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1. Introduccin.. 1,2 2. Definicin de neurotoxicidad. 3.1. 3.2. 3.3. 4.1. Neuropatas Axonopatas Mielinopatas MDMA-xtasis 3 3. Mecanismo de accin neurotxica.. 4-7
3.2.1. Veneno neurotxico de la M. mipartitus 4. Toxicidad asociada a la neurotransmisin 8-11 4.1.1. Estructura qumica 4.1.2. Toxicidad 4.1.3. Estudios de neurotoxicidad en humanos 5. Criterios para la clasificacin de neurotxicos 12-19 5.1. 5.2. Escala de valoracin de los efectos neurotxicos Clasificacin segn tipos de accin 20
6. Bibliografa.
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1. Introduccin
El desarrollo cientfico y tecnolgico experimentado en las ltimas dcadas ha propiciado la incorporacin a nuestras vidas de un nmero cada vez mayor de productos qumicos, muchos de los cuales (como por ejemplo los disolventes, los metales o los plaguicidas), de uso comn en mltiples actividades, son capaces de provocar alteraciones de mayor o menor gravedad en el sistema nervioso. Una vez descartados los productos empleados como frmacos, se estima que el 21% de los productos qumicos utilizados en la industria poseen potencialmente propiedades neurotxicas. Como consecuencia, va adquiriendo cada vez ms importancia la neurotoxicologa, cuya funcin principal es estudiar este tipo de sustancias y desarrollar metodologas lo suficientemente sensibles para evaluar los efectos sobre el SN en poblaciones de trabajadores expuestos. En este sentido, se han desarrollado distintas disciplinas que enfocan la situacin desde diferentes puntos de vista. La toxicologa del comportamiento estudia los cambios de conducta observados en exposiciones agudas o crnicas a neurotxicos en individuos expuestos. Desarrolla diferentes ensayos que valoran cambios en las funciones motoras, sensoriales, prdida de memoria, prdida de la capacidad del aprendizaje, etc. La toxicologa neuroqumica se encarga de estudiar los mecanismos celulares, moleculares y qumicos que intervienen en la interaccin entre el neurotxico y su lugar de accin. La toxicologa electrofisiolgica estudia aquellos agentes neurotxicos que
producen alteraciones en la conduccin del impulso nervioso, mediante la alteracin de su naturaleza electroqumica. Esta clase de sustancias modifican las propiedades elctricas de las membranas celulares que rodean las fibras nerviosas por lo que dificultan la transmisin del impulso nervioso. La toxicologa neuropatolgica estudia y define la naturaleza y caracterstica del dao causado en el SN provocado por el neurotxico. Las observaciones neuropatolgicas proporcionan correlaciones entre los resultados obtenidos a partir de los estudios de los datos neuroqumicos, electrofisiolgicos y de comportamiento.
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La neurotoxicidad es un trmino que hace referencia a aquellas alteraciones funcionales, estructurales y bioqumicas producidas en el SN y que conllevan a la manifestacin de diferentes clases de efectos adversos como consecuencia de una exposicin a un producto qumico. Esta definicin, conduce invariablemente a delimitar con la mayor exactitud posible el concepto de efecto adverso. Un efecto adverso implica un cambio que produce una desregulacin o alteracin del SN. La naturaleza de dicho cambio puede ser neuroqumica, morfolgica, o relacionada con la conducta y puede manifestarse transitoria o permanentemente. Los xenobiticos o sus metabolitos, responsables de este efecto adverso como resultado de la interaccin directa con el SN, se denominan agentes neurotxicos. Por el contrario, si una sustancia no acta directamente sobre el SN pero s puede provocar alteraciones en l mediante la interaccin con otros rganos (hgado, riones, etc.), no debe ser definida como agente neurotxico. Por ejemplo, algunas sustancias carcingenas como las aflatoxinas, o la dimetilnitrosamina producen cambios en el comportamiento, lo que implica un efecto neurotxico; sin embargo, dicho efecto es un proceso secundario derivado del propio efecto carcinognico que generan en el hombre. El efecto adverso producido por el neurotxico depende de numerosos factores como son: las propiedades fisicoqumicas del agente qumico, la dosis recibida y la va de exposicin, as como de otros parmetros relacionados con los individuos expuestos como edad, sexo, estado de salud general, factores dietticos, o especial sensibilidad. Por otra parte, la sintomatologa observada puede variar dependiendo de si la exposicin es aguda o crnica, siendo en este ltimo caso ms complicado el detectar con cierta exactitud los sntomas que puedan producirse. Por ejemplo, el n-hexano, en exposiciones agudas a bajas dosis, es un depresor del SNC, dando lugar a dolor de cabeza y anoxia, mientras que a altas dosis puede causar estupor, confusin y coma; sin embargo, en exposiciones crnicas, produce polineuropatas. La mayora de los agentes neurotxicos actan tanto al nivel del SNC como del SNP. Los que afectan nicamente a este ltimo son ms fciles de reconocer porque los sntomas observados son ms especficos.
