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17
Trastornos de las parati­roides,
y del metabolismo
del calcio y fósforo
Dolores M. Shoback, MD
y Deborah E. Sellmeyer, MD
En este capítulo se presenta una perspectiva general de las hormo­
nas clave que participan en la regulación del calcio, fosfato y el
metabolismo mineral óseo. Entre ellas se cuentan hormona pa-
ratiroidea, vitamina D —principalmente el metabolito 1,25-(OH)2
vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol)—, calcitonina y factor
de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF). El ciclo de la remode­
lación ósea se describe como una base para entender el manteni­
miento normal de la integridad del esqueleto en adultos y de la
REGULACIÓN NORMAL DEL METABOLISMO DEL CALCIO Y FÓSFORO
GLÁNDULAS PARATIROIDES
Anatomía
Las glándulas paratiroides normales pesan, cada una, 30 a 40 mg
y son de color grisáceo amarillento. Cada individuo por lo regu­
lar tiene cuatro glándulas, de modo que la masa de tejido parati­
roideo total promedio en adultos es de 120 a 160 mg.
El par superior de glándulas paratiroides se deriva de las cuar­
tas bolsas branquiales en el embrión. Estas glándulas se encuen­
tran cerca del punto de intersección de la arteria tiroidea media
y el nervio laríngeo recurrente. Las glándulas paratiroides supe­
riores pueden estar fijas a la cápsula tiroidea en posición pos­
terior o, rara vez, embebidas en la glándula tiroides misma. Las
ubicaciones alternativas son el surco traqueoesofágico y el es­
pacio retroesofágico. El riego sanguíneo de las glándulas parati­
roideas superiores proviene de la arteria tiroidea inferior o, con
menor frecuencia, de la arteria tiroidea superior.
Las glándulas paratiroides inferiores se desarrollan a partir de
la tercera bolsa branquial, al igual que el timo; éstas yacen de ma­
nera típica en el polo inferior de la tiroides o cerca del mismo, en
posición lateral a la tráquea. Las glándulas inferiores reciben su
riego sanguíneo a partir de las arterias tiroideas inferiores. La
ubicación de las paratiroides inferiores es variable. Cuando hay
glándulas ectópicas, de modo característico se encuentran en re­
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C A P Í T U L O
homeostasis mineral. Se presentan los síntomas y signos origina­
dos por exceso o deficiencia de las hormonas calciotrópicas, junto
con la evolución natural del hiperparatiroidismo primario, hi-
percalcemia hipocalciúrica familiar (benigna), hipercalcemia
de enfermedad maligna, diferentes formas de hipoparatiroidis­
mo y el carcinoma medular de la tiroides. Se revisan dos de las
causas más frecuentes de masa ósea baja —osteoporosis y osteo­
malacia—, junto con exposiciones sobre su patogenia.
lación con remanentes del timo. Un sitio frecuente de glándulas
ectópicas es el mediastino anterior. Las ubicaciones ectópicas me­
nos frecuentes son la vaina carotídea, pericardio y submucosa
faríngea. Alrededor de 10% de las personas tiene glándulas parati­
roides adicionales (supernumerarias). Esto se convierte en un tema
de importancia crucial cuando esas glándulas ectópicas causan
hiperparatiroidismo.
Histología
Las paratiroides están compuestas de tres tipos de células: prin-
cipales, claras y oxifílicas. Las primeras tienen diámetro peque­
ño (4 a 8 μm) con núcleo central, y se cree que se encargan de la
síntesis y secreción de la hormona paratiroidea (PTH). En su
estado activo, tienen retículo endoplásmico prominente y regio­
nes de Golgi densas donde se sintetiza PTH y se empaca para
la secreción. Las células claras quizá son células principales con
contenido aumentado de glucógeno. Las oxifílicas aparecen en
las glándulas paratiroides después de la pubertad; son de mayor
tamaño que las células principales (6 a 10 μm) y su número se in­
crementa con la edad. No está claro si estas células secretan PTH
y si se derivan de las principales.
Las paratiroides del adulto normal contienen grasa. La con­
tribución relativa de la grasa a la masa glandular aumenta con
la edad y en los ancianos alcanza 60 a 70% del volumen de las
483
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484  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo
glándulas. Si ocurren hiperplasia o cambios adenomatosos, el
componente de las glándulas que es grasa disminuye de manera
evidente.
Fisiología
Alrededor de 99% del calcio corporal total se encuentra en el
esqueleto y los dientes; el resto está en los líquidos extracelulares;
en éstos, el calcio existe en tres formas: ionizado, unido a proteí­
na y en complejos. Casi 47% del calcio sanguíneo total está unido
a proteína, de modo predominante a albúmina, pero también a
globulinas; una fracción similar está ionizada. El resto forma com­
plejos con iones orgánicos, como citrato, fosfato y bicarbonato.
100
Respuesta de PTH máxima (%)
80
60
40
20
0 y muchos otros tejidos. El CaSR también detecta hipocalcemia, y
1.0 1.25
Calcio ionizado [Ca2+], mmol/L
100
Liberación de PTH (% del máximo)
50
“Punto de ajuste”
0 1.0 2.0
[Ca2+], mmol/L
FIGURA 17–1  Relación sigmoidea inversa entre la liberación de hor­
mona paratiroidea (PTH) y las cifras extracelulares de calcio en estudios
en humanos (panel superior) e in vitro en células paratiroideas de huma­
no (panel inferior). Los estudios que se muestran en el panel superior se
realizaron al administrar calcio y el quelante del calcio, EDTA, por vía in­
travenosa lenta, a sujetos normales. La PTH intacta sérica se midió me­
diante una valoración inmunorradiométrica en dos sitios. En el panel
inferior, la PTH se midió en el medio que circunda a las células paratiroi­
deas in vitro por medio de una valoración para PTH intacta. El punto me­
dio entre los índices secretorios máximo y mínimo se define como el
punto de ajuste para la secreción. (Redibujada, con autorización, de Brown E. Ex­
tracellular Ca2+ sensing, regulation of parathyroid cell function, and role of Ca2+ and other
ions as extracellular [first] messengers. Physiol Rev. 1991;71: 371.)
El calcio ionizado sérico controla funciones celulares vitales, como
la secreción y acción de hormonas, contracción muscular, trans­
misión neuromuscular y coagulación de la sangre. La unión de
calcio a albúmina depende del pH; se incrementa con la alcalosis
y disminuye con la acidosis. De esta manera, si el calcio ionizado
está bajo, la acidosis tiende a proteger contra hipocalcemia sinto­
mática, por el contrario, la alcalosis predispone a hipocalcemia
sintomática.
Las concentraciones circulantes de PTH pueden cambiar en
cuestión de segundos luego de una alteración del calcio sérico.
Los índices de secreción de PTH se relacionan con las cifras séri­
cas de calcio ionizado por medio de una relación sigmoidea in­
versa (figura 17-1). Las concentraciones bajas de calcio ionizado
estimulan al máximo la secreción, mientras que los aumentos del
calcio suprimen la producción y liberación de PTH. La secreción
de PTH es en extremo sensible a cambios muy pequeños de las
cifras de calcio, que tienen efectos considerables sobre el índice
de síntesis y liberación de hormona.
El receptor detector de calcio extracelular (CaSR), expresado
por células paratiroideas y muchas otras, detecta cambios de la
concentración extracelular de calcio. Este receptor se activa por
incrementos de las cifras de calcio y se acopla a vías intracelula­
res que producen inhibición de la secreción de hormona (figura
17-2) y proliferación de células paratiroideas. Los CaSR también
son expresados en los riñones, las células C tiroideas, el cerebro
1.5
se estimula la secreción de PTH. La hipocalcemia crónica estimu­
la la proliferación de células paratiroideas, lo que finalmente da
lugar a hiperplasia glandular. De este modo, el CaSR controla la
secreción y la proliferación en direcciones apropiadas para mos­
trar respuesta a necesidades fisiológicas.
La PTH se sintetiza en las glándulas paratiroides como una mo­
lécula precursora de 115 aminoácidos (preproPTH) que se divi­
de sucesivamente dentro de la célula para formar el péptido de
84 aminoácidos maduro, PTH(1-84) (figura 17-3); esta forma
Célula
Receptor
paratiroidea
de calcio
(–)
3.0
Incremento del
calcio sérico
PTH
Hueso,
riñón
FIGURA 17–2  Secuencia de eventos mediante los cuales la concen­
tración de ion de calcio es detectada por el receptor detector de calcio
paratiroideo (CaSR). La activación de este receptor al final está enlazada
por medio de vías de transducción de señal intracelular con la inhibición
de la secreción de PTH y la proliferación de células paratiroideas. (Redibuja­
da, con modificación, de Taylor R. A new receptor for calcium ions. J NIH Res. 1994;6:25.)
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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    485
Transcripción
Célula paratiroidea
del gen
que codifica para
PTH en el núcleo
CaR
↑ [Ca2+]i
mRNA
Ribosoma
84 84
1 84
–1 1 1
–6 –1
PreproPTH
–6 –6 84
–29 (115 aminoácidos)
1 84
Retículo endoplásmico
Gránulo
Aparato
secretor
de Golgi
FIGURA 17–3  Eventos biosintéticos en la producción de hormona pa­
ratiroidea (PTH) dentro de las células paratiroideas. El gen que codifica
para preproPTH se transcribe hacia su mRNA, que se traduce en los ribo­
somas hacia preproPTH (aminoácidos -29 a +84). La presecuencia se eli­
mina dentro del retículo endoplásmico, lo que da proPTH (-6 a +84). Otro
fragmento de seis aminoácidos se elimina en el aparato de Golgi. La
PTH(1-84) madura liberada desde el aparato de Golgi se empaca en grá­
nulos secretorios y se libera hacia la circulación en presencia de hipocal­
cemia. Se propone que el receptor detector o sensor de calcio (CaSR) o
CaR detecta cambios del calcio extracelular que afectan tanto la libera­
ción de PTH como la transcripción del gen que codifica para preproPTH.
Las cifras altas de calcio extracelular también promueven la degradación
intracelular de PTH. (Redibujada, con autorización, de Habener JF et al. Biosynthesis
of parathyroid hormone. Recent Prog Horm Res. 1977;33:249.)
de la hormona se empaca hacia gránulos secretorios y se libera
hacia la circulación. La PTH(1-84) es la forma de PTH que tiene
actividad biológica en células blanco, y tiene una vida media
muy breve in vivo, de casi 10 minutos. La PTH(1-84) se metabo­
liza en el hígado y otros tejidos hacia formas de la región media
y carboxilo terminal que probablemente son inactivas desde el
punto de vista biológico. Esos fragmentos circulantes se acumu­
lan hasta concentraciones muy altas en pacientes con insuficiencia
renal, porque los riñones son un importante sitio de depuración
de PTH desde el organismo. Las valoraciones de PTH intacta
en uso sistemático miden la PTH(1-84) usando métodos inmu­
norradiométricos o inmunoquimioluminométricos en los que se
emplean dos anticuerpos: uno dirigido contra un epítopo amino
terminal, que está marcado, y el otro dirigido con­tra un epítopo
carboxilo terminal de la PTH(1-84), que se inmoviliza (figura
17-4). Ahora está claro que estas valoraciones de PTH “intacta”
también detectan fragmentos de hormona truncados en el amino
terminal, como PTH(7-84) que se acumulan en especial en el
suero de enfermos urémicos. Se estima que 30 a 50% de la “PTH
intacta” circulante en el suero de urémicos quizá represente estos
fragmentos amino terminal. Esto condujo a la creación de valo­
raciones de “PTH entera” que sólo detectan PTH(1-84). El anti­
cuerpo amino terminal en estas valoraciones reconoce de modo
específico los primeros seis aminoácidos de la PTH(1-84); esas
valoraciones, empero, aún no han reemplazado a las valoracio­
nes intactas originales para uso clínico rutinario.
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Fase
Marca
sólida
+
Ca2+ PTH PTH
Ab1 Ab2
Muestra de suero
que contiene
PTH intacta
N y C
Fragmentos de PTH
N C
84 84
1 1
PTH
1 Ab1 Ab2
Molécula de PTH intacta
FIGURA 17–4  Representación esquemática del principio de la valo­
ración de dos sitios para hormona paratiroidea (PTH), aquí PTH(1-84)
biointacta de longitud completa. La etiqueta puede ser una sonda lumi­
niscente o 125I en la valoración inmunoquimioluminométrica o inmu­
norradiométrica, respectivamente. Se usan dos anticuerpos específicos
para región, diferentes (Ab1 y Ab2). El epítopo para Ab1 está en el N-térmi­
no extremo, lo que asegura que en la valoración sólo se cuenta la especie
de hormona que contiene inmunodeterminantes tanto N como C termi­
nal/de región media.
Mecanismo de acción
de la hormona paratiroidea
Hay dos tipos de receptores de PTH. El receptor tipo 1 reconoce
PTH y péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP)
y, además, se denomina receptor PTH-1. El receptor tipo 2 es es­
pecífico para PTH. La PTH y el PTHrP (que se describe más
adelante) se unen al receptor tipo 1 mediante residuos en sus do­
minios amino terminal. La PTH activa la adenilil ciclasa y pro­du­
ce el segundo mensajero cAMP (figura 17-5). El receptor tipo 1
también se acopla a la estimulación de actividad de fosfolipasa C,
lo que da pie a la generación de trifosfato de inositol y diacil­
glicerol (figura 17-5). La activación de esta vía de transducción
de señal induce movilización de calcio intracelular y activación de
proteína cinasa C en células con capacidad de respuesta a PTH
y PTHrP. El receptor de PTH tipo 2 se expresa en tejidos blanco
de PTH no clásicos (es decir, cerebro, páncreas, testículo y pla­
centa). No se cree que este receptor participe en el equilibrio de
minerales y su ligando natural tal vez sea un péptido hipotalámi­
co llamado péptido tubuloinfundibular.
Efectos de la hormona
paratiroidea
Las cifras séricas de calcio y fosfato ionizados reflejan la trans­
ferencia neta de estos iones desde el hueso, el tracto gastro­
intestinal y el filtrado glomerular. La PTH y la 1,25-(OH)2D
desempeñan funciones clave en la regulación del equilibrio del
calcio y fosfato (figura 17-6). Cuando la concentración sérica de
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486  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo
PTH
Gs PTH-R G
AC PLC
PIP2
AMP
ATP cíclico
Diacilglicerol
1,4,5-InsP3
Activación Movilización
de proteína de calcio
cinasa C intracelular
FIGURA 17–5  Vías de transducción de señal activadas por la unión
de la hormona paratiroidea (PTH) al receptor PTH-1 (PTH-R) en una célula
blanco. La PTH interactúa con su receptor. Esto aumenta la unión de tri­
fosfato de guanosina a la proteína G estimuladora de adenilil ciclasa Gs,
que activa la enzima. Se forma adenosina monofosfato cíclico (cAMP). La
PTH también incrementa la activación (dependiente de proteína G) de fos­
folipasa C (PLC), que cataliza la desintegración del fosfolípido de mem­
brana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2). Esto produce los segundos
mensajeros, inositol trifosfato (1,4,5-InsP3) y diacilglicerol. El 1,4,5-InsP3 mo­
viliza calcio intracelular, y el diacilglicerol activa a la proteína cinasa C.
calcio disminuye, se libera con rapidez PTH, y actúa con celeri­
dad para promover la resorción de calcio en el túbulo distal y en
la rama ascendente gruesa medular del asa de Henle. También la
PTH estimula la liberación de calcio desde el hueso. Estas accio­
nes sirven para restituir las cifras de calcio sérico a lo normal.
La acción renal de la PTH es rápida; sucede minutos después
de un aumento de la hormona, sin embargo, el efecto general de
la PTH sobre los riñones depende de varios factores. Cuando hay
hipocalcemia y la PTH está alta, la excreción urinaria de calcio es
baja. Esto refleja la expresión completa del efecto renal primario
de la PTH para incrementar la resorción renal de calcio. Cuan­
do las concentraciones de PTH son altas en el hiperparatiroidismo
primario, la hipercalcemia se produce por movilización aumen­
tada de calcio desde el hueso e incremento de la absorción intes­
tinal de calcio. Estos eventos elevan el aporte de calcio al filtrado
glomerular. Dado que se filtra más calcio, se excreta más en la
orina, a pesar de las cifras altas de PTH. Si la carga filtrada de
calcio es normal o baja en un paciente con hiperparatiroidismo
primario —debido a ingestión baja de calcio en la dieta o a hueso
desmineralizado—, la excreción urinaria de calcio puede ser
normal o incluso baja. De esta manera, puede haber variabilidad
considerable de la excreción de calcio entre pacientes con hiper­
paratiroidismo.
Si la función renal es normal, el incremento crónico de la PTH
sérica aumenta la producción renal de 1,25-(OH)2D. Esta hormo­
na esteroide estimula la absorción tanto de calcio como de fos­fato
por el intestino delgado (figura 17-6). El efecto requiere al me­
nos 24 horas para aparecer por completo, y empezar a restituir
las concentraciones normales de calcio. El logro de eucalcemia
conduce entonces a reajuste hacia abajo del índice secretor de
PTH. Cualquier incremento de la 1,25-(OH)2D sirve para inhi­
bir más la síntesis de PTH al unir a vitamina D los receptores en
la paratiroides.
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El principal efecto de la PTH sobre el manejo del fosfato es
promover su excreción por medio de inhibición del transpor­
te de fosfato dependiente de sodio en los túbulos proximales. Se
cree que las cifras séricas de fosfato influyen sobre los índices
de secreción de PTH de modo directo; la hiperfosfatemia sirve
como un estímulo para la secreción de PTH mediante un meca­
nismo incierto. La hipofosfatemia aumenta la conversión de 25-
(OH)D en 1,25-(OH)2D en los riñones, que por medio de sus
efectos intestinales y renales promueve la retención de fosfato. La
hiperfosfatemia también inhibe la producción de 1,25-(OH)2D
(véase más adelante) y disminuye el calcio sérico al formar com­
plejos con el mismo en la circulación.
La PTH además incrementa la excreción urinaria de bicar­
bonato mediante su acción sobre el túbulo proximal; esto puede
producir acidosis tubular renal proximal. Tales respuestas fisio­
lógicas a la PTH son la base de la hipofosfatemia y acidosis hi­
perclorémica que por lo general se observan en pacientes con
hiperparatiroidismo. La deshidratación también es frecuente en
la hipercalcemia moderada a grave de cualquier origen, lo que se
debe al efecto de la hipercalcemia sobre la acción de la vaso­
presina en la rama ascendente gruesa medular del riñón. Las
concentraciones altas de calcio, quizá al interactuar con CaSR
renales, disminuyen la capacidad de la vasopresina endógena
para estimular la resorción de agua. De esta manera, la hipercal­
cemia induce diabetes insípida nefrogénica resistente a la vaso­
presina.
Conjuntamente con la 1,25-(OH)2D, la PTH incrementa la re­
sorción ósea para restituir normocalcemia (véase más adelante).
La PTH aumenta la actividad osteoclástica por medio de la es­
timulación de RANK-L (ligando de receptor activador del factor
nuclear κB), que es expresado por células de la línea osteoblástica
(incluso células del estroma y osteoblastos). El RANK-L interac­
túa con su receptor RANK sobre células de la línea de osteoclas­
tos para estimular su diferenciación y función, que es la resorción
ósea (figura 17-7). Una vez que cesa la resorción, se forma hueso,
porque los procesos de resorción y formación están acoplados.
En los hiperparatiroidismos primario y secundario, cuando las
tasas de producción de PTH son excesivas, puede ocurrir pérdi­
da ósea neta con el tiempo, quizá porque aun cuando los proce­
sos de formación y resorción están acoplados, pueden no llevarse
a cabo con 100% de eficacia.
PÉPTIDO RELACIONADO
CON LA HORMONA PARATIROIDEA
El PTHrP es un péptido de 141 aminoácidos que es homólogo
con la PTH en su región amino terminal (figura 17-8) y es reco­
nocido por el receptor de PTH tipo 1. En consecuencia, el PTHrP
tiene efectos similares a los de la PTH sobre el hueso y el riñón;
aumenta la resorción ósea y la excreción de fosfato, y reduce la
excreción renal de calcio. El PTHrP se secreta por células tumo­
rales, y de manera original se identificó como la causa de la hi­
percalcemia de la enfermedad maligna, un síndrome que puede
imitar hiperparatiroidismo primario (véase más adelante).
A diferencia de la PTH, que se sintetiza de modo exclusivo en
las células paratiroideas, el PTHrP se produce en muchos tejidos.
Funciona de forma principal como un factor de crecimiento y
diferenciación de tejido en el ámbito local, y como regulador del
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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    487

