1 CAPiTULO 181
Defectos de la
inmunidad:
las inmunodeficiencias
INTRODUCCION
I
El sistema inrnunitario esta formado por un con-
junto de organos, celulas y moleculas que colaboran
entre S1 para defender al individuo de agemes infeccio-
sos, respetando los rejidos propios. Por 10 tanto, los
fallos en el sistema inrnunirario favorecen el desarrollo
de infecciones y, a veces, de enfermedades autoinmu-
nitarias. A las enfermedades causadas por defecros del
sistema inmunirario se les denomina inrnunodeficien-
cias.
Las inrnunodeficiencias pueden afecrar a un com-
ponente unico del sistema inmunitario, alrerandose una
funcion determinada (eliminacion de inmunocomplejos,
sinresis de 19A) 0 bien producir un dererioro global d
la respuesta inmuniraria, como ocurre en eI sindrome
de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El esrudio de
Las inmunodeficiencias son defectos
conqenitos 0 adquiridos del sistema
inmunitario
Las inmunodeficiencias se clasifican como inmuno-
deficiencias congenitas 0 adquiridas. En las primeras la
alteracion se debe a un defecto genetico, bien en algun
componente del sistema inmunitario 0 bien en protefnas
que Ie afectan indirectamente.
En las segundas la alteradon es adquirida, por ejem-
plo tras una infeccion vfrica (como ocurre en el SIDA),
o por rnalnutricion (Ia falta de aporte energetico reduce
la funcion de todos los sistemas, induido el inmunitario),
o induso par depresion.
estas enfermedades, sus caracteristicas clinicas (infec-
ciones, herencia}, los componentes y las funciones que
se encuentran alteradas, ha sido de gran ayuda para
conocer mejor aI propio sistema inrnunitario, e incluso
ha permitido abordar aspectos desconocidos del mismo.
Por ejernplo, los linfocitos T y~ se aislaron por primera
vez en una inmunodeficiencia. Algunos de los rrara-
mientos mas revolucionarios de la historia se ensayaron
por primera vez en inmunodeficiencias, como el eras-
plante de medula osea 0 la rerapia genica.
El disefio por ingenieria generica de ratones defi-
cientes (KO 0 Knock-out) de prorelnas del sistema in-
mun itario ha perrnitido definir sus funciones y en
muchos casos sirven de modelo de las inmunode6cien-
cias humanas.
._. Ii
EI tipo 0 gravedad de las infecciones delata
a la celula 0 rnolecula afectada
EI rasgo mas caracteristico de las inmunodeficiencias
es la tendencia a desarrollar infecciones cronicas 0 re-
petidas de origen vfrico, bacteriano, fungico 0 parasitario,
a menudo por microorganismos que raramente causan
enfermedades. Las infecciones pueden ayudar a des-
cubrir que celulas 0 proteinas del sistema inmunitario
se encuentran afectadas (Tabla 18- 1). Dos hallazgos
muy comunes en individuos con inmunodeficiencia
son la diarrea cronies y el retraso en el crecimiento.
Tarnbien son frecuentes las enfermedades autoinmu-
nitarias.
166 INMUNOLOGiA. Biologia y patologia del sistema inmunitario

Tabla 18-1. Infecciones asociadas a las inmunodeficiencias

Pat6genos mas asociados Bacterias Protozoos

Fagocitos Bacteriasy hong os Staphylococcus Candida

(1) Proteus Aspergillus
Klebsiella
Serratia
Nocardia

Complemento Bacteriaspi6genas y hongos Neisseria Aspergillus

(2) Haemophilus

Linfocitos NK Herpesvirus Herpes

Linfocitos B Bacteriaspi6genasy protozoos Staphylococcus Giardia Enterovirus

extracelulares Haemophilus (polio, echo)
Streptococcus

Linfocitos T Pat6genos intracelulares Mycobacterium· Toxoplasma Citomegalovirus Candida

o combinadas Listeria* Cryptosporidium Vacuna Histoplasma
(3) Streptococcus Microsporidios Herpes Pneumocystis
Parotiditis Crytococcus

• Intracclulares
Otras caracterfstlcas clfnicas: (1) Granulomas, (2) lupus, angioedema (inhibidor de C1), (3) dlarrea, retraso del crecimlento y autolnmunidad (CD9s).

