.
alta.

6 El instrumento Alto Medio Alto Alto No Instrumento/

no calibrado el componente
afectó el Instrumento/ Si los debe
monitoreo y control componente están instrumentos calibrarse (temp.,
de la condición identificados para la no están HR, DP) y el informe
ambiental deseada calibración con la calibrados según debe abordarse en
del producto. etiqueta no. la frecuencia. el OQ.

7 La falla de Alto Medio Alto Alto No Todas las

la indicación alarmas
audio/visual de La lista de Si las alarmas deben
las alarmas puede todas las no son comprobarse,
no alertar al alarmas se generado verificarse y
personal y verifica y durante la establecer los
continuará operando clasifica en excursión en parámetros
en condiciones no crítica/no crítica temperatura/HR/ relacionados con la
conformes. según el impacto DP más allá del seguridad del producto,
en la calidad/ límite establecido. la persona o el entorno durante la OQ.
pureza del producto.

8 La velocidad del aire Alto Medio Alto Alto No La velocidad del

y los cambios de aire y la ACPH
aire pueden afectar El volumen de Si no se realiza deben verificarse
la clase de limpieza, aire de una verificación anemómetro para
la carga de calor y suministro y retorno para verificar la garantizar que se
la recuperación de (CFM) de AHU es como velocidad del aire, suministre la cantidad
la contaminación. por los cambios de aire adecuada de aire en
requerimiento de por hora (ACPH). la habitación y el
área y informe abordado en
ocupación. el PQ.

9 La presión Alto Bajo Alto Alto No El DP debe

diferencial es verificarse a través
fundamental Medidor de Si el valor de la de un manómetro
para mantener DP monitorear presión diferencial magnehelic para
la clase de limpieza continuamente el es inferior al límite verificar la capacidad
y la contaminación diferencia de alarma y de la instalación
cruzada. de presión superior al tiempo completa para
entre las especificado entre mantener la
diferentes aulas clases similares y diferencia de presión
(una para cada no similares. especificada y el
aula por separado). informe abordado en
PQ.

10 El estado de Alto Bajo Alto Alto No La integridad

validación con debe ser
respecto a la Cambio en el Si no se realiza verificada a través de
integridad del Filtro HEPA en ninguna comprobación Prueba DOP e
filtro puede verse afectado. regular para verificar la informe abordado

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Calificación del sistema HVAC en el área de procesamiento aséptico 45

Tabla 3. Continuación

Descripción del Probabilidad de

riesgo identificado ocurrencia Riesgo relacionado con Rango

Riesgo (eventos no Impacto (probabilidad Probabilidad de de prioridad ¿Riesgo Acción sugerida

no. deseados) (gravedad) y frecuencia) detección de riesgo aceptado? (sí No)

intervalos y según integridad del en el PQ.

sea necesario. filtro.

11 El patrón de flujo Alto Bajo Alto Alto No El

de aire puede flujo de aire no
afectar la limpieza Las Si el valor de la unidireccional debe
efectiva del área. habitaciones presión diferencial verificarse a través
están diseñadas es inferior al límite del nebulizador WFI
con presión de alarma y e informarse en el
positiva o negativa. superior al tiempo PQ.
zona. especificado entre
clases similares y
Los no similares.
amortiguadores
mantienen la
presión
diferencial deseada en el
habitación.

12 Cumple con Alto Bajo Alto Alto No El flujo de aire

Ambiente unidireccional debe
de grado A La unidad UAF Si la verificarse a través
está instalada. turbulencia del nebulizador WFI;
se encuentra en el el flujo de aire debe
El área debajo de patrón de flujo de aire. tener una acción de
la unidad debe barrido sobre y lejos
cumplir con la del producto en
clase A. condiciones
dinámicas y el
informe se aborda
en el PQ.

13 La limpieza del aire Alto Bajo Alto Alto No El recuento de

en las salas limpias partículas en el aire
puede afectar a las Filtración final del aire Si no se realiza debe verificarse a
actividades sensibles de suministro en la un control para través del contador
a la contaminación. habitación a través verificar la de partículas para
del filtro HEPA (H-13) integridad de los determinar el nivel
montado en terminal filtros. de limpieza según
con una eficiencia del las normas ISO.
99,97 % hasta
partículas de 0,3
micras.

14 La Alto Medio Alto Alto No La prueba

de tasa de recuperación/
concentración de Los dispositivos Si no se realiza descontaminación

partículas en el aire de monitoreo un control para debe verificarse a

puede afectar la ambiental están verificar la través de la prueba

especificación de la en su lugar (FMS). integridad de los DOP en el área
limpieza del aire en las salas limpias. Filtración final del filtros y la velocidad clasificada y el informe
aire de suministro del aire. de recuperación
en la habitación. abordado en el PQ.

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Tabla 3. Continuación

Descripción de Probabilidad de
riesgo identificado ocurrencia Riesgo relacionado con Riesgo Riesgo

Riesgo (no deseado Impacto (probabilidad Probabilidad de prioridad ¿aceptado? Recomendado

no. eventos) (gravedad) y frecuencia) detección rango (sí No) acción

mediante
Terminal
HEPA montado
filtrar.