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2. Definicin de neurotoxicidad
Uno de los principales problemas que se presenta al revisar la bibliografa existente es la propia definicin de neurotoxicidad. La mayora de las veces no se aborda directamente, o bien se define de una manera muy simple. As, en los tratados de toxicologa resulta frecuente hallar definiciones como la capacidad de una sustancia de producir efectos adversos sobre el sistema nervioso. Esta definicin, que no difiere de la que pueda encontrarse en un diccionario no especializado, resulta un tanto ambigua y generalista, puesto que no distingue efectos tan dispares como una alteracin inespecfica en el comportamiento (por ejemplo, narcosis, irritabilidad o euforia) de una alteracin morfolgica celular en el sistema nervioso (como muerte celular o lesiones axnicas). Simonsen han trabajado sobre el concepto de neurotoxicidad y los problemas para la clasificacin de los neurotxicos. Estos autores definen la neurotoxicidad como la capacidad de inducir efectos adversos en el sistema nervioso central, sistema nervioso perifrico o los rganos de los sentidos. Se considera que un producto qumico es neurotxico cuando es capaz de inducir un patrn constante de disfuncin neural, as como cambios en la qumica o estructura del sistema nervioso. Como cualquier otro efecto producido por un agente qumico, la neurotoxicidad depende de factores tales como la naturaleza de la sustancia, la dosis, el tiempo de exposicin y la sensibilidad de la persona expuesta. Asimismo, los efectos neurotxicos pueden ser reversibles e irreversibles. Se dice que son reversibles cuando remiten al cesar la exposicin y son irreversibles cuando se producen cambios estructurales con degeneracin de las clulas nerviosas.
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3.1. Neuropatas
Este mecanismo hace referencia a aquellas sustancias que actan directamente sobre las neuronas, provocando su degeneracin e incluso su muerte. El proceso de degeneracin neuronal, una vez que ha tenido lugar, es irreversible y permanente. En general, el efecto provocado por esta clase de agentes neurotxicos se caracteriza por la aparicin de encefalopatas, produciendo en algunos casos una disfuncin global y, en otros, un efecto ms concreto, debido a la especificidad del neurotxico por un grupo de neuronas determinadas dando lugar en este supuesto a una prdida de funcionalidad muy particular. Por ejemplo, el trimetilestao produce un dao neuronal difuso con inflamacin celular y necrosis, siendo el hipocampo la parte del cerebro ms vulnerable; sin embargo, el mecanismo neurotxico ltimo todava no se conoce con exactitud. Los compuestos organomercuriales entran dentro de esta categora de agentes neurotxicos; entre ellos, uno de los ms estudiados es el metilmercurio, que afecta sobretodo a las neuronas del crtex visual y del crtex del cerebelo, provocando un dao neuronal evidente y una encefalopata difusa.
3.2. Axonopatas
En este caso, el agente neurotxico acta directamente sobre el axn. El axn degenera y provoca una des naturalizacin de la mielina que envuelve al mismo, lo que puede producir un gap o ruptura del axn quedando el cuerpo neuronal intacto. La consecuencia principal de este hecho es la dificultad en la transmisin del impulso nervioso. Si la accin neurotxica tiene lugar sobre los axones del SNC el proceso es irreversible; por el contrario, el efecto txico sobre los axones del SNP puede ser reversible. En las axonopatas, los axones de mayor longitud son afectados en mayor grado que los de menor longitud debido a su mayor superficie de contacto. Algunos steres de organofosforados pueden producir graves axonopatas debido a la degeneracin de los axones distales central y perifrico sin llegar a provocar el conocido efecto colinrgico, como en el caso del tri- o-cresil fosfato (TOCP). En general el efecto neurotxico aparece de forma retardada, es decir, transcurren entre 7 y 10 das despus de la exposicin y la aparicin del efecto. Los hidrocarburos alifticos son otro claro ejemplo de sustancias que inducen neuropatas axonales; entre ellos cabe destacar al n-hexano.