senalizacion que sigue al reconocimiento de ciertos pate-

Los defectos conqenitos de los fagocitos se
asocian a infecciones por bacterias y hongos
Los fagocitos constituyen la primera lInea de defensa
celular frente a infecciones bacterianas 0 fungicas (vease
capitulo 5), Su funci6n es detener el crecimiento de la
infecci6n en los tejidos mediante fagocitosis, pero para
ello necesitan alcanzar los tejidos desde la sangre (neu-
tr6filos), reconocer y engullir a los pat6genos, y descargar
en las vesIculas fagocfticas su armamento t6xico (Ta-
bla 2-1). En algunos casos necesitan, edemas, pedir y
recibir ayuda en forma de citocinas (Fig. 18-1). Distintos
defectos congenitos de los fagocitos en cada una de
estas funciones se asocian a la persistencia de infeccio-
nes bacterianas y fungicas.
La deficiencia de adhesi6n leucocitaria (LAD, Leu-
cocyte Adhesion Deficiency) es una enfermedad causada
par mutaciones en el gen que codifica CD 18, que es la
cadena B de una serie de molecules de superficie de
la familia de las integrinas (LFA I, por ejemplo, es
CD11a/CD18). Con elias los fagocitos se unen a los
endotelios, para posteriormente migrar al interior del
tejido infectado (vease capitulo 16 y Fig. 18-1). Los fago-
citos de los pacientes, aunque son funcionales, no pue-
den entrar en los tejidos y no pueden controlar la infec-
ci6n.
Existe otra deficiencia en la que la adhesi6n y movi-
lidad de los fagocitos es normal, pero 10que falla es la
genos por los TLR y que activa la inflamaci6n local. Se
trata de la deficiencia de IRAK-4 (Interleukin-l Recep-
tor-Associated Kinase 4), una cinasa que transmite
senales para e11L-1R y para diversos TLR (Fig. 18-1). EI
resultado es una susceptibilidad a bacterias Grarn+,
sobre todo Streptococcus pneumoniae.
En la enfermedad granulomatosa cr6nica (CGD,
Chronic Granulomatous Disease) los fagocitos pueden
moverse y reconocer bacterias, pero son inca paces de
eliminarlas una vez fagocitadas. La raz6n es que no pue-
den producir el radical super6xido, agente fundamental
en la funci6n bactericide, debido a distintas mutaciones
que afectan a los componentes que forman el sistema
NADPH oxidasa, enzima imprescindible en la generaci6n
del radical (Fig. 18- 1).
En muchas de estas deficiencias se forman granu-
lomas, un intento inmunol6gico de esconder bajo la
alfombra epitelial los pat6genos persistentes.
Existe otro grupo de sfndromes que com parten una
gran susceptibilidad a la infecci6n por Micobacterias.
En algunos casos se han identificado mutaciones en el
dialogo molecular que establecen los macr6fagos y los
linfocitos (Th 1 Y NK sobre todo), que podrla resumirse
como sigue. EI macr6fago infectado advierte que tiene
problemas sintetizando IL-12. EI linfocito 10 registra
mediante el receptor correspondiente (IL-12R), yemite
ayuda en forma de una popula r citoci na, el IFN-y. EI
 18. DEFECTOSDELAINMUNIDAD:LASINMUNODEFlClENClAS 167

Pre-BCR

Precursor linfoide Linfocito pre-S

N·"{R

Linfocito B Linfocito Th ~ Endotelio v

Figura 18-1. Mecanismos de algunas inmunodeficiencias congeniws humanas. Las mutaciones en las protefnas que se resaltan
en roja impiden el desalTollo (arriba) 0 La funci6n (abajo) de cieJ·rosleucocuos, )' nos recuerdan las fllnciones en las que participan:
Ia modi{icaci6n 0 Ia reparaci6n del ADN para La generaci6n de La diversidad 0 e1 cambio de i$oripode !g, La sfntesis y e1 reconocimienro
de citacinas, ia presentaci6n y el reconocimienro de peptidos, La cicolisis, la adhesi6n 0 La fagocitosis.

