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Validación de Sistemas HVAC para

productos farmacéuticos, basado en


prácticas GMPs.

PH. CELSO TAPIA SANCHEZ


INGENIERO CIVIL MECANICO PUCV
DIRECTOR PROGRAMA CLEAN ROOM UNIVERSIDAD ANDRES BELLO CHILE

Santiago, Diciembre del 2019


1. Introducción productos farmacéuticos durante su
fabricación y almacenamiento, o el correcto
La calefacción, ventilación y aire funcionamiento de los equipos.
acondicionado (HVAC) juegan un papel
importante asegurando la fabricación de Este documento pretende orientar a los
productos farmacéuticos de calidad. Un buen fabricantes de productos farmacéuticos y
diseño de sistema HVAC también inspectores de instalaciones de fabricación
proporcionará condiciones cómodas para los farmacéutica en el diseño, instalación,
operadores. Estas son las directrices que se cualificación y mantenimiento de los sistemas
centran principalmente en recomendaciones de climatización. Estas pautas son destinadas
para sistemas y para fabricantes de formas de a complementar las previstas en las buenas
dosificación sólidas. Las pautas también se prácticas de fabricación para productos
refieren a otros sistemas o componentes, que farmacéuticos (1) y deben leerse junto con la
no son relevantes para las plantas de matriz guía. Las normas adicionales
fabricación de formas de dosificación sólidas, abordadas por las presentes directrices
pero que puede ayudar a proporcionar una deberían, por lo tanto, ser considerados
comparación entre los requisitos para la complementarios a los requisitos generales
forma de dosificación. establecidos en la guía para instaladores.

El diseño del sistema HVAC influye en los 2. Alcance del documento.


diseños arquitectónicos con respecto a los
Estas directrices se centran principalmente en
elementos tales como posiciones de aire,
el diseño y las buenas prácticas de
puertas y vestíbulos. Los componentes
fabricación.
arquitectónicos, tienen un efecto sobre las
cascadas diferenciales de presión ambiente y (GMP) requisitos para sistemas HVAC para
la contaminación cruzada, controlar la instalaciones para la fabricación de formas
prevención de la contaminación y la sólidas de dosificación. La mayoría de los
contaminación cruzada es un elemento principios de diseño de sistemas para
esencial. instalaciones.

Consideraciones del diseño de un sistema La fabricación de formas farmacéuticas


HVAC, en vista de estos aspectos críticos, el sólidas también se aplica a otras instalaciones
diseño del sistema de climatización debe como las
considerarse en el diseño conceptual para
Fabricación de líquidos, cremas y ungüentos.
una planta de fabricación farmacéutica.
Estas pautas no cubren requisitos para los
La temperatura, la humedad relativa y la sitios de fabricación para la producción de
ventilación deben ser apropiadas y no debe productos farmacéuticos estériles.
afectar negativamente a la calidad de los

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Estas pautas pretenden ser una guía básica para el uso de los inspectores de GMP. no pretenden ser
prescriptivos en la especificación de requisitos y diseño de parámetros que afectan una condición
de área limpia y por lo tanto, es difícil establecer los requisitos específicos para un parámetro en
aislamiento.

Muchos fabricantes tienen su propio diseño y calificación de ingeniería.

Por lo tanto, los parámetros de diseño deben proyecto, con la idea que sea un diseño
establecerse de manera realista para cada rentable, pero que cumpla con todas las

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normativas y que garantice la calidad y Límite de alerta
seguridad del producto, lo cuales no se vean
El límite de alerta se alcanza cuando el rango
comprometidos.
de operación normal de un parámetro crítico
Los tres aspectos principales abordados en ha sido excedido, lo que indica que las
este manual son los roles que el sistema de medidas correctivas pueden ser necesarias
climatización juega en la protección del tomada para evitar que se alcance el límite de
producto, la protección del personal y del acción.
medio ambiente Figura 1 .
As built
3. Glosario
Condición donde se completa la instalación
Las definiciones que figuran a continuación se con todos los servicios conectados y
aplican a los términos utilizados en estas funcionando, pero sin equipo de producción,
directrices. Que puede tener diferentes materiales o personal presente.
significados en otros contextos.
En reposo
Criterios de aceptación
Condición donde se completa la instalación
Términos medibles bajo los cuales un con equipo instalado y operar de una manera
resultado de prueba será considerado acordada por el cliente y el proveedor, pero
aceptable. sin personal presente unidad central de aire
acondicionado (ver unidad de tratamiento de
Límite de acción
aire).
El límite de acción se alcanza cuando los
criterios de aceptación de un parámetro
crítico se han superado. Los resultados fuera Cambio de control
de estos límites requerirán una acción
Un sistema formal por el cual representantes
específica y la investigación.
calificados de las disciplinas apropiadas,
Unidad de tratamiento de aire (AHU) revisan los cambios propuestos o reales que
podrían afectar un estado validado., la
La unidad de tratamiento de aire sirve para
intención es determinar la necesidad de una
acondicionar el aire y proporcionar el aire
acción que garantice que el sistema está
requerido.
mantenido en un estado validado.
movimiento dentro de una facilidad.
área limpia (sala limpia) 1
Esclusa de aire
Un área (o sala) con control ambiental
Un espacio cerrado con dos o más puertas, definido de partículas y microbios,
que se interpone entre dos o más contaminación, construida y utilizada de tal
habitaciones, por ejemplo, de diferentes manera que reduzca la introducción,
clases de limpieza, con el fin de controlar el generación y retención de contaminantes
flujo de aire en esas habitaciones cuando es dentro del área.
necesario ingresar. Una esclusa de aire está
Commissioning
diseñada y es utilizada por personas o bienes
(personal, materiales etc). La puesta en servicio es el proceso
documentado de verificación de que los

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equipos y los sistemas se instalan de acuerdo
con las especificaciones, colocando el equipo
Calificación de diseño (DQ)
en servicio activo y verificando su correcta
actuación. La puesta en marcha se realiza en DQ es la verificación documentada de
la conclusión de la construcción del proyecto documentos de planificación y
pero previo a la validación. especificaciones técnicas.
Contención Para la conformidad del diseño con el
proceso, fabricación, GMP y los requisitos
Un proceso o dispositivo para contener
reglamentarios.
producto, polvo o contaminantes en una
zona, evitando que se escape a otra zona. Sistema de impacto directo
Contaminación Un sistema que se espera que tenga un
impacto directo en la calidad del producto.
La introducción no deseada de impurezas de
Estos son
naturaleza química o microbiana, o de
materia extraña, en o sobre un material de los sistemas que están diseñados y puestos en
partida o intermedio, durante la producción, marcha de acuerdo con las buenas prácticas
muestreo, embalaje o reenvasado, de ingeniería (GEP) y, además, están sujetos a
almacenamiento o transporte. prácticas de calificación.
Parámetro o componentes críticos Instalaciones
Un parámetro de procesamiento (como la El entorno construido dentro del cual se
temperatura o la humedad) que afecta a la instala la zona limpia y asociada., los entornos
calidad de un producto, o un componente controlados operan junto con su
que pueda tener un impacto directo en el infraestructura de soporte.
calidad del producto.
Buenas prácticas de ingeniería (GEP)
Contaminación cruzada
Métodos y estándares de ingeniería
Contaminación de un material de partida, establecidos que se aplican en todo el ciclo de
producto intermedio o producto terminado, vida del proyecto para ofrecer soluciones
con otro material de partida o material adecuadas y rentables.
durante la producción.
Sistema de impacto indirecto
Condición de diseño
Este es un sistema que no se espera que tenga
La condición de diseño se relaciona con el un impacto directo en la calidad del producto,
rango o la precisión especificada de una
variable controlada, utilizado por el pero típicamente soportará un sistema de
diseñador como base para determinar los impacto directo. Estos sistemas están
requisitos de rendimiento diseñados

de un sistema de ingeniería. y comisionado de acuerdo a GEP solamente.