15 La temperatura Alto Bajo Alto Alto No La temperatura

puede conducir a debiera ser
producto La temperatura Excursión de comprobado
inestabilidad, los sensores son la temperatura calibrado
personal ubicado en cada más allá de instrumento y
incomodidad y habitación y establecer el límite adeudado informe abordado
microbiano retorno común a diferentes en el PQ.
crecimiento. ducto de aire. operación.

dieciséis Pariente Alto Bajo Alto Alto No La HR debe ser

la humedad puede comprobado
afectar el Los sensores de HR son Excursión de calibrado
humedad proporcionado para HR más allá higrómetro y
sensible común el límite establecido informe abordado
actividad. conducto de aire de retorno. debido a CIP/SIP en el PQ.
deshumidificador operación.
esta en su lugar.

17 Microbiano Alto Medio Alto Alto No Recuento viable

contaminación debiera ser
conduce a la pérdida de Alerta y Crítico para monitoreado
esterilidad. límites de acción Grado A a través de resolver
son ambiente. plato, aire
determinado por muestreo, hisopo
análisis de tendencias. muestreo y
informe abordado
en el PQ.

Tabla 4. Calificación de rendimiento del sistema HVAC y UAF

S. No Prueba realizada Criterios de aceptación Resultados

1 Velocidad del aire y CFM 20% de la media. velocidad frontal no 4106 pies cúbicos por minuto

2 Número de cambios de aire por hora menos de 40 no menos de 05 Pa menos de 66.31

Prueba de presión diferencial Prueba 0,01 % 8 a 10 Pa
34 de fugas del filtro HEPA máx. 0.0004%
mín. 0.0002%
5 Visualización del flujo de aire (flujo no unidireccional) de +ve a –ve zona presurizada. Conoce a
aceptación
criterios para el flujo
patrón
6 Condición de conteo de partículas en el aire Área de clase 0,5 mm 5 mm
en condición de reposo Con en clase B en 191 6
condiciones de funcionamiento Con en clase B 500 15
7 Prueba de tasa de recuperación/descontaminación Dentro de 10 minutos 4 minutos
8 Condiciones ambientales -Temperatura 22 3C máx. 23C
9 Condiciones ambientales - Humedad relativa no más de 20 % máx. 14
10 Monitoreo de conteo viable Muestreo Muestreo de Por TFC
aire activo de área de clase Con método de placa confirmar <1
de sedimentación de clase B Con en clase B 94 <1

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Calificación del sistema HVAC en el área de procesamiento aséptico 47

Tabla 5. Calificación de Desempeño del Sistema UAF

S.No Prueba realizada Criterios de aceptación Resultados

1 Velocidad del aire 9020 FPM a 6 pulgadas. Del filtro Cumple

cara
2 Prueba de presión diferencial no menos de 10 mm de columna de agua 14 a 16 mm de
WC
Prueba de integridad del filtro HEPA Menos del 0,01 % de la concentración aguas arriba. máx. 0,002 %
34 Visualización del flujo de aire (flujo unidireccional) El flujo debe ser unidireccional Cumplir con el
aceptación
criterios bajo
dinámica
condición
5 Condiciones de conteo de partículas en el aire en área de clase 0,5 mm 5 mm
condiciones de reposo Con en clase A 00

en condiciones operativas Con en clase A 247 0

condición
6 Recuento viable Muestreo Muestreo de Por TFC
vigilancia aire activo de área de clase Con método de confirmar <1
muestreo con hisopo en clase A Con en clase A <1 <1 <1

debe ser por un mínimo de 16 horas / día a las 2 horas Resultados

intervalo [18–20,27,30,34].
La calificación de desempeño del sistema HVAC fue
Monitoreo de conteo viable: placa de sedimentación hecho utilizando el enfoque de evaluación de riesgos. Tabla 3
y muestreo de aire muestra la evaluación de riesgos del sistema HVAC.

Las placas asentadas deben tener un diámetro de 90 mm y Las tablas 4 y 5 representan el desempeño

debe ser expuesto por una duración de 4 horas.
Las placas deben exponerse a una altura superior a 1
metros del suelo y también a nivel de trabajo para
mejor exposición. Para muestreo de aire, 1m3 de aire
de lugares especificados deben ser muestreados
utilizando agar de digerido de caseína de soja [7,8,12].
Incube la placa de asentamiento a 20 - 250 C para TFC y
a 30 - 350 C para TBC.
parámetros de calificación de HVAC y UAF
sistema, especificaciones y resultados observados.
Conclusión
La calificación y la validación parecen ser
el comienzo de un desarrollo continuo
proceso de control de calidad farmacéutico. Evaluación de riesgos
es una herramienta esencial para la calificación de HVAC
sistema en procesos asépticos. No es solo una herramienta para
Cumplimiento cGMP, ofrece beneficios reales para el
proceso de validación mediante la identificación de riesgos y la
garantía de que los riesgos críticos estén controlados. Al enfocar
en la gestión de riesgos para el paciente, farmacéutica
los fabricantes pueden garantizar que los recursos correctos
se aplican en el lugar correcto y en el momento correcto
mejorando la seguridad del paciente al tiempo que elimina los
esfuerzos innecesarios de calificación y validación.

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