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VENENO NEUROTXICO DE LA M. mipartitus
Se conoce que los componentes principales del veneno de la M. mipartitus contiene abundantes alpha y beta-neurotoxinas pre-sinpticas de bajo peso molecular, y con enzimas prcticamente ausentes, llamadas dendrotoxinas, polipptidos bsicos de cadena simple con 57-60 residuos de aminocidos, unidos por 3 puentes bisulfuro, que impiden la conduccin de los impulsos nerviosos por bloqueo de canales de potasio en la membrana del axn Terminal. Las Neurotoxinas presinpticas de la unin neuromuscular, afectan el axn Terminal, produciendo ruptura de vesculas sinpticas, con una sobreliberacin inicial de acetilcolina provocando as un cese sbito en la descarga de la misma, y bloqueando completamente la transmisin neuromuscular. Esto causa parlisis flccida de los msculos afectados. Sin embargo, el proceso no es instantneo. La neurotoxina presinptica debe localizar la unin neuromotora, unirse a la membrana del axon terminal, y daar esta membrana. Es improbable la aparicin de la parlisis presinptica en menos de 1-2 horas posteriores a la mordedura de la serpiente. Normalmente se ve primero los rasgos clnicos de parlisis temprana en los nervios craneales, con ptosis (cada de los prpados superiores) como primera seal. Debido a que las neurotoxinas presinpticas causan dao al axon terminal, ellas son pobremente sensibles a la terapia con el antiveneno.
3.3. Mielinopatas
El agente neurotxico interacciona directamente con la mielina o con las clulas mielinizantes o productoras de mielina (oligodendrocitos en el SNC y clulas de Schwan en el SNP). La mielina se desnaturaliza, producindose la separacin con el axn (edema intramielnico) y la consiguiente prdida selectiva de la misma (desmielinizacin). La gravedad de este efecto depende directamente de la extensin de la desmielinizacin y de si el SNP o el SNC es el sistema afectado. En cualquier caso, la principal consecuencia de este hecho es la alteracin de la transmisin del impulso nervioso, o en casos graves, cuando la desmielinizacin es
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ms extensa, puede producirse un bloqueo de la transmisin del mismo. Debilidad, alteraciones sensoriales, parestesia, son sntomas observados en este tipo de anomalas. Algunos metales, como el plomo y el teluro, ejercen su accin neurotxica sobre las clulas de Schwan en el SNP mientras que el hexaclorofeno y trietilestao ejercen su accin directamente sobre la mielina.
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serotonina es un neurotransmisor implicado en nmeros procesos cognitivos y emocionales y puede que sean la causa de las disfunciones psicolgicas mantenidas que muestran los que han consumido drogas de sntesis.
4.1.MDMA-EXTASIS
Las principales drogas de sntesis estn comprendidas en cuatro grupos
farmacolgicos: 1. Fenil-etil-aminas: derivados de anfetaminas 2. Opiceos 3. Aril-hexil-aminas: fenciclidina y anlogos 4. Derivados de metacualona Por lo extendido de su consumo y por las numerosas investigaciones llevadas a cabo sobre su farmacologa, la ms importante de las drogas de diseo es la MDMA ms conocida como xtasis aunque tambin puede adoptar otros nombres. 4.1.1 ESTRUCTURA QUMICA
La MDMA es una base sinttica derivada de la Feniletilamina con similitudes estructurales al alucingeno mescalina y el estimulante anfetamina. Por esta razn en ocasiones se habla de la MDMA como de la Anfetamina alucingena. Una caracterstica estructural muy importante de la MDMA, que la distingue de las anfetaminas alucingenas, es que se trata de una amina secundaria; un hidrgeno del grupo amino est sustituido por un grupo metilo y esta N-metilacin atena la
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capacidad alucingena.
Tiene adems un carbono quiral lo que determina la existencia de dos ismeros pticos. La mayor actividad en el SNC corresponde al ismero dextrorrotatorio. Puede presentarse en forma de base libre con apariencia de un aceite o en forma de polvo de color blanco (clorhidrato) con el que se fabrican los comprimidos o cpsulas. En la calle suelen distribuirse de este modo, mezclada con excipientes como lactosa o manitol o con otras sustancias psicoactivas como la cafena. Efectos autorreferidos con mayor frecuencia por consumidores de xtasis: - Locuacidad - Tolerancia - Cercana a otros - Felicidad - Tranquilidad - Euforia - Seguridad en uno mismo - Prdida de apetito - Boca seca - Aumento de la frecuencia cardaca - Tensin mandibular - Insomnio - Bruxismo - Sofocos - Sudoracin - Poca concentracin Pero sin duda alguna, el efecto txico al que se le ha prestado mayor atencin y el que tiene mayores repercusiones es la neurotoxicidad.
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4.1.2. TOXICIDAD
Junto a los efectos farmacolgicos referidos, el principal problema derivado del consumo del xtasis es su toxicidad. Los efectos txicos agudos que aparecen con mayor frecuencia: - Efectos cardiovasculares - Hipertensin arterial - Colapso cardiovascular - Efectos musculares - Efectos renales y hepticos, como insuficiencia renal aguda y hepatotoxicidad - Efectos Sistema Nervioso Central - Hipertermia - Trastornos neuropsiquitricos 4.1.3. ESTUDIOS DE NEUROTOXICIDAD EN HUMANOS Los intentos realizados para determinar si el xtasis provoca efectos neurotxicos serotonrgicos en humanos, similares, se han visto dificultados hasta hace muy poco tiempo por la escasez de mtodos validados de evaluacin de la estructura y funcin neuronal serotoninrgica en el cerebro vivo. Observaron en consumidores crnicos de xtasis, una marcada reduccin del transportador 5-HT as como una prdida de terminales serotoninrgicas en todas las regiones cerebrales salvo el tlamo. En las imgenes de PET, obtenida en sujetos normales y en consumidores de xtasis, se observa claramente el cambio en el cerebro tras el consumo de la droga. El cerebro de los consumidores difiere de los que no han consumido: el flujo sanguneo cerebral esta notablemente afectado. Por ltimo, hay que sealar que adems de estos mtodos, la neurotoxicidad inducida por el xtasis puede tambin evidenciarse midiendo funciones biolgicas y conductuales reguladas por neuronas serotoninergicas. De este modo ya que la 5-HT est estrechamente relacionada con el estado del humor, el control de los impulsos, la ansiedad, as como ciertos procesos cognitivos es posible que las alteraciones de estas funciones, observados en consumidores de xtasis sean expresin de una lesin serotoninrgica.
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Han encontrado en consumidores crnicos de xtasis unos registros electroencefalogrficos, similares a los de individuos ancianos y afectados de demencia, as como un importante dficit de memoria verbal, etc.
Estos mismos autores han desarrollado otros dos criterios para la clasificacin de los neurotxicos: uno en funcin de la presencia de efectos neurotxicos observados en experimentos realizados en seres humanos y en animales, y otro en funcin de la potencia de neurotoxicidad. De este modo se establecen cinco grupos de neurotxicos:
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Grupo 1. Neurotxicos para humanos. Los agentes incluidos en este grupo son aquellos para los que existen: Suficientes pruebas de neurotoxicidad en humanos, o Pruebas limitadas en humanos, adems de suficientes en animales de experimentacin. Grupo 2A. Probablemente neurotxicos en humanos. Los agentes pertenecientes a este grupo son aquellos para los que existen: Pruebas limitadas de neurotoxicidad en humanos y en animales, o Pruebas inadecuadas en humanos y suficientes en animales. Grupo 2B. Posiblemente neurotxicos para humanos. En este grupo se incluyen aquellas sustancias para las que existen: Pruebas de neurotoxicidad limitadas en humanos y pruebas inadecuadas o negativas en animales, o Pruebas inadecuadas de neurotoxicidad en humanos y limitadas en animales, o Pruebas negativas en humanos y suficientes en animales. Grupo 3. No clasificable como neurotxico. Se incluyen en este grupo aquellas sustancias para las que existen: Pruebas inadecuadas en humanos y animales, o Pruebas inadecuadas en humanos y negativas en animales, o Pruebas negativas en humanos y limitadas en animales. Grupo 4. Probablemente no neurotxico para humanos. Se incluyen aqu, aquellas sustancias para las que existen: Pruebas negativas en humanos y animales, o Pruebas negativas en humanos e inadecuadas en animales.
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Dosis absorbida (en miligramos por kilogramo de peso y por da) necesaria para producir efectos neurotxicos de nivel 4, 5 6 indicados en la Tabla 1.Fuente Vela M. M. et al.
Los criterios para la clasificacin de agentes neurotxicos en funcin de su potencia de neurotoxicidad, calculada a partir de la dosis de agente absorbida necesaria para provocar efectos neurotxicos en uno o ms de los niveles 4, 5 6 de la Tabla 1, se presentan en la Tabla 2. Se presenta una seleccin de las diferentes categoras de criterios propuestos por Simonsen et al., para determinar si una sustancia es o no
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neurotxica. Esta seleccin pretende aumentar la especificidad de estos criterios, habindose excluido de la misma las categoras ms inciertas (sustancias que slo producen sntomas subjetivos - niveles 1 y 2 - , sustancias con baja potencia de neurotoxicidad).