Infiltración

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La infiltración es la entrada de aire Condición operacional
contaminado desde una zona externa hacia
Esta condición se refiere a la realización de
una zona limpia.
pruebas de clasificación de habitación con el
Cualificación de instalación (IQ) normal.

IQ es una verificación documentada de que Proceso de producción con equipo en


las instalaciones, el sistema HVAC, las operación, y el personal normal presente en
utilidades de soporte y los equipos han sido la habitación.
construidos e instalados de conformidad con
Cualificación operacional (OQ)
sus especificaciones de diseño aprobado.
OQ es la evidencia documental para verificar
Sistema sin impacto
que el equipo funciona de acuerdo con con
Este es un sistema que no tendrá ningún sus especificaciones de diseño en su rango de
impacto, ya sea directa o indirectamente, en operación normal y realiza según lo previsto
calidad del producto. Estos sistemas están en todos los rangos operativos previstos.
diseñados y puestos en servicio de acuerdo
Dosificación oral sólida (OSD)
con sólo GEP.
Generalmente se refiere a una planta de OSD
Parámetro o componente no crítico
que fabrica medicamentos como
Un parámetro o componente de comprimidos, cápsulas y polvos para tomar
procesamiento dentro de un sistema donde la por vía oral.
operación,
Calificación de desempeño (PQ)
el contacto, el control de datos, la alarma o el
PQ es la verificación documentada de que el
fallo tendrán un impacto indirecto o ningún
proceso y / o el proceso total relacionado con
impacto, en la calidad del producto.
el sistema funciona según lo previsto en todos
los sistemas operativos previstos

Rango de operación normal Extracción de puntos

El rango que el fabricante selecciona como los Extracción de aire para eliminar el polvo con
valores aceptables para un parámetro el punto de extracción ubicado tan cerca
durante las operaciones normales. Este rango como sea
debe estar dentro del rango de operación.
posible a la fuente del polvo.
Límites de operación
Presión en cascada
Los valores mínimos y / o máximos que
Un proceso por el cual el aire fluye desde un
asegurarán que el producto este bien
área, que se mantiene en un nivel más alto de
fabricado
presión, a otra zona a menor presión.
Rango de operación
Calificación
El rango de operación es el rango de
La calificación es la planificación, realización y
parámetros críticos validados dentro de los
registro de pruebas en equipos y un sistema,
cuales se pueden fabricar productos
aceptables.

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que forma parte del proceso validado, para de una zona limpia con una velocidad
demostrar que se realizará según lo previsto. constante y líneas de flujo aproximadamente
paralelas

(Ver también flujo turbulento). (Los


estándares modernos ya no se refieren al flujo
Humedad relativa laminar,

La relación entre la presión de vapor de agua pero han adoptado el término flujo de aire
real del aire y el agua saturada, presión de unidireccional.)
vapor del aire a la misma temperatura
Validación
expresada en porcentaje.
El acto documentado de probar que cualquier
En pocas palabras, es la proporción de la masa
procedimiento, proceso, equipo, material, la
de humedad en el aire, en relación con la
actividad o el sistema en realidad conduce a
masa al 100% de saturación.
los resultados esperados.
Procedimiento operativo estándar (SOP)
Plan maestro de validación (VMP)
Un procedimiento escrito autorizado, dando
VMP es un documento de alto nivel que
instrucciones para realizar operaciones, no
establece un plan de validación general para
necesariamente específica para un producto
todo el proyecto, y se utiliza como guía por el
o material dado, sino de una forma más
equipo del proyecto para recursos y
general.
planificación técnica (también conocido como
Naturaleza (por ejemplo, operación de plan maestro de calificación).
equipos, mantenimiento y limpieza,
validación, limpieza de locales y control
ambiental, toma de muestras e inspección.

Se pueden usar ciertos SOP para


complementar el maestro y lotes específicos
del producto.
4. Protección
Flujo turbulento
4.1 Producto y personal.
El flujo turbulento, o flujo de aire no
unidireccional, es la distribución de aire que 4.1.1 Áreas para la fabricación de productos
se introduce farmacéuticos, donde la industria
farmacéutica.
en el espacio controlado y luego se mezcla
con el aire de la habitación por medio de Los materiales y productos de partida, los
utensilios y equipos están expuestos al medio
inducción.
ambiente,
Flujo de aire unidireccional (UDAF)
Debe ser clasificados como "áreas limpias".
El flujo de aire unidireccional es un flujo de
4.1.2 El logro de una clasificación de área
aire rectificado en toda el área de la sección
limpia particular depende de un número de
transversal
criterios que deben abordarse en el diseño y

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calificación en etapas, se requerirá un 4.1.6 Las tasas de cambio de aire
equilibrio adecuado entre los diferentes normalmente varían entre 6 y 20 cambios de
criterios para crear un área limpia eficiente. aire por hora y normalmente están
determinadas por las siguientes
4.1.3 Algunos de los criterios básicos a
consideraciones:
considerar deben incluir:
• nivel de protección requerido
• Acabados y estructura del edificio.
• La calidad y filtración del suministro de aire.
• Filtración de aire
• Partículas generadas por el proceso de
• Tasa de cambio de aire o tasa de lavado
fabricación.
• Presión en la habitación
• Partículas generadas por los operadores.
• Ubicación de terminales de aire y flujo de
• Configuración de la sala y lugares de
aire direccional.
suministro y extracción de aire.
• temperatura
• Aire suficiente para lograr el efecto de
• humedad contención.

• flujo de materiales • suficiente aire para hacer frente a la carga


de calor de la habitación
• flujo de personal
• Aire suficiente para mantener la presión
• movimiento de equipos ambiente requerida.
• Proceso que se está llevando a cabo. 4.1.7 Al clasificar el medio ambiente, el
• condiciones del aire exterior fabricante debe indicar si esto se logra bajo
"tal como está construido" (Fig. 2), "en
• ocupación reposo" (Fig. 3) o "operativo" (Fig. 4)
• tipo de producto. 4.1.8 Se deben llevar a cabo pruebas de
4.1.4 La filtración de aire y las tasas de cambio clasificación de habitación en la condición "tal
de aire deben garantizar que la limpieza como se construye", en la habitación vacía, en
definida ausencia de cualquier equipo o personal.

alcanzan la clasificación del área. 4.1.9 Deben realizarse pruebas de


clasificación de habitación en la condición de
4.1.5 Las tasas de cambio de aire deben ser "descanso"
determinadas por el fabricante y diseñador,
teniendo en cuenta los distintos parámetros con el equipo operando donde sea relevante,
críticos. Principalmente el de la tasa de pero sin operadores.
cambio de aire, que se debe establecer en un Debido a las cantidades de polvo
nivel que alcance el área limpia requerida . generalmente generadas en una instalación
de dosificación sólida, la mayoría de las
clasificaciones de áreas limpias están
clasificadas para la condición de "descanso".

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4.1.10 Las pruebas de clasificación de funcionamiento, y el número normal de
habitación en la condición "operacional" personal presente en la sala. Generalmente
deben ser llevado a cabo durante el proceso una habitación que se prueba para una
de producción normal con equipos en condición "operativa" debe poder limpiarse.

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La clasificación de áreas limpias, se "en reposo" después de un corto tiempo de limpieza. El tiempo
de limpieza debe ser determinado a través de la validación y es generalmente del orden de

20 minutos.