macr6fago recibe esa inestimable ayuda con el receptor
apropiado (IFN-yR), 10 que Ie autoriza a poner en marcha
mecanismos de destrucci6n mas efectivos que, ahora
sf, eliminan la molesta Micobacteria. Pues bien, la falta
de IL-12, de IL-12R, de IFN-yR 0 incluso de un factor de
transcripci6n que trabaja para este ultimo (STAT-l, vease
capitulo 15 y Fig. 18- 1) se asocian a la susceptibilidad
a las Micobacterias. No se habra escapado al sagazlector
que, en el segundo caso, el defecto reside en el linfocito,
no en el fagocito.
Por ultimo, las deficiencias de los linfocitos NK se
asocian a susceptibilidad a herpesvirus, que son grandes
maestros de la latencia.
Los defectos congEmitos del complemento
dificultan, adernas, la eliminaci6n
de los inmunocomplejos
Lasdistintas deficiencias del sistema del complemen-
to se asocian con infecciones por bacterias pi6genas
(que inducen la formacion de pus) y dificultad en la eli-
rninacion de inmunocomplejos, 10 cual nos da idea de
su papel en el sistema inmunitario (veanse capitulos 3
y 17). Se han descrito deficiencias congenitas de casi
todos los componentes del complemento, y hay una
gran variedad en las caracteristicas clfnicas y gravedad
de la enfermedad desarrollada.
En las deficiencias de la via alternativa 0 de las lec-
tinas no hay dificultad en la eliminaci6n de inmunocom-
plejos, puesto que esas vias no depend en de los anti-
cuerpos. Aparecen, en cambio, infecciones graves
causadas por pneumococos, estafilococos y Neisseria.
En las deficiencias de la via dasica la enfermedad se ori-
gina por la dificultad de opsonizar bacterias pi6genas y
eliminar inmunocomplejos, 10 cual puede causar dane
tisular e inflamaci6n debido a la activaci6n de macrofa-
gos, con consecuencias elinicas graves como ellupus y
otras enfermedades autoinmunitarias por inmunocom-
plejos. La infecci6n con Neisseria es tarnbien cornun en
aquellos individuos con deficiencias en los componentes
terminales, ya que la fase Iftica es crucial para la destruc-
cion de este tipo de bacterias.
Las protefnas reguladoras controlan el sistema del
complemento, evitando su activaci6n espontanea y man-
teniendo el nivel de todos los componentes que 10 for-
man. Cuando hay una deficiencia de alguna de elias
se puede producir un consumo continuo de ciertos com-
ponentes (las deficiencias del factor Hoi conllevan un
agotamiento del C3). Estas deficiencias se parecen eli-
nicamente a las deficiencias de la via dasica 0 lltica. En
168 INMUNOLOGlA. Biologfa y patologfa del sistema inmunitario
otros casos (deficiencia de C1 inhibidor, C4bp, C055,
C059, HRF) se produce una activaci6n masiva del com-
plemento, danando los tejidos mas expuestos a los anti-
genos (Ia piel y las mucosas en los dos primeros casos)
o simple mente mas sensibles (como los eritrocitos en
las restantes deficiencias, ya que carecen de otras mo-
leculas protectoras).
Los defectos de los Iinfocitos 8 se asocian
a infecciones por patoqenos extracelulares
AI igual que ocurre con los defectos del complemen-
to, los individuos con deficiencias de linfocitos B son
susceptibles a las infecciones recurrentes causadas por
bacterias encapsuladas, como H. influenzae, S. pneu-
maniae y S. aureus (ilamadas tam bien pi6genas, porque
inducen la formaci6n de pus), siendo las enfermedades
mas comunes que desarrollan estes enfermos la neu-
monla, la otitis media y la sinusitis.
En 1952 Bruton describi6 la primera inmunodefi-
ciencia, caracterizada por la ausencia de linfocitos B y,
por 10 tanto, con ausencia de inmunoglobulinas en
suero. Como edemas esta enfermedad era hereditaria
y 5610afectaba dlnicarnente a los varones se denomin6
agammaglobulinemia ligada al X (XLA). EI gen defec-
tuoso en esta inmunodeficiencia codifica para una pro-
teina tirosincinasa que se encuentra en todos los linfo-
citos B y en leucocitos polimorfonudeares, denornineda
Btk. Esta cinasa se asocia en las celulas B al receptor
(BCR), transmitiendo senates al interior celular. AI igual
que ocurre con la cinasa Lck 0 Zap70 en linfocitos T, la
ausencia de la protelna Btk impide la diferenciaci6n de
los linfocitos B, que permanecen en el estadio pre-B
(vease capitulo 6 y Fig. 18-1). Las mutaciones que afec-
tan a otras protefnas de la misma ruta (u, 1.5, C0790.,
BLNK) producen raras agammaglobulinemias autoso-
micas.
En ciertas inmunodeficiencias asociadas a linfoci-