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Otro ejemplo de clasificacin de algunas sustancias qumicas que se muestra en la siguiente tabla, se basa atendiendo al lugar especfico donde la sustancia qumica acta o interacciona. 1. Sustancias que actan sobre los axones (axonopatas) 2. Sustancias que actan sobre la mielina (mielinopatas) 3. Sustancias asociadas con el dao neuronal (neuropatas)
ALTERACIN NEUROLGICA Temblores, hiperexcitacin (en ratas) Neuropata perifrica. Encefalopatas (en animales). Neuropata perifrica. -
MECANISMO NEUROTXICO Edema intramielnico, acumulacin de pigmentos en las neuronas. Degeneracin axonal, desmielinizacin. Edema intramielnico, espongiosis de la materia blanca. Degeneracin axonal y desmielinizacin. Edema intramielnico, espongiosis de la materia blanca. Edema intramielnico en SNP y SNC. Desmielinizacin selectiva. Inclusiones en las clulas de Schwan. Desmielinizacin. Inflamacin del cerebro con edema intramielnico.
Cianato Cuprizona
Confusin, temblores, irritabilidad Neuropata perifrica. Parlisis de las extremidades. Dolor de cabeza, fotofobia, vmito, paraplejia.
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Visin borrosa, fatiga. Neuropata perifrica. Encefalopata, neuropata mieloptica. Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal en el SNC y SNP. Degeneracin axonal, mdula espinal, SNP. Degeneracin axonal, inclusiones en las raices dorsales de las clulas ganglionares. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, SNP y mdula espinal. Degeneracin axonal, inflamacin de los neurofilamentos. Inflamacin axonal y degeneracin (en animales). Degeneracin axonal. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal, inflamaciones de los axones distales. Degeneracin axonal, SNP y mdula espinal. Inflamacin axonal, degeneracin de las clulas olfativas epitelianas. Degeneracin axonal. Degeneracin axonal.
Neuropata perifrica. Neuropata perifrica retardada. Psicosis, neuropata perifrica. Temblores, incoordinacin. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica. Neuropata perifrica.
Kepone
Desrdenes en los movimientos (ratas). Neuropata perifrica, ataxia. Letargo, temblores, ataxia. Neuropata perifrica.
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Metrodinazol
Taxol
Neuropata perifrica.
Tricloroetileno Vincristina
MECANISMO NEUROTXICO Desarrollo anormal del cerebro en fetos de ratas. Prdida neuronal en el hipocampo y amgdala palatina Espongiosis en el crtex, agregacin de los neurofilamentos. Degeneracin de la mdula sea. Inflamacin del cerebro, degeneracin axonal en el SNP. Prdida neuronal en el cerebelo y crtex. Prdida neuronal, alteraciones en las clulas de purkinje del cerebelo. -
Prdida de memoria, desorientacin, temblores. Demencia, encefalopatas, dificultad en el aprendizaje. Encefalopata (agudo), neuropata perifrica. Ataxia, convulsiones en primates. Encefalopatas, alteraciones emocionales.
Aluminio
6-Aminonicotinamida Arsnico
Azida Bismuto
Bromuro de metilo
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Cloranfenicol Cianida Difenilhidantoina Doxorubicina
Estreptomicina Kainato
Manganeso
Alteraciones emocionales parkinsonismo/ distonia. Alteraciones emocionales, cansancio. Dolor de cabeza, ceguera, parestesia.
Mercurio elemental
Metanol
Metilmercurio
Ataxia, constriccin del campo visual, parestesia. Encefalopata, distonia retardada. Parkinsonismo. Encefalopata, dificultad en el aprendizaje, dolor de cabeza, hiperactividad. Constriccin del campo visual. Ataxia, alteraciones emocionales, neuropatas perifrica y autnoma. Encefalopata.
Monxido de carbono
MPTP Plomo
Quinina
Talio
Tetracloruro de carbono
Trimetilestao
Hiperexcitabilidad, temblores.
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1. Neurotxicos en el ambiente laboral:criterios de clasificacin y listado provisiona.l M.M. Vela, R. Laborda, A.M Garca 2. Agentes neurotxicos en ambientes laborales. Leandro Regidor Braojos, Xavier Solans, Lampurlans 3. Methodological approach to the evaluation of neurotoxicity data and the classification of neurotoxic chemicals. Simonsen L, Johnsen H, Lund SP, Matikainen M, Midtgard U, Wennberg A. 4. http://www.medicinayvida.org/index.php?option=com_content&task= view&id=22&Itemid=27
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