4.1.11 Los materiales y productos deben estar protegidos de la contaminación y de contaminación


cruzada durante todas las etapas de fabricación (véase también la sección 5.5 para control de
contaminación cruzada). Nota: los contaminantes pueden resultar de inadecuados en

instalaciones (por ejemplo, mal diseño, diseño o acabado), procedimientos de limpieza deficientes,
contaminantes traídos por el personal, y un mal sistema de climatización.

4.1.12 Los contaminantes en el aire deben ser controlados a través de efectivos ventilación.

4.1.13 Los contaminantes externos deben eliminarse mediante una filtración efectiva del

suministrar aire. (Consulte la Fig. 5 para ver un ejemplo de un diseño de edificio similar a una concha
para mejorar

Contención y protección de contaminantes externos.

4.1.14 Los contaminantes internos deben controlarse mediante dilución y lavado de contaminantes
en la habitación, o por desplazamiento del flujo de aire. (Ver Figs 6 y 7 para ejemplos de métodos
para el lavado de contaminantes en el aire.)

4.1.15 Las partículas en el aire y el grado de filtración deben ser considerados, parámetros críticos
con referencia al nivel de protección del producto.

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Figura 5. Concepto de control de contención tipo shell

Nota: El núcleo del proceso se considera como la zona limpia más estrictamente controlada que

está protegida por ser rodeado de áreas limpias de una clasificación más baja.

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4.1.16 El nivel de protección y limpieza del aire para diferentes áreas debe ser determinado de
acuerdo con el producto que se fabrica, el proceso se utilizado y la susceptibilidad del producto a la
degradación (Tabla 1).

4.2 Filtración de aire

Nota: El grado en que se filtra el aire juega un papel importante en la prevención de contaminación
y el control de contaminación cruzada.

4.2.1 El tipo de filtros requeridos para diferentes aplicaciones depende de la calidad del aire
ambiente y del aire de retorno (cuando corresponda) y también en las tasas de cambio de aire. La
tabla 2 da los niveles de filtración recomendados para diferentes niveles de protección en una
instalación farmacéutica. Los fabricantes deben determinar y probar el uso adecuado de los filtros.

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Tabla 1 Ejemplos de Niveles de Protección

Nivel Condicion Ejemplo de área

Nivel 1 General Área con servicio de limpieza y mantenimiento normal, p. Ej. almacenamiento, embalaje secundario

Nivel 2 Protección Área en la que se toman medidas para proteger el producto farmacéutico expuesto
material de partida o producto de la contaminación o
degradación, por ejemplo fabricación, embalaje primario, dispensación

Nivel 3 Control Área en la que se definen las condiciones ambientales específicas, Controlado y monitoreado
para evitar la contaminación o degradacion del material de partida farmaceutico o producto.

Tabla 2 Niveles de protección y filtración recomendados.

Nivel de Protección Filtración recomendada

Nivel 1 Solo filtros primarios (por ejemplo, filtros EN779 G4)

Nivel 2 a 3 Planta de producción que opera en 100% aire exterior: primario más Filtros secundarios
(por ejemplo, filtros EN779 G4 más F8)

Nivel 2 a 3 Instalación de producción que opera en aire recirculado más ambiente,


Donde exista la posibilidad de contaminación cruzada: primaria más secundaria
más filtros terciarios (por ejemplo, EN779 G4 más F8 más
Filtros EN1822 H13)

Nota: Las clasificaciones de filtro mencionadas anteriormente se refieren a las normas de prueba EN1822 y EN779 (EN 779 se relaciona
para filtrar las clases G1 a F9 y EN 1822 se relaciona con las clases de filtro H10 a U16).

4.2.2 Las clases de filtro siempre deben estar vinculadas al método de prueba estándar porque

referirse a las eficiencias reales del filtro puede ser muy engañoso (como prueba diferente) Cada
método da como resultado un valor diferente para el mismo filtro) (Fig. 8).

4.2.3 Al seleccionar los filtros, el fabricante debería haber considerado otros factores, condiciones
ambientales particularmente contaminadas, regulaciones locales y requisitos específicos del
producto. La buena prefiltración alarga la vida de los más filtros caros corriente abajo.

4.2.4 Los materiales para componentes de un sistema HVAC deben seleccionarse con cuidado para
que no se conviertan en fuente de contaminación. Cualquier componente con el potencial de liberar
partículas o contaminación microbiana en la corriente de aire debe estar ubicada aguas arriba de
los filtros finales.

4.2.5 Los amortiguadores de ventilación, los filtros y otros servicios deben ser diseñados y
posicionado para que sean accesibles desde fuera de las áreas de fabricación (vacíos de servicio o
corredores de servicio) para fines de mantenimiento.

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EN, norma europea (Euronorm); UE, Unión Europea. Esta figura proporciona una comparación
aproximada entre los diferentes estándares de filtro (las clases de filtro siempre deben estar
conectado al método de prueba estándar).

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4.2.6 El personal no debe ser una fuente de contaminación.

4.2.7 El flujo de aire direccional dentro de las áreas de producción o empaque debe ayudar a

prevenir la contaminación. Los flujos de aire deben planearse en conjunto con las ubicaciones del
operador, para minimizar la contaminación del producto por parte del operador y también para
proteger al operador de la inhalación de polvo.

4.2.8 Los componentes de distribución de aire de HVAC deben diseñarse, instalarse y localizarse
para evitar que los contaminantes generados dentro de la habitación se propaguen.

4.2.9 Difusores de aire de suministro del tipo de alta inducción (por ejemplo, los utilizados
normalmente para aire acondicionado tipo oficina), donde sea posible, no debe usarse en áreas
limpias donde se libera el polvo. Los difusores de aire deben ser del tipo de no inducción,
introduciendo aire con la menor cantidad de inducción para maximizar el lavado.

efecto. (Consulte las figuras 9 a 11 para ver ilustraciones de los tres tipos de difusor).

4.2.10 Siempre que sea posible, se debe extraer el aire de un nivel bajo en las habitaciones para
ayudar a proporcionar un efecto de rubor.

4.3 Flujo de aire unidireccional

4.3.1 El flujo de aire unidireccional (UDAF) se debe usar donde sea apropiado para proporcionar
protección del producto mediante el suministro de aire limpio sobre el producto, minimizando el
ingreso de contaminantes de las áreas circundantes.

Fig 9, Difusor Inductivo

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Figura 10. Difusor de placa perforada (recomendado).

Figura 11. Difusor de remolino (recomendado)

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4.3.2 Cuando sea apropiado, el flujo de aire unidireccional también debería proporcionar
protección

Al operador de la contaminación por el producto.

4.3.3 Muestreo de materiales tales como materiales de partida, materiales de embalaje primarios

y productos, deben llevarse a cabo en las mismas condiciones ambientales, que se requieren para
el procesamiento posterior del producto.

4.3.4 En una situación de cabina de pesaje, el objetivo del diseño con UDAF debe ser r para
proporcionar la contención de polvo.

4.3.5 Un dispensario o una cabina de pesaje deben estar provistos de flujo de aire unidireccional
para protección del producto y operador.

4.3.6 La fuente del polvo y la posición en que el operador normalmente deben determinarse antes
de decidir sobre la dirección del flujo unidireccional.

Ejemplo: En la Fig. 12, el polvo generado en la estación de pesaje es inmediatamente extraído a


través de la encimera perforada, protegiendo así al operador de inhalación de polvo, pero al mismo
tiempo protege el producto de la contaminación por el operador mediante el flujo de aire vertical
unidireccional.

Figura 12. Protección del operador en la estación de pesaje.

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4.3.7 La velocidad de flujo unidireccional debe ser tal que no interrumpa, la sensibilidad de las
balanzas en áreas de pesaje. Donde sea necesario la velocidad puede reducirse para evitar
imprecisiones durante el pesaje, siempre que el flujo de aire se mantenga para proporcionar
contención.