tos B no se observa reducci6n del numero de celulas
de este linaje, sino que las celulas B son incapaces de
sintetizar uno 0 varios isotipos de inmunoglobulinas. EI
caso mas cornun dentro de estes es la deficiencia de
IgA, ya que se da en uno de cada 800 individuos. Los
slntomas mas caracterlsticos son infecciones sinopul-
monares, colitis y enteritis, es decir, infecciones de las
mucosas. A menu do se encuentra asociada a enferme-
dades autoinmunitarias (como lupus eritematoso sis-
ternico 0 artritis reumatoide) 0 a enfermedades alergi-
cas. Algunos individuos tarnbien desarrollan una
deficiencia de IgG2. Otro sfndrome interesante es la
hiper-lgM, en el que se han identificado mutaciones
que alteran el dialogo T-B necesario para el cambio de
isotipo (vease capitulo 13 y Fig. 18-1). AI fracasar este,
ellinfocito B sintetiza por defecto IgM (pero no IgG, A
o E), y de ahf el nombre del sfndrome. En dicho dialogo
intervienen molecules como C040L (C0154) por parte
del primero, y C040, IKKy 0 la enzima AID (activation-
induced deaminase) por parte del segundo. Esta ulti-
ma molecule, edemas. participa en la hipermutaci6n
sornatica
Iarnbien se han descrito individuos con deficiencias
selectivas de uno 0 varios isotipos de IgG. Estos pacien-
tes con frecuencia desarrollan infecciones del tracto res-
piratorio. EI defecto, en algunos casos, esta localizado
en mutaciones de los genes que codifican para las cade-
nas pesadas.
Otro defecto tradicionalmente asociado a linfocitos
B es la inmunodeficiencia cornun variable (IOCV). En
esta enfermedad el numero de celulas B es normal,
pero hay una reducci6n de los niveles de Igs en el
suero. En algunos de estos pacientes el defecto reside
en los linfocitos T C04+, que no cooperan bien con
los B por falta de una molecule coestimuladora inducible
(ICOS).
Finalmente podemos incluir en este apartado a las
deficiencias de slntesis de inmunoglobulinas en indivi-
duos menores de un ano. Las IgG de origen materna
permanecen activas en el recien nacido hasta los 6-
12 meses, solepandose con la slntesis de las primeras
IgG propias. Pero si esta sfntesis inicial se retrasa, se ori-
gina un deficit de inmunoglobulinas, pudiendo producirse
infecciones. Esta deficiencia es transitoria y desaparece
cuando el individuo comienza a sintetizar sus propias
IgG. Para algunos es algo fisiol6gico.
Los defectos de las molecules de
histocompatibilidad alteran el desarrollo
de los linfocitos T
Las molecules de histocompatibilidad de dase I y II
juegan un papel fundamental en la maduraci6n de los
linfocitos T en el tirno, donde, mediante contactos con
el receptor del linfocito T, regulan la selecci6n positiva
y negativa de los timocitos que seran utiles posterior-
mente para elaborar la respuesta inmunitario (vease
capitulo 11 y Fig. 18-1). Por 10 tanto, la falta de mole-
culas de histocompatibilidad altera el proceso de dife-
renciaci6n de los linfocitos T, irnpidiendo su selecci6n
tlmica.
De hecho, la deficiencia de MHC de clase II en las
celulas presentadoras de antfgeno se asocia con una
grave disminuci6n de linfocitos T C04+. Esta ausencia
de linfocitos T cooperadores provoca una deficiencia de
la respuesta humoral (el defecto de presentaci6n
de antlgeno al escaso nurnero de linfocitos T C04+ causa
un defecto de colaboraci6n entre linfocitos T y B) Y celu-
lar (por el defecto intrfnseco en el nurnero de linfocitos
T C04+). Los pacientes sufren infecciones de repeticion,
particularmente del tracto digestive. EI defecto genetico
de esta grave inmunodeficiencia se encuentra en varias
proteinas reguladoras de la transcripci6n de los genes
HLA de clase II (Fig. 18-2).
 18. DEFECfOS DE LA INMUNIDAD: LAS INMUNODEFICLENCIAS
...... Trn..ns.~.·p.cio.·n
...........
Figura 18-2. Regulaci6n de los genes HLA de clase 11en individuos nonnales (arriba) yen pacientes con deficiencia de HLA
de clase II (abajo). En los pacientes, las mucaciones en CIITA (rransactivadar de clase 11) RFXANK, RFX5 0 RFXAP impiden
la expresi6n de HLA-DR, -DQ, -DP y -DM, ademas de Ii (CD74).
Los individuos con deficiencia de MHC de clase I
tienen un defecto selective de linfocitos T C08+, con
ausencia de funci6n celular (citotoxicidad), desarrollando
infecciones asociadas al tracto respiratorio. En este caso
la molecule que se encuentra afedada es la proteina
transportadora de peptidos, TAP (vease capitulo 9).
Los defectos de los linfