CAPITULO 47

HORMONAS QUE REGULAN EL METABOLISMO

DEL CALCIO.
INTRODUCCIÓN
Los iones de calcio regulan numerosos procesos fisiológicos y bioquímicos
importantes. Como lo es la excitibilidad neuromuscular, coagulación sanguínea,
procesos de secreción, integridad de la membrana y transporte a través de la
membrana plasmática, reacciones enzimáticas, liberación de hormonas y
neurotransmisores. Se requiere de concentraciones de Ca y de PO4 apropiadas en
el liquido extracelular para la mineralización de los huesos.
IMPORTANCIA BIOMÉDICA
Variaciones de los valores normales de calcio ionizado ocasionan trastornos y
pueden llegar a amenazar la vida. 3% de los pacientes hospitalizados pueden tener
trastornos de la homeostasis del calcio.
EL CALCIO SE ENCUENTRA EN LOS HUESOS Y EN EL LIQUIDO
EXTRACELULAR
En el organismo humano existe aproximadamente 1kg de calcio. 99% de esta
cantidad se localiza en los huesos donde junto con el fosfato forma cristales de
hidroxiapatita que proporcionan el componente estructural e inorgánico del
esqueleto. El hueso es un tejido dinámico y está sometido constantemente a
remodelación, existe un equilibrio entre la formación del nuevo hueso y la reasorción
ósea. Mucho del calcio en los huesos no se intercambia de manera libre con el
calcio del líquido extracelular. El hueso sirve como un gran reservorio de calcio.
Cerca del 1% del Ca en el esqueleto se encuentra en una reserva de intercambio
libre y con el otro 1% del total que se encuentra en el espacio periosteal constituye
la reserva miscible de Ca. Las hormonas regulan la cantidad de calcio en el liquido
extracelaular mediante el transporte de calcio a través de la membrana que separa
el espacio de líquido extracelular del espacio de liquido periosteal. Este transporte
se estimula por la hormona paratiroidea (PTH) que también se encuentra
involucrado.
El calcio plasmático tiene tres formas:
1) En forma de complejo con ácidos organicos
2) Unido a proteínas
 3) Ionizado
6% del calcio total está en forma de complejo con los aniones citrato, fosfato y otros.
El restante se encuantra dividido en cantidades casi iguales entre la forma unida a
las proteínas (unido a la albúmina) y en forma ionizada (no unida). El calcio ionizado
en forma activa se mantienen en concentraciones entre 1.1 y 1.3 mmol/L en
mamíferos, aves y peces de agua dulce. Si el nivel de calcio ionizado disminuye, el
animal comienza a volverse hiperexcitable y desarrolla convulsiones. Una marcada
elevación del calcio plasmático puede resultar en coma o en la muerte debido a
parálisis muscular. Una alteración en la concentración de las proteínas plasmáticas,
resulta en el cambio paralelo del calcio plasmático total. La asociación de calcio con
las proteínas plasmáticas dependen del pH, la acidosis favorece la forma ionizada,
la alcalosis aumenta la unión y ocasiona una disminución concomitante del Ca. Esto
es probable que explique el entumecimiento y el hormigueo relacionado con el
síndrome de hiperventilación, ocasiona una alcalosis respiratoria aguda.
DOS HORMONAS IMPORTANTES ESTÁN INVOLUCRADAS EN EL
HOMEOSTASIS DEL CALCIO
LA HORMONA PARATIROIDEA (PTH) ES UN PÉPTIDO DE 84 AMINOÁCIDOS.
Esta hormona no contiene moléculas de carbohidratos u otras moléculas unidas de
manera covalente. La actividad biológica radica en el tercio amino terminal de la
molécula. La PTH tiene la actividad biológica completa. La región 25-34 es la
responsable de la unión con el receptor. La PTH se sintetiza como una molécula
precursora de 115 aminoácidos. El precursor inmediato de la PTH es la proPTH. la
preproPTH es transferida al espacio cisternal del retículo endoplásmico, mientras la
molécula esta siendo traducida a partir del mRNA de la PTH en los ribosomas.