4.3.8 La posición en la que el operador se encuentra en relación con la fuente de la liberación de


polvo y el flujo de aire deben determinarse para garantizar que el operador no esté en la trayectoria
de un flujo de aire que podría conducir a la contaminación del producto (Fig. 13).

4.3.9 Una vez que el sistema ha sido diseñado y calificado con un diseño específico para operadores
y procesos, esto debe ser mantenido de acuerdo con una COMPENSACIÓN.

4.3.10 No debe haber obstrucciones en la trayectoria de un flujo unidireccional, la corriente de aire


que puede causar que el operador se exponga al polvo.

La figura 14 ilustra el uso incorrecto de una balanza que tiene un respaldo sólido.

La parte posterior de la balanza no debe bloquear la trayectoria del aire de retorno ya que esto
causa el aire se eleva verticalmente, lo que resulta en una situación peligrosa para el operador.

La figura 15 ilustra una situación en la que un contenedor abierto se coloca debajo de un vertical
unidireccional distribuidor de flujo. El flujo de aire hacia abajo debe evitarse al entrar en el
contenedor, y luego ser forzado a levantarse de nuevo, ya que esto llevaría polvo hacia la cara del
operador.

La Fig. 16 muestra que una encimera sólida a veces puede causar la desviación de la vertical del Flujo
de aire unidireccional que resulta en una inversión de flujo. Una posible solución sería tener un
espacio de 100 mm entre la parte posterior de la mesa y la pared, con el aire siendo extraído .

4.3.11 El fabricante debe seleccionar vertical u horizontal unidireccional el flujo (Fig. 17) y un patrón
de flujo de aire apropiado para proporcionar la mejor protección para la aplicación particular.

4.4 Infiltración

4.4.1 La infiltración del aire no filtrado en una planta farmacéutica no debe ser la fuente de
contaminación.

4.4.2 Las instalaciones de fabricación deben mantenerse a una presión positiva relativa al exterior,
para limitar la entrada de contaminantes. Donde las instalaciones deben mantenerse a presiones
negativas relativas a la presión ambiente, para evitar el escape de productos dañinos al

exterior (como la penicilina y las hormonas), se deben tomar precauciones especiales.

4.4.3 La ubicación de la instalación de presión negativa debe considerarse cuidadosamente con


referencia a las áreas que lo rodean, se presta especial atención, para asegurar que la estructura del
edificio esté bien sellada.

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4.4.4 Las zonas de presión negativa deben, 4.5.6 Los productos altamente potentes
en la medida de lo posible, ser encapsuladas deben fabricarse bajo una cascada de presión
por áreas con suministros de aire limpio, de de régimen negativo respecto a la presión
modo que solo el aire limpio pueda atmosférica.
infiltrarse en La zona controlada.
4.5.7 La cascada de presión para cada
4.5 Contaminación cruzada instalación debe ser evaluada
individualmente según el producto
4.5.1 Cuando se fabrican diferentes productos
manipulado y el nivel de protección
al mismo tiempo, en diferentes áreas o
requerido.
cubículos, en un sitio de fabricación de OSD
multiproducto, las medidas deben tomarse 4.5.8 Se debe prestar especial atención a la
para asegurar que el polvo no pueda moverse estructura del edificio para acomodar el
de un cubículo a otro. diseño de cascada de presión.

4.5.2 El movimiento de aire direccional 4.5.9 Techos y paredes herméticos, puertas


correcto y un sistema de presión en cascada cerradas y accesorios de iluminación sellados
pueden ayudar en la prevención de la debe estar en su lugar.
contaminación cruzada. La cascada de presión
Concepto de desplazamiento (diferencial de
debe ser tal que
baja presión, alto flujo de aire)
la dirección del flujo de aire es desde el
Nota: Este método de contención no es el
corredor limpio hacia los cubículos, lo que
método preferido, ya que La medición y el
resulta en
monitoreo de las velocidades del flujo de aire
contención de polvo. en las puertas es difícil. Este concepto debería
aplicarse idealmente en procesos de
4.5.3 El corredor debe mantenerse a una
producción donde grandes cantidades de
presión más alta que los cubículos, y los
polvo se generan.
cubículos a una presión más alta que la
presión atmosférica. 4.5.10 Bajo este concepto, el aire debe ser
suministrado al corredor, flujo a través de la
4.5.4 La contención normalmente se puede
puerta, y ser extraído de la parte posterior del
lograr mediante la aplicación del
cubículo. Normalmente la puerta del cubículo
desplazamiento
debe estar cerrada y el aire debe entrar en el
Concepto (diferencial de baja presión, alto cubículo a través una rejilla de puerta, aunque
flujo de aire), o el diferencial de presión. el concepto puede aplicarse a una abertura
sin puerta.
El concepto (diferencial de alta presión, flujo
de aire bajo) o el concepto de barrera física. 4.5.11 La velocidad debe ser lo
suficientemente alta para evitar turbulencias
4.5.5 El régimen de presión en cascada y la dentro de la
dirección del flujo de aire deben ser
apropiados al producto y método de Puerta que da lugar al escape del polvo.
procesamiento utilizado.
4.5.12 Este flujo de aire de desplazamiento
debe calcularse como el producto del área de

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la puerta y la velocidad, que generalmente producirse una inversión de flujo., por
resulta en cantidades de aire bastante ejemplo, cuando se especifica una tolerancia
grandes. de control de ± 3 Pa, las implicaciones deben
evaluar las tolerancias superiores e inferiores
Concepto diferencial de presión (diferencial
en la contención.
de alta presión, bajo flujo de aire)
4.5.16 El diferencial de presión entre
Nota: el concepto de presión diferencial
habitaciones adyacentes podría ser
normalmente se puede usar en zonas donde
considerado un parámetro crítico,
Se está generando poco o ningún polvo.
dependiendo del resultado del análisis de
Puede ser utilizado solo o en combinación con
riesgo. Los limites para el diferencial de
otras técnicas y conceptos de control de
presión entre áreas adyacentes debe ser tal
contención, como una puerta doble, burbuja
que no haya riesgo de superposición, por
de aire.
ejemplo 5 Pa a 15 Pa en una habitación y 15
4.5.13 El diferencial de alta presión entre las Pa a 30 Pa en un habitación adyacente, lo que
zonas limpia y menos limpia, debe ser resulta en una cascada sin presión, si la
generado por fugas a través de los huecos de primera habitación está en la tolerancia
las puertas cerradas al cubículo. máxima y la segunda sala está en la tolerancia
mínima.
4.5.14 El diferencial de presión debe ser de
magnitud suficiente para garantizar 4.5.17 Los diferenciales de baja presión
contención y prevención de la inversión de pueden ser aceptables cuando las
flujo, pero no debe ser tan alta como para compuertas de aire (presión se utilizan
crea problemas de turbulencia. sumideros o burbujas de presión).

4.5.15 Al considerar los diferenciales de 4.5.18 El efecto de las tolerancias de presión


presión de la sala, las variaciones transitorias, ambiente se ilustra en la Fig. 18.
tales como
4.5.19 Los dispositivos de control de presión y
sistemas de extracción de la máquina, deben monitoreo utilizados deben ser calibrados y
tenerse en cuenta. calificado. El cumplimiento de las
especificaciones debe ser verificado
Nota: El diferencial de presión más aceptado regularmente y los resultados registrados. Los
para lograr la contención entre dos zonas dispositivos de control de presión deben estar
adyacentes es de 15 Pa, pero los diferenciales conectados a una alarma. Sistema
de presión de entre 5Pa y 20 Pa pueden ser configurado de acuerdo a los niveles
aceptables. Donde el diferencial de presión de determinados por un análisis de riesgo.
diseño es demasiado bajo y las tolerancias
están en las extremidades opuestas, puede

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4.5.20 Los sistemas de control manual, cuando se usen, deben configurarse durante la puesta en
servicio y no deben cambiar a menos que cambien otras condiciones del sistema.

