DRA. A.

RIVARA CASTRO
 Definición y clasificación
 Enfermedad de Alzheimer
 Demencia por cuerpos de Lewy
 Demencias por degeneración lobar fronto temporal
◦ Degenc lobar fronto temporal con incl. Ubiquitina
◦ Taupatías
 Enfermedad de pick
 Parálisis supranuclear
 Degeneración corticobasal
 Demencia vascular
 Hidrocefalia a presión normal
 Encefalopatía post tec crónico
 Demencia es el deterioro intelectual progresivo, que es lo
suficientemente severo como para interferir con funciones
sociales u ocupacionales

CORTICALES SUBCORTICALES AXIALES

◼E. ALZHEIMER ◼E. HUNTINGTON ◼S.WERNICKE
◼E. PICK (FRONTO TEMP) ◼E. PARKINSON KORSAKOFF
◼JACOB CREUTZFELDT ◼PARALISIS SUPRANUCLEAR ◼HIDROCEFALIA

◼TEC SEVERO PROGRESIVA ◼ENC.HERPES S.

◼INFARTOS MULTIPLES ◼VASCULAR ◼TEC

◼METABOLICAS ◼TEC

◼INFECCIONES ◼SIDA En el eje

medio
◼ANOXIA

Degeneración corticobasal y parálisis

supranuclear progresiva son cortico Y también mixtas
subcorticales
 Neurodegenerativa + frecuente
 Envejecimiento
◦ 65 - 80 años? 15% > 80 años? 40%
 Historia familiar (+)
 Genotipo apoe 4→ engodifica la prot apoe transportador de
colesterol, cromosoma 19
 Síndrome de Down (demencia en edad media) →crom.21
 Obesidad
 Resistencia a la insulina
 Factores vasculares
 HTA
 Dislipidemia
 Marcadores inflamatorios
 TEC
 Placas de amiloide: agregados
extraneuronales de proteína
beta amiloide

 Ovillos neurofibrilares:
agregados de proteína tau y
neurofilamentos en los cuerpos
neuronales

 Pérdida neuronal: degeneración

granulovacuolar >hipocampo

 Placas seniles: (1+3)

Placas amiloides + pérdida neuronal
 1. App asociada a la memb celular
frag intrac/extr
2. Enzimas cortan a la prot. En
fragmentos →beta-amiloide
3. Los fragmentos se juntan en
espacio extracelular → placas de
amiloide
Proteína precursora de amiloide (APP) está asociada a la membrana celular, un
fragmento intracelular, uno intramembrana y otro extracelular. Viene una enzima
que corta la APP y los fragmentos se juntan en el extracelular y forman las
placas de amiloide
Núcleo de Meynert productor de Ach, se altera en el Alzheimer
PLACA SENIL
 Es la demencia degenerativa mas común (2/3)
 Senil → mayores de 60 a (+frec)
◦ Factores genéticos, la edad, ambiente
 Presenil → menores de 60 a
◦ Mutaciones genéticas
 No hay diferencia clínica entre ambas
 2% transmisión autosómica d.(F. Fam)
 Tres mutaciones genéticas → gen produc proteína precursora de
amiloide (b amiloide 42)
◦ Cromosoma 21 → Sind Down → placas seniles
◦ Cromosoma 14 gen presenilina 1
◦ Cromosoma 1 gen presenilina 2
 Gen de apolipoproteina e → relacionado casos seniles (alelos
e2,e3,e4) cr.19
 E4 aumenta suceptibilidad al Alzheimer
Factores que intervienen
desarrollo de Alzheimer:
Mutaciones genéticas, edad,
envejecimiento
Otros: mujeres
posmenopáusicas, TEC,
radicales libres, factores tóxicos
(aluminio)
Alteran metabolismo neuronal.
 Déficit en 2 áreas de la cognición →deterioro progresivo
de memoria
 Inicio 40 a 90 a
 Descartar otras causas de demencia: fronto temporal, c.
Jacob, d por C.Lewy, etc

Criterios de diagnostico clínico por consenso del nincds-

adrda 1,984
 La manif inicial + frec es compromiso progresivo de memoria,
◦ Desorientación visuoespacial, o sint lob frontal, compro lenguaje
 Evol c/ depresión, mutismo, incontinencia, postracion y desconectados
totalmente de su alrededor
 Los estadios van del i al vi la densidad y localización de los ovillos neuro
fibrilares se correlacionan con el compromiso cognitivo
 I y II corteza entorinal e hipocámpica (región temporal medial) déficit
memoria, no pueden aprender, ni recordar nombres ni rostros nuevos
 Se extiende a regiones posteriores (temporoparietal) déficit visuoespacial
y lenguaje
 Lentamente progresiva
 Tiempo de sobrevida promedio: 5 a 9 años
 En la demencia presenil el curso es mas rápido
 Estadio preclínico→ puede aparecer normal en el examen físico y pruebas
mentales
 El hipocampo y la corteza entorinal pueden empezar a deteriorarse 10
años antes de que aparezcan los síntomas
 ESTADIO SIGNOS MANIFESTAC. TAC RMN
CLINICO MOTORAS PET
INICIAL Mod. Comp. Memoria AUSENTES PG NORMAL
Defic. Visuoespacial
Demora en tareas habituales PET PG
LEVE
Anomia prob.Calculo juicio/insight ANORMAL
inad
Perdida iniciativa. Ansioso
INTERMEDIO Severa amnesia. No aprende S.MOTORES PG NORMAL
Afasia comprension AUSENTES
delusion/agitacion. Disminuc de PET CS
MODERADO atencion. Perdida del control de ANORMAL
impulsos
FINAL Totalmente dependiente PIRAMIDAL T:ATROFIA
Perdida de peso. Mudo EXTRAPIRAMIDALES PET:ANORM
Postrado en cama no deglute
SEVERO
No controla esfínteres
PRE CLINICO
LEVE MODERADO
SEVERO
 RM PAC
ALZHEIMER
ATROFIA DE
HIPOCAMPO

PET PAC ALZHEIMER

MENOR ACTIVIDAD
LOB..PARIETAL
Atrofia, aumento de las cisuras y circunvoluciones, reducción del
volumen encefálico, aumentan cavidades ventriculares, hidrocefalia
exvacuo
Atrofia del hipocampo (temporal), aumento de los cuernos temporales. Tamaño
aumentado de los ventrículos laterales
Coronal T1-weighted image showing important medial temporal structures in
Alzheimer's disease. (A) temporal horn; (B) choroidal fissure; (C) hippocampus;
(D) parahippocampal gyrus.
Axial CT image orientated parallel to the temporal lobes demonstrating linear
measures of the medial temporal lobes. (A) radial width of the temporal horn
(using 8 mm as a cut off, an initial publication10 suggested high sensitivity and
specificity of ~92% but this has subsequently been questioned11) (B) minimum
thickness of the temporal lobe (a threshold value for Alzheimer's disease of >5.3
mm gives a sensitivity of 93% and specificity of 97%11).

Corte paralelo a los lóbulos temporales. Atrofia del hipocampo

Scheltens' scale of medial temporal atrophy. Scores 0–4 indicate progressive medial
temporal volume loss. Medial temporal lobe atrophy (MTA) is assessed using a 5-point
scale from 0–4, with scores deduced through assessment of the hippocampal height
and width of the choroid fissure and temporal horn. For subjects younger than 75
years, a MTA score of 2 or more is abnormal, while for subjects older than 75 years, a
MTA score of 3 or more is abnormal (table 1).

Mide atrofia temporal medial. Puntaje 0-4. 0 es lo normal

Sagittal, coronal and axial images demonstrating parietal atrophy. White
arrowheads indicate widening of the posterior cingulate sulcus. Black
arrowheads indicate parieto-occipital sulcal widening. Solid arrows indicate
lateral parietal sulcal widening.

Atrofia parietal
Posterior cortical atrophy. T1-weighted axial and sagittal MRI (left and centre) plus
FLAIR coronal image (right) demonstrating severe parieto-occipital atrophy.
Contrary to typical Alzheimer's disease, patients with posterior cortical atrophy have
well preserved memory and language but show a rapid and relatively selective
decline in vision and/or literacy skills.

Imagen izquierda → Atrofia cortical posterior.

Imagen centro TI RMN → severa atrofia parieto-occipital → no es típico
Imagen derecha FLAIR
 Typical 99mTc-HMPAO
SPECT changes with
Alzheimer's disease.
Source images (A) and
statistical parametric
mapping (B) glass
brain and (C) surface
rendered
representations of the
SPECT data show
bilateral symmetrical
regions of
temporoparietal
hypoperfusion.

Mide metabolismo de glucosa. En el SPECT veo menor consumo de oxígeno

 Anticolinesterásicos: efectos colaterales, poca
eficacia.
 Vitamina E
 Antidepresivos: en algunos casos
 Antipsicóticos atípicos: pueden mejorar la
conducta, pero pueden empeorar el déficit
cognitivo
  Okazaki y col . (1961) describió primer caso
 Segunda causa de demencia 8 a 20%
 Presenta varios Sind clínicos que van desde un Parkinson
idiopático a una demencia progresiva con psicosis
◦ Demencia
◦ Signos extrapiramidales → rigidez moderada
◦ Alteraciones psiquiátricas: delusiones, alucinaciones, exabruptos
violentos
◦ Desorden del sueño
◦ Pérdida de peso
◦ Fluctuaciones en la evolución
 La mayoría de casos son esporádicos
 Se han descrito algunas formas familiares
El Parkinson desde el inicio no presenta demencia, en cambio en cuerpos de
Lewy la demencia es precoz. Así lo diferencio del Parkinson
 A. Patológica
 Atrofia del lóbulo temporal medial
 Pérdida de pigmento de sustancia nigra y locus ceruleus
 Cuerpos de Lewy → agregados intracitoplasmaticos de alfa
synucleina y otras proteínas
 Se distribuyen en sustancia nigra y locus ceruleus, núcleo
motor del x, núcleo del III, hipotálamo, n basal de meynert y
neocortex límbico y amígdala;
 Localización y densidad c.L. Relacionado con:
◦ Tronco c. → Desord del movimiento
◦ C. Límbica → psicosis
◦ Corteza → depresión
 Asociado a alterac a.P. Alzheimer en 55 a 70%
Dopamine transporter scan demonstrating normal configuration of basal ganglia uptake (left) and that seen in
a patient with dementia with Lewy bodies (right).

DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY

Dopamine transporter scan demonstrating normal configuration of basal ganglia

uptake (left) and that seen in a patient with dementia with Lewy bodies (right).
Tratamiento:
 Inhibidores de colinesterasa: pueden mejorar la
conducta y alucinaciones
 L-dopa: mejoran los síntomas extrapiramidales,
empeoran las alucinaciones y cognición
 Antipsicóticos:
◦ Atípicos → poco efecto y tolerancia (clozapina, risperidona)
◦ Típicos → peligrosos (haloperidol, clorpromazina)
 Clínica y patologicamente heterogénea

 Sind clínicos mayores

◦ Demencia fronto temporal con variante conductual
◦ Afasia no fluente progresiva
◦ Demencia semántica
◦ D ft asociada con enfermedad de motoneurona
 La dlft mas común se caracteriza por presentar
inclusiones neuronales que reaccionan
inmunohistologicamente con ubiquitina
 Las otras dlft son las que tienen inclusiones de
proteína “tau” y son las taupatías →
◦ Enfermedad de pick (ep)
◦ La parálisis supra nuclear progresiva (psp)
◦ La degeneración corticobasal (dcb)
 Son el 10% de casos de demencias
 Causa mas común de demencia degenerativa de
inicio temprano
 20% son familiares
 Algunos casos acompañados de signos de
compromiso de motoneurona
◦ Compromiso de músculos bulbares: disfagia y
disartria
◦ Lengua atrófica y c/fasciculaciones
◦ Mutación de un gen del cromosoma 9
 ANATOMIA PATOLOGICA:
 ATROFIA FOCAL O ASIMETRICA DEL CEREBRO
 ATROFIA DEL N CAUDADO Y TALAMO Y AGRANDAMIENTO DE
VENTRICULOS
 EN ALGUNOS CASOS DEPIGMENTACION DE SUSTANCIA NEGRA
20% →C/PARKINSONISMO
 PERDIDA NEURONAL, GLIOSIS Y ESPONGIOSIS EN CORTEZA
FRONTAL Y TEMPORAL
 ESCLEROSIS HIPOCAMPO 80% Y COMPROMISO DE AMIGDALA
 NEURONAS DE REGIONES AFECTADAS CON CUERPOS DE
INCLUSION (UBIQUITINA)
 ALGUNOS CASOS CON IGUAL PATOLOGIA EN GANGLIOS
BASALES → N. CAUDADO
 DEMENCIA FRONTO TEMPORAL
VARIANTE ALTERACION CONDUCTUAL
 DEMENCIA
FRONTO
TEMPORAL

VARIANTE
ALTERACION
CONDUCTUAL

Figure 10.
99mTc-HMPAO SPECT abnormalities in behavioural variant frontotemporal lobar

degeneration. Source images (A), and statistical parametric mapping (B) glass
brain and (C) surface rendered representations showing a predominant
pattern of bifrontal hypoperfusion.
 DEMENCIA FRONTO TEMPORAL
AFASIA PROGRESIVA NO FLUENTE

Structural imaging changes in non-fluent progressive aphasia. Coronal and axial

CT images demonstrating left-sided peri-insular volume loss.

Atrofia fronto temporal izquierdo

Comportamiento
violento
 RARA CAUSA DE DEMENCIA
 SIGNOS DE COMPROMISO DEL LOBULO FRONTAL
◦ DETERIORO DE PERSONALIDAD
◦ CONDUCTA ANTISOCIAL
◦ ANORMAL SENTIDO DEL HUMOR
◦ DESORDEN DE MEMORIA
 ESTUDIOS DE IMÁGENES → ATROFIA DE LOB. FRONTAL
ASIMETRICA (HEMISFERIO DOMINANTE)
 FUNCIONES DEL LOB PARIETAL (ORIENTACION VISUOESPACIAL,
ORIENT DERECHA IZQ, CALCULO) POR LO GENERAL PRESERVADAS
 EVOL PROGRESIVA TIEMPO DE SOBREVIDA 3 A 15 AÑOS
 TRATAMIENTO : SINTOMATICO. INHIBIDORES DE RECAPTAC
SEROTONINA (DESHINIB, DEPRESION), ANTIPSICOTICOS
ATIPICOS
 ANATOMIA PATOLOGICA:
 ATROFIA LOBAR MARCADA
 CORTEZA MUY DELGADA, SUSTANCIA BLANCA
RETRAIDA ,VENTRICULOS DILATADOS
 INCLUSIONES REDONDAS INTRANEURONALES →
CUERPOS DE PICK
 NEURONAS BALONADAS
 C DE PICK COMPUESTO POR PROTEINA TAU
ANORMAL (3R) DIFERENTE A LA DE ENF ALZHEIMER
(4R)
Classic intraneuronal Pick body (tau2 stain). These consist of
loosely arranged paired and straight-helical filaments and stain positive
for tau.
Classic Pick bodies are seen in ~20% of all frontotemporal dementia
cases
 SÍNDROME DE STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI :1963
 AFECTA A ANCIANOS EN EL MISMO PERIODO DE EDAD DE
LOS PARKINSONIANOS.
 7 A 12% PACIENTES EN EVALUACIÓN DE SÍNTOMAS
PARKINSONIANOS TIENE P S PROGRESIVA.
 LA EDAD DE INICIO ( 58 Y 65 AÑOS).
 LA SUPERVIVENCIA PROMEDIO: 6 A 10 AÑOS.
 ES UN TIPO DE DEMENCIA SUBCORTICAL
 ENLENTECIMIENTO DEL PENSAMIENTO
 SIND PARKINSONIANO (RIGIDEZ AXIAL +DISTONIA)
 DISARTRIA
 COMPROMISO DE MOVIM OCULARES (M.V. ABAJO AL INICIO)
 CAIDAS FRECUENTES
 ANATOMIA PATOLOGICA:
 ATROFIA DEL N. SUBTALAMICO
 MESENCEFALO PEQUEÑO CON DISMINUCION DEL
PIGMENTO DE S.NIGRA
 ATROFIA DEL PEDUNC CEREBELOSO SUP Y
N.DENTADO
 DISMINUCION DE NEURONAS CON DEPOSITO DE
FILAMENTOS DE PROTEINA TAU EN GLOBUS P., N.
SUBTALAMICO, S.NIGRA, N PONTINOS Y N.
DENTADO,
 FILAMENTOS DE PROTEINA TAU EN ASTROCITOS Y
OLIGODENDROCITOS
MANIFESTACIONES CLINICAS

EVOLUCION LENTA Y PROGRESIVA.

PARÁLISIS DE LA MIRADA VERTICAL.
HIPERTONÍA AXIAL CON UNA EXTRAORDINARIA RIGIDEZ DEL
CUELLO.
ACINESIA DE CARA Y LA RAREZA DEL PARPADEO, JUNTO CON
LAS MODIFICACIONES DE LA MOTILIDAD OCULAR,
PROPORCIONAN A LA FISONOMÍA UNA EXPRESIÓN GRAVE
DISARTRIA QUE PROGRESA A LA ANARTRIA
DISFAGIA
 ES UNA TAUPATIA
 M.ANIFESTACIONES CLINICAS :
◦ APRAXIA ASIMETRICA
◦ RIGIDEZ
◦ DISTONIA
 DOS TIPOS:
◦ DEMENCIA DEL LOBULO FRONTAL
◦ COMPROMISO PROGRESIVO DEL LENGUAJE
 FREC. SIND “ALIEN LIMB” →
◦ NO RECONOCE SU EXTREMIDAD COMO PROPIA
◦ COMPORTAMIENTO AUTONOMO DE SU EXTREMIDAD

DICKSON, DENNIS:”NEUROPATHOLOGY OF ALZHEIMER`S DISEASE

AND OTHER DEMENTIAS”. AAN INSTITUTE, 2012.
 A. Patológica → degeneración frontal sup y parietal sup
 Agrandamiento del cuerno frontal del V.L.
 Corteza mas delgada → pérdida neuronal y gliosis
 Neuronas corticales con inclusiones de tau
 Placas astrocíticas en corteza y C. Estriado
 Inclusiones tau en neur ganglios b. Y tálamo
 Superposición de DCB con PSP compromiso de n.
Tronco y cerebelo →sugieren variantes fenotípicas de 1
enfermedad
ATROFIA CORTICAL FRONTAL Y OPERCULAR
 TIPO ETIOLOGIA PATOLOGIA MANIFEST
CLINICAS
ALZHEIMER GEN PPP A→ PLACAS DE AMILOIDE DEFIC MEMORIA CORTO P
CROM 21,14,1 OVILLOS NEUROFIBRILARES DEFIC VISUOESPACIAL
GEN APOLIP E→ DEGENERAC GRANULOVACUOLAR ALTERACION LENGUAJE
CORTICAL ALELO:E2,E3,E4 TEMPORAL→ HIPOC – T.PARIETAL
DEMENCIA HTA, D.M. INFARTOS MULT PEQUEÑOS DISARTRIA, HEMIPARESIA
VASCULAR INFARTOS MULTIP SUBCORTICALES LEVE, S.PSEUDOBULBAR,
SUBCORTICAL PEQUEÑOS ENF. VASCULAR VASOS PEQUEÑOS MARCHA A PASOS CORTOS
CORTICAL INCONTINENCIA EMOCION
D. A CUERPOS DE AUTOSOM DOM ACUMULO INTRACITOPLASM DE SIND PARKINSONIANO
LEWY CROMOSOMA 4p crSYNUCLEINA Y OTRAS PROT→ PSICOSIS, ALTERAC SUEÑO
TRONCO, CORTEZA LIMBICA Y ALUCINACIONES VISUALES
CORTIC/SUBCORT CORTEZA