Durante esta transferencia, el péptido de 25 aminoacidos es removido para poder
originar la proPTH es transportada al aparato de Golgi. La PTH liberada del aparato
de Golgi dentro de las vesículas secretoras tiene tres destinos posibles:
1) Se transporta a reservorios de almacenamiento
2) Se degrada
3) Se secreta de inmediato
LA SÍNTESIS, SECRECIÓN Y METABOLISMO DE LA PTH ESTÁN REGULADOS
A. REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
La biosíntesis de la PTH y la secreción están reguladas por el Ca a través de un
proceso complejo. Un descenso del ca origina un aumento del mRNA para la PTH.
Entre 80 a 90% de la proPTH no se considera como una PTH intacta en las células
o en el medio de incubación de los sistemas experimentales. La proPTH sintetizada,
se degrada de manera muy rápida. Se descubrió que disminuye la velocidad de
degradación con bajas concentraciones de Ca. Tiene una función importante en la
regulación de la actividad del gen de la PTH. se puede potenciar la síntesis de PTH
por medio de un aumento en el tamaño y número de las células principales, de la
gláudula tiroides que producen PTH.

B. REGULACIÓN DEL METABOLISMO.

La degradación de la PTH se inicia cerca de 20 rninutos después de que se sintetiza
la proPTH; no se afecta por la concentración de Ca inicialmente. sino hasta que la
hormona se encuentra en las vesículas de secreción. En la digestión proteolítica de
la PTH se generan fragmentos muy específicos y en la circulación se encuentran
grandes cantidades de segmentos carboxilo terminales de la PTH. Mucha de la PTH
recién sintetizada es degradada. Cerca de 2 moles de segmentos carboxilo
terminales se secretan por cada mol de PTH intacta. En el tejido paratiroideo se ha
identificado un número de enzimas proteolíticas. Incluyendo a Ia catepsina B y D.
La catepsina B separa a la PTH en dos segmentos: la PTH 1-36 y la PTH 37-84. El
segundo de ellos no se degrada, pero la PTH 1-36 es degradada de manera rápida
y progresiva di y tripéptidos. La proPTH nunca se ha encontrado en la circulación y
poca o casi nada de PTH 1-34 escapa de la glándula. Mucha de la proteólisis de la
PTH se lleva a cabo dentro de la glándula; sin embargo numerosos estudios
confirman que la PTH, una vez secretada se degrada por proteólisis en otros tejidos.
En el metabolismo periférico de la PTH secretada están involucrados el hígado y los
riñones. Después de una hepatectomia no se detectan los fragmentos 34-84. o los
37-84, lo que indica que el hígado es el principal órgano involucrado en Ia génesis
de estos fragmentos.
El principal sitio de la proteólisis extraglandular parece ser las células de Kupffer.
Las cuales recubren los pasajes intrasinusoidales del hígado. La endopeptidasa es
la enzima responsable del corte inicial en segmentos amino y carboxilo terminales,
y se localiza sobre Ia superficie de estas células, simulares a los macrófagos.
Esta enzima y la catepsina B separan la PTH entre los residuos 36 y 37.
C. REGULACION DE LA SECRECIÓN.
La secreción de la PTH se relaciona de manera inversa con la concentración
circundante de calcio ionizado. La PTH sérica declina en forma rectilínea en relación
con los niveles de calcio sérico entre 7.5 y 10.5 mg/dL. La activación de la proteína
G estimula a la fosfolipasa C y ocasiona la generación de IP3. El IP3 resulta en un
aumento del Ca intracelular con lo que ocurre la secreción de la PTH.
Una indicación de hiperparatiroidismo cuando el nivel de calcio sérico es de 10.5
mg/dl o mayor es la presencia de la PTH activa.
El calcio puede ejercer su efecto a través de su conocida acción sobre la
fosfodiesterasa a través de un mecanismo similar por medio de una inhibición de la
adenilil ciclasa. El fosfato no tiene efecto sobre la secreción de la PTH.
Las glándulas paratiroides tienen pocos granulos de almacenamiento y contienen la
suficiente hormona para mantener una secreción máxima durante solo 1.5 horas.
La PTH debe sintetizarse y secretarse de manera continua.
LA PTH ACTÚA A TRAVÉS DE UN RECEPTOR MEMBRANAL
La PTH se une a una sola proteína con una masa molecular aproximadamente de
70kDa, es decir el receptor membranal. El sistema de respuesta de la PTH. similar
al de muchos otros péptidos y hormonas proteicas, está sujeto a una regulación
hacia abajo del número de receptores y a la "desensibilización", lo cual puede
involucrar un mecanismo por cAMP.
LA PTH AFECTA LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO
En una hipocalcemia aguda, la PTH restablece la concentración de calcio en el
líquido extracelular mediante una acción directa sobre los riñones y los huesos, así
como con una acción indirecta sobre la mucosa intestinal.
1) Reduce la eliminación o la excreción renal del calcio
2) Aumenta el índice de disolución de los huesos
3) Aumenta la eficiencia de la absorción de calcio en el intestino.
LA PTH AFECTA LA HOMEOSTASIS DEL FOSFATO
El ion contrario del Ca es el ion fosfato en el hueso, el cristal de hidroxiapatita
consiste de fosfato de calcio. El fosfato es liberado junto con calcio tan pronto como
la PTH aumenta la disolución de la matriz mineral. La PTH aumenta la eliminación
renal de fosfatos; de esta manera, el efecto neto de la PTH sobre los huesos y sobre
los riñones es el de aumentar la concentración de calcio en el fluido extracelular. y
disminuir Ia concentración de fosfatos en el líquido extraceluiar.
FISIOPATOLOGIA
Cantidades insuficientes de PTH resultan en hipoparatiroidismo.
Los aspectos bioquímicos importantes de esta condición son la disminución del
calcio ionizado y la elevación de los niveles de fosfato sérico. Los síntomas incluyen
irritabilidad muscular, que, cuando es ligera, ocasiona calambres musculares y
tetania.
La hipocalcemia aguda severa, resulta en parálisis tetánica de los músculos
respiratorios, laringoespasmo, convulsiones severas y muerte. La causa usual de
hipoparatiroidismo es la remoción accidental o el daño de las glándulas, durante la
cirugía del cuello.
En el pseudohipoparatiroidismo, un padecimiento hereditario, se produce PTH
biológicamente activa, pero existe una resistencia del órgano terminal a sus efectos.
Las consecuencias bioquímicas son las mismas. Se encuentran anormalidades
relacionadas con el desarrollo incluyendo baja estatura, cortos huesos metacarpos
y metatarsos y retardo mental.
El hiperparatiroidismo, el cual es una producción excesiva de PTH, por lo general
se puede deber a la presencia de un adenoma o hiperplasia de la paratiroides, o a
la producción ectópica de la hormona, o del péptido relacionado con la PTH
(PTHRP). El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por hiperplasia de las
glándulas e hipersecreción de PTH, que se puede observar en pacientes con
insuficiencia renal progresiva.
EL 1,25 (OH) 2-D3 AFECTA VARIOS ASPECTOS DE LA HOMEOSTASIS DE
CALCIO
PERSPECTIVA HISTÓRICA.
El raquitismo es una enfermedad de la niñez que se caracteriza por una deficiente
mineralización del esqueleto y por severas anormalidades óseas discapacitantes,
los resultados surgieron que el raquitismo se debía a una deficiencia en la dieta.
Se encontró que la luz ultravioleta, tanto artificial como la proveniente del sol,
también podía prevenir este padecimiento. Posteriormente se determinó que existía
un equivalente de raquitismo en los adultos. La osteomalacia, en la cual existe una
deficiencia para mineralizar los huesos, también responde a la vitamina D.
EL 1,25 (OH) 2-D3 ESTIMULA LA ABSORCIÓN INTESTINAL DEL CALCIO Y LOS
FOSFATOS.
El 1,25 (OH) 2-D3 es la única hormona que puede promover la translocación del
calcio en contra de un gradiente de concentración que existe mediante la membrana
celular intestinal. Una concentración de calcio y de fosfatos apropiada para
deposición como cristales de hidroxiapatita sobre las fibrillas de colágeno óseas.
En la deficiencia de vitamina D la nueva formación del hueso se enlentece y se
encuentra alterado el remodelamiento óseo. Dichos procesos están regulados por
la acción de la PTH sobre las células óseas pero también se requieren pequeñas
concentraciones de 1,25 (OH) 2-D3.
LA SÍNTESIS Y METABOLISMO DEL 1,25 (OH) 2-D3 INVOLUCRA VARIOS
TEJIDOS Y SON PROCESOS ALTAMENTE REGULADOS.
A. BIOSÍNTESIS
EL 1,25 (OH) 2-D3 se forma en personas expuestas a suficiente luz solar. No es
una vitamina, es una hormona en muchos aspectos. Se produce por una serie de
reacciones enzimáticas que involucran el transporte plasmático de las moléculas
precursoras hacia un numero de tejidos diferentes. La molecula activa el 1,25 (OH)
2-D3 es transportada a otros órganos donde activa los procesos biológicos de
manera similar a los empleados por las hormonas esteroideas.
PIEL: La mayor parte de la vitamina D disponible para la síntesis de 1,25 (OH) 2-D3
se produce en la capa malpigiana de la epidermis a partir de 7-deshidrocolesterol
en una reacción de fotólisis no enzimática que es mediada por el componente
ultravioleta de la luz. En la piel existe una pérdida del 7-dehidrocolesterol en función
de la edad, que puede relacionarse con un balance negativo de calcio asociado con
la ancianidad.
HIGADO: Una proteína específica de transporte 11amada proteína de unión de la
vitamina D, se une con la vitamina D3 así como con sus metabolitos I traslada la
vitamina D3 desde la piel o el intestino hacia el hígado, donde sufre una 25-
hidroxilación es la primera reacción en la producción de 1,25 (OH) 2-D3.
La hidroxilación en la posición 25 ocurre en el retículo endoplásmico, en una
reacción que requiere de magnesio, NADPH. oxígeno molecular y un factor
citoplásmico no caracterizado.
Se involucran 2 enzimas la citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH y un
citocromo P450.. Esta reacción no se halla regulada y también ocurre en el hígado
y en el intestino con baja eficiencia.
RIÑÓN: La 25(OH)-D3 debe modificarse por la hidroxilacion en la posición C1,
ocurre en las mitocondrias en los túbulos contorneados proximales del riñon. Por
una reacción de 3 componentes: Mg, NADPH y oxigeno molecular y por 3 enzimas:
1) Flavoproteína
2) Ferrosulfoproteina, ferrodoxina renal
3) Citocromo P450.
OTROS TEJIDOS: la placenta tiene una 1α-hidroxilasa que es una fuente
importante para 1,25 (OH) 2-D3 La actividad enzimática se encuentra en una
variedad de otros tejidos, incluyendo los huesos.
B. REGULACION DEL METABLISMO Y SÍNTESIS
La 1,25 (OH) 2-D3 está sujeta a regulación por retroalimentación. Este efecto
requiere de la PTH la cual se libera como respuesta a la hipocalcemia. Las dietas
bajas en fósforo y la hipofosfatemia también inducen la actividad de la I α-
hidroxilasa, pero parece que es un estímulo más débil que el proporcionado por la
hipocalcelmia. La 1,25 (OH) 2-D3 es un regulador importante de su propia
producción. Los estrógenos. progestinas y andrógenos provocan un aumento
marcado de la lα-hidroxilasa en los pájaros que ovulan.
LA 1,25 (OH) 2-D3 ACTÚA A NIVEL CELULAR DE MANERA SIMILAR A LA DE
LAS HORMONAS ESTEROIDES.
Estudios donde se empleó la 1,25 (OH) 2-D3 revelaron la localización en el núcleo,
de las vellosidades intestinales y en las células en cripta. Existe acumulación
nuclear de esta hormona en células no consideradas como blanco, incluyendo las
células de la capa rnalpigiana de la piel, células de los islotes pancreáticos" algunas
células cerebrales, algunas células en la pituitaria, ovario, testículos, placenta.
Útero, glándula mamaria y timo; y precursores mieloides.
A. RECEPTOR DE LA 1,25 (OH) 2-D3
El receptor de la 1,25 (OH) 2-D3 es un miembro de la familia de los receptores
esteroides. El receptor tiene un dominio de unión al DNA parece contener un motivo
de dedo de cinc característico de otros receptores esteroides. El ligando unido al
receptor 1,25(OH)2-D3 se une con su elemento de respuesta en el promotor de la
PTH y regula hacia abajo la transcripción.
B.PRODUCTOS DEL GEN DEPENDIENTE 1,25 (OH) 2-D3
La unión del receptor 1,25 (OH) 2-D3 a la cromatina en el nucleo sugiere que
estimula la transcripción genética y la formación de mRNA específico.
El Ca se une a algunas proteínas citosólicas con alta afinidad. Un grupo
compuesto de algunas proteínas con diferente masa molecular, antigenicidad y
localización en los tejidos depende de 1,25(OH)D3

C, EFECTOS DE LA 1,25 (OH) 2-D3 SOBRE LA MUCOSA INTESTINAL

La transferencia de Ca o de PO4 a través de la mucosa intestinal requiere de :
1) Captura a través del borde velloso
2) El transporte a través de la membrana celular de la mucosa
3) Eflujo a través de la membrana basolateral al liquido extracelular.
La CBP puede unirse al Ca2* y así proteger a las células mucosas contra un gran
flujo de Ca2* coincidente con el proceso de transporte. El aumento inicial del flujo
de calcio, puede estar mediado por un cambio en la membrana. Se ha implicado a
los metabolitos de los polifosfoinositoles.

D, FISIOPATOLOGIA
El raquitismo es un padecimiento de la niñez caracterizado por bajos niveles de
calcio y fósforo plasmáticos, también por huesos pobremente mineralizados con
deformidades esqueléticas asociadas. Por 1o general, el raquitismo se debe a la
deficiencia de vitamina D. Existen dos tipos de raquitismo dependiente de vitamina
D. El tipo 1 padecimiento autosómico recesivo hereditario se caracteriza por un
defecto en la conversión de 25(OH)-D3 a 1,25(OH)2-D3. El tipo II es un trastorno
recesivo autosómico y existe el cambio de un aminoácido de los dedos de cinc del
dominio de unión al DNA.
La deficiencia de vitamina D resulta en osteomalacia. La absorción de calcio y
fosforo se encuentran disminuidos asi como los niveles de iones en el liquido
extracelular. Cuando hay una pérdida del parénquima renal se reduce la formación
de 1,25(OH)2-D3 y disminuye la absorción del calcio.
EN LOS SERES HUMANOS LA FUNCIÓN DE LA CALCITONINA EN LA
HOMEOSTASIS DEL CALCIO NO ESTÁ CLARO.
La calcitonina (CT) es un péptido de 32 aminoácidos secretado por las células C
parafoliculares de la tiroides humana o por células similares localizadas en la
glandula ultimobranquial de otras especies. Estas células se originan en la cresta
neural y se relaciona con las células de glándulas endocrinas. La CT más potente
con presencia natural es la aislada del salmón.
La historia de la CT no se compara con cualquier otra hormona. En un periodo de
siete años, se descubrió la CT, se aisló, secuenció y sintetizó. Aunque su función
en la Fisiología humana aún continúa incierta.