4.5.21 Las cámaras de aire pueden ser componentes importantes en la configuración y el


mantenimiento del Sistemas de cascada de presión.

4.5.22 Airlocks con diferentes regímenes de presión de cascada incluyen la cascada escotilla de aire,
fregadero de la compuerta de aire y burbuja de aire (Figs. 19-21).

• Airlock en cascada: alta presión en un lado del airlock y baja presión en el otro.

• Airlock del fregadero: presión baja dentro de la bolsa de aire y presión alta en ambos lados lados

• Burbuja de aire: alta presión dentro de la esclusa y baja presión en ambos Lados exteriores.

4.5.23 Las puertas deben abrirse hacia el lado de alta presión y deben contar con cierres
automáticos.

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Los resortes de cierre de puerta, si se usan, deben diseñarse para mantener la puerta cerrada y
evitar que la presión diferencial abra la puerta. Puertas corredizas no son recomendables.

4.5.24 Los sistemas centrales de extracción de polvo deben estar entrelazados con los Sistemas de
tratamiento de aire, para garantizar que funcionen simultáneamente.

Las esclusas pueden estar diseñadas con diferentes regímenes de diferencial de presión por lo que
actúan como áreas de cascada de presión, sumidero o tapón/burbuja.

a. cascada de presión: mayor presión en un área adyacente de un lado y menor presión en el área
adyacente del otro lado.

b. sumidero: menor presión dentro de la esclusa y mayor presión en áreas adyacentes de ambos
lados.

c. tapón o burbuja: mayor presión dentro de la esclusa y menor presión en áreas adyacentes de
ambos lados.

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Santiago, Diciembre del 2019
4.5.25 Desequilibrio de presión ambiente entre cubículos adyacentes que están vinculados

por extracción de polvo común se deben evitar conductos.

4.5.26 El aire no debe fluir desde la habitación con la mayor presión hacia la habitación

con la presión más baja, a través de los conductos de extracción de polvo (esto normalmente ocurre
solo si el sistema de extracción de polvo no funcionaba).

Concepto de barrera física

4.5.27 Cuando sea apropiado, una barrera impermeable para prevenir la contaminación cruzada

entre dos zonas, como los aisladores de barrera o la transferencia bombeada de materiales,

debería ser usado.

4.5.28 Las campanas de ventilación o de captura puntual se pueden usar según corresponda.

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4.6 Temperatura y humedad relativa. 4.6.10 Se deben evitar los humidificadores si
es posible, ya que pueden convertirse en una
4.6.1 La temperatura y la humedad relativa
fuente
deben ser controladas, monitoreadas y
registrado, cuando sea pertinente, para de contaminación (por ejemplo, crecimiento
garantizar el cumplimiento de los requisitos microbiológico). Donde está la humidificación
pertinentes a los materiales y productos, y requerido, esto debe lograrse por medios
proporcionar un ambiente cómodo para el apropiados tales como la inyección de vapor
operador cuando sea necesario. en la corriente de aire. Una evaluación de la
contaminación del producto debe ser hecho
4.6.2 Las temperaturas máximas y mínimas de
para determinar si se requiere vapor puro o
la habitación y la humedad relativa deben ser
limpio para los fines de humidificación.
apropiadas.
4.6.11 Donde se utilizan humidificadores de
4.6.3 Las condiciones de temperatura deben
vapor, químicos como la corrosión inhibidores
ajustarse para satisfacer las necesidades de
o agentes quelantes, que podrían tener un
los operadores, llevando su ropa protectora.
efecto perjudicial sobre el Producto, no debe
4.6.4 La banda de operación, o tolerancia, ser agregado al sistema de la caldera.
entre el mínimo aceptable y Las temperaturas
4.6.12 Los sistemas de humidificación deben
máximas no deben estar demasiado cerca.
estar bien drenados. Ningún condensado
4.6.5 Cubículos, o suites, en los cuales los debe acumulrase en los sistemas de
productos que requieren poca humedad son tratamiento de aire.
procesados, deben tener paredes y techos
4.6.13 Otros aparatos de humidificación tales
bien sellados y también deben estar
como sistemas evaporativos, atomizadores y
separados de zonas adyacentes con mayor
aerosoles de agua nebulizada, no deben
humedad mediante esclusas adecuadas.
utilizarse debido al riesgo potencial de
4.6.6 Se deben tomar precauciones para microbios y
prevenir la migración de humedad que
contaminación.
aumenta la carga en el sistema de
climatización. 4.6.14 El material del conducto en las
proximidades del humidificador no debe
4.6.7 El control de la humedad debe lograrse
agregar contaminantes al aire que no se
eliminando la humedad del aire, o añadiendo
filtrará aguas abajo.
humedad al aire, según corresponda.
4.6.15 Los filtros de aire no deben instalarse
4.6.8 La deshumidificación (eliminación de la
inmediatamente después de humidificadores
humedad) se puede lograr por medio de
Deshumidificadores refrigerados o 4.6.16 Las superficies frías deben aislarse para
deshumidificadores químicos. evitar la condensación dentro del área o sobre
los componentes de manejo de aire.
4.6.9 Medios de enfriamiento apropiados
para deshumidificación, como baja 4.6.17 Al especificar la humedad relativa, la
temperatura Se debe usar una mezcla de agua temperatura asociada debe también se
fría / glicol o refrigerante. especificará.

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4.6.18 Los secadores químicos que usan gel operador no contamina el producto, y para
de sílice o cloruro de litio son aceptables, que el operador no se ponga en riesgo por el
siempre que producto.

que no se conviertan en fuentes de 5.6 Los peligros relacionados con el polvo a los
contaminación. que pueden estar sujetos los operadores
deben ser
5. Control de polvo
juzgado. Se realizará un análisis del tipo de
5.1 Siempre que sea posible, debe eliminarse
polvo y toxicidad del mismo y la dirección del
la contaminación por polvo o vapor en la
flujo de aire se determinará en consecuencia
fuente. Extracción en el punto de uso, es
la extracción
decir, lo más cerca posible del punto donde se
genera polvo. 5.7 Una extracción por puntos, por sí sola, no
suele ser suficiente para capturar todos los
5.2 La extracción en el punto de uso debe ser
contaminantes y el flujo de aire direccional
en forma de una alta velocidad fija en el punto
general debe usarse para ayudar a eliminar
de extracción o un brazo articulado con
polvo y vapores de la habitación.
capucha móvil o una extracción fija.
5.8 Típicamente, en una habitación que opera
5.3 Los conductos de extracción de polvo
con flujo de aire turbulento, el aire debe
deben diseñarse con una velocidad de
introducirse
transferencia suficiente para asegurarse de
que el polvo es arrastrado, y no se asienta en desde difusores de techo y extraídos de la sala
los conductos. a bajo nivel para ayudar a darle un efecto de
rubor en la habitación.
5.4 La velocidad de transferencia requerida
debe ser determinada: depende de la 5.9 La extracción de bajo nivel debería ayudar
densidad del polvo (cuanto más denso sea el a extraer aire desde abajo y hacia afuera de la
polvo, mayor será la velocidad de cara del operador. Las rejillas de extracción
transferencia ser, por ejemplo 15-20 m / s). deben posicionarse estratégicamente.

5.5 La dirección del flujo de aire debe elegirse


cuidadosamente, para garantizar que el

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Figura 22. Prendas de protección.