ENF DE PICK MUTAC GEN TAU ATROFIA POLO FRONTAL Y TEMPOR APATIA, DESHINBICION,
CROMOS 17 GLIOSIS PERSEVERACION
CORTICAL CUERPOS DE PICK: (R3TAU) AFASIA NO FLUENTE

DEMENCIAS E. PARKIN, PSP, DE ACUERDO A ENF FONDO DE ACUERDO A ENF

E.HUNTINGTON, FONDO
SUBCORTICALES TEC, LUES, SIDA

DEGENERACION TAUPATIA COMPROMISO SUST BLANCA CAMBIOS DE PERSONAL

CORTICO BASAL ALTERC FUNC FRONTAL Y PARIETRAL , APRAXIA ASIMET
MICROTUB PROLIFERACION ASTROCITICA RIGIDEZ,DISTONIA
SUBCORTICAL CORTICAL COMPROM DEL HABLA
ALLIEN LIMB
 Hidrocefalea a presion normal

 Hidrocefalea obstructiva
Predominantemente en personas mayores y se
caracteriza por:
 Alteración de la marcha →signo inicial

 Incontinencia de esfínteres → aumento de

frecuencia urinaria, urgencia, franca incontinencia
 Demencia →potencialmente reversible perdida de
memoria, disminución de la atención, bradipsiquia
e inercia
 Tambien pueden presentar signos piramidales
 Trastorno de la marcha → distorsión de porción central de
corona radiata que puede producir edema de S. Blanca y
disminución de flujo sanguíneo
 Compromiso esfinteriano → distorsión de las fibras motoras de
miembros inferiores y esfínteres
 Deterioro cognitivo → distorsión del sistema límbico
periventricular

 Algunos autores consideran que el evento inicial es la

disminución de la absorción del LCR por las vellosidades
aracnoideas
 Por lo que prefieren nombrarlo “hidrocefalo obstructivo
extraventricular”
 Idiopático en 50% de casos

 Secundario
◦ TEC
◦ Hemorragia subaracnoidea
◦ Meningitis
◦ Tumor del SNC
◦ Hidrocefalia congénita compensada previamente
 Neuroimágenes → TAC / RMN de encéfalo

 Punción lumbar →
◦ Ex citoquímico de LCR
◦ Medida de presión
◦ Extracción de LCR

 Pruebas neuropsicológicas
Hidrocefalia
A P. N.

Descartar
hidrocefalea
exvacuo
 Quirúrgico: derivación ventrículo peritoneal

 Paciente ideal para qx

◦ Dilatación de cuernos frontales
◦ Predominio de trastorno de marcha con mínimo
deterioro cognitivo
◦ Marcada mejoría después de la punción lumbar
◦ Ausencia de atrofia cortical y de lesiones de
sustancia blanca
 El TEC es una de las mayores causas de morbilidad,
mortalidad y discapacidad en el mundo
 Es una alteración de la función cerebral causada por una
fuerza externa que produce compromiso temporal o
permanente de funciones cognitivas, físicas y
psicosociales
 Puede ser leve, moderado o severo dependiendo del
puntaje inicial de la Escala de Coma Glasgow, duración
del la perdida de conciencia y de la amnesia post
traumática
 Enfermedad neurodegenerativa asociada a exposición
repetida de traumatismo encefalocraneano
 Neuropatología: deposito de proteína tau en el cerebro
 El primer reporte clínico de casos se describió en
boxeadores en 1900
 En la ultima década se aumento el cuidado en
deportistas y militares con trauma encefálico leve a
moderado crónico (mcte)
 Clinicamente pueden presentar síntomas crónicos como
alteraciones de animo, cognitivos, conductuales y
motores
 El dx definitivo de cte se hace post morten
 Acumulación histopatológica de proteína tau
 Se ha sugerido que influencia genética como a
polipoproteina e4 (apoe ε4) aumenta la suceptibilidad a
cte después de repetidos traumas encefálicos
 Enfermedad lentamente progresiva que se inicia despues de
años de exposicion y recuperacion de repetidos tec

 Se divide en tres categorias de manifestaciones

 Neuropsiquiatricas → aumento de impulsividad, exploxivos,
violencia, depresión, apatia, abuso de sustancias, conducta
 Cognitiva → compromiso de la atencion, funcion ejecutiva y
memoria
 Motora → parkinsonismo, disfagia, disartria pobre
coordinación
 Inicio → agrandamiento de cuernos frontales y
temporales, y del tercer ventrículo
 Avanzada → atrofia sustancia gris y blanca, disminución
del peso masa encefálica
 Atrofia del tálamo, hipotálamo y cuerpos mamilares,
cuerpo calloso palidex del sustancia negra y locus
coerulus
 Estadios clínicos: del i al iv de acuerdo a la densidad y
extensión de los depósitos de proteína tau
 CAUSAS TRATABLES DE DEMENCIA

 Vasculares: hematoma subdural crónico, hematomas

parenquimatosos, vasculitis primaria del sistema nervioso
central, colagenopatías
 Endocrinas: enfermedad tiroidea, paratiroidea, síndrome
de Cushing, enfermedad metabólicas de Addison,
hipopituitarismo, insulinoma
 Metabólicas: insuficiencia renal, insuficiencia hepática,
porfiria, deficiencia de vitamina b12, déficit de folatos,
pelagra, deficiencia de tiamina, enfermedad de Wilson,
hipo o hipermagnesemia, hipo o hipercalcemia,
deshidratación, encefalopatía inducida por diálisis,
hiperlipidemia,
 Infecciosas: neurosífilis, micosis, enfermedad de lyme,
complejo demencia-sida, encefalitis herpética, meningitis
bacteriana, otras encefalitis virales, enfermedad de whipple.
 Neoplásicas: tumores primarios y metastásicos, síndromes
paraneoplásicos
 Traumáticas: higromas, hematomas, contusión hemorrágica,
daño anoxicoisquémico
 Hidrocefalia comunicante frente a no comunicante, de presión
normal
 Neuropsiquiátricas depresión, delirio, enfermedad bipolar
 Tóxicas: fármacos (anticolinérgicos, antihistamínicos,
neurolépticos), alcohol, metales pesados (arsénico, plomo,
mercurio), manganeso
 Autoinmunes sarcoidosis, lupus eritematoso generalizado,
síndrome de sjögren, enfermedad de behçet, arteritis
temporal, vasculitis sistémicas, púrpura trombocitopénica
trombótica
 Misceláneas: síndrome hipereosinofílico idiopático,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de
apnea obstructiva del sueño, insuficiencia cardíaca
congestiva, demencia inducida por radiación
 Mixtas combinación de las anteriores
 ATAXIAS
Aproximación
diagnóstica
Mario R. Cornejo Olivas, MD
Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas
mario.cornejo.o@incngen.org.pe
www.incngen.org.pe
CONFLICTOS DE INTERES

Investigador principal ”Estudio EuSAge” EULAC-FONDECYT

Co-investigador fondo semilla ATXN10 -FONDECYT
Agenda

■ Definiendo ataxias
■ Aproximación inicial
■ Clasificación de las ataxias
■ Generalidades de ataxias hereditarias
■ Aproximación diagnóstica en Ataxias Hereditarias
■ Ataxias Hereditarias en Peru
 El mundo de las “ataxias”
■ Ataxia “loss of order” , clinical syndrome referred
to “lack of motor coordination”
■ Cerebellum
• Contains more tha 50% of brain neurons
• Function: coordinate and modulates
movement,language regulation, cognitive and
affective symptoms
■ Heterogeneous group of disorders with
predominance of “cerebellar ataxia”.

ATAXIA is not a diagnosis, but it is a key symptom!

Aproximación en un paciente atáxico
•Cerebellar •Childhood/juve
signs nile
•Other “ataxic” •Young-adult
disorders onset
•Late onset
Confirm
“CEREBELLAR AGE AT ONSET
ATAXIA”

PURE& ATAXIA TYPE OF

PLUS ATAXIA

•Ataxia Rating § Secundary &

scales Primary
•Systemic § Sporadic &
compromise familial
•Clue signs
Ataxia no cerebelar

■ peripheral nerve
■ Dorsal roog ganglia
■ Spinal cord
– Posterior cord syndrome: B12
Dependence of
Absence of deficiency
visual Pseudoatetosis nistagmus no
guidance:
"Romberg" disartria – Infections: sifilis
– Demyelinating disease of
posterior spinal cord

SENSORY ATAXIA: Loss of propioceptive

sensory feedback
 Sporadic/idiopathic
Multiple system atrophy
ILOCA
Primary Hereditary
ataxias Recessive/congenital
Dominant
Mitocondrial Clasificación
X-linked
de las ataxias…
Toxic/metabolic/nutritional una pesadilla!
Inmune-mediated
Acquired/ Paraneoplasic
secondary Infectious
Vascular
ataxias Neoplasia
Trauma
Primary and secondary ataxias, Ashizawa& Teive 2015
Ataxias por edad de inicio
MULTIPLE SYSTEM ATROPHY

ACQUIRED

RECESSIVE/CONGENITAL ATAXIAS

DOMINANT ATAXIAS
 Escalas de evaluación de las ataxias
■ Scale for the Assessment and
Rating of Ataxia (SARA): 8 items, 0-
40 points, motor only
■ International Cooperative Rating
Scale (ICARS)

■ Brief Ataxia Rating Scale (BARS)

■ Friedreich’s ataxia Rating Scale

(FARS)
■ Neurological Examination Score for
the assessment of Spinocerebellar
Ataxias (NESSCA): 18 items, motor
and non-motor
■ Inventory of non-ataxia signs (INAS)
Compromiso sistémico en las ataxias

Anheim M, et al.
xxx" NEJM 2012
 Ataxias primarias y secundarias: signos guía
Alcohol, medication
Risk sexual behavior
Degeneración
HIV, neurosifilis
cerebelar alcohólica
Sensory ataxia
Ataxia tóxica (litio,
fenitoina, amiodarona, •Friedreich
valproato, •Def. Vitamina B12
Diarrea
metronidazol, tolueno) Whipple, vitamine E
deficiency
Autonomic dysfunction
MSA
Rapid progression Neoplasia
CJD, proteína 14.3.3 Paraneoplasic

Klockgether T., Sporadic ataxia with adult onset, Lancet Neurology 2010
 Atrofia multisistémica(MSA-C)
MSA
•Prevalence: 3.4-4.9/100 000/ 100 000 inh.
•Most common form of Parkinsonism.
•Clinical features: parkinsonism plus dysautonomy
and pyramidal signs
•Onset usually after 40
•Sinucleinopathy
MSA- C
•Virtualy all patients begining with ataxia will
develop parkinsonim.
•60% of those begining with parkinsonism will
develop ataxia
•Pyramidal signs will develop 40-50% of the
patients
•Pseudobulbar affect in 36% of patients
•Autonomic symptoms may be the first
presentation of MSA-C in 54% of cases
Ataxias primarias: signos guía

Pure ataxia Pigmentary Telangiectasia

late onset retinopathy AT
SCA6 SCA7
MRI features
MSA-C

Bulging eyes
slow saccades SCA3/MJD
SCA2
Seizures Muscle/skeletal
SCA10 abnormalities
 Ataxias hereditarias

Acquired Hereditary
18/100.000

Autosomal Autosomal X-linked Mitochondrial

dominant recessive 1/100.000 1-2/100.000
3/100.000 3/100.000

Salman MS. Cerebellum 2018;17:4-11.

Ataxias dominantes: epidemiología
Ataxias dominantes: epidemiología
SCA2 worldwide SCA2 worldwide

ü SCA2-ATXN3 or MJD/SCA3 is the most frequent worldwide with differences by regions

 Ataxias espinocerebelosas o SCAs
REVIEWS

SCA10
Some: Repeat expansion
disorders
(ATTCT)n Others: Likely pathogenic/
SCA31
pathogenetic variants …
SCA1 (TGGAA)n
SCA2
SCA3 SCA37 SCA36
SCA6 (ATTTC)n (GGCCTG)n
SCA7
SCA17
SCA12 DRPLA SCA8
(CAG)n ATG (CAG)n (CTG)n
Stop

5′ 5 ′ UTR Exon Exon 3′ UTR 3′

Intron

ü1 |AD,
Fig. Hereditary degenerative ataxias
“Heterogenous” ataxiccaused by expanded
syndromes withmicrosatellite
cerebellar& repeats.
extraAcerebellar
CAG repeat expansion
signs within
the open reading frame of the respective genes associated with the spinocerebellar ataxias (SCAs) 1, 2, 3, 6, 7 and 17 and
ü Global pallidoluysian
dentatorubral- prevalence:atrophy
4 (2 (DRPL
-43)/A;100
green)000 inhabitants
encodes an elongated polyglutamine (polyQ) tract in the protein
ü Mostly
product. The CAGAdult onset
repeat in SCA12 (yellow), present in PPP2R2B, is shown in the 5′ untranslated region (UTR) in this figure
but can be intronic depending on the transcription start site. In SCA8 (purple), a CTG repeat is located in the 3′ UTR of
ATXN8OS. However, the complementary CAGNature repeat onreviews, 2018
the opposite strand encodes polyQ in ATXN8. Four large intronic
Ataxias recesivas: muchos genes
involucrados…

Fogel BL. Handbook Clin Neurol 2018.

Ataxias recesivas: biomarcadores
Marker Specific ataxia
Acanthocytes Abetalipoproteinemia
Albumin (↓) AOA1
Alpha fetoprotein(↑) AOA2
AT
Cholestanol (↑) XCT
Cholesterol (LDL) (↑) AOA1
AOA2
Hexosaminidase A (↓) Enfermedad de Tay-Sachs
Immunoglobulins (↓) AT
ATLD
Lactate (↑) SANDO
ARCA2
VLCFA (↑) Enfermedad de Refsum / ALD
Vitamin E (↓) AVED / Abetalipoproteinemia
Ataxias autosómico recesivas:
aproximación diagnóstica

FRDA

Early-onset AR Late-onset AR
ataxias ataxias
(<10yo) (>10yo)
Ataxia-telangiectasia (ATM) AOAs
AT like (MREE11A) … SCAR16
SCARs
 Ataxia de Friedreich (FRDA)
■ Leading cause of AR ataxia
■ Onset: 15 yo (7-25)
■ Phenotype: (cerebellar + sensory),
pes cavus, areflexia+ Babinski,
Square wave jerks, scoliosis,
diabete, cardiomyopahty
■ Neuroconduction studies: sensory
neuropathy
■ Imaging: Lack of cerebellar
atrophy, spinal cord atrophy

Gatchel Jr & Zoghbi. Nat Rev Genet 2005

 Diagnostico genético de las ataxias Unknown ataxias
identifiable by GENOME
sequencing

recessive ataxias Dominant ataxias

SYNE1 SCA3/MJD

Friedreich
SCA6 SCA1

SCA2
Unknown ataxias
identifiable by EXOME
sequencing

Tomado y adaptado de Paulson H, Treatment of inherited ataxias, PAS-MDS 2018 23

Aproximación diagnóstica en una ataxia genética…
Clinical assessment
- Detailed clinical history
- Neurological examination
- Pedigree
- Neuroimaging: MRI
Most common causes
Initial diagnostic workup
Screening for adquired causes of ataxia
genetic disorders
Initial genetic testing strategy
Common “ataxia”genes: “Single gene” “panel” genotyping
40-50% of genetic Dominant: repeat expansion disorders: SCA1,
disorders SCA2,SCA3,SCA6, SCA7, SCA10…
Recessive: Friedreich ataxia
Rare and unknown ataxia If negative
genes: Advanced diagnostic plan: Exome&genome sequencing
Individually <1% of If
genetic disorders
 Proyecto: staying strong

- Iniciativa de
www.AtaxiaFoundation.org
- Trabajo conjunto entre
profesionales de salud y
pacientes y familiares.
- Aplicaciones: PARA MUCHAS
.. SINO TODAS, LAS
ENFERMEDADES RARAS.
 Ataxias hereditarias en Perú

SCA10
12%

SCA2
7%
SCA3-SCA2 SCA1
Negativo ( 0%
pendiente SCA3
genotipado de 3%
otros genes) SCA7
43% 2%
SCA6
1%
FRDA
3%

Negativo
Cornejo-Olivas M. et al. Genetic Analysis of Hereditary Ataxias in Peru Identifies SCA10 Families with
Incomplete Penetrance . Cerebellum.dic 2019 29%
Diagnóstico molecular en CIBN- INCN

Técnicas moleculares DIAGNÓSTICO DISPONIBLES

EN CIBN-INCN
PCR Y TP-PCR
■ MJD/SCA3: ATXN3
Southern Blot
■ SCA1: ATXN1
Panel de Ataxias ■ SCA6: CACNA1A
Hereditarias
■ SCA2: ATXN2
Exome ■ SCA10: ATXN10 ?
■ SCA7: ATXN7
Genome
■ AF: FRDA
SCA-ATXN10: Epidemiología
 SCA-ATXN10 en Peru: hallazgos clínicos

Hélio A.G. Teive, Spinocerebellar ataxia type 10 – A review, Parkinsonism and Related Disorders 17, 2011 / SCA10 in Peruvia population, AAN 2015
SCA-ATXN2:
■ Segunda SCA más frecuente
en el mundo
■ Cuba (1°), Brazil y México
(2°)

SCA2 in Peruvian Population. AAN 2018

Conclusiones
■ Aproximación diagnóstica de las ataxias requiere analizar al
menos 4 aspectos: confirmar ataxia cerebelar, edad de
inicio, pura vs. Ataxia plus , primaria vs. Secundaria o
esporádica vs. Familiar.
■ Tecnologías de secuenciación estan mejorando el
diagnóstico de las ataxias primarias, aunque en Perú esto
aun es limitado.
■ La ataxia SCA10 es probablemente la mas ataxia dominante
mas frecuente en el Perú.
 ALIANZAS Y COLABORADORES

CANADA
University of British Columbia
Chris Kay
UNIDAD DE Michael Hayden
MOVIMIENTOS
ANORMALES
EUA
U. of Washington
Joseph Zunt
Thomas Bird
Cleveland Clinic
Ignacio F. Mata
Miguel Inca-Martinez
BRASIL James Leverenz
University of Maryland
U. Federal de Rio Grande del
Sur Timothy O’çonnor
Pilar Mazzetti Hugo Sarapura Laura B. Jardim University of Miami
Mario Cornejo Diego Veliz Maria Luiza Saraiva Margaret Pericak-Vance
Victoria Marca Jeny Bazalar Pedro Mena
Olimpio Ortega Andrea Rivera Houston Mehodist
Financiamiento:
Karina Milla Diana Cubas Tetsuo Ashizawa
Maryenela Illanes Adriana Espinoza
www.incngen.org.pe
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