Calcio ionizado bajo

A

Cuatro
glándulas
paratiroides

Liberación de
Inhibición por Inhibición por
PTH(1-84) hacia
retroalimentación retroalimentación
la circulación
de la síntesis de de la secreción de
PTH PTH

Células de los túbulos renales Hueso

• Estimula la resorción • Estimula la liberación de calcio

de calcio a partir del compartimiento
• Inhibe la resorción de fosfato mineral óseo
• Estimula la producción • Estimula células osteoblásticas
de 1,25-(OH)2D • Estimula la resorción ósea por
medio del efecto indirecto sobre
osteoclastos
• Aumenta la degradación
de matriz ósea

• Incrementa la resorción Aumenta el calcio sérico

intestinal de calcio

B Fósforo ↑Conversión de
sérico bajo 25-(OH)D →1,25-(OH)2D

• Libera fosfato • Incrementa la resorción

de la matriz de fosfato

FIGURA 17–6  Principales acciones de la hormona paratiroidea (PTH) y 1,25-(OH)2D en el mantenimiento de la homeostasis del calcio y el fosfa­
to. (Redibujada, con autorización, de Chandrasoma P et al., eds. Concise Pathology, 3a ed. Originalmente publicada por Appleton & Lange. Copyright © 1998 por McGraw-Hill Compa­
nies, Inc.)

tono de músculo liso. En el desarrollo normal del cartílago y el
hueso, el PTHrP estimula la proliferación de condrocitos e inhi­
be la mineralización de cartílago. Los embriones sin PTHrP no
son viables, y presentan múltiples anormalidades de hueso y car­
tílago. El PTHrP también parece regular el desarrollo normal de
la piel, los folículos pilosos, los dientes y la mama. El PTHrP tie­
ne una función importante en la determinación del contenido de
calcio en la leche de animales que amamantan.
A pesar de la unión del PTHrP al mismo receptor PTH-1
(véase antes) para alcanzar casi todos sus efectos fisiológicos,

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488  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

1 5 modo, hay varias maneras mediante las cuales las células pueden
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His 10 reaccionar de modo diferencial a estos péptidos similares.
H 2N
Asp
Lis PUNTO DE CONTROL
Gli
1. Describa los tipos de células en las glándulas paratiroides.
Lis 2. ¿De qué modo la concentración sérica de albúmina y el pH
20 15
Ser de la sangre influyen sobre la distribución del calcio hacia
Fen Fen Arg Arg Arg Leu Asp Gln IIe fracciones ionizada y unida a proteína?
Leu
25 3. ¿Qué avances han ocurrido en las inmunovaloraciones de
His
dos sitios para PTH que afectan a pacientes urémicos?
His 4. ¿Cuáles son las acciones de la PTH y 1,25-(OH)2D sobre hue­
so, riñones y tracto gastrointestinal?
Leu 5. ¿Qué es el PTHrP? ¿En qué se parece su acción a, y en qué
30 34
IIe difiere de, la de la PTH?
Ala Glu IIe His Tre Ala

FIGURA 17–7  Interacciones entre una célula y otra, y moléculas esen­
ciales para la diferenciación de osteoclastos y la activación de los mismos.
Una molécula de superficie celular conocida como RANK-L sobre células
del estroma de la médula ósea osteoblástica puede interactuar con célu­
las precursoras osteoclásticas en la médula ósea (derivadas de células
de la línea monocítica) por medio de sus moléculas de superficie celu­
lar designadas RANK. Esta interacción, en presencia de suficiente factor
estimulante de colonias de macrófagos (mCSF), promueve la diferen­
ciación y la fusión de estas células finalmente para formar osteoclastos
maduros, y permite que osteoclastos por lo demás quiescentes resorban
hueso. Estas vías son interferidas por la elaboración de una molécula re­
ceptora señuelo secretada para RANK-L conocida como OPG, que blo­
quea la activación de osteoclastos y la diferenciación de los mismos. (Oc,
osteoclasto.) (Redibujada, con autorización, de Goltzman D. Osteolysis and cancer. J
Clin Invest. 2001;107:1219.)
nuevos estudios indican que las consecuencias de la interacción
de la PTH y el PTHrP con el receptor son sorprendentemente
distintas. Cada péptido tiene efectos diferentes sobre el estado
conformacional y la magnitud de activación del receptor. El
PTHrP también puede transcribirse a partir de un promotor que
sortea el péptido señal. Esto permite que el PTHrP (y no la PTH)
entre al núcleo y medie efectos biológicos adicionales ahí. De este
HUESO
El hueso tiene dos compartimientos. En el exterior está el hueso
cortical o compacto, que representa 80% de la masa del esquele­
to y cumple con una función importante para otorgarle su fuerza
al hueso. Por debajo de la corteza yace el otro compartimiento: el
hueso trabecular o esponjoso, que constituye 20% de la masa de
esqueleto. El hueso trabecular consiste en placas interconectadas,
las trabéculas, que están cubiertas por células óseas y son sitios
de remodelado activo. Los espacios de este “panal de abejas” irre­
gular están llenos de médula ósea, ya sea médula roja (en la cual
la hematopoyesis es activa) o médula blanca (que es principalmen­
te grasa). A causa de su alta proporción entre superficie y volumen,
y actividad celular abundante, el hueso trabecular se remodela con
mayor rapidez que el cortical. Debido a la proporción baja entre
superficie y volumen, el hueso cortical se remodela con lentitud.
A fin de comprender el proceso de remodelado, es importan­
te saber algo acerca de las células óseas.
Los osteocitos, las células más abundantes en el hueso, deri­
van de la línea de osteoblastos y residen en planos profundos en
la matriz; los cuales funcionan como mecanorreceptores; detec­
tan tensión sobre el hueso y emiten señales para cambios del re­
modelado óseo. Los osteoclastos, células gigantes multinucleadas

Célula del estroma

osteoblástico Resorción ósea
Oc quiescente
OPG
M-CSF

RANK-L Ac
tiv
ac
OPG ión
n
sió

M-CSF RANK-L
Fu

RANK Diferen-
RANK-L Oc activo
ciación
OPG M-CSF
Oc precursor Pre-Oc
RANK

FIGURA 17-8  La secuencia de aminoácidos del residuo de 34 aminoácidos en el péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTH) N terminal.
Los aminoácidos que son idénticos a los que se encuentran en la PTH se muestran con bordes de color amarillo oscuro. (Redibujada, con autorización, de Felig
P et al., eds. Endocrinology and Metabolism, 3a ed. McGraw-Hill, 1995.)

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    489

que se especializan en la resorción de hueso, son células con
diferenciación terminal que surgen de manera continua a par­
tir de precursores hematopoyéticos en la línea de monocitos y
macrófagos. La formación de osteoclastos requiere el factor
de crecimiento hematopoyético factor estimulante de colonias de
macrófagos (m-CSF) y una señal proveniente de células del es­
troma de la médula ósea. La señal crucial, RANK-L, reside en la
superficie de células del estroma de la médula ósea y células os­
teoblásticas o es secretada hacia el ambiente extracelular. Esta
molécula, que se requiere para la diferenciación de osteoclastos y
la activación de los mismos, se une a su receptor RANK sobre
precursores de osteoclastos y señaliza al interior de la célula. Di­
versas células, entre ellas las de la médula ósea, producen un re­
ceptor señuelo secretado, soluble, la osteoprotegerina (OPG),
que se une a RANK-L, lo que evita su interacción con RANK y
suspende la diferenciación y activación de osteoclastos (figura
17-7). Conforme los osteoclastos maduran, adquieren la capaci­
dad para producir enzimas específicas para osteoclasto y al final
se fusionan para producir las células multinucleadas maduras. El
proceso de maduración se acelera por hormonas que generan
resorción de hueso, como PTH y 1,25-(OH)2D, tal vez por medio
de sus efectos sobre el sistema RANK-L/OPG.
Para resorber el hueso, el osteoclasto se posa sobre una super­
ficie ósea y sella un área al formar un anillo adhesivo en el cual las
integrinas celulares se unen de modo estrecho a proteínas de la
matriz ósea (figura 17-9). Una vez que aísla un área de superficie
ósea, el osteoclasto desarrolla por arriba de la superficie una es­
tructura de membrana plasmática complejamente invaginada
que se denomina borde arrugado, el cual es un organelo separa­
do, pero actúa en esencia como un enorme lisosoma que disuelve
el mineral óseo al secretar ácido sobre la superficie ósea aislada y
de manera simultánea rompe la matriz ósea por secreción de co­
lagenasa y proteasas. Una proteasa importante es la catepsina K,
una enzima que se está estudiando como un blanco potencial
para el tratamiento farmacológico de la pérdida de hueso. Los pép­
tidos de colágeno resultantes tienen enlaces covalentes piridino­
lina que pueden valorarse en la orina como una medida de los
índices de resorción ósea. La resorción ósea puede controlarse de
dos maneras: al regular la formación de osteoclastos y al regu­
lar la actividad de osteoclastos maduros. El osteoblasto o célula
formadora de hueso, se deriva de un precursor mesenquimato­
so inducido para diferenciarse en el estroma de la médula ósea.
Cuando está formando hueso de modo activo, el osteoblasto es
una célula alta, rechoncha, con un aparato de Golgi abundante.
En superficies donde se está formando hueso de modo activo, los
osteoblastos se encuentran lado a lado, y depositan matriz ósea
al secretar proteínas y proteoglucanos. La proteína más impor­
tante de la matriz ósea es el colágeno tipo I, que constituye 90%
de la matriz ósea, y se deposita en capas regulares que sirven como
el principal armazón para el depósito de minerales.
Después de depositar matriz ósea, los osteoblastos la minera­
lizan al depositar cristales de hidroxiapatita en una disposición
ordenada sobre las capas de colágeno para producir hueso lami­
nar. El proceso de mineralización se entiende poco, pero requie­
re un aporte adecuado de calcio y fosfato extracelulares, así como
la enzima fosfatasa alcalina, secretada en grandes cantidades por
osteoblastos activos.
El remodelado óseo sucede en un ciclo ordenado en el cual
primero se resorbe el hueso antiguo y luego se deposita hueso
nuevo. El hueso cortical se remodela desde dentro al cortar conos
(figura 17-10), grupos de osteoclastos que hacen túneles a tra­
vés del hueso compacto. Les siguen los osteoblastos, que revisten

Cl–
Receptor de Resorción
Intercambio calcitonina (cono de corte)
de Cl– /HCO–3
K+ Núcleo
Na+-K+-ATPasa
Na+ Reversión
cAMP
Núcleo Núcleo
Anhidrasa carbónica
Fosfatasa ácida H2O + CO2 H++ HCO3–
resistente H+-K+-ATPasa Formación
al tartrato (cono de cierre)
K+ Canales del Ca2+
Canal
del Cl–
Cl– H+
Catepsina K Enzimas
Integrina pH ~ 4 lisosomales Integrina
(αVβ3) RGD Hueso RGD (αVβ3)
Hoyuelo
de resorción Borde en Proteína de
cepillo la matriz ósea
Reposo
FIGURA 17–9  Esquema de un osteoclasto activo. Se muestran los re­
ceptores de calcitonina, el borde en cepillo, así como las enzimas y los
canales involucrados en la secreción de ácido hacia la superficie ósea. Las
integrinas (αV, β3) son receptores transmembrana sobre osteoclastos,
que se unen a determinantes (RGD) en proteínas de la matriz ósea como
las fibronectinas. Las integrinas se encargan de la fijación estrecha de os­
teoclastos a la superficie ósea. La catepsina K y otras enzimas lisosomales
son secretadas hacia el hoyuelo de resorción para disolver la matriz. (Re­ FIGURA 17–10  Un cono de corte que remodela hueso cortical. (Re­
dibujada, con autorización, de Felig P et al., eds. Endocrinology and Metabolism, 3a ed. dibujada, con autorización, de Felig P et al., eds. Endocrinology and Metabolism, 3a ed.
McGraw-Hill, 1995.) McGraw-Hill, 1995.)

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490  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo
1. Reclutamiento y activación de osteoclasto
2. Resorción y reclutamiento de osteoblasto
3. Formación de hueso osteoblástica
4. Ciclo de remodelado completado
FIGURA 17–11  Pasos secuenciales en el remodelado de hueso tra­
becular. (Redibujada, con autorización, de Felig P et al., eds. Endocrinology and Metabo-
lism, 3a ed. McGraw-Hill, 1995.)
los túneles y depositan un cilindro de nuevo hueso sobre sus pa­
redes, de manera que los túneles se estrechan de modo progresi­
vo hasta que todo lo que resta son los delgados canales de Havers,
por medio de los cuales se alimentan las células que se quedan
como osteocitos residentes.
En el hueso trabecular, el proceso de remodelado ocurre en la
superficie (figura 17-11). Los osteoclastos primero excavan un
hueco y a continuación los osteoblastos lo llenan con hueso nue­
vo. En un adulto normal, este ciclo dura ~200 días. En cada sitio
de remodelado, la resorción de hueso y la formación de hueso
nuevo por lo regular se encuentran de forma estrecha acopladas,
de manera que en un estado de balance óseo neto de cero, la
cantidad de hueso nuevo formado equivale exactamente a la can­
tidad de hueso antiguo resorbido; empero, este grado de equili­
brio es breve. Desde la edad de ~20 a 30 años, la masa ósea se
consolida tras los incrementos de crecimiento y de depósito de
mineral que se lograron durante la adolescencia. Después de los
30 o 35 años de edad, las mujeres empiezan a perder hueso poco
a poco. No se conoce por completo cómo se comunican los os­
teoclastos y osteoblastos para lograr el acoplamiento que asegura
el balance óseo perfecto (o casi perfecto); parece ser que las seña­
les importantes son locales, no sistémicas. Aun cuando no se han
identificado con certeza, un candidato es RANK-L (véase antes).
El RANK-L en la superficie celular o como una molécula soluble
se une a precursores de osteoclastos y apoya su desarrollo y dife­
renciación. RANK-L también se une a RANK sobre osteoclastos
maduros, y esto tal vez medie el acoplamiento de la formación
y resorción óseas. El proceso de remodelado de hueso no nece­
sita en absoluto hormonas sistémicas excepto para asegurar un
aporte adecuado de calcio y fosfato. Con todo, las hormonas sis­
témicas emplean el hueso como una fuente de minerales para la
regulación de la homeostasis de calcio extracelular. Los osteo­
blastos tienen receptores para PTH y 1,25-(OH)2 vitamina D, no
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así los osteoclastos. Los osteoclastos aislados no muestran res­
puesta a la PTH o la vitamina D, salvo en presencia de osteoblas­
tos. Este mecanismo de acoplamiento asegura que cuando la PTH
activa la resorción de hueso (p. ej., para proporcionar calcio para
corregir hipocalcemia) la formación de hueso también aumenta­
rá, lo que tiende a reponer el hueso perdido.
PUNTO DE CONTROL
6. Describa los dos compartimientos del hueso.
7. ¿Cómo se controla la resorción ósea por osteoclastos?
8. ¿Cuál es la función de los osteoblastos en la formación de
hueso? ¿De qué manera están acopladas las acciones de los
osteoblastos y osteoclastos?
VITAMINA D
La vitamina D en realidad es una prohormona producida en la
der­mis en respuesta a la exposición a la luz ultravioleta B (UVB),
y metabolizada hacia sus formas activas primero en el hígado y
después en los riñones. La cantidad de exposición a la luz solar
necesaria para producir suficiente vitamina D es difícil de esti­
mar debido a diferencias individuales de la pigmentación de la
piel, la latitud, y la hora del día. Las fuentes en la dieta tienen con­
tenido relativamente modesto de vitamina D. Por ejemplo, los
peces ingieren esteroides radiados con luz ultravioleta (en el fito­
plancton y el zooplancton) que son convertidos en vitamina D y
almacenados en su hígado.
Fisiología
El 7-dehidrocolesterol, almacenado en la epidermis, es convertido
en vitamina D3 (colecalciferol) por la luz ultravioleta (longitu­
des de onda de 280 a 310 nm) (figura 17-12). Ese paso comprende
rompimiento del anillo B de la estructura del colesterol para pro­
ducir un secoesteroide; las hormonas con un núcleo coleste­
rol intacto (p. ej., el estrógeno) se llaman esteroides. Ocurre un
proceso similar en vegetales, con una diferencia estructural
pequeña, que da lugar a vitamina D2 más que a vitamina D3. La
vitamina D2 es activada de modo similar a la D3 en seres huma­
nos, pero parece tener una afinidad de unión disminuida por
la proteí­na de unión a vitamina D, lo cual da lugar a depuración
aumentada. Esto es en particular evidente cuando se utilizan
médicamente dosis intermitentes grandes (esto es, una vez a la
semana) en lugar de dosis diarias únicas en el tratamiento de
deficiencia de vitamina D.
Aunque la síntesis cutánea de vitamina D puede ser suficiente
para prevenir raquitismo (la manifestación esquelética visible a
simple vista de la deficiencia de vitamina D), no está claro que
pueda obtenerse exposición a la luz solar en cantidades suficien­
tes para optimizar las reservas de vitamina D sin consecuencias
cutáneas adversas. Además, en casi todas las latitudes en Estados
Unidos, hay radiación UVB insuficiente en la luz solar durante
los meses de invierno para inducir producción cutánea de vitami­
na D. En 2011, el Institute of Medicine revisó las ingestiones reco­
mendadas de vitamina D, y recomendó el consumo de 400 IU/día
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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    491

Acetato cutánea de vitamina D. La vitamina D formada en la piel es una

sustancia lipofílica que es transportada al hígado unida a albúmi­
7-dehidrocolesterol na y a una proteína de unión a vitamina D (DBP) específica. La
vitamina D ingerida es transportada al hígado por medio de qui­
lomicrones, ahí, la vitamina D es hidroxilada para producir 25-
hidroxivitamina D (25-[OH]D) (figura 17-12); dicho proceso no
HO
está regulado estrechamente. La 25-(OH)D es transportada me­
Piel/ diante la DBP en el suero hacia tejidos blanco, y es almacenada
luz UV en el hígado y en tejidos adiposos. El análisis clínico para deficien­
Previtamina D3 cia de vitamina D es la medición de la concentración sérica de
HO 25-(OH)D.
El paso de procesamiento metabólico final en la síntesis de la
hormona activa circulante, 1,25-(OH)2D, tiene lugar principal­
CH3 mente en los riñones, aunque muchos tejidos pueden activar lo­
Piel/temperatura
calmente la vitamina D para funciones paracrinas y autocrinas.
La conversión de 25-(OH)D en 1,25-(OH)2D por la 25-(OH)D
Vitamina D3
1-hidroxilasa en la corteza renal está estrechamente regulada. La
síntesis de 1,25-(OH)2D es aumentada por la PTH, lo que enla­
za así estrechamente la formación de 1,25-(OH)2D a la PTH en el
control integrado de la homeostasis del calcio. La producción de
CH2 1,25-(OH)2D también es estimulada por hipofosfatemia e hipo­
HO calcemia. Por otro lado, la hipercalcemia, la hiperfosfatemia, el fac­
tor de crecimiento de fibroblastos (FGF)-23, y la PTH disminuida
Absorción intestinal reducirán la producción de 1,25-(OH)2D. Como un control adi­
Circulación
cional, la 1,25-(OH)2D induce la enzima 24-hidroxilasa, que ca­
Vitamina D
taboliza la 25-(OH)D y la 1,25-(OH)2D, lo que reduce así sus
Intestino 25-hidroxilasa Hígado
concentraciones. El control coordinado por la PTH, la concen­
OH
tración sanguínea de mineral, y el aporte de vitamina D es muy
25-hidroxivitamina D3
(25-OH-D3) eficiente. La concentración sérica de 1,25-(OH)2D varía sólo un
poco dentro de un enorme rango de tasas de producción de vita­
mina D, pero muestra respuesta con precisión a cambios de la con­
CH2 centración sérica de calcio y fosfato dentro del rango normal.

HO
25-vitamina D 1α-hidroxilasa Riñón
1,25-dihidroxivitamina D3
(1,25-(OH)2-D3)
CH2
HO OH
FIGURA 17–12  La formación y activación de vitamina D. (Redibujada,
con autorización, de Felig P et al., eds. Endocrinology and Metabolism, 3a ed. McGraw-Hill,
1995.)
en tanto no se cumpla un año de edad, 600 IU/día para individuos
de 1 a 70 años de edad, y 800 IU/día para los de más de 70 años.
En Estados Unidos, la leche es complementada con 400 IU de vi­
tamina D por cada cuarto de galón (0.940 L). Los complementos
de vitamina D en la dieta constan de vitamina D2 (ergocalciferol)
y vitamina D3 (colecalciferol).
Si bien hay regulación mínima de la producción de vitamina
D en la piel, la exposición aumentada al Sol no da lugar a toxici­
dad por vitamina D, puesto que hay fotoconversión de vitamina
D hacia metabolitos inactivos cuando aumenta la concentración
Acción de la vitamina D
El receptor de la vitamina D es un miembro de la superfamilia de
receptor de esteroide de receptores de unión a DNA nuclear. En
OH el momento de la unión a ligando, el receptor se fija a sitios au­
mentadores en genes blanco, y regula de manera directa su trans­
cripción. De este modo, muchos de los efectos de la vitamina D
comprenden nueva síntesis de RNA y proteína. Aunque muchos
metabolitos de la vitamina D son reconocidos por el receptor,
la 1,25-(OH)2D tiene una afinidad aproximadamente 1 000 veces
ma­yor que la de la 25-(OH)D. La 25-(OH)D está presente en la
circulación en cantidades de nanogramo, mientras que la 1,25-
(OH)2D circula en cantidades de picogramo; de este modo, otros
metabolitos de la vitamina D además de la 1,25-(OH)2D tal vez
interactúen con el receptor de vitamina D para producir efectos
clínicos.
Los órganos blanco primarios para la 1,25-(OH)2D son el in­
testino y el hueso. La acción más esencial de la 1,25-(OH)2D es
estimular el transporte intestinal activo de calcio en el duodeno.
El calcio también puede absorberse de manera pasiva por medio
de una ruta paracelular en todo el intestino delgado. Sin embar­
go, particularmente a ingestiones bajas de calcio, casi toda la ab­
sorción gastrointestinal de calcio está mediada por el proceso
mediado por vitamina D activa. La 1,25-(OH)2D también induce
el transporte activo de fosfato, pero la absorción pasiva domina
este proceso, y el efecto neto de la 1,25-(OH)2D es pequeño.

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492  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

En el hueso, la 1,25-(OH)2D regula varias funciones osteoblás­ FACTOR DE CRECIMIENTO

ticas. La deficiencia de vitamina D lleva a raquitismo, un defecto
de la mineralización. Aun así, dicho defecto se produce princi­
palmente por aporte disminuido de calcio y fosfato hacia sitios
de mineralización. La 1,25-(OH)2D también estimula a los os­
teoclastos para que resorban hueso, lo que libera calcio para
mantener las cifras de calcio extracelular. Quizá esto se produce
por activación de la vía de señalización RANK-L/RANK por la
1,25-(OH)2D.
Para demostrar la interrelación entre calcio, fósforo, PTH
y  vitamina D, considere a una persona que cambia desde una
ingestión normal alta de calcio y fosfato hacia una baja: desde
1 200 hacia 300 mg al día de calcio (el equivalente de eliminar
tres vasos de leche de la dieta). La absorción neta de calcio dismi­
nuye de manera aguda, lo que da lugar a una reducción transito­
ria de la concentración sérica de calcio. Esto activa una respuesta
homeostática guiada por un aumento de la PTH. El incremento
de las cifras de PTH estimula la liberación de calcio desde el hue­
so y la retención de calcio por el riñón. Además, el aumento de la
PTH, la disminución de calcio y el decremento concomitante de
la concentración sérica de fosfato (debido tanto a menor inges­
tión como a la fosfaturia inducida por PTH) activan la síntesis re­
nal de 1,25-(OH)2D. La 1,25-(OH)2D incrementa la fracción de
calcio que se absorbe a partir del intestino, aumenta más la li­
beración de calcio desde el hueso, y restituye el calcio sérico a lo
normal. La 1,25-(OH)2D también promueve la absorción intes­
tinal de fósforo, aunque la absorción de fósforo está mucho me­
nos regulada que la de calcio. Si bien estos mecanismos pueden
compensar una ingestión baja de calcio en la dieta, y mantener con­
centraciones séricas normales de calcio y fósforo, esto es a expen­
sas de movilizar calcio almacenado desde el hueso, y mantener
una concentración alta de PTH. A largo plazo, estos mecanis­
mos compensadores darán lugar a disminución del calcio esque­
lético, resorción ósea aumentada, y alteración de la integridad
del esqueleto.
DE FIBROBLASTOS 23
Propiedades bioquímicas del FGF-23
El FGF-23 es un miembro de una familia grande de FGF, factores
locales que son importantes en el control de la proliferación y
diferenciación celulares. El FGF-23, en contraste con otros miem­
bros de la familia de FGF, desempeña una función fundamental
en la regulación de la homeostasis sistémica de fosfato, el meta­
bolismo de la vitamina D, y la mineralización ósea. Estudios de
familias con trastornos genéticos raros, así como de modelos
de ratones transgénicos y con deleción (knockout) que establecen
como objetivo moléculas esenciales en las cascadas de señaliza­
ción de FGF-23, han demostrado la importancia del FGF-23 en
el metabolismo del fosfato y la mineralización del esqueleto.
Fisiología del FGF-23
El FGF-23 se sintetiza en muchos tejidos del organismo, pero sus
principales fuentes parecen ser las células óseas, en particular los
osteocitos. Un regulador crucial de la producción de FGF-23 es
la concentración sérica de fosfato (figura 17-13). En condiciones
fisiológicas normales, cuando las cifras de fosfato se incremen­
tan (p. ej., dieta con alto contenido de fosfato, insuficiencia re­
nal), también lo hacen las de FGF-23. Cuando las cifras séricas
de fosfato disminuyen (p. ej., decremento de fosfato, dieta baja
en fosfato), sucede lo mismo con las de FGF-23. En estados de
exceso de fosfato, el FGF-23 reduce la expresión de cotranspor­
tadores de fosfato de sodio (NaPi 2a y 2c) en el riñón y el intesti­
no. Esto conduce a la excreción rápida de fosfato por los riñones,
y a descenso de la absorción intestinal del mismo lo que, a su
vez, restituye a lo normal la concentración sérica de fosfato. Para
controlar más el fosfato enviado a la cir­culación, el FGF-23 tam­
bién inhibe la producción renal de 1,25-(OH)2D (figura 17-13),

Concentración sérica baja de PO43– Cifras séricas altas de PO43–

↓Producción de FGF-23 ↑Producción de FGF-23

↑Expresión de ↓Expresión de
↑Producción de ↓Producción de
NaPi 2a, 2c en el NaPi 2a, 2c en el
1,25(OH)2D 1,25(OH)2D
riñón y el intestino riñón y el intestino

↑Absorción ↑Absorción renal, ↓Absorción ↓Absorción renal,

intestinal de PO43– intestinal de PO43– intestinal de PO43– intestinal de PO43–

Regreso de PO43– sérico a lo normal

FIGURA 17–13  La homeostasis del fosfato se mantiene mediante las acciones coordinadas del FGF-23 y la 1,25(OH)2D. Las concentraciones séricas
bajas de fosfato (PO43-) suprimen la producción de FGF-23, lo que aumenta la producción de 1,25(OH)2D y la expresión de transportadores de fosfato
renales e intestinales (NaPi 2a, 2c). Como resultado, la resorción intestinal y renal de fosfato se incrementa para restituir el difosfato de regreso a lo nor­
mal. Cuando las cifras séricas de fosfato aumentan, también lo hacen las concentraciones de FGF-23, lo que suprime estas mismas vías bioquímicas y
restituye el equilibrio de fosfato sérico.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    493
lo cual disminuye más la absorción intestinal de fósforo. Estas
acciones directas del FGF-23 están mediadas por receptores de
FGF y su proteína transmembrana correceptora klotho.
Función del FGF-23 en la enfermedad
Varios trastornos raros han servido para definir las acciones
del  FGF-23 en el metabolismo del fosfato y la vitamina D en
humanos. Los trastornos de exceso de FGF-23 son el raquitis-
mo hipofosfatémico ligado a X, el raquitismo hipofosfatémico
autosómico dominante y la osteomalacia inducida por tumor
(cuadro 17-12 y véase la sección sobre Osteomalacia, más ade­
lante). La hipofosfatemia y la osteomalacia que se producen por
pérdida de fosfato con una cifra sérica 1,25-(OH)2D baja o ina­
propiadamente normal son los datos característicos de estos tras­
tornos. En contraste, la pérdida de la función del FGF-23, debida
a trastornos genéticos raros, muestra vínculo con síndromes de
calcificación ectópica, mineralización anormal e hiperfosfatemia.
La función del FGF-23 en la hiperfosfatemia y la osteodistrofia de
la enfermedad renal crónica se está investigando de modo activo.
PUNTO DE CONTROL
9. ¿Cómo se sintetiza la vitamina D a partir del 7-dehidroco­
lesterol?
10. ¿Dónde se almacena la vitamina D?
11. ¿Dónde tiene lugar el paso final en la activación de la vita­
mina D y cómo está regulado?
12. ¿Cuáles son las acciones de la vitamina D?
CÉLULAS PARAFOLICULARES
(CÉLULAS C)
Anatomía e histología
Las células C de la tiroides secretan la hormona peptídica calci­
tonina. Constituyen 0.1% o menos de la masa de células tiroideas
y están distribuidas en las partes centrales de los lóbulos laterales
de la tiroides, en especial entre los tercios superior y medio de los
lóbulos. Éstas son células neuroendocrinas derivadas del cuerpo
ultimobranquial, una estructura que se fusiona con la tiroides.
Calcitonina humana
Asn Gli NH2
Leu
Cis 1
10
Ser
Tre Cis Met Leu Gli Tre Tir Tre Gln Asp Fen Asn Lis Fen His Tre Fen Pro Gln Tre Ala
FIGURA 17–14  Secuencia de aminoácidos de la calcitonina del humano, que demuestra sus características bioquímicas, incluso un puente disulfu­
ro amino terminal y prolinamida carboxilo terminal.
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Las células C son células fusiformes o poligonales pequeñas dis­
tribuidas en toda la tiroides. Contienen gránulos, mitocondrias
y aparato de Golgi abundantes; pueden estar presentes como cé­
lulas únicas o dispuestas en nidos, cordones y hojas dentro del
parénquima tiroideo. Suelen encontrarse dentro de folículos ti­
roideos, son de mayor tamaño que las células foliculares y mues­
tran tinción positiva para calcitonina.
Fisiología
La calcitonina es una hormona peptídica de 32 aminoácidos con
un anillo disulfuro amino terminal de siete miembros y prolina­
mida carboxilo terminal (figura 17-14). El procesamiento dife­
rencial del gen que codifica para la calcitonina puede llevar a la
producción de calcitonina en las células C o del péptido relacio­
nado con el gen de la calcitonina en neuronas. Si bien este último
péptido y la calcitonina tienen efectos cardiovasculares y neuro­
lógicos en dosis farmacológicas, se desconoce su función a cifras
fisiológicas normales. Los tumores de células C pueden liberar am­
bos péptidos.
La hipercalcemia estimula la liberación de calcitonina median­
te activación de CaSR en células C. En condiciones normales se
necesitan cambios considerables del calcio sérico para modular
la liberación de calcitonina. Se ignora si los cambios fisiológicos
pequeños del calcio sérico, que modulan con rapidez la secreción
de PTH, desencadenan cambios importantes de las concentracio­
nes de calcitonina. Las hormonas gastrointestinales (GI), colecis­
tocinina y gastrina también son secretagogos para la calcitonina.
La secreción de calcitonina in vivo se evalúa al medir las cifras
séricas con una radioinmunovaloración de dos sitios.
Acciones de la calcitonina
La calcitonina interactúa con receptores en los riñones y el hue­
so; dicha interacción estimula la actividad de adenilil ciclasa y
la generación de cAMP (como se muestra en la figura 17-5 para la
PTH). En los riñones, los receptores de calcitonina están locali­
zados en la rama ascendente cortical del asa de Henle, mientras
que en el hueso se encuentran en osteoclastos.
La principal función de la calcitonina es disminuir el calcio
sérico, y esta hormona se libera con rapidez en respuesta a la hi­
percalcemia. La calcitonina inhibe la resorción osteoclástica de
hueso, y bloquea con rapidez la liberación de calcio y fosfato des­
de el hueso. Este último efecto es evidente en cuestión de minu­
20
IIe
Gli
Val
Gli
O Ala 30
C Pro
H2N
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494  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

tos luego de la administración de calcitonina. Tales efectos al
final dan pie a una reducción del calcio y fosfato séricos.
La calcitonina actúa de modo directo sobre los osteoclastos y
bloquea la resorción de hueso, inducida por hormonas como la PTH
y la vitamina D. La potencia de la calcitonina depende del índice
subyacente de resorción ósea y también tiene efecto mo­de­rado
sobre los riñones para producir fosfaturia leve. Con la adminis­
tración prolongada de calcitonina, ocurre “escape” de sus efectos.
No está clara la importancia general de la calcitonina en el man­
tenimiento de la homeostasis del calcio. Las concentraciones
séri­cas de calcio son normales en pacientes después de tiroidec­
tomía, que elimina todas las células C funcionantes. De modo si­
milar, la calcitonina típicamente aumenta hasta cifras muy altas en
pacientes con carcinoma medular de la tiroides, sin efecto mani­
fiesto sobre la concentración sérica de calcio.
PUNTO DE CONTROL
13. ¿Cuáles son las acciones de la calcitonina?
14. ¿Qué efecto tiene la tiroidectomía sobre el calcio sérico?

FISIOPATOLOGÍA DE TRASTORNOS SELECCIONADOS

DEL METABOLISMO DEL CALCIO

HIPERPARATIROIDISMO minantes (cuadro 17-2). En pacientes con MEN-1, causada por

mutaciones en el gen MEN-1, que codifica para la proteína me-
PRIMARIO Y SECUNDARIO nina, hay penetrancia alta de hiperparatiroidismo, que afecta
hasta a 95% de los pacientes. Cuando sus glándulas se examinan
Etiología al microscopio, por lo general hay anormalidades en las cuatro
El hiperparatiroidismo primario se debe a producción y libe­
ración excesivas de PTH por las glándulas paratiroides. La preva­
CUADRO 17–2  Datos clínicos de síndromes
lencia de hiperparatiroidismo es de alrededor de 1:1 000 en EUA,
de neoplasia endocrina múltiple
y la incidencia de la enfermedad se incrementa con la edad. El
grupo con mayor frecuencia afectado es el de las mujeres posme­ MEN-1
nopáusicas.
El hiperparatiroidismo primario puede producirse por cua­ Tumores paratiroideos benignos (muy frecuentes)
lesquiera de los trastornos que siguen: adenoma, hiperplasia o Tumores pancreáticos (benignos o malignos)
carcinoma (cuadro 17-1). Los adenomas de células principales
son la causa más frecuente; explican casi 85% de los casos. Casi Gastrinoma
todos los adenomas paratiroideos suceden de modo esporádico
Insulinoma
y son solitarios.
Hiperplasia paratiroidea se refiere a un agrandamiento o anor­ Glucagonoma, VIPoma (ambos raros)
malidad de las cuatro glándulas. En las formas atípicas de hi­
Tumores hipofisarios
perplasia es posible que sólo haya una glándula agrandada, pero
las otras tres glándulas de manera típica muestran por lo menos Secretores de hormona de crecimiento
anormalidades microscópicas leves, como aumento de la celula­
Secretores de prolactina
ridad y disminución del contenido de grasa. La distinción entre
hiperplasia y adenomas múltiples es desafiante, y por lo general Secretores de ACTH
requiere el examen de las cuatro glándulas. Las características cla­
ve para juzgar si una glándula es normal o no son su tamaño, peso Otros tumores: lipomas, carcinoides, adenomas suprarrenales y tiroideos
y características histológicas. MEN-2A
La hiperplasia paratiroidea puede formar parte de los sín­
dromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN) autosómicos do­ Carcinoma medular de la tiroides

Feocromocitoma (benigno o maligno)

CUADRO 17–1  Causas de hiperparatiroidismo Hiperparatiroidismo (raro)

primario MEN-2B

Adenomas solitarios 80 a 85% Carcinoma medular de la tiroides

Feocromocitoma
Hiperplasia 10%
Neuromas de la mucosa, ganglioneuromas
Adenomas múltiples ≈2%
Hábito marfanoide
Carcinoma ≈2 a 5%
Clave: ACTH, hormona adrenocorticotrópica; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    495
glándulas. En estos pacientes se observa a menudo hiperpara­
tiroidismo recurrente, incluso luego de intervención quirúrgica
al  principio exitosa. El hiperparatiroidismo también ocurre en
la MEN-2A, aunque a una frecuencia mucho menor (alrededor
de 20%). Es característico que el hiperparatiroidismo familiar,
sin otras características de síndromes de MEN, afecte las cuatro
glándulas, pero a menudo hay sincronía en la presentación del
hiperparatiroidismo. Se considera que las familias con hiperpara­
tiroidismo aislado y mutaciones en menin son variantes alélicas
de la MEN-1. Tanto el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor
mandibular como el hiperparatiroidismo aislado familiar son cau­
sas de hiperparatiroidismo autosómico dominante. El primero a
menudo incluye fibromas osificantes de la mandíbula y tumores
renales, y se origina por mutaciones de la línea germinal desac­
tivantes en el gen HRPT2 que codifica para la proteína parafi-
bromina.
El carcinoma paratiroideo es una enfermedad maligna rara,
pero el diagnóstico debe considerarse en un paciente con hiper­
calcemia grave y una masa cervical palpable. En la intervención
quirúrgica, los cánceres son más firmes que los adenomas y tie­
nen mayor probabilidad de estar fijos a estructuras adyacentes. A
veces es difícil distinguir entre carcinomas y adenomas parati­
roideos con base en los datos histológicos. La invasión vascular o
capsular por células tumorales es un buen indicador de enferme­
dad maligna, pero estas características no siempre están presen­
tes. En muchos casos, las recurrencias locales o las metástasis a
distancia hacia el hígado, pulmones o hueso son los datos clíni­
cos que apoyan el diagnóstico. Alrededor de 20% de los pacien­
tes con el síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular y
mutaciones de la línea germinal en el gen HRPT2 (véase antes) pre­
senta cáncer paratiroideo. Más aún, también se han encontrado
mutaciones en HRPT2 en el hiperparatiroidismo aislado familiar
y en cánceres paratiroideos esporádicos. Se desconoce la función
celular normal de la parafibromina.
El hiperparatiroidismo secundario implica hiperplasia glan­
dular difusa que se produce por un defecto fuera de las paratiroi­
des. El hiperparatiroidismo secundario en pacientes con función
renal normal puede observarse en sujetos con graves estados de
deficiencia de calcio y vitamina D (véase más adelante). En pa­
cientes con insuficiencia renal crónica hay muchos factores cau­
sales que contribuyen al agrandamiento con frecuencia notorio de
las glándulas paratiroides; entre ellos se incluyen disminución
de la producción de 1,25-(OH)2D, absorción de calcio intestinal
reducida, resistencia del esqueleto a la PTH y retención renal de
fosfato.
Patogenia
La secreción de PTH en el hiperparatiroidismo primario es exce­
siva dada la concentración del calcio sérico. En el ámbito celu­
lar,  hay tanto aumento de la masa celular como un defecto de
secreción; este último se caracteriza por sensibilidad disminuida
de la secreción de PTH a la supresión por las cifras séricas de
calcio. Tal defecto regulador cualitativo es más frecuente que la
secreción en verdad autónoma. De esta manera, las glándulas pa­
ratiroides de pacientes con hiperparatiroidismo primario de modo
típico están agrandadas e, in vitro, demuestran una “desviación
hacia la derecha” en su punto de ajuste del calcio para secre­
ción  (figura 17-15). Queda por dilucidar por completo de qué
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100 Hiperplasia 1°
Adenoma
Liberación de PTH (% del máximo)
80
60
Punto de ajuste
40
0.5 1.0 1.5 2.0
[Ca2+], mmol/L
FIGURA 17–15  Secreción de PTH in vitro a partir de células paratiroi­
deas de humano, de pacientes con adenomas e hiperplasia paratiroideos.
El punto de ajuste para la secreción es la concentración de calcio a la cual
la liberación de PTH se suprime 50%. Esto se desvía hacia la derecha en
casi todos los adenomas paratiroideos en comparación con tejidos nor­
males, en los cuales el punto de ajuste está alrededor de 1.0 mmol/L de
calcio ionizado. (Redibujada, con autorización, de Brown EM et al. Dispersed cells pre­
pared from human parathyroid glands: Distinct calcium sensitivity of adenomas vs pri­
mary hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46:267.)
manera estos dos defectos interactúan en la patogenia de la en­
fermedad.
Los defectos genéticos de los cuales depende el hiperparati­
roidismo primario han recibido considerable atención. Se cree
que los genes que regulan el ciclo celular son importantes en la
patogenia de un subgrupo importante de tumores paratiroideos.
El gen PRAD1 (adenoma por reordenamiento paratiroideo), cuyo
producto es una ciclina D1, ha quedado implicado en la apari­
ción de tumor paratiroideo y en la patogenia de varios tumores
malignos (linfomas de células B, cánceres mamario, pulmonar y
de células escamosas de cabeza y cuello). Las ciclinas son proteí­
nas reguladoras del ciclo celular. El gen PRAD1 está ubicado en
el brazo largo del cromosoma 11, al igual que el gen que codifica
para PTH. El análisis de DNA de tumor paratiroideo sugiere que
sucedió un evento de inversión cromosómica, que llevó a yuxta­
posición del dominio 5-regulador del gen PTH torrente arriba
respecto al gen PRAD1 (figura 17-16). Puesto que secuencias re­
guladoras en el gen PTH se encargan de su transcripción especí­
fica para célula, de inicio se postuló que esta inversión conduce a
una sobreproducción específica para célula paratiroidea del pro­
ducto del gen PRAD1. La ciclina excesiva incrementaría el poten­
cial proliferativo de las células que portan esta inversión y, dado
suficiente tiempo, podría inducir exceso de PTH. Un modelo de
ratón transgénico en el cual la ciclina D1 está sobreexpresada en
tejido paratiroideo bajo el control del promotor del gen PTH pro­
porciona pruebas para el mecanismo patogénico del hiperparati­
roidismo primario.
El gen del cual depende la MEN-1, que produce el producto
proteínico menina, se identificó en 1997. Se cree que funciona
como un gen supresor tumoral. En consonancia con la hipóte­
sis de “dos golpes” de la oncogénesis, los pacientes con MEN-1
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496  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

Codificación de PTH Codificación de PTH Codificación de PTH

Rotura
Región flanqueante
de PTH 5'

Región flanqueante
de PTH 5'

Región flanqueante
de PTH 5'
Rotura
PRAD1 PRAD1 PRAD1

Normal Inversión

FIGURA 17–16  Reordenamiento genético propuesto del cromosoma 11 en un subgrupo de adenomas paratiroideos esporádicos. Una inversión de
la secuencia de DNA cerca del centrómero del cromosoma 11 coloca la región 5’-reguladora del gen PTH (también en el cromosoma 11) adyacente al
gen PRAD1, cuyo producto participa en el control del ciclo celular. Esto pone al gen PRAD1 bajo el control de secuencias reguladoras de PTH, que se
predeciría que fueran muy activas en las células paratiroideas. (Redibujada, con autorización, de Arnold A. Molecular genetics of parathyroid gland neoplasia. J Clin Endo­
crinol Metab. 1993;77:1109.)

heredan de un progenitor un alelo MEN-1 anormal o desacti­
vado; este defecto de la línea germinal se encuentra en todas las
células. Durante la vida posnatal, el otro alelo MEN-1 en una cé­
lula paratiroidea, por ejemplo, sufre mutación o deleción espon­
tánea. Si esta segunda mutación confiere una ventaja en cuanto a
crecimiento sobre las células descendientes, hay brote clonal de
células que portan la segunda mutación, y al final se forma un
tumor. En casi 25% de los adenomas paratiroideos benignos no
familiares, hay pérdida alélica de DNA del cromosoma 11, donde
está localizado el gen MEN-1.
La menina se localiza en el núcleo, donde se une al factor de
transcripción JunD in vitro y suprime la transcripción. Se desco­
noce la función de la menina en la fisiología normal y los meca­
nismos por medio de los cuales promueve la formación de tumor
en hipófisis, páncreas y paratiroides. Ratones con deleción diri­
gida de ambos genes que codifican para los homólogos de me­
nina murinos (o Men-1) mueren in utero. Los ratones heterocigotos
para deleción de Men-1 sobreviven, pero con la edad presentan
tumores en los islotes pancreáticos, las cortezas suprarrenales y
las glándulas paratiroides, tiroides e hipófisis, lo que sirve como
modelo para el síndrome de MEN-1.
Se dispone de pruebas genéticas para detectar mutaciones en
el gen MEN-1 de manera que pueda efectuarse manejo de casos
apropiado y consejo genético.
El hiperparatiroidismo en la MEN-2A se produce por muta­
ciones en la proteína RET. Está claro que la RET tiene impor­
tancia en la patogenia de los otros tumores endocrinos en estos
síndromes, así como en el carcinoma medular familiar de la ti­
roides (véase más adelante). No se ha dilucidado de qué modo
las mutaciones de RET alteran el crecimiento de células parati­
roideas o la secreción de PTH.
Manifestaciones clínicas
El hiperparatiroidismo puede presentarse de diversas maneras.
Los pacientes con esta enfermedad pueden estar en verdad asin­
tomáticos y se diagnostican mediante análisis de laboratorio de
detección. Otros pueden tener complicaciones en el esqueleto o
nefrolitiasis. Dado que el calcio afecta el funcionamiento de casi
todos los sistemas, los síntomas y signos de hipercalcemia son
variados (cuadro 17-3). Dependiendo de la naturaleza de las mo­
lestias, en aquellos con hiperparatiroidismo primario puede sos­
pecharse un trastorno psiquiátrico, una enfermedad maligna o,
con menor frecuencia, una enfermedad granulomatosa, como la
tuberculosis o sarcoidosis.
El hiperparatiroidismo es un trastorno crónico en el cual el
exceso de PTH y la hipercalcemia de larga evolución pueden pro­
ducir síntomas crecientes, en particular síntomas por cálculos
renales o masa ósea baja. En 10 a 15% de los pacientes con hiper­
paratiroidismo primario ocurren cálculos recurrentes de fosfato
u oxalato de calcio. La nefrolitiasis puede complicarse por obstruc­
ción del tracto urinario, infección e insuficiencia renal progresiva.
Aquellos con exceso importante de PTH pueden experimentar
recambio óseo aumentado y pérdida progresiva de la masa ósea,
sobre todo en posmenopáusicas. Esto se refleja en resorción sub­
perióstica, osteoporosis (en particular de hueso cortical) e inclu­
so fracturas patológicas.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    497
CUADRO 17–3  Síntomas y signos de hiperparatiroidismo primario
Sistémicos Oculares
Debilidad Queratopatía en banda
Fatigabilidad fácil Cardiacos
Pérdida de peso Intervalo QT acortado
Anemia Hipertensión
Anorexia Renales
Prurito Cálculos
Calcificaciones ectópicas Poliuria, polidipsia
Neuropsiquiátricos y neuromusculares Acidosis metabólica
Depresión Defectos de concentración
Concentración inadecuada Nefrocalcinosis
Déficit de memoria
Neuropatía sensorial periférica
Neuropatía motora
Debilidad muscular proximal y generalizada
Cabe señalar que una proporción considerable de pacientes
con hiperparatiroidismo primario es asintomática; pueden expe­
rimentar deterioro clínico nulo si el hiperparatiroidismo se vigi­
la en lugar de tratarlo con intervención quirúrgica. Debido a que
es difícil identificar con certeza a estos enfermos cuando se hace
el diagnóstico de hiperparatiroidismo, es indispensable el se­
guimiento regular. Estudios recientes indican que la masa ósea
puede deteriorarse de modo importante, por lo común en sitios
corticales (esto es, cadera, antebrazos) después de seguimien­
to conservador más allá de 8 a 10 años. Tales observaciones han
reabierto el tema acerca de lo recomendable de la observación
médica a largo plazo en esta enfermedad. En comparación, los
pacientes con enfermedad leve en quienes se practica interven­
ción quirúrgica paratiroidea definitiva experimentarán mejorías
de la masa ósea con el tiempo. Estos datos suscitan la pregun­
ta  de cómo un hiperparatiroidismo primario leve inocuo su­
puesto puede ser perjudicial para el esqueleto.
Los datos radiográficos del hiperparatiroidismo primario se
originan por los efectos crónicos de la PTH excesiva sobre el hue­
so, entre ellos se cuentan resorción subperióstica (más evidente
en las clavículas y las falanges distales), masa ósea baja generali­
zada y los tumores pardos característicos, pero ahora raros. Con
poca frecuencia, puede producirse osteoesclerosis por acción ex­
cesiva de la PTH sobre el hueso. Las radiografías de abdomen pue­
den mostrar nefrocalcinosis o nefrolitiasis.
En todo sujeto con esta anormalidad debe considerarse el diag­
nóstico diferencial completo de la hipercalcemia (cuadro 17-4).
El hiperparatiroidismo primario explica la mayor parte de los
casos de hipercalcemia en pacientes ambulatorios (>90%). El
diagnóstico de hiperparatiroidismo primario se confirma por
medio de al menos dos mediciones simultáneas de calcio y PTH
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Del esqueleto y reumatológicos
Osteopenia
Fracturas patológicas
Tumores pardos de hueso
Dolor óseo
Gota
Seudogota
Condrocalcinosis
Osteítis fibrosa quística
Gastrointestinales
Enfermedad ulcerosa péptica
Pancreatitis
Estreñimiento
Náuseas
Vómitos
intacta. Una PTH alta o de manera inapropiada normal en la si­
tuación de hipercalcemia es el dato clave para hacer el diagnós­
tico de hiperparatiroidismo primario, la causa más común de
hipercalcemia dependiente de PTH (cuadro 17-5).
Los pacientes con hiperparatiroidismo secundario pueden te­
ner cifras de calcio normales o subnormales (véase más adelan­
te). Si la función renal es normal, a menudo existe decremento
del fosfato sérico, debido a los efectos fosfatúricos de las cifras
elevadas de PTH. Aunque la PTH está alta, el estado de desmi­
neralización del hueso y la deficiencia crónica de vitamina D, se
combinan para producir una carga filtrada baja de calcio; por
tanto, la excreción urinaria de calcio suele ser bastante baja. La
concentración de 25-(OH)D también es baja o indetectable en la
deficiencia de vitamina D ocasionada por diversas causas.
HIPERCALCEMIA HIPOCALCIÚRICA
FAMILIAR (BENIGNA)
Etiología
En pacientes con hipercalcemia asintomática debe considerarse el
diagnóstico de hipercalcemia hipocalciúrica familiar (benig-
na). Los individuos con esta enfermedad tienen de modo típico
calcio y magnesio séricos altos, concentraciones de PTH norma­
les o un poco altas e hipocalciuria (cuadro 17-5). Este trastorno
se hereda de una manera autosómica dominante y de forma ca­
racterística se debe a mutaciones puntuales en un alelo del gen
que codifica para CaSR. En familias con este modo de hipercal­
cemia benigna, hay casos raros de hiperparatiroidismo prima-
rio grave neonatal. Los lactantes que presentan esta forma de
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498  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

CUADRO 17–4  Diagnóstico diferencial hiperparatiroidismo, que a menudo depende de consanguinidad,

de hipercalcemia por lo regular han heredado dos copias de genes que codifican
para CaSR mutante.
Hiperparatiroidismo primario

Adenoma Patogenia
El CaSR, un miembro de la superfamilia de receptores acopla­
Carcinoma
dos a proteína G, tiene expresión acentuada en las paratiroides y
Hiperplasia los riñones. En las paratiroides, la molécula funciona para detec­
tar cambios de las cifras séricas de calcio ambiente y luego ajusta
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (benigna) el índice de secreción de PTH. En los riñones, ajusta la excreción
urinaria de calcio, con base en su percepción de la concentra­
Hereditaria: mutaciones de CaSR
ción sérica de calcio.
Adquirida: autoanticuerpos que bloquean la detección por el CaSR En la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el hiperparati­
del calcio o traducción de señal roidismo neonatal grave, la capacidad para detectar calcio sérico
es mala tanto en los riñones como en las paratiroides. La hiper­
Hipercalcemia relacionada con enfermedad maligna
calcemia hipocalciúrica familiar se debe a una reducción parcial
Tumores sólidos (casi todos con producción excesiva de PTHrP) —y en el hiperparatiroidismo neonatal a una disminución no­
toria— de la capacidad para detectar el calcio extracelular. Las
Mieloma múltiple células principales paratiroideas detectan de modo erróneo las ci­
fras séricas de calcio como bajas, y hay secreción de PTH cuando
Leucemia y linfoma de células T del adulto
debiera estar suprimida (figura 17-2); esto se traduce en concen­
Otros linfomas traciones de PTH inapropiadamente normales o un poco elevadas.
En el riñón, las cifras séricas de calcio también se detectan (de ma­
Tirotoxicosis nera inapropiada) como bajas y se retiene calcio. Esto da lugar a
Medicamentos
la hipocalciuria típica de esta enfermedad. Dependiendo de la do­
sis del gen mutante, los síntomas clínicos tienden a ser leves en la
Tiazidas hipercalcemia hipocalciúrica familiar y graves o en potencia mor­
tales en el hiperparatiroidismo neonatal.
Litio

Intoxicación por vitamina D o A Manifestaciones clínicas

Enfermedades granulomatosas Los pacientes con hipercalcemia hipocalciúrica familiar de for­
ma típica tienen incrementos asintomáticos del calcio sérico du­
Sarcoidosis rante toda la vida. De cualquier modo, no se cree que sufran las
consecuencias de la disfunción de órgano terminal característica
Tuberculosis
del hiperparatiroidismo y la hipercalcemia de larga evolución. Es­
Histoplasmosis (y otras micosis) tos individuos por lo regular no presentan la nefrolitiasis, la masa
ósea baja ni la disfunción renal que pueden ocurrir en aquellos
Síndromes de leche y alcalinos con hiperparatiroidismo primario. La paratiroidectomía no re­
Clave: CaSR, receptor sensor de calcio; PTHrP, péptido relacionado con la hormona sulta benéfica para individuos que tienen hipercalcemia hipocal­
paratiroidea. ciúrica familiar; la hipercalcemia no remite con la operación a

CUADRO 17–5  Datos de laboratorio en la hipercalcemia por diversas causas

Ca2+ sérico PO43− sérico PTH intacta PTHrP 1,25- (OH)2D sérica Ca2+ urinario

Hiperparatiroidismo primario ↑ ↓, N ↑ N, Ind. N, ↑ N, ↑1

Hipercalcemia vinculada con enfermedad maligna ↑ ↓, N Ind. ↑2 N, ↓ ↑

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (benigna) ↑ N N, ↑3 Ind. N ↓

Hipercalcemia dependiente de vitamina D ↑ N, ↑ ↓ Ind. N, ↑4 ↑

Clave: Ind., indetectable; N, normal; PTH, hormona paratiroidea; PTHrP, péptido relacionado con la PTH.
1
También puede estar bajo dependiendo del calcio en la dieta y de la carga de calcio filtrada.
2
En 70 a 80% de los pacientes con cáncer y una base humoral para hipercalcemia.
3
Se han informado aumentos leves de la PTH en hasta 25% de los pacientes.
4
La 1,25-(OH)2D quizá no esté francamente alta en pacientes con intoxicación por vitamina D2 o D3.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    499
menos que se realice una paratiroidectomía total. No se reco­
mienda intervención quirúrgica porque la enfermedad es benigna.
En contraste, los lactantes con hiperparatiroidismo neonatal
tienen hipercalcemia intensa, aumentos notorios de la PTH sérica,
desmineralización ósea en el momento del nacimiento, hipoto­
nía y falta acentuada de crecimiento y desarrollo. Dichos infantes
por lo general necesitan paratiroidectomía total durante el perio­
do neonatal para sobrevivir.
En el hipercalcémico asintomático deben obtenerse anteceden­
tes familiares detallados en un esfuerzo por documentar hipercal­
cemia o casos de paratiroidectomía fallida en otros miembros de
la familia. Es necesario medir de manera simultánea las concentra­
ciones séricas y urinarias de calcio y creatinina con el fin de excluir
hipercalcemia hipocalciúrica familiar. En esta enfermedad, las ci­
fras urinarias de calcio están bajas y casi siempre son de me­nos de
100 mg/24 horas (cuadro 17-5). El índice de depuración de cal­
cio-creatinina derivado de recolecciones de orina de 24 horas por
lo general es de menos de 0.01, pero puede ser tan alto como 0.02.
La proporción se calcula como calcio urinario (mg/dl) × creatini­
na sérica (mg/dl)/calcio sérico (mg/dl) × creatinina urinaria (mg/
dl). Las pruebas genéticas para mutaciones del gen que codifica
para CaSR están disponibles en el comercio en varios laborato­
rios y es el mejor método para llegar a un diagnóstico definitivo.
PUNTO DE CONTROL
15. ¿Cuál es la causa más frecuente de hiperparatiroidismo pri­
mario?
16. ¿Cuál es la frecuencia de hiperparatiroidismo en los sín­
dromes de neoplasia endocrina múltiple?
17. ¿En qué estados o enfermedades sucede el hiperparatiroi­
dismo secundario? ¿Por medio de qué síntomas y signos se
distingue del hiperparatiroidismo primario?
18. ¿Cuáles son los síntomas y signos frecuentes del hiperpara­
tiroidismo primario? ¿De qué modo el hiperparatiroidismo
primario puede distinguirse de la hipercalcemia hipocal­
ciúrica familiar? ¿Cuál es el mecanismo de esta diferencia?
HIPERCALCEMIA PROPIA
DE LA ENFERMEDAD MALIGNA
Etiología
Se observa hipercalcemia en casi 10% de las enfermedades malig­
nas, por lo general en tumores sólidos, en particular carcinomas
de células escamosas (p. ej., pulmones, esófago), carcinoma renal
y carcinoma mamario. La hipercalcemia sucede en más de una
tercera parte de los pacientes con mieloma múltiple, pero es poco
común en linfomas y leucemias.
Patogenia
Los tumores sólidos por lo regular dan por resultado hipercalce­
mia al secretar PTHrP, cuyas propiedades ya se describieron. Se
trata de hipercalcemia humoral, que imita el hiperparatiroidismo
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primario y se produce por un incremento difuso de la resorción
ósea inducido por concentraciones circulantes altas de PTHrP.
El síndrome se exacerba por la capacidad del PTHrP para redu­
cir la excreción renal de calcio y la capacidad de la hipercalcemia
(al actuar mediante CaSR renales) para disminuir la capacidad re­
nal de concentración, lo que origina deshidratación progresiva.
El mieloma múltiple causa hipercalcemia por medio de un me­
canismo distinto; las células de mieloma inducen resorción ósea
local u osteólisis en la médula ósea, quizá al liberar citocinas con
actividad de resorción ósea, como interleucina-1 y factor de ne­
crosis tumoral. Rara vez, los linfomas suscitan hipercalcemia hu­
moral al secretar 1,25-(OH)2D.
Por último, aun cuando muchos pacientes con hipercalcemia
tienen metástasis óseas, éstas pueden no contribuir de modo di­
recto a la patogenia de la hipercalcemia.
Manifestaciones clínicas
A diferencia de los pacientes con hiperparatiroidismo primario,
que a menudo presentan síntomas mínimos, aquellos con hiper­
calcemia propia de enfermedad maligna de manera típica están
muy enfermos. Es característico que la hipercalcemia ocurra en
la enfermedad maligna avanzada —la supervivencia promedio
de quienes presentan hipercalcemia por lo general es de varias se­
manas a meses— y el tumor casi siempre es obvio en el examen del
paciente. Además, la hipercalcemia suele ser grave y sintomática,
con náuseas, vómitos, deshidratación, desorientación o coma. En
el aspecto bioquímico, la hipercalcemia vinculada con enferme­
dad maligna se caracteriza por fosfato sérico disminuido y con­
centración suprimida de PTH intacta (cuadro 17-5). Con casi
todos los tumores sólidos, las cifras séricas de PTHrP están au­
mentadas; estos datos, junto con las diferencias de la presentación
clínica, por lo regular hacen que la diferenciación entre este sín­
drome e hiperparatiroidismo primario sea relativamente fácil.
PUNTO DE CONTROL
19. ¿Qué tumores suelen dar por resultado hipercalcemia?
20. ¿Cuáles son los mecanismos por los que un tumor puede
originar hipercalcemia?
21. ¿Cuáles son los síntomas y signos clínicos de la hipercalce­
mia de la enfermedad maligna?
HIPOPARATIROIDISMO
Y SEUDOHIPOPARATIROIDISMO
Etiología
El calcio sérico total comprende las contribuciones de formas de
calcio ionizado, unido a proteína y en complejos. No obstante, es
necesario reconocer que los síntomas de hipocalcemia sólo su­­
ceden si hay decremento de la fracción ionizada de calcio. Más
aún, sólo los pacientes con concentraciones bajas de calcio ioni­
zado deben evaluarse respecto a la posibilidad de un trastorno
con hipocalcemia.
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500  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

Una causa frecuente de calcio total sérico bajo es la hipoalbu­
minemia. Una albúmina sérica baja sólo reduce el calcio unido a
proteína y no el ionizado. Así, éstos no requieren evaluación para
trastornos de minerales; a fin de determinar si un paciente que
presenta hipoalbuminemia tiene calcio ionizado bajo, este pará­
metro puede medirse de manera directa. Si este análisis de labo­
ratorio no se encuentra fácilmente disponible, una alternativa
viable es corregir el calcio sérico total para la albúmina sérica baja,
lo cual se efectúa al ajustar el calcio sérico total en dirección as­
cendente, 0.8 mg/dl por cada disminución de 1 g/dl de albúmi­
na sérica. Esta corrección simple por lo general lleva el calcio total
sérico ajustado hacia el rango normal.
El diagnóstico diferencial de un calcio ionizado bajo es am­
plio (cuadro 17-6). La hipocalcemia puede producirse por decre­
mento de la secreción de PTH causado por hipoparatiroidismo
o hipomagnesemia. Además, puede deberse a capacidad de res­
puesta reducida de órgano terminal a la PTH pese a cifras de
hormona adecuadas o incluso excesivas; esto se denomina seu-
dohipoparatiroidismo.
Las formas de hipoparatiroidismo son raras (cuadro 17-7).
La mayor parte de los casos se produce a causa de traumatismo,
extirpación, o desvascularización inadvertido de las paratiroides
durante operación paratiroidea. La incidencia de hipoparati­
roidismo posoperatorio (rango: 0.2 a 30%) depende de la exten­
sión de la intervención quirúrgica antecedente y de la capacidad
del cirujano para identificar tejido paratiroideo normal y preser­
var su riego sanguíneo. La hipocalcemia posoperatoria suele ser
transitoria o permanente. Algunos enfermos también pueden que­
dar con reserva paratiroidea disminuida.
Diversas causas que no son complicaciones posquirúrgicas
pueden producir un estado de deficiencia absoluta o relativa de
PTH (cuadro 17-7), entre ellas se cuentan destrucción autoin­
munitaria, decremento de magnesio, hipoparatiroidismo auto­
sómico dominante o recesivo o ligado a X, hipoparatiroidismo
producido por mutaciones activadoras del CaSR o anticuerpos
estimuladores dirigidos contra el CaSR (véase más adelante) e
hipoparatiroidismo ocasionado por sobrecarga de hierro o por
enfermedad de Wilson. En el síndrome de DiGeorge se obser­
va desarrollo anormal de las glándulas, lo que se traduce en gra­
vedad variable de hipoparatiroidismo. Este síndrome se puede
presentar durante la lactancia, niñez o incluso adultez y acom­
pañar de anomalías de la inmunidad mediada por células y otras
anomalías congénitas (cuadro 17-7). Las mutaciones en el gen
que codifica para el factor de transcripción célula glial faltante-B
(GCMB), que es esencial en el desarrollo de las glándulas parati­
roides, están enlazadas con hipoparatiroidismo aislado familiar.
Las mutaciones en el factor de transcripción GATA3 dan lugar a
desarrollo anormal de la vesícula ótica, riñones y glándulas para­
tiroides, lo que da por resultado sordera, anormalidades renales
e hipoparatiroidismo.
Hay dos variedades del síndrome de insuficiencia polien­
docrina autoinmunitaria (APS). Los pacientes con APS-1 por lo
regular tienen candidosis mucocutánea, enfermedad de Addison
(insuficiencia suprarrenal) e hipoparatiroidismo y menos a me­
nudo insuficiencia ovárica y disfunción tiroidea. Diversos com­
ponentes del APS-1 se presentan durante la segunda década de la
vida o principios de la tercera (figura 17-17).
En la mayoría de estos pacientes se observan autoanticuerpos
contra tejido suprarrenal y paratiroideo. A la postre puede haber
CUADRO 17–6  Diagnóstico diferencial
de hipocalcemia
Fracaso para secretar hormona paratiroidea (PTH)
Hipoparatiroidismo (véase cuadro 17-7)
Resistencia a la acción de la PTH
Seudohipoparatiroidismo (tipos 1a, 1b, 2)
Hipocalcemia vinculada con sepsis
Fracaso de la secreción de PTH y resistencia a la acción de la PTH
Disminución crónica de magnesio como resultado de:
Diarrea, malabsorción
Alcoholismo
Fármacos: antibióticos aminoglucósidos, diuréticos de asa, cisplatino,
anfotericina B
Nutrición parenteral
Pérdida renal primaria de magnesio
Fracaso de la producción de 1,25-(OH)2D
Deficiencia de vitamina D como resultado de causas nutricionales
Enfermedad del hígado
Colestasis
Trastornos del intestino delgado que ocasionan malabsorción
Insuficiencia renal
Raquitismo tipo 1 dependiente de vitamina D: actividad defectuosa
de 1α-hidroxilasa (muy rara)
Osteomalacia inducida por tumor
Resistencia a la acción de la 1,25-(OH)2D
Raquitismo tipo 2 dependiente de vitamina D: defecto del receptor
de vitamina D (raro)
Raquitismo tipo 3 dependiente de vitamina D: producción excesiva de
una proteína de unión a elemento de respuesta a hormona que interfiere
con la unión del heterodímero de receptor de vitamina D-receptor
de ácido retinoico a DNA blanco
Desafíos agudos para los mecanismos homeostáticos
Pancreatitis (formación de sales de calcio en la grasa retroperitoneal)
Inducida por medicamentos (p. ej., EDTA, citrato, bisfosfonatos, fosfato,
foscarnet)
Trasplante de hígado (el citrato no se metaboliza, lo que forma complejos
de citrato de calcio y disminuye el calcio ionizado)
Rabdomiólisis
Síndrome del hueso hambriento (incremento del depósito hacia hueso
desmineralizado)
Metástasis osteoblásticas (p. ej., cáncer mamario o prostático)
Síndrome de lisis tumoral (carga aguda de fosfato liberado a partir
de células tumorales como resultado de terapia citolítica)
Clave: EDTA, ácido etilendiaminotetraacético.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    501
CUADRO 17–7  Causas de hipoparatiroidismo
Complicación de intervención quirúrgica tiroidea, paratiroidea o laríngea
Destrucción autoinmunitaria
Aislado
Síndrome de insuficiencia poliendocrina autoinmunitaria tipo 1 (APS-1)
Consecutivo a reducción de magnesio o hipermagnesemia
Después de terapia con 131I para enfermedad de Graves o cáncer tiroideo
Consecutivo a acumulación de hierro (talasemia, hemocromatosis)
o cobre (enfermedad de Wilson)
Formas genéticas de hipoparatiroidismo
Síndrome de DiGeorge o deleción de 22q
Mutaciones autosómicas recesivas o dominantes en el gen que
codifica para pre-proPTH
Hipoparatiroidismo ligado a X
Mutaciones de factores de transcripción involucrados en el desarrollo
de las paratiroides (p. ej., GCMB, GATA3)
Mutaciones de DNA mitocondrial
Mutaciones activadoras del CaSR
Síndrome autoinmunitario adquirido causado por autoanticuerpos
que activan el CaSR
Invasión tumoral (muy rara)
afección de otras glándulas endocrinas (p. ej., gónadas, tiroides y
páncreas). El APS-1 es un trastorno autosómico recesivo debido
a mutaciones en el gen regulador autoinmunitario (AIRE). El AIRE
se expresa de modo normal en una subpoblación de células epi­
teliales en el timo, que se cree que participan en la selección ne­
gativa de células T autorreactivas durante selección clonal. Estas
clonas de células T participan en el reconocimiento de lo pro­
pio y se cree que el fracaso para eliminarlas fundamenta la des­
trucción autoinmunitaria de las células endocrinas afectadas en
el APS-1.
El APS-2 o síndrome de Schmidt se caracteriza por hipopara­
tiroidismo e insuficiencia suprarrenal y no afecta las paratiroides
(véase capítulo 21).
Patogenia
La patogenia del hipoparatiroidismo es sencilla. La alteración de
los minerales ocurre porque la cantidad de PTH liberada es in­
adecuada para mantener concentraciones séricas normales de
calcio, principalmente debido a pérdida de los efectos conserva­
dores de calcio renales de la PTH y la incapacidad para generar
1,25-(OH)2D. Sobreviene hipocalcemia, y se observa además hi­
perfosfatemia porque se pierde el efecto de la PTH sobre los tú­
bulos proximales para promover la excreción de fosfato. Puesto
que la PTH se necesita para estimular la producción renal de
1,25-(OH)2D, las cifras de esta última están bajas en pacientes con
hipoparatiroidismo. La hiperfosfatemia suprime más la síntesis
de 1,25-(OH)2D. Las concentraciones bajas de 1,25-(OH)2D dan
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Candidosis mucocutánea
Hipoparatiroidismo
Enfermedad de Addison
100
(95%)
80 (80%)
(66%)
Pacientes (%)
60
40
20
0
1 2 5 10 15 20
Edad (años)
FIGURA 17–17  Incidencia acumulativa de tres manifestaciones fre­
cuentes de insuficiencia poliglandular autoinmunitaria tipo 1 (APS-1) com­
parada con la edad al inicio en una cohorte de 68 pacientes. Las cifras
entre paréntesis reflejan las incidencias a los 20 años de edad. (Datos gra­
ficados a partir de Ahonen P et al. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-
candidiasis-ectodermal dystrophy [APECED] in a series of 68 patients. N Engl J Med.
1990;322:1829.)
pie a reducción de la absorción intestinal de calcio. En ausencia
de 1,25-(OH)2D y PTH adecuadas, la movilización de calcio desde
el hueso es anormal. Dado que la PTH es deficiente, la excreción
urinaria de calcio suele ser alta, a pesar de la hipocalcemia.
La disminución de magnesio es una causa frecuente de hi­
pocalcemia. La patogenia de la hipocalcemia en esta situación
clínica se relaciona con un estado funcional y reversible de hipo­
paratiroidismo. También hay decremento de la capacidad de res­
puesta de los riñones y del esqueleto a la PTH. La reducción de
magnesio puede suceder por diversas causas, entre ellas alcoholis­
mo crónico, diarrea y fármacos como diuréticos de asa, antibióti­
cos, aminoglucósido, anfotericina B y cisplatino (cuadro 17-6). El
magnesio se requiere para mantener respuestas de secreción de
PTH normales. Una vez que se reabastecen las reservas corpora­
les de magnesio, las cifras de PTH se incrementan de modo apro­
piado en respuesta a la hipocalcemia y se corrige el desequilibrio
mineral.
En el seudohipoparatiroidismo las concentraciones de PTH
por lo general están altas, pero la capacidad de los tejidos blanco
(en especial los riñones) para mostrar respuesta a la hormona es
subnormal. En el seudohipoparatiroidismo tipo 1, la capacidad de
la PTH para generar un aumento del segundo mensajero cAMP
está disminuida. En pacientes con el tipo 1a, esto se debe a una
deficiencia del contenido celular de la subunidad α de la proteí­
na  G estimuladora (Gs-α) que acopla el receptor de PTH a la
en­zima adenilil ciclasa. En aquellos con el tipo 1b, las cifras de
proteína Gs-α son normales y en algunos casos hay regulación
alterada de la transcripción del gen que codifica para Gs-α de­
bido a metilación anormal de DNA. En sujetos con seudohi­
poparatiroidismo tipo 2, el cAMP urinario es normal, pero hay
decremento de la respuesta a la PTH administrada. La patoge­
nia de esta forma más rara de resistencia a la PTH aún no se ha
dilucidado.
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502  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

Los enfermos con mutaciones activadoras del CaSR típicamen­

te se presentan con hipocalcemia e hipercalciuria autosómicas
dominantes. Ambos defectos se deben a CaSR demasiado sensi­
bles, que desactivan la secreción de PTH y la resorción renal de
calcio a concentraciones séricas de calcio subnormales. Estos
individuos rara vez experimentan síntomas de su hipocalcemia a
menudo leve, pero si reciben vitamina D, están propensos a hiper­
calciuria notoria, nefrocalcinosis e incluso insuficiencia renal.

Manifestaciones clínicas
Los síntomas y signos de hipocalcemia son similares, al margen
de la causa subyacente (cuadro 17-8). Los enfermos pueden ser
asintomáticos o tener tetania latente o manifiesta. La tetania se FIGURA 17–18  Posición de los dedos en el espasmo carpiano produ­
describe como contracciones musculares crónicas espontáneas. cido por tetania hipocalcémica. (Redibujada, con autorización, de Ganong WF.
Los espasmos dolorosos del carpo y el estridor laríngeo son ma­ Review of Medical Physiology, 16a ed. McGraw-Hill, 1983.)
nifestaciones notorias de la tetania. La tetania latente puede de­
mostrarse al llevar a cabo pruebas para los signos de Chvostek y
de Trousseau. El signo de Chvostek se produce al percutir sobre el nervio facial en posición anterior a la oreja. Las contracciones
espasmódicas de los músculos faciales ipsolaterales indican resul­
tado positivo de la prueba. Un signo de Trousseau se demuestra
CUADRO 17–8  Síntomas y signos de hipocalcemia al inflar el manguito del esfigmomanómetro alrededor del brazo
por arriba de la presión arterial sistólica durante 3 minutos. En
Sistémicos Desorientación hipocalcémicos, esto causa contracciones dolorosas y espasmos
de músculos del carpo (figura 17-18). Si la hipocalcemia es grave
Debilidad
y no se reconoce, pueden ocurrir alteración de las vías respirato­
Retraso mental rias, estado mental alterado y crisis convulsivas generalizadas e
incluso la muerte.
Cambios conductuales
La hipocalcemia crónica puede producir calcificaciones intra­
Neuromusculares Parestesias craneales que tienen una predilección por los ganglios basales. És­
tas pueden ser detectables mediante tomografía computarizada
Psicosis
(CT), resonancia magnética (MRI) o radiografías de cráneo. La
Crisis convulsivas hipocalcemia crónica también puede incrementar la calcifica­
ción del cristalino y la formación de cataratas.
Espasmos carpopedales
Además de los síntomas y signos de hipocalcemia, los pacientes
Signos de Chvostek y Trousseau con seudohipoparatiroidismo tipo 1a pueden tener un conjunto
de datos que se conocen en grupo como osteodistrofia heredi-
Depresión
taria de Albright. Comprenden estatura corta, obesidad, retra­
Calambres so mental, facies redonda, cuarto y quinto huesos metacarpianos
y metatarsianos acortados, y osificaciones subcutáneas. La situa­
Parkinsonismo
ción clínica debe guiar el diagnóstico diferencial de hipocalce­
Irritabilidad mia. Un antecedente familiar es muy importante para apoyar un
diagnóstico de seudohipoparatiroidismo y otras formas heredi­
Calcificaciones en los ganglios basales
tarias de hipoparatiroidismo (cuadro 17-7). Lo más probable es
Cardiacos Intervalo QT prolongado en el ECG que el enfermo con hipocalcemia, hiperfosfatemia y una creati­
nina sérica normal, tenga hipoparatiroidismo. Debe buscarse un
Cambios del segmento ST-onda T en el ECG
antecedente de operación en el cuello. En el hipoparatiroidismo
Insuficiencia cardiaca congestiva posquirúrgico es posible que haya un periodo latente prolonga­
do antes de que se presente hipocalcemia sintomática. El examen
Oculares Cataratas
físico puede ser útil si identifica signos de hipocalcemia, estigmas
Dentales Hipoplasia del esmalte de osteodistrofia hereditaria de Albright u otros datos de APS-1
(es decir, vitíligo, candidosis mucocutánea, insuficiencia suprarre­
Formación defectuosa de la raíz
nal). Los pacientes con seudohipoparatiroidismo tipo 1a suelen
Fracaso de la erupción de los dientes permanentes tener otras anormalidades endocrinas, como hipotiroidismo pri­
mario o insuficiencia gonadal.
Respiratorios Laringospasmo
En el diagnóstico diferencial de hipocalcemia, los datos de la­
Broncospasmo boratorio son en extremo útiles (cuadro 17-9). El fosfato sérico a
menudo (pero no siempre) está alto en el hipoparatiroidismo y
Estridor
seudohipoparatiroidismo. En la reducción de magnesio, el fosfato

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    503
CUADRO 17–9  Datos de laboratorio en la hipocalcemia
Ca2+ sérico PO43− sérico
Hipoparatiroidismo ↓ ↑, N
Seudohipoparatiroidismo ↓ ↑, N
Disminución de magnesio ↓ N
Hiperparatiroidismo secundario3 ↓ N, ↓
Clave: PTH, hormona paratiroidea; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico.
1
Puede ser normal, pero inapropiada para la concentración de calcio sérico.
2
Las respuestas de cAMP urinario a la administración de PTH son subnormales en el seudohipoparatiroidismo tipos 1a y 1b.
3
Como resultado de deficiencia de vitamina D, por ejemplo, excreción urinaria de calcio por lo general de menos de 50 mg/24 horas.
sérico por lo general es normal. En el hiperparatiroidismo secun­
dario que no se debe a insuficiencia renal, el fosfato sérico de
manera típica está bajo. Las cifras séricas de PTH son cruciales
en la determinación de la causa de la hipocalcemia. La PTH clá­
sicamente está alta en el seudohipoparatiroidismo no tratado, a
diferencia del hipoparatiroidismo o la disminución de magnesio.
La PTH intacta puede ser indetectable, o estar baja o normal en
pacientes con hipoparatiroidismo, según la reserva funcional de
las paratiroides. En aquellos con hiperparatiroidismo secunda­
rio suscitado por defectos en la producción o la biodisponibili­
dad de vitamina D, la situación clínica suele sugerir un problema
con la vitamina D (p. ej., enteritis regional, resección intestinal,
enfermedad del hígado). La presencia de una concentración baja
de 25-(OH)D y una PTH aumentada confirman el diagnóstico.
La medición del magnesio sérico es el primer paso para ex­
cluir decremento de magnesio como la causa de hipocalcemia y
debe formar parte de la evaluación inicial. Si el magnesio urina­
rio es inapropiadamente alto en relación con el magnesio sérico,
hay pérdida renal de magnesio. Las cifras de PTH en este contexto
son de forma característica bajas o normales. Sin embargo, las con­
centraciones normales de PTH son inapropiadas en presencia de
hipocalcemia.
Los pacientes con hipoparatiroidismo autoinmunitario debi­
do a mutaciones de AIRE pueden sospecharse en clínica al tener
al menos dos de las tres características del síndrome. Investiga­
ción reciente indica que más de 95% de los pacientes con APS-1
tiene autoanticuerpos contra interferón-α o interferón-ω, y son
una excelente prueba para detectar el trastorno.
El diagnóstico de seudohipoparatiroidismo puede confirmarse
al administrar PTH(1-34) humana sintética y medir las respues­
tas de cAMP y fosfato urinarios. Dicha maniobra está diseña­
da para probar que hay resistencia de órgano terminal a la PTH
y para determinar si el diagnóstico es seudohipoparatiroidismo
tipo 1 o 2.
La gravedad del hipoparatiroidismo y, en consecuencia, la ne­
cesidad de implementar terapia, pueden variar. En algunos su­
jetos con reserva paratiroidea reducida, sólo las situaciones de
incremento de la demanda sobre las glándulas, como embarazo
o amamantamiento, inducen hipocalcemia. En otros, la deficien­
cia de PTH es un trastorno sintomático crónico que exige terapia
de por vida con complementos de calcio y análogos de la vitami­
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Respuesta de cAMP urinario
PTH intacta 25-(OH)D3 a la administración de PTH
↓, N1 N N
↑ N ↓2
↓, N1 N N
↑ ↓ N
na D. En todos los pacientes así tratados debe realizarse vigilan­
cia periódica del calcio sérico y urinario, y de la función renal.
Los pacientes con hiperparatiroidismo autoinmunitario también
deben ser examinados con regularidad por si apareciera insufi­
ciencia suprarrenal, así como malabsorción, hepatitis crónica, que­
ratitis, anemia perniciosa, alopecia, vitíligo y otras complicaciones
no endocrinas del APS-1.
PUNTO DE CONTROL
22. ¿Cuáles son las causas del hipoparatiroidismo?
23. ¿Cuál es el mecanismo del seudohipoparatiroidismo?
24. ¿Cuáles son los síntomas y signos de hipocalcemia?
25. ¿Cómo pueden emplearse los estudios de laboratorio para
distinguir entre diversas causas de hipocalcemia?
CARCINOMA MEDULAR
DE LA TIROIDES
Etiología
El carcinoma medular de la glándula tiroides, una neoplasia de cé­
lulas C, explica sólo 5 a 10% de las enfermedades malignas tiroi­
deas. Alrededor de 80% es esporádico y 20% es familiar, y ocurre
en síndromes de MEN-2A y MEN-2B autosómicos dominantes,
y en síndromes no de MEN. En casos esporádicos, el tumor ge­
neralmente es unilateral. No obstante, en formas hereditarias, los
tumores a menudo son bilaterales y multifocales. Se sabe que
las mutaciones activadoras de la línea germinal en el protoon­
cogén RET en el cromosoma 10 desempeñan un papel causal en
tres formas de carcinoma medular, entre ellas se cuentan casos de
carcinoma medular de la tiroides aislado familiar, MEN-2A, y
MEN-2B. Más de la mitad de los casos de carcinoma medular de
la tiroides que ocurre de manera esporádica tiene una mutación
somática idéntica a la que causa los síndromes familiares. Empe­
ro, dado que la mutación sólo está presente en el tumor y no en
el DNA genómico, estos casos no son heredables.
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504  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo
Patogenia
El modelo de crecimiento del carcinoma medular es lento, pero
progresivo y suele haber invasión local de estructuras adyacentes.
El tumor se disemina por vía hematógena, con metástasis típica­
mente hacia ganglios linfáticos, hueso y pulmones. La progresión
clínica de este cáncer es variable. Aun cuando en hasta 70% de los
pacientes puede haber metástasis tempranas hacia ganglios lin­
fáticos cervicales y mediastínicos, el tumor por lo regular todavía
se comporta de una manera indolente. En una minoría de los en­
fermos se ha notado un modelo más agresivo de crecimiento del
tumor. La detección temprana en individuos de alto riesgo, como
aquellos con antecedente familiar de carcinoma medular, o de
MEN-2A o MEN-2B, es crucial para prevenir enfermedad avan­
zada y metástasis a distancia. Se estima que la supervivencia ge­
neral es de 80% a cinco años y de 60% a 10 años. Algunos estudios
sugieren que los individuos de menos de 40 años de edad en el mo­
mento del diagnóstico pueden tener tasas de supervivencia más
altas que los individuos de edad más avanzada. La mutación del
protooncogén RET en el codón 918 observada en cerca de 95% de
los casos de MEN-2B presagia un peor pronóstico.
Los pacientes con MEN-2 presentan carcinoma medular a fre­
cuencias de casi 100%. En la MEN-2A y la MEN-B, las lesiones
tiroideas son malignas. La hiperplasia de células C típicamente pre­
cede a la aparición de cáncer y permite la detección antes de que
haya enfermedad maligna, y consideración de tiroidectomía pro­
filáctica. Los feocromocitomas asociados con MEN-2A o MEN-
2B son malignos con poca frecuencia. El hiperparatiroidismo en
la MEN-2A, que es poco frecuente, por lo general se debe a hiper­
plasia difusa y no a una enfermedad maligna de paratiroides. La
hipercalcitoninemia crónica como resultado del tumor también
puede contribuir a la patogenia de la hiperplasia de las paratiroi­
des. La hiperplasia paratiroidea rara vez se observa en pacientes
con MEN-2B o carcinoma medular esporádico.
Manifestaciones clínicas
El carcinoma medular esporádico ocurre con frecuencia casi igual
en varones y mujeres y de modo típico se encuentra después de
los 50 años de edad. En la MEN-2A o la MEN-2B, el tumor su­
cede a una edad mucho más joven, a menudo durante la niñez.
De hecho, el carcinoma medular en un paciente de menos de 40
años de edad debe sugerir carcinoma medular familiar o MEN-
2A o MEN-2B. El carcinoma medular puede presentarse como
un nódulo único o como múltiples nódulos tiroideos. Los sujetos
con carcinoma medular esporádico a menudo tienen linfadeno­
patía cervical palpable.
Puesto que las células C son neuroendocrinas, estos tumores
tienen la capacidad de liberar calcitonina y otras hormonas,
como prostaglandinas, serotonina, adrenocorticotropina, soma­
tostatina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina. La se­
rotonina, calcitonina o prostaglandinas han quedado implicadas
en la patogenia de la diarrea secretora que se observa en casi 25%
de aquéllos con carcinoma medular. Si hay diarrea, por lo general
indica carga tumoral grande o enfermedad metastásica. Los en­
fermos también pueden tener rubor, que se ha atribuido a la pro­
ducción por el tumor de sustancia P o pépti­do relacionado con el
gen de la calcitonina, de los cuales ambos son vasodilatadores.
En pacientes con sospecha de carcinoma medular, una gam­
magrafía tiroidea con radionúclido puede demostrar uno o más
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nódulos fríos. En la ultrasonografía estos nódulos son sólidos.
La biopsia por aspiración con aguja fina muestra la lesión de cé­
lulas C característica con inmunotinción positiva para calcitoni­
na. La aspiración con aguja fina puede no ser diagnóstica en más
de la mitad de los individuos con carcinoma medular de la tiroides.
La tinción para calcitonina puede mejorar la sensibilidad diag­
nóstica; sin embargo, el diagnóstico de carcinoma medular de la
tiroides puede no ser evidente sino hasta que se examinan lami­
nillas de especímenes de corte congelado durante intervención
quirúrgica o, más tarde, de laminillas anatomopatológicas finales
de la tiroides resecada. El tumor tiende a contener calcificacio­
nes grandes, que pueden observarse en radiografías del cuello.
Las metástasis óseas suelen tener aspecto lítico o esclerótico y las
pulmonares pueden estar rodeadas de reacciones fibróticas.
El análisis de laboratorio más importante en la determinación
de la presencia y la extensión de carcinoma medular es la concen­
tración de calcitonina. Las cifras de calcitonina en la circulación
están altas en la mayoría de los pacientes y las concentraciones
séricas se correlacionan con la carga tumoral. En la hiperplasia
de células C, la calcitonina basal puede o no estar alta. Con todo,
estos pacientes por lo general muestran resultados anormales en
pruebas de provocación. Se inyecta gluconato de calcio (2 mg/kg
de calcio elemental) por vía intravenosa durante 1 minuto, seguido
por el análogo de gastrina sintético, pentagastrina (0.5 μg/kg),
durante 5 segundos. Las pruebas de provocación se basan en la
capacidad del calcio y la pentagastrina para estimular la libera­
ción de calcitonina en individuos con masa aumentada de cé­
lulas C producida por hiperplasia o carcinoma. Un incremento
de la calcitonina sérica, más de dos veces la respuesta normal, se
considera anormal. Hay que tener en mente que pueden ocurrir
resultados falsos positivos en pruebas de provocación para calci­
tonina. Las pruebas desencadenantes para detectar hiperplasia de
células C (y, por ende, aumento de la calcitonina sérica) en fami­
liares de pacientes con carcinoma medular de la tiroides han que­
dado reemplazadas en su mayor parte por análisis genéticos para
mutaciones de la línea germinal que se sabe que causan MEN o
síndromes de carcinoma medular de la tiroides familiar.
Las mediciones seriadas de las concentraciones de calcitoni­
na son un parámetro útil para vigilar respuestas terapéuticas en
pacientes con carcinoma medular o para diagnosticar una re­
currencia, junto con examen clínico y procedimientos de imá­
genes. Las cifras de calcitonina por lo regular reflejan la extensión
de la enfermedad. Si el tumor se hace menos diferenciado, las
concentraciones de calcitonina quizá ya no reflejen la carga tu­
moral. Otro marcador tumoral útil para carcinoma medular es el
antígeno carcinoembrionario (CEA), el cual suele estar alto en
pacientes con carcinoma medular y se halla presente en todos los
estadios de la enfermedad. Los aumentos rápidos del CEA predi­
cen peor evolución clínica.
La intervención quirúrgica es la piedra angular de la terapia
para pacientes con carcinoma medular de la tiroides. Se reco­
mienda tiroidectomía total porque los tumores a menudo son
multicéntricos. Los pacientes deben vigilarse por tiempo indefi­
nido por si hubiera recurrencias porque estos tumores pueden
ser muy indolentes. También se requiere vigilancia por tiempo
indefinido porque los individuos con probable carcinoma me­
dular de la tiroides familiar han presentado feocromocitoma o
hiperparatiroidismo mucho tiempo después de su diagnóstico
de carcinoma medular de la tiroides y, así, finalmente se encuen­
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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    505
tra que tienen MEN-2A en lugar de carcinoma medular de la ti­
roides familiar. En todos los pacientes con carcinoma medular de
la tiroides, sea familiar o esporádico, deben practicarse pruebas
para mutaciones del oncogén RET; tales pruebas se hallan dispo­
nibles en el comercio y han suplantado a la prueba desencade­
nante con calcitonina. Se ha encontrado que más de 95% de los
pacientes con MEN-2 alberga mutaciones de RET. También deben
efectuarse pruebas en casos esporádicos de carcinoma medular
de la tiroides para detectar la aparición de una nueva mu­tación res­
pecto a la cual puede investigarse a otros miembros de la familia.
Las pruebas de DNA efectuadas correctamente son en esencia
inequívocas en la predicción del estado de portador de gen, y
pueden usarse prospectivamente para recomendar tiroidectomía
profiláctica en pacientes jóvenes y niños con MEN-2 antes de
que aparezca hiperplasia de células C o carcinoma manifiesto.
En pacientes con MEN-2A o MEN-2B, incluso en ausencia de
síntomas, deben practicarse pruebas de detección para la posi­
bilidad de feocromocitoma, mientras que sólo los pacientes con
MEN-2A necesitan pruebas de detección para hiperparatiroidis­
mo antes de intervención quirúrgica de la tiroides. Estos análisis
incluyen la cuantificación del calcio y la PTH séricos, junto con
metanefrinas fraccionadas plasmáticas, y análisis bioquímicos o
estudios de imágenes adicionales según sea necesario. Los feocro­
mocitomas pueden ser silenciosos en clínica en el momento en
que se diagnostica carcinoma medular, y deben extirparse antes
de tiroidectomía para evitar complicaciones quirúrgicas en poten­
cia graves por secreción descontrolada de catecolamina. En pre­
sencia de hiperparatiroidismo, debe tratarse quirúrgicamente en
el momento de tiroidectomía a fin de evitar una segunda opera­
ción en el cuello (capítulo 12).
PUNTO DE CONTROL
26. ¿De qué manera puede hacer el diagnóstico de carcinoma
medular de la tiroides?
27. ¿Cuál es el tratamiento para carcinoma medular?
28. ¿Cuáles pacientes tienen riesgo alto de carcinoma medular?
OSTEOPOROSIS
Etiología
La osteoporosis se define como masa ósea baja. El hueso tiene com­
posición normal, pero está disminuido en cantidad. La masa ósea
se acumula con rapidez durante toda la niñez y con mucha rapi­
dez en la adolescencia; la mitad de la densidad mineral ósea del
adulto se logra en los años de la adolescencia (figura 17- 19).
La masa ósea máxima se alcanza en la tercera década de la
vida. A continuación la masa ósea permanece estable de manera
relativa durante los años de la adultez, lo cual va seguido por
pérdida rápida de hueso en mujeres en el momento de la meno­
pausia. En las etapas más tardías de la vida, tanto los varones
como las mujeres siguen perdiendo hueso, aunque a un índice
más lento que el que se observa en el momento de la menopausia.
El logro de una masa ósea máxima depende de nutrición
óptima, actividad física, salud general y exposición hormonal
durante la niñez y la adolescencia. La nutrición inadecuada, el
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Nutrición y actividad
física adecuadas Menopausia
Masa ósea
Nutrición y actividad
física inadecuadas
0 10 20 30 40 50 60 70
Edad
FIGURA 17–19  Masa ósea en mujeres en función de la edad, que de­
muestra el efecto potencial de la nutrición y actividad física subóptimas
durante el periodo crucial de acumulación de hueso durante la niñez y la
adolescencia. (Redibujada, con autorización, de Heaney RP et al. Peak bone mass. Os­
teo Int. 2000;11:985.)
ejercicio con carga de peso y la exposición a esteroides sexuales
pueden tener repercusiones negativas sobre la adquisición de su­
ficiente masa ósea máxima. Una vez completado el crecimien­
to  óseo, la masa ósea está determinada por la magnitud de la
masa ósea máxima que se alcanzó y por el índice de pérdida sub­
siguiente. La genética es muy importante en la determinación de
la masa ósea. Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que los
individuos de raza negra tienen mayor masa ósea máxima que
los de raza blanca o los asiáticos y están relativamente protegidos
contra osteoporosis. Ahora parece ser que, dentro de la pobla­
ción caucásica, más de la mitad de la variación de la masa ósea
está determinada por mecanismos genéticos. Aun así, varios fac­
tores hormonales y ambientales suelen disminuir la masa ósea
máxima determinada genéticamente o acelerar la pérdida de mi­
neral óseo y, de este modo, representan importantes factores de
riesgo para osteoporosis (figura 17-19, cuadro 17-10). El factor
causal de mayor importancia en la osteoporosis es la deficiencia
de esteroides sexuales. La deficiencia de estrógeno que sucede des­
pués de la menopausia acelera la pérdida de masa ósea; las pos­
menopáusicas tienen de modo constante masa ósea más baja que
los varones y una mejor incidencia de fracturas osteoporóticas.
En lo que se refiere al remodelado óseo en varones, la testostero­
na desempeña algunas de las mismas funciones que el estrógeno
en mujeres, pero el estradiol generado por la aromatización peri­
férica de testosterona es el esteroide gonadal crucial que media
el desarrollo de la masa ósea masculina y la preservación de la
misma. Los varones hipogonadales experimentan pérdida ósea
acelerada; quienes están recibiendo terapia de privación de an­
drógenos por cáncer de próstata tienen incremento del riesgo de
pérdida ósea y fractura. Otro factor importante para la pérdida
ósea es el uso de corticosteroides o el exceso de cortisol endóge­
no en el síndrome de Cushing. La osteoporosis inducida por glu­
cocorticoides es una de las complicaciones más devastadoras de
la terapia crónica con estos agentes. Varios medicamentos, entre
ellos hormona tiroidea, anticonvulsivos y terapia crónica con he­
parina, inmovilización, abuso del consumo de alcohol y tabaquis­
mo crónicos, también son factores de riesgo para osteoporosis.
Incluso la dieta es importante. Como se comenta más adelante,
una ingestión adecuada de calcio y vitamina D es necesaria para
construir masa ósea máxima óptima, y para minimizar el índi­
ce de pérdida. Además otros factores de la dieta pueden ser im­
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506  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

CUADRO 17–10  Causas de osteoporosis incremento de la excreción urinaria de calcio y de productos de

desintegración del colágeno tipo 1 (p. ej., telopéptidos N y C), y
Osteoporosis primaria los números de osteoclastos y las superficies de resorción están
Envejecimiento aumentados. La tasa de formación de hueso también está aumen­
Juvenil tada, con un incremento de la fosfatasa alcalina sérica y la con­
centración sérica de la proteína de la matriz ósea osteocalcina, de
Idiopática (adultos jóvenes)
los cuales ambos reflejan actividad osteoblástica aumentada. La
Enfermedades del tejido conjuntivo formación de hueso, aunque está aumentada, no corre parejas
Osteogénesis imperfecta con la resorción ósea, y hay una pérdida neta de masa ósea en el
Homocistinuria momento de la menopausia. Ese estado de recambio alto es el re­
sultado directo de deficiencia de estrógeno y puede revertirse
Síndrome de Ehlers-Danlos
mediante terapia de reemplazo de estrógeno.
Síndrome de Marfan La fase acelerada de la pérdida de hueso con deficiencia de es­
Inducida por fármacos trógeno empieza de manera inmediata después de la menopausia
Corticosteroides (natural o quirúrgica). Es más evidente en el hueso trabecular, el
compartimiento que se remodela con mayor rapidez. Hasta 5 a
Alcohol
10% del mineral óseo trabecular se pierde cada año en posme­
Hormona tiroidea nopáusicas y las fracturas osteoporóticas en mujeres que se en­
Heparina crónica cuentran en etapas tempranas después de la menopausia suelen
Anticonvulsivos ocurrir en la columna vertebral, un sitio de hueso principalmen­
te trabecular. Luego de 5 a 15 años, el índice de pérdida de hueso
Hematológicas
se hace más lento, de modo que después de los 65 años de edad
Mieloma múltiple los índices son similares en ambos sexos.
Mastocitosis sistémica La base celular para la activación de la resorción ósea en el es­
Inmovilización tado de deficiencia de estrógeno no se ha entendido del todo, pero
implica liberación aumentada de citocinas como la interleucina-6
Endocrinas
de células en el microambiente óseo en la deficiencia de estróge­
Hipogonadismo nos. Dichas citocinas aumentan la expresión de RANK-L y dismi­
Hipercortisolismo nuyen la expresión de OPG en células del estroma y osteoblastos.
Hipertiroidismo Estos cambios críticos juntos promueven un desequilibrio en el
remodelado óseo que favorece la osteogénesis aumentada y la re­
Hiperparatiroidismo
sorción ósea.
Trastornos gastrointestinales La patogenia de la pérdida de hueso relacionada con la edad
Gastrectomía subtotal está menos bien definida. La masa ósea es relativamente estable
Síndromes de malabsorción durante la cuarta y quinta décadas de la vida, la pérdida de hueso
se acelera durante 5 a 10 años en las mujeres en el momento de la
Ictericia obstructiva
menopausia y después continúa durante toda la vida a una tasa
Cirrosis biliar más lenta que es similar en ambos sexos.
Un factor importante en la patogenia de la pérdida de hueso
relacionada con la edad es una deficiencia relativa de calcio y
portantes. La osteoporosis es más prevaleciente en sociedades 1,25-(OH)2D en la dieta. La capacidad del intestino para absor­
occidentales, y se ha especulado que su ingestión aumentada de ber calcio disminuye con la edad; puesto que las pérdidas renales
proteína y cloruro de sodio en la dieta, junto con ingestión sub­ de calcio son obligatorias, una reducción de la eficiencia de la ab­
óptima de potasio o factores relacionados, pueden predisponer sorción de calcio significa que la ingestión de calcio en la dieta se
a osteoporosis, quizá por aumento de la pérdida de calcio en la debe incrementar para prevenir balance negativo de calcio. Se es­
orina. Muchos otros trastornos que afectan los sistemas GI, he­ tima que después de los 65 años de edad se necesitan alrededor
matológico y de tejido conjuntivo pueden contribuir a la apari­ de 1 200 mg/día de calcio elemental para mantener el balance de
ción de osteoporosis (cuadro 17-10). calcio (cuadro 17-11). Las mujeres estadounidenses en este gru­
po de edad típicamente ingieren 500 a 600 mg de calcio al día; las
ingestiones de calcio en varones son un poco más altas. Además,
Patogenia los individuos de edad más avanzada pueden tener deficiencia de
Puesto que el remodelado óseo comprende resorción acoplada de vitamina D, lo que altera más su capacidad para absorber calcio.
hueso por osteoclastos y depósito de hueso nuevo por osteoblas­ La 25-(OH)D muestra variabilidad con las estaciones del año; son
tos, la pérdida de hueso podría producirse por resorción ósea au­ evidentes cifras más bajas e hiperparatiroidismo secundario leve
mentada, formación de hueso disminuida, o una combinación de al final del invierno.
ambos procesos. Los individuos más jóvenes con masa ósea baja La concentración de PTH aumenta con la edad debido a cam­
típicamente han experimentado formación de hueso baja y acumu­ bios en múltiples sistemas con el envejecimiento. Con la edad, hay
lación insuficiente de hueso, mientras que la osteoporosis pos­ un decremento de la masa de tejido renal funcionante, que po­
menopáusica es la consecuencia de resorción ósea acelerada. Hay dría llevar a síntesis renal disminuida de 1,25-(OH)2D, que libe­

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    507

CUADRO 17–11  Ingestiones recomendadas de las tasas de formación de hueso y de la concentración sérica de
de calcio y vitamina D osteocalcina. Es probable que los glucocorticoides produzcan un
síndrome de osteoporosis devastador debido a la pérdida rápida
Edad Calcio (mg/dl) Vitamina D (IU/día) de hueso que sobreviene por franca depresión de la formación de
0 a 6 meses 200 400 hueso en presencia de resorción ósea normal o incluso aumenta­
da. Además, los glucocorticoides disminuyen la absorción intes­
6 a 12 meses 260 400
tinal de calcio y vitamina D, e incrementan las pérdidas de calcio
1 a 3 años 700 600 en la orina.
4 a 8 años 1 000 600 La forma de osteoporosis secundaria vinculada con inmoviliza­
ción es otro ejemplo de un estado de resorción con desacoplamien­
9 a 13 años 1 300 600
to notorio de la resorción y formación de hueso, y se caracteriza
14 a 18 años 1 300 600 por hipercalciuria y supresión de la PTH. Cuando los individuos
19 a 30 años 1 000 600 que tienen un estado preexistente alto de remodelado óseo (p.
ej., adolescentes y pacientes con hipertiroidismo o enfermedad
31 a 50 años 1 000 600
de Paget) quedan inmovilizados, la resorción ósea puede acele­
51 a 70 años (mujeres) 1 200 600 rarse lo suficiente como para producir hipercalcemia.
51 a 70 años (varones) 1 000 600

Más de 70 años 1 200 800 Manifestaciones clínicas

Clave: IU, unidades internacionales.
raría directamente la secreción de PTH de su inhibición normal
por la 1,25-(OH)2D. La concentración disminuida de 1,25-(OH)2D
también reduciría la absorción de calcio, lo que exacerbaría una
incapacidad intrínseca del intestino en envejecimiento para ab­
sorber calcio de manera normal. A continuación sobrevendría
hiperparatiroidismo secundario por los efectos dobles de la defi­
ciencia de 1,25-(OH)2D sobre las paratiroides y el intestino. Más
aún, la capacidad de respuesta de las paratiroides a inhibición
por calcio se reduce con el envejecimiento. Así, el hiperparatiroi­
dismo propio de esta edad puede producirse por los efectos com­
binados de la edad sobre los riñones, intestino y paratiroides.
Un complemento de la dieta con una cantidad adecuada de vi­
tamina D disminuye el índice de pérdida de hueso vinculado con
la edad y protege contra fracturas. Esto sugiere que el decremen­
to de la absorción del calcio y el hiperparatiroidismo secundario,
tienen importancia en la patogenia de la osteoporosis en ancia­
nos. No obstante, los complementos de calcio y vitamina D solos
no aminoran por completo el riesgo de fractura.
En la osteoporosis secundaria asociada con administración de
glucocorticoides o con alcoholismo, hay una notoria reducción
La osteoporosis es asintomática hasta que ocasiona fracturas y
deformidad. Las fracturas osteoporóticas típicas ocurren en la
columna vertebral, cadera y muñeca (fractura de Colles). En mu­
jeres, la incidencia de fracturas de muñeca aumenta en la me­
nopausia y luego permanece relativamente estable a este índice
incrementado con la edad. La incidencia de fracturas de la cadera
y de vértebras aumenta con rapidez con el envejecimiento tanto
en varones como en mujeres (figura 17-20). Puede haber aplas­
tamiento de los cuerpos vertebrales, lo que se traduce en pérdida
de estatura, o los cuerpos vertebrales pueden adoptar forma de
cuña en dirección anterior, lo que origina pérdida de estatura y
cifosis. La cifosis dorsal de ancianas (“giba de viuda”) se produce
porque múltiples vértebras torácicas adoptan forma de cuña. Las
fracturas espinales pueden ser agudas y dolorosas o suceder de
modo gradual y sólo manifestarse como cifosis o pérdida de es­
tatura.
La complicación de la osteoporosis con la morbilidad y mor­
talidad más altas es la fractura de cadera. Las fracturas de cadera
típicamente ocurren en ancianos; hay un aumento agudo de la
incidencia en ambos sexos después de los 80 años de edad. Esto
se debe a diversos factores, entre ellos la tendencia a una tasa
más lenta de pérdida del hueso cortical que constituye la cadera
en comparación con el hueso predominantemente trabecular de

4 000 Varones Mujeres

Incidencia/100 000 personas-año

3 000
Cadera

2 000 Cadera Vértebras

Vértebras
1 000

Colles Colles

35 45 55 65 75 ≥85 35 45 55 65 75 ≥85
Edad, años

FIGURA 17–20  Incidencias específicas para edad de fracturas de muñeca, cadera y vértebras en varones y mujeres, derivadas de datos de Roches­
ter, Minnesota. (Redibujada, con autorización, de Cooper C et al. Epidemiology of osteoporosis. Trends Endo Metab. 1992;3:224.)

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508  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo
la columna vertebral, así como función motora y visual dismi­
nuida con el envejecimiento que da lugar a caídas más frecuen­
tes. Los costos personales y sociales de la fractura de cadera son
enormes. Una tercera parte de las mujeres estadounidenses que
sobreviven más allá de los 80 años de edad sufrirá una fractura de
cadera. La mortalidad a seis meses es de casi 20%, gran parte de la
cual se produce por complicaciones de la inmovilización de per­
sonas frágiles en una cama de hospital. Las complicaciones son
embolia pulmonar y neumonía. Alrededor de la mitad de los an­
cianos con una fractura de cadera nunca volverá a caminar de ma­
nera libre. Los costos a largo plazo del cuidado crónico de estas
personas son una importante preocupación social.
La osteoporosis en ocasiones se diagnostica con radiografías,
pero en general éstas constituyen un recurso diagnóstico poco idó­
neo. En una radiografía de tórax pasará inadvertido 30 a 50% de
los casos de osteoporosis espinal y, si está demasiado penetrada,
puede llevar al diagnóstico de osteoporosis en una persona con una
masa ósea normal. La mejor manera de diagnosticar osteoporo­
sis es al medir la densidad mineral ósea mediante absorciometría
radiográfica de doble energía (DXA). La técnica es exacta, rápi­
da y poco costosa. La relación entre la densidad mineral ósea y el
riesgo de fractura es continua (esto es, mientras más baja es la
densidad mineral ósea, más alto es el riesgo de fractura). La Or­
ganización Mundial de la Salud (OMS) ha definido a la osteo­
porosis como un valor de densidad mineral ósea 2.5 desviaciones
estándar o más por debajo del valor normal en un adulto joven
(es decir, una puntuación T de -2.5 o menos). Este límite se selec­
cionó con base en la observación de que 16% de las caucásicas pos­
menopáusicas a la edad de 50 años tendrá valores de densidad
ósea en el cuello femoral por debajo de -2.5, y esta población
tiene un riesgo durante toda la vida de 16% de fractura de cade­
ra. No obstante, es necesario recordar que no hay umbral a este
valor, y que las mediciones de la densidad mineral ósea necesi­
tan interpretarse a la luz de otros factores de riesgo para fractura,
como edad y propensión a caídas. La OMS creó de modo recien­
te un algoritmo para el cálculo del riesgo absoluto de fractura a
10 años (denominado FRAX). El algoritmo incorporó valores de
densidad mineral ósea en la cadera y varios factores de riesgo
para determinar la probabilidad de un individuo de una fractu­
ra osteoporótica de cadera importante a 10 años. La URL www.
shef.ac.uk/FRAX/ proporciona acceso al calculador de riesgo abso­
luto de fractura, de la OMS. Este recurso es útil para determinar
la necesidad de tratamiento, además de los valores de densidad
ósea en sí mismos.
Además, es importante percatarse de que no todo el riesgo de
fractura se observa en mediciones de la densidad mineral ósea
porque la fuerza del hueso también está en función de la calidad
del mismo. Dicha calidad, determinada por la microestructura
de un hueso, su fuerza mecánica, sus propiedades materiales y su
capacidad para soportar la tensión, puede ser considerablemente
distinta en dos individuos que tienen la misma densidad mineral
ósea. Se están investigando de modo activo técnicas para evaluar
la calidad ósea de manera no invasiva.
Los ancianos con osteoporosis es poco probable que sufran una
fractura de cadera a menos que tengan una caída. Los factores de
riesgo para caída son debilidad muscular, visión altera­da, altera­
ción del equilibrio, uso de sedantes y factores ambientales. Por
ende, las estrategias para prevenir caídas son parte importan­te
del método para abordar al paciente que padece osteoporosis.
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Los individuos que tienen riesgo de osteoporosis se benefician
a partir de una ingestión total de calcio de alrededor de 1 200 a
1 500 mg/día. Esto puede lograrse con productos lácteos u otros
alimentos ricos en calcio, con alimentos enriquecidos con calcio,
o con un complemento de calcio, como carbonato de calcio o ci­
trato de calcio. La vitamina D debe proporcionarse en dosis apro­
piadas para la edad (600 a 800 IU/día). Persisten las controversias
respecto a cuál es la concentración sérica de 25-(OH)D que re­
presenta insuficiencia; el Institute of Medicine recomienda una
cifra de 20 ng/ml, mientras que muchos expertos en los aspectos
metabólicos del hueso recomiendan una cifra de más de 32 ng/ml.
El cuadro 17-11 presenta las ingestiones recomendadas en la ac­
tualidad para calcio y vitamina D. Los complementos de calcio en
individuos más jóvenes pueden aumentar la masa ósea máxima
y reducir la pérdida de hueso premenopáusica, pero no se ha de­
terminado su función óptima en este grupo de edad. El reempla­
zo de estrógeno aminora la pérdida de hueso, alivia los bochornos
luego de la menopausia y disminuye el riesgo de fractura. Exige
el uso concomitante de progestinas en mujeres en quienes no se
ha practicado una histerectomía con el objeto de prevenir carci­
noma endometrial e incrementa también el riesgo de cáncer ma­
mario, apoplejía, infarto de miocardio y tromboembolia venosa.
El perfil de los efectos secundarios de los estrógenos ha limitado
su uso a la terapia a corto plazo en el momento de la menopau­
sia, típicamente en mujeres que sufren bochornos. Otros agentes
antirresorción disponibles para el tratamiento de osteoporosis son
alendronato, risedronato, ibandronato, ácido zoledrónico, calci­
tonina, raloxifeno y denosumab. Los primeros cuatro fármacos
son bisfosfonatos que inhiben de modo directo la resorción ósea
osteoclástica. Administrada en dosis terapéuticas, la calcitonina
disminuye la resorción ósea y puede proteger contra la pérdida
de hueso y fracturas vertebrales. El raloxifeno, un modulador se­
lectivo de la respuesta a estrógenos, inhibe la resorción ósea como
lo hace el estrógeno. El raloxifeno no induce cambios endome­
triales y tiene acciones antagonistas de estrógeno en células de la
mama que parecen reducir la incidencia de carcinoma mamario
en posmenopáusicas. El denosumab es un anticuerpo monoclonal
contra el ligando de RANK, e inhibe el desarrollo de osteoclastos
y la activación de los mismos. El único agente disponible hoy día
que puede estimular la formación de hueso es la hormona para­
tiroidea (PTH1-34) (teriparatida). En contraste con la resorción
ósea causada por aumentos continuos de la PTH como sucede en
el hiperparatiroidismo, una inyección diaria única de PTH es­
timula la formación de hueso y, en menor grado, la resorción ósea,
lo que da lugar a ganancias netas de la densidad ósea y disminu­
ción del riesgo de fractura.
PUNTO DE CONTROL
29. ¿Cuál es la importancia relativa de factores hereditarios en
contraposición con ambientales u hormonales en la contri­
bución a osteoporosis?
30. ¿Cuáles son los factores de riesgo para la osteoporosis?
31. ¿Cuáles son los síntomas y signos de la osteoporosis?
32. ¿Cuáles son los factores de riesgo para fractura en un pa­
ciente con osteoporosis?
33. ¿Qué tratamientos pueden prevenir la pérdida de hueso?
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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    509

OSTEOMALACIA a grupos étnicos de piel oscura son en especial vulnerables por­

Etiología
La osteomalacia se define como un defecto de la mineralización
del hueso. Cuando ocurre en jóvenes, también afecta la mine­
ralización de cartílago en la placa de crecimiento, trastorno lla­
mado raquitismo. La osteomalacia puede producirse por una
deficiencia de vitamina D o de fosfato, una deficiencia heredi­
taria en la fosfatasa alcalina (hipofosfatasia) o agentes que tie­
nen  efectos adversos sobre el hueso (cuadro 17-12). De modo
sorprendente, es raro que la deficiencia de calcio en la dieta dé
por resultado osteomalacia, aunque se han informado algunos
casos.
La deficiencia de vitamina D se está haciendo más frecuen­
te en EUA debido a decremento de la exposición a la luz solar,
incremento del uso de pantallas protectoras solares y fuentes de
vitamina D limitadas en la dieta. Los individuos que pertenecen
CUADRO 17–12  Causas de osteomalacia
Deficiencia de vitamina D
Nutricional
Malabsorción
Raquitismo dependiente de vitamina D hereditario
Deficiencia de 1α-hidroxilasa renal
Raquitismo resistente a vitamina D hereditario (falta del receptor
de vitamina D o defectos del mismo)
Deficiencia de fosfato
Pérdida renal de fosfato
Hipofosfatemia ligada a X
Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
que tienen menos síntesis cutánea de vitamina D en respuesta
a la luz solar. La leche enriquecida es la principal fuente de vita­
mina D en los alimentos, pero a 100 IU/taza de leche, puede ser
difícil lograr las 600 a 800 IU/día recomendadas de vitamina D
para adultos. Algunos cereales y otros alimentos se han enriqueci­
do con vitamina D. Además de ingestión insuficiente, la deficien­
cia de vitamina D puede producirse por malabsorción de esta
vitamina liposoluble. El raquitismo grave también sucede como
parte de tres trastornos hereditarios raros de la acción de la vi­
tamina D: deficiencia de 1α-hidroxilasa renal, en la cual la vita­
mina D no se convierte en 1,25-(OH)2D; receptores de vitamina
mutantes con actividad reducida y producción excesiva de una
proteína de unión a elemento de respuesta a hormona que inter­
fiere con la activación (por el heterodímero receptor de vitamina
D-receptor de ácido retinoico) de elementos de respuesta a vita­
mina D en genes.
La deficiencia de fosfato con osteomalacia por lo general se
produce por pérdida renal de fosfato hereditaria o adquirida.
Tres formas hereditarias de pérdida renal de fosfato son el ra­
quitismo hipofosfatémico, ligado a X (XLH), autosómico domi­
nante o autosómico recesivo. La osteomalacia y la hipofosfatemia
también pueden producirse por tumores que de manera carac­
terística son de origen mesenquimatoso y a menudo están situa­
dos en la región de la cabeza y el cuello. Muchos de estos tumores
sintetizan en exceso FGF-23 (véase antes) e inducen pérdida re­
nal de fosfato y concentraciones bajas de 1,25-(OH)2D, lo que al
final lleva a osteomalacia. El gen FGF-23 está mutado en fami­
lias con raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante. Las
familias con raquitismo hipofosfatémico ligado a X tienen mu­
taciones en el gen PHEX, que codifica para una endopeptida­
sa, PHEX. Esa endopeptidasa está involucrada en la producción
de FGF-23 y la degradación del mismo. En el raquitismo hipo­
fosfatémico ligado a X, la concentración de FGF-23 está alta, y
parece ser la causa del fenotipo hipofosfatémico, aunque que­
da por dilucidar el papel exacto de PHEX en el metabolismo del
FGF-23.

Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo

Patogenia
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria La deficiencia de vitamina D causa osteomalacia en etapas. En la
Síndrome de Fanconi etapa temprana, la absorción disminuida de calcio suscita hiper­
paratiroidismo secundario, lo que impide hipocalcemia a costas
Acidosis tubular renal (tipo II) de incremento de la excreción renal de fosfato e hipofosfatemia.
Osteomalacia inducida por tumor (adquirida, asociada con tumores
En etapas más tardías, sobreviene hipocalcemia, y la hipofosfate­
mesenquimatosos y cáncer de próstata) mia progresa debido a efectos combinados de decremento de la
absorción y la acción fosfatúrica de la PTH. El aporte inadecua­
Antiácidos de unión a fosfato do de minerales al hueso (tal vez acoplado con la falta de efectos
Fosfatasa alcalina deficiente: hipofosfatasia hereditaria directos de la vitamina D sobre el hueso) altera la mineralización
de la matriz ósea. Dado que los osteoblastos siguen sintetizando
Toxicidad farmacológica matriz ósea, se acumula matriz u osteoide no mineralizado en
Fluoruro
superficies formadoras de hueso.

Aluminio (enfermedad renal crónica)

Manifestaciones clínicas
Etidronato disódico
Los pacientes con osteomalacia tienen dolor óseo, debilidad
Antiácidos de unión a fosfato muscular y una marcha de pato. Los estudios radiográficos sue­
len revelar masa ósea reducida, detectable tanto con radiografías
Enfermedad renal crónica
como con densitometría ósea. Sin embargo, el dato característico

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510  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

del trastorno es la seudofractura: resorción ósea local que tiene
el  aspecto de una fractura no desplazada, de forma clásica en
las ramas del pubis, las clavículas o los omóplatos. En niños con
raquitismo los huesos de las piernas están arqueados (osteoma­
lacia significa “ablandamiento de huesos”), las uniones costo­
condrales están agrandadas (“rosario raquítico”), y las placas de
crecimiento están ampliadas y son irregulares, lo cual refleja el
incremento de cartílago no mineralizado que se flexiona bajo
el peso del niño, lo cual da lugar al arqueo. Desde el punto de
vista bioquímico, los datos característicos de la osteomalacia con
deficiencia de vitamina D son hipofosfatemia, hiperparatiroidis­
mo, hipocalcemia variable y disminuciones notorias del calcio
urinario a menos de 50 mg/día. Hay decremento de la concentra­
ción de 25-(OH)D, indicativo de reducción de las reservas corpo­
rales de vitamina D. En la deficiencia de vitamina D y otras formas
de osteomalacia, se observa incremento de las cifras de fosfatasa
alcalina.
Si bien el trastorno puede sospecharse con base en los datos
clínicos, y los cambios bioquímicos que se resumieron antes son
confirmadores, un diagnóstico firme de osteomalacia exige el as­
pecto radiográfico de raquitismo o seudofracturas, o una biopsia
ósea característica. Si se obtiene biopsia de hueso para histomor­
fometría cuantitativa, se encuentran costuras osteoides engrosadas
y una disminución del índice de mineralización. El tratamiento
con vitamina D o el reemplazo enérgico de fosfato en aquellos
pacientes con pérdida renal de fosfato revertirá la osteomalacia o
curará el raquitismo. En la enfermedad renal, y en los trastornos
mediados por FGF-23, también debe proporcionarse calcitriol
para mineralizar el hueso, porque en estos trastornos no hay sín­
tesis endógena (enfermedad renal) o está suprimida (trastornos
del FGF-23).
PUNTO DE CONTROL
34. ¿Cuáles son las causas de osteomalacia?
35. ¿Cuáles son las dos etapas en las que la deficiencia de vita­
mina D causa osteomalacia?
36. ¿Cuáles son los síntomas y signos de osteomalacia?

ESTUDIOS DE CASO
Yeong Kwok, MD

(Véanse las respuestas en el capítulo 25, pág. 729.)

CASO 83

Una mujer de 56 años de edad acude con su médico de aten­ Preguntas

ción primaria por fatiga, debilidad y dolor óseo difuso, progre­
A. ¿Cuáles son algunas causas frecuentes de hipercalcemia? ¿Cuál
sivos. Le comenta que los síntomas han estado empeorando
sospecha en esta paciente y por qué?
en el transcurso de los últimos dos meses. En el historial mé­
B. ¿Cuál es la patogenia del hiperparatiroidismo primario? ¿Qué
dico resaltan hipertensión bien controlada y cálculos renales
genes han quedado implicados?
recurrentes. El examen físico no revela datos notorios. Una con­
C. ¿Cómo podría diagnosticar hiperparatiroidismo primario?
centración sérica de calcio está alta.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    511

CASO 84

Una mujer de 40 años de edad acude a la clínica para comentar Preguntas

algunas anormalidades inesperadas (aumento leve de las cifras
A. ¿Cuál es el diagnóstico probable en esta paciente?
séricas de calcio), en los análisis de laboratorio practicados como
B. ¿Cuál es la fisiopatología subyacente de este trastorno y cómo
parte de un examen solicitado por la compañía que le otorga
lleva esto al calcio sérico alto?
su seguro de vida. La mujer ha estado sana, sin problemas médi­
cos; se siente bien y niega fatiga o dolor. No toma medicamen­
tos ni complementos de la dieta. No hay anteceden­tes familiares
significativos. El examen físico no revela datos notorios. La re­
petición de los análisis de laboratorio confirma incremento leve
de la concentración sérica de calcio, pero también muestra ci­
fras séricas normales de fósforo, hormona paratiroidea (PTH)
intacta y 1,25-(OH)2D. En una prueba de calcio en orina de 24
horas se informa un resultado bajo, de 60 mg/24 horas.

CASO 85

Un varón de 69 años de edad se presenta con su médico de Preguntas

atención primaria quejándose de fatiga, náuseas, debilidad y
A. ¿Qué tumores suelen producir hipercalcemia? ¿Cuál es el más
dolor óseo difuso. Declara que los síntomas han estado empeo­
probable en este paciente?
rando de manera progresiva en el transcurso de los últimos dos
B. ¿Qué cifras séricas de PTH esperaría? ¿De PTHrP sérico? ¿Por
meses. Además, ha notado pérdida de peso alrededor de 6.8 kg
qué?
(15 libras) en el mismo lapso; su esposa, quien lo acompañó,
C. ¿De qué modo la secreción de PTHrP ocasiona hipercalcemia?
señaló que él parece cada vez más desorientado. Los datos que
destacan en su historial médico son hipertensión bien contro­
lada y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Tiene
un antecedente de tabaquismo de 100 cajetillas por año. En el
examen físico el paciente tiene aspecto de enfermedad crónica
y está delgado. Los signos vitales notorios son presión arterial
de 120/85 mmHg y frecuencia cardiaca de 98 latidos/minuto,
frecuencia respiratoria de 16/minuto. Los pulmones tienen una
fase espiratoria aumentada, con sibilancias espiratorias leves.
Tiene decremento de los ruidos respiratorios en la base izquier­
da. El resto del examen no revela datos notorios. Se encuentra
gran incremento de la concentración sérica de calcio y se sos­
pecha hipercalcemia de enfermedad maligna.

CASO 86

Una mujer de 32 años de edad acude a la sala de urgencias por Preguntas

espasmos involuntarios en las manos. Declara que mientras es­
A. ¿Cuál es el mecanismo por el que la operación de la tiroides pue­
taba doblando ropa lavada, tuvo un espasmo intenso y repen­
de traducirse en hipocalcemia? ¿Cuál es la causa probable por
tino en la mano derecha, con flexión de los dedos. El espasmo
la que la paciente sólo ahora presenta síntomas?
fue muy doloroso y duró varios minutos; se resolvió de manera
B. ¿En qué consiste el signo de Chvostek? ¿El signo de Trousseau?
espontánea. La paciente tiene seis meses de embarazo; su his­
¿Qué representa cada uno?
torial médico por lo demás es notable por estado de tumor ti­
C. ¿Qué cifras séricas de fosfato esperaría que tuviera esta pacien­
roideo después de tiroidectomía tres años atrás. Está tomando
te? ¿De PTH sérica? ¿Por qué?
hormona tiroidea sintética y un polivitamínico prenatal. No tie­
ne antecedentes familiares notorios. En el examen físico hay
sig­nos de Chvostek y Trousseau. El examen por lo demás re­
sulta normal. La concentración sérica de calcio es baja. Se sos­
pecha hipoparatiroidismo como complicación de intervención
quirúrgica tiroidea.

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512  CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo

CASO 87

Una mujer de 23 años de edad acude con su médico de aten­ Preguntas

ción primaria quejándose de diarrea profusa y acuosa, que ha
A. ¿Cuál es la causa de la diarrea de esta paciente?, ¿qué provoca
estado empeorando de modo progresivo durante los últimos
el rubor?
dos meses. No ha tenido evacuaciones sanguinolentas ni de
B. ¿De qué manera diagnosticaría carcinoma medular de la tiroi­
color negro. La enfermedad no empeora con la alimentación y
des?
no muestra vínculo con fiebre, escalofríos, sudores, náuseas ni
C. ¿Qué otras pruebas desearía solicitar?, ¿por qué?
vómitos. En la revisión de los sistemas, la mujer nota una pér­
dida de peso de 2.3 kg (5 libras) durante los últimos tres meses.
También nota rubor ocasional; niega antecedentes familiares
importantes. En el examen físico, la paciente es una mujer de
raza blanca, delgada, que no muestra zozobra aguda. Está afe­
bril, con presión arterial de 100/60 mmHg, frecuencia cardiaca
de 100 latidos/minuto y frecuencia respiratoria de 14/minuto.
El examen de la cabeza resulta normal, el del cuello revela nó­
dulos duros bilaterales en la tiroides: un nódulo de 2 cm en el
polo superior derecho y uno de 1.5 cm en el polo superior iz­
quierdo. Tiene un ganglio linfático de 1 cm, firme, en la cade­
na  cervical anterior derecha. Los campos pulmonares están
despejados. El examen del corazón muestra taquicardia leve,
con ritmo regular y sin ruidos adicionales. El abdomen tiene
ruidos intestinales hiperactivos y no está distendido, está blan­
do, no está hipersensible y no muestra masas. El examen de la
piel no revela exantemas. Se sospecha carcinoma medular de
la tiroides.

CASO 88

Una mujer de 72 años de edad es llevada a la sala de urgencias Preguntas

luego de una caída en su hogar. Se resbaló con agua derrama­
A. ¿Cuáles son algunas causas importantes de osteoporosis?
da en la cocina. Le resultó imposible levantarse después de la
B. ¿Cuáles son las causas probables de osteoporosis en esta pa­
caída y su hijo, que pasó a visitarla cuando salió de trabajar,
ciente, y la patogenia subyacente de cada una?
la encontró en el piso de la cocina. La mujer se queja de dolor
C. ¿Cuáles son los factores de riesgo para fracturas en pacientes
intenso en la cadera derecha. En el examen, tiene equimosis
con osteoporosis?
sobre la cadera derecha. El rango de movimiento en la cadera
D. ¿Cuáles son las complicaciones frecuentes de las fracturas de
derecha está notoriamente reducido, con dolor con la rotación
cadera?
tanto interna como externa. La radiografía revela una fractura
E. ¿Qué tratamientos están disponibles para prevenir pérdida de
de cadera y tal vez masa ósea baja. El historial suscita preocu­
hueso?
pación respecto a osteoporosis.

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CAPÍTULO 17 Trastornos de las parati­roides, y del metabolismo del calcio y fósforo    513
CASO 89
Una mujer de 93 años de edad es llevada a la sala de urgencias
en ambulancia porque “está desmejorada”. Hoy, la hija de la
mujer estaba intentando girarla para limpiarla y la paciente
cayó de la cama al piso. Han sido incapaces de comprar medici­
nas durante varios meses. Durante muchos meses, la paciente
sólo ha estado comiendo caldos debido a dificultad para mas­
ticar y deglutir. En el examen, está pálida, con obesidad central,
emaciación de las extremidades y contracturas en flexión de
las extremidades superiores e inferiores derechas. En el exa­
men de la cabeza y el cuello, tiene emaciación temporal, caída
del lado derecho de la cara, conjuntivas pálidas y mucosas se­
cas. Los campos pulmonares están despejados a la ausculta­
ción. El dato notable en el examen cardiaco es un galope S4. La
paciente gime cuando se palpan sus extremidades. Los infor­
mes de laboratorio muestran hipocalcemia, hipofosfatemia y
fosfatasa alcalina alta. Las radiografías de la pelvis revelan masa
ósea baja y “seudofractura” de las ramas del pubis. Se sospecha
osteomalacia.
BIBLIOGRAFÍA
Metabolismo óseo y mineral general,
y vitamina D
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Preguntas
A. ¿Cuáles son las causas de la osteomalacia? ¿Cuál sospecha en
esta paciente? ¿Por qué?
B. ¿Cuál es la patogenia de la osteomalacia en esta paciente?
C. ¿Qué esperaría observar en una biopsia de hueso, para histo­
morfometría cuantitativa?
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