5.10 Al planificar el sistema para la extracción de vapores, la densidad del vapor se debe tener en
cuenta. Si el vapor es más ligero que el aire, la extracción de las rejillas deben estar en un nivel alto,
o posiblemente en niveles altos y bajos.

5.11 Cuando se trata de productos particularmente dañinos, pasos adicionales, tales como el
manejo de productos en cajas de guantes o el uso de la tecnología de barreras de aislamiento,
debería ser usado.

5.12 Al trabajar con productos expuestos con hormonas, los operadores deben usar prendas
totalmente cerradas, como se indica en Fig. 22.

Los operadores también deben estar equipados con un sistema de respiración de aire que
proporciona un suministro de aire filtrado y acondicionado. El suministro de aire a este tipo de
aparatos normalmente debe ser a través de un compresor de aire, con filtración, la temperatura y
la humedad deben controlarse para garantizar la seguridad del operador y su comodidad.

5.13 Las tarifas a las que se suministra aire fresco a la instalación deben cumplir con regulaciones
nacionales, regionales y / o internacionales, para proporcionar a los operadores un nivel aceptable
de confort y seguridad y también para eliminar olores o humos.

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5.14 La tasa de flujo de aire fresco también 6.1.6 Todos los bancos de filtros deben estar
debe determinarse por la fuga del Edificio, provistos de indicación de presión diferencial
con fines de control de presión. e indicadores para indicar la carga de polvo
del filtro.
6. Protección del medio ambiente.
6.1.7 Los medidores de presión del filtro
6.1 Polvo en el aire de escape
deben estar marcados con la resistencia del
6.1.1 Puntos de descarga de aire de escape en filtro limpio
equipos e instalaciones farmacéuticas, como
y la resistencia del filtro de cambio.
los secadores de lecho fluidizado y el equipo
de recubrimiento de tabletas, y el aire de 6.1.8 Los filtros de escape deben controlarse
escape de regularmente para evitar un filtro de excesiva

sistemas de extracción de polvo, transportan Carga, que podría forzar partículas de polvo a
cargas de polvo pesadas y deben estar través del medio filtrante, o podría causar que
provistos de los filtros se rampan, dando lugar a la
contaminación del aire ambiente.
Filtración adecuada para evitar la
contaminación del aire ambiente. 6.1.9 Se pueden instalar sofisticados sistemas
de monitoreo de datos basados en
6.1.2 Cuando los polvos no son muy potentes,
computadora,
los filtros finales en un escape de polvo, el
sistema filtrado debe ser filtros de polvo fino con el que se planifica el mantenimiento
con una clasificación de filtro de F9 de preventivo mediante el registro de tendencias
acuerdo con estándares de filtro EN779. (este tipo de sistema se conoce comúnmente
como un sistema de gestión de edificios
6.1.3 Donde sustancias nocivas como la
(BMS), edificio
penicilina, hormonas, polvos tóxicos y las
enzimas se fabrican, los filtros finales en el Sistema de automatización (BAS) o control de
sistema de escape de polvo deben ser filtros sistema y sistema de adquisición de datos
HEPA. Con al menos una clasificación H12 (SCADA).
según EN1822, estándares de filtro, según
6.1.10 Un sistema de monitoreo
corresponda.
automatizado debe ser capaz de indicar
6.1.4 Para sistemas de escape donde el cualquier condición fuera de especificación,
contaminante de descarga se considera sin demora por medio de una alarma o similar
particularmente sistema.

peligroso, puede ser necesario instalar dos 6.1.11 Cuando se utilizan colectores de polvo
bancos de filtros HEPA en serie, para de paso inverso, para eliminar el polvo de los
proporcionar protección adicional si el primer sistemas de extracción de polvo, por lo
filtro falla. general, deben estar equipados con filtros de
cartucho.
6.1.5 Al manipular compuestos peligrosos,
cambie la carcasa de los filtros, también 6.1.12 Tipos alternativos de colectores de
deben usarse filtros llamados "bag-in-bag- polvo (como los que operan con un agitador
out". mecánico, que requiere que el ventilador se
apague cuando la coctelera está activada y

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debe utilizarse de tal manera que no haya 6.2.2 Los humos deben eliminarse mediante
riesgo de contaminación cruzada. No debe lavadores húmedos o productos químicos
haber interrupción del flujo de aire durante secos
una producción ejecutar como la pérdida de
Fregadoras (Fregadoras de lecho profundo).
flujo de aire podría interrumpir la cascada de
presión. 6.2.3 Los lavadores húmedos para la
eliminación de humos normalmente
6.1.13 Los colectores de polvo con agitador
requieren la adición de varios productos
mecánico no deben utilizarse para
químicos para el agua para aumentar la
aplicaciones
eficiencia de adsorción.
donde se requiere flujo de aire continuo.
6.2.4 Los lavadores de lecho profundo deben
6.1.14 Cuando se utilizan depuradores diseñarse con filtros de carbón activado o
húmedos, la suspensión de polvo debe medios de adsorción granular química. Los
eliminarse con un medios químicos para depuradores de lecho
profundo, debe ser específico para el
sistema de drenaje adecuado.
efluente a tratar.
6.1.15 La calidad del aire de escape debe
6.2.5 Se debe conocer el tipo y la cantidad de
determinarse para ver si la eficiencia de
los vapores que se eliminarán habilitar los
filtración es adecuada con todos los tipos de
medios de filtro apropiados, así como el
colectores de polvo y húmedos.
volumen de medios necesarios para ser
6.1.16 Cuando sea necesario, se puede determinado.
proporcionar una filtración adicional aguas
7. Sistemas y componentes de climatización.
abajo del colector de polvo.
Nota: El grado requerido de limpieza del aire
6.2 Eliminación de humos
en la mayoría de las instalaciones de
6.2.1 Los sistemas para el control de humos, fabricación OSD
polvo y efluentes deben ser diseñados,
Normalmente se puede lograr sin el uso de
instalados y operados de tal manera que no
aire particulado de alta eficiencia.
sean posibles fuentes de contaminación o
contaminación cruzada, por ej. una descarga Filtros (HEPA), siempre que el aire no sea
de aire de escape, punto ubicado cerca de la recirculado. Muchas zonas de producto
entrada de aire fresco del sistema HVAC. abiertas.

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Figura 23. Sistema de tratamiento de aire con secado químico.

Las instalaciones de formularios OSD son capaces de cumplir con ISO 14644-1 Clase 8, "en reposo"

Condición, medida contra tamaños de partículas de 0.5μm y 5μm, pero limpieza no puede ser
clasificado como tal por los fabricantes.

7.1 General

7.1.1 No debe haber ninguna falla en un ventilador de suministro de aire, ventilador de retorno,
aire de escape, ventilador o sistema de extracción de polvo. La falla puede causar un desequilibrio
del sistema, resultando en en una cascada de presión de mal funcionamiento, con una inversión
de flujo de aire resultante.

7.1.2 Un diagrama esquemático del flujo de aire para un sistema típico que sirve a una baja el
conjunto de humedad está representado en la Fig. 23.

7.1.3 El aire debe secarse con un secador químico (por ejemplo, una rueda desecante giratoria)

El cual es continuamente regenerado por medio de pasar aire caliente a través de uno de los
segmentos de la rueda.

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7.1.4 La figura ilustra la parte del manejo de puede ser necesaria una mayor tasa de
secado químico del aire fresco /Mezcla de aire cambio de aire para lograr una clasificación
de retorno en un flujo de by-pass. La de área limpia especificada, por ej. Donde se
ubicación del secador químico debe ser utilizan rejillas de aire de retorno de techo.
considerado en la fase de diseño. Ejemplos de
7.1.8 Puede haber ubicaciones alternativas
lugares apropiados incluyen:
para el retorno de aire. Por ejemplo,
• flujo completo de aire fresco / de refiriéndose a
retorno;
a la Fig. 24, sala D (aire de retorno de nivel
• manipulación parcial del aire fresco /
bajo) y sala E (aire de retorno del techo).
de retorno (flujo de aire de
derivación); Los esquemas de flujo de aire de los dos
• retorno de aire solamente; sistemas (Figs. 24 y 25) indican el manejo del
• sólo aire fresco; o aire.
• Aire pre-enfriado con cualquiera de
Unidades con retorno de aire o aire
las alternativas anteriores.
recirculado, con un porcentaje de aire fresco
7.1.5 Los posibles componentes adicionales agregado.
que pueden ser requeridos, deben ser
La Fig. 25 es un diagrama esquemático de un
considerados
sistema de manejo de aire que atiende
dependiendo de las condiciones climáticas y habitaciones con Flujo unidireccional
de los lugares. Estos pueden incluir artículos horizontal, flujo unidireccional vertical y flujo
tales como: turbulento, para las salas A, B y C,
respectivamente.
• Bobinas de escarcha en las entradas
de aire fresco en climas muy fríos El diagrama de flujo de aire en la Fig. 24 es
para precalentar el aire; un ejemplo de un sistema típico con una
• Eliminadores de nieve para evitar menor Clasificación del área limpia.
que la nieve entre en las entradas de
aire y bloquee el flujo de aire;
• Eliminadores de polvo en las
entradas de aire en lugares áridos y
polvorientos;
• Eliminadores de humedad en zonas
húmedas con alta precipitación; y
Nota: Hay dos conceptos básicos de entrega
• Bobinas de enfriamiento de aire
aérea a farmacéutica.
fresco para climas muy cálidos o
húmedos. Instalaciones de producción: un sistema de
recirculación y un sistema de aire fresco
7.1.6 Deben existir sistemas de alarma
completo (100%).
apropiados para alertar al personal si es
crítico y el ventilador falla 7.2 Sistema de recirculación.

7.1.7 Generalmente se prefieren las rejillas 7.2.1 No debe haber riesgo de contaminación
de aire de retorno o de escape de bajo nivel. o contaminación cruzada (incluyendo por
Sin embargo, cuando esto no sea posible,

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humos y volátiles) debido a la recirculación corriente de aire de suministro para eliminar
del aire. contaminantes y evitar así

7.2.2 Dependiendo de los contaminantes del contaminación cruzada. Los filtros HEPA para
aire en el sistema de retorno de aire, puede esta aplicación deben tener una Clasificación
ser aceptable usar aire recirculado, siempre EN1822 H13.
que los filtros HEPA sean instalado en la
Figura 24. Sistema de manejo de aire con aire particulado de alta eficiencia.

Filtros en unidad de tratamiento de aire.

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Figura 25. Flujo unidireccional horizontal, unidireccional vertical.

flujo y flujo turbulento

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Figura 26. Sistema completo de aire exterior

7.2.3 Es posible que no se requieran filtros HEPA cuando el sistema de manejo de aire esté
funcionando en una instalación de un solo producto y existe evidencia de que la contaminación
cruzada no será posible.

7.2.4 Recirculación de aire de áreas donde no se genera polvo farmacéutico tal como empaque
secundario, puede que no requiera filtros HEPA en el sistema.

7.2.5 Los filtros HEPA pueden ubicarse en la unidad de tratamiento de aire o colocarse en el
extremo.

7.2.6 El aire que contiene polvo de procesos altamente tóxicos nunca debe recircularse al sistema
de climatización.

7.3 Sistemas completos de aire fresco.

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La Fig. 26 indica un sistema que funciona con aire fresco al 100% y normalmente sería utilizado en
una instalación que trata con productos tóxicos, donde la recirculación del aire debe evitar los
contaminantes.

7.3.1 El grado requerido de filtración del aire de escape depende de los contaminantes del aire y
normativa ambiental local.

Figura 27. Sistema completo de aire fresco con recuperación de energía.

8. Puesta en servicio, calificación y mantenimiento.

8.1 puesta en marcha

8.1.1 La puesta en servicio debe incluir la creación, balanceo, ajuste y prueba de todo el sistema
HVAC, para garantizar que cumple todos los requisitos, como se especifica en los requisitos del
usuario (URS), y las capacidades como lo Especificado por el diseñador o desarrollador.

8.1.2 Los registros de instalación del sistema deben proporcionar evidencia documentada

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de todas las capacidades medidas del sistema.

Figura 28. La calificación es parte de la validación.

8.1.3 Los datos deben incluir elementos tales validación.


como el diseño y las cifras de medición para
8.2 Calificación
flujos de aire, flujos de agua, presiones de
sistema y amperajes eléctricos. Estas debe 8.2.1 La validación es una actividad
estar contenido en los manuales de multifacética y extensa y está más allá del
operación y mantenimiento (O & M alcance de estas directrices. Se incluyen
manuales). pautas de calificación y validación en: Comité
de Expertos en Especificaciones para
8.1.4 Las tolerancias aceptables para todos
Preparaciones Farmacéuticas. Cuadragésimo
los parámetros del sistema deben
informe. Ginebra, Organización Mundial de
especificarse antes
la Salud, 2005 (Informe técnico de la OMS
Para comenzar la instalación física. Serie, No. 937), Anexo 4 (ver también Fig.
28).
8.1.5 Se debe proporcionar capacitación al
personal después de la instalación del
sistema,
Los fabricantes deben calificar los sistemas
y debe incluir operación y mantenimiento. HVAC utilizando un enfoque basado en el
riesgo. los
8.1.6 Los manuales de O&M, planos
esquemáticos, protocolos e informes deben Los conceptos básicos de la calificación de los
ser mantenidos como documentos de sistemas de climatización se exponen a
referencia para futuros cambios y continuación.
actualizaciones de la sistema.
8.2.2 La calificación del sistema HVAC debe
8.1.7 La puesta en servicio debe ser un describirse en una validación plan maestro
precursor de la calificación y el proceso del (VMP)
sistema

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8.2.3 Debe definir la naturaleza y el alcance • Una clasificación de limpieza de la
de las pruebas y los procedimientos de habitación es un parámetro crítico y, por lo
prueba y protocolos a seguir. tanto, la habitación, las tasas de cambio de
aire y los filtros HEPA deben ser parámetros
8.2.4 Las etapas de la calificación del sistema
críticos y requieren
HVAC deben incluir DQ, IQ, OQ y PQ.
calificación. Elementos tales como el
8.2.5 Los parámetros críticos y no críticos
ventilador que genera el flujo de aire y el
deben determinarse por medio de un
primario y los filtros secundarios son
Análisis de riesgos para todos los
parámetros no críticos y pueden no requerir
componentes, subsistemas y controles de
operaciones calificación.
instalación de HVAC.
8.2.8 Los sistemas y componentes no críticos
8.2.6 Cualquier parámetro que pueda afectar
deben estar sujetos a GEP y pueden no
la calidad del producto farmacéutico, o un
necesariamente requiere calificación.
componente de impacto directo, debe
considerarse un parámetro crítico. 8.2.9 Se debe seguir un procedimiento de
control de cambios cuando los cambios son
8.2.7 Todos los parámetros críticos deben
planeado para el impacto directo del sistema
incluirse en el proceso de calificación.
HVAC, sus componentes y controles que
Nota: Un enfoque realista para diferenciar Puede afectar parámetros críticos.
entre crítica y no crítica, se requieren
8.2.10 Los criterios y límites de aceptación
parámetros, para evitar realizar
deben definirse durante la etapa de diseño.
innecesariamente el proceso de validación
complejo. 8.2.11 El fabricante debe definir las
condiciones de diseño, funcionamiento
Ejemplo:
normal Rangos, rangos de operación y límites
• La humedad de la habitación donde se de alerta y acción.
expone el producto debe considerarse un
8.2.12 Las condiciones de diseño y los rangos
parámetro crítico cuando se fabrica un
de funcionamiento normales deben
producto sensible a la humedad.
identificarse y
Los sensores de humedad y el sistema de
Establecer en parámetros realistas
control de humedad deberían, por lo tanto,
alcanzables.
estar calificado El sistema de transferencia
de calor, secador químico o humidificador de 8.2.13 Todos los parámetros deben estar
vapor, que dentro del rango de condición de diseño
durante, cualificación operativa del sistema.
Produce aire con control de humedad, se
Las condiciones pueden salir de la condición
retira del producto y puede no requerir
de diseño.
calificación operacional.

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Figura 29. Rangos de operación del sistema.

Rango durante los procedimientos de Los parámetros típicos del sistema HVAC que
operación normales, pero deben permanecer deben ser calificados pueden incluir:
dentro del
• temperatura
rango de operación. • humedad relativa
• Suministro de cantidades de aire
8.2.14 Los resultados fuera de límite (por
para todos los difusores.
ejemplo, desviaciones del límite de acción)
• cantidades de aire de retorno o de
deben registrarse y forma parte de los
escape
registros de fabricación por lotes.
• tasas de cambio de aire de la
8.2.15 Las relaciones entre condiciones de habitación
diseño, rango de operación y los criterios de • Presiones de sala (diferenciales de
aceptación calificados se dan en la Fig. 29. presión).
8.2.16 Un rango estrecho de humedades • patrones de flujo de aire de la
relativas junto con un amplio rango de habitación
temperaturas • velocidades de flujo unidireccionales
• velocidades del sistema de
es inaceptable ya que los cambios de contención
temperatura darán lugar automáticamente a • Pruebas de penetración del filtro
variaciones en la humedad relativa. HEPA.
• recuento de partículas en la sala
• tasas de limpieza de la habitación
8.2.17 Para una instalación farmacéutica, • conteos microbiológicos de aire y
basada en una evaluación de riesgos, algunas superficie cuando sea apropiado
de las • Operación de desempolvar

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• sistemas de alerta / alarma cuando
corresponda.
Tabla 3. Parte A: calendario de pruebas para demostrar el cumplimiento (para sólo con fines de referencia)

Horario de pruebas para demostrar el cumplimiento continuo.

Parametro Clasificación de Máximo Procedimiento de Test


a evaluar sala limpia intervalo de
tiempo
Prueba de recuento de partículas Todas las salas 6 meses Recuentos de partículas de polvo para ser transportados
(Verificación de Salidas e impresiones de resultados producidos.
limpieza) No. de lecturas y posiciones de
Pruebas para estar de acuerdo con ISO
14644-1 Anexo B
Diferencia de presion de aire Todas las salas 12 meses Verificar los diferenciales de presión entre salas de 15 pascales,
( Para verificar la ausencia de basado en la Norma ISO 14.644-3 Anexo B5
contaminación cruzada )

Volumen de flujo de aire (Para Todas las salas 12 meses Lecturas de flujo de aire para suministro de aire y
verificar las renovaciones de aire) Rejillas de aire de retorno para ser medido y
se calcularán las tasas de cambio de aire.
De acuerdo con la norma ISO 14644-3.
Anexo B13 *
Velocidad del flujo de aire Todas las salas 12 meses Velocidades del aire para sistemas de contención.
(Para verificar el flujo laminar o y protección de flujo laminar.
condiciones de contención) Sistemas a medir.
De acuerdo con la norma ISO 14644-3.
Anexo B4 *

8.2.18 El intervalo de tiempo máximo entre pruebas debe ser definido por el fabricante. El tipo de
instalación bajo prueba y el nivel de protección del producto, debería ser considerado.

Nota: la Tabla 3 muestra los intervalos solo para fines de referencia. Los períodos de prueba reales

Puede ser más frecuente o menos frecuente, según el producto y el proceso.

8.2.19 La recalificación periódica de los parámetros debe hacerse a intervalos regulares, p.ej.
anualmente.

8.2.20 La recalificación también debe hacerse cuando cualquier cambio, que podría afectar el
rendimiento del sistema, se lleva a cabo.

8.2.21 Los tiempos de limpieza o recuperación normalmente se relacionan con el tiempo que toma
la limpieza.

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Tabla 3. Parte B: pruebas estratégicas opcionales recomendadas (ISO 14644)

Horario de pruebas para demostrar el cumplimiento continuo.

Parametro Clasificación de Máximo Procedimiento de Test


a evaluar sala limpia intervalo de
tiempo
Pruebas de filtración de filtros. Todas las salas 24 meses Pruebas de penetración de filtros a realizar,
(Para verificar la integridad del filtro) por una autoridad reconocida para
Demostrar la eficiencia de filtraje
sello de integridad. Solo requerido en
Filtros HEPA. De acuerdo con ISO
14644-3 Anexo B6 *
Fuga de contencion (Para verificar la ausencia de contaminación cruzada) Todas las salas 24 meses Fuga de contención, para verificar fugas de aire, mediante
pruebas de humo y
De acuerdo con la norma ISO 14644-3. Anexo B4 *

Recuperación Todas las salas 24 meses Tiempo que demora una habitación contaminada
(Para verificar la limpieza por hora ) a una condicion de limpieza, de acuerdo a ISO 14644-3, B3

Visualización de flujo de aire Todas las salas 24 meses Pruebas para demostrar los flujos de aire:
(Para verificar se requiere • De áreas limpias a sucias
patrones de flujo de aire) • no causar contaminación cruzada
• Uniformemente a partir de unidades de flujo laminar.
Demostrado por real o video grabado
pruebas de humo.
De acuerdo con la norma ISO 14644-3.
Anexo B7 *

para pruebas de limpieza. Por lo tanto, el tiempo de limpieza se puede expresar como el tiempo
tomado para cambiar de una condición "operativa" a una condición "en reposo".

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8.3 Mantenimiento Good manufacturing practices for
pharmaceutical products: main principles.
8.3.1 Debe haber un programa de
WHO
mantenimiento preventivo planificado,
procedimientos y registros para el sistema Expert Committee on Specifications for
HVAC. Los registros deben mantenerse. Pharmaceutical Preparations. Thirty-seventh

8.3.2 El personal de mantenimiento debe Report. Geneva, World Health Organization,


recibir la capacitación adecuada. 2003 (WHO Technical Report Series,

8.3.3 Los filtros HEPA deben ser cambiados No. 908), Annex 4.
por un especialista o una persona
ISPE Baseline® pharmaceutical engineering
capacitada.
guides, Volume 2. Oral solid dosage forms,
8.3.4 Cualquier actividad de mantenimiento 1st
debe evaluarse críticamente para determinar
ed. Tampa, Fl, International Society for
cualquier impacto en la calidad del producto,
Pharmaceutical Engineering, 1998.
incluida la posible contaminación.
ISPE Baseline® pharmaceutical engineering
8.3.5 Las actividades de mantenimiento
guides for new and renovated facilities,
normalmente deben programarse para
llevarse a cabo fuera horas de las de Volume 5. Commissioning and qualification,
producción, y cualquier paro del sistema 1st ed. Tampa, Fl, International Society for
debe ser evaluado con miras a Pharmaceutical Engineering, 2001.
la posible necesidad de recalificación de un
área como resultado de una interrupción de
el servicio.

Bibliografía International Cleanroom Standards, ISO


14644. Geneva, International Organization
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SI edition. Atlanta, GA, ASHRAE, 1999.
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medicines.

Santiago, Diciembre del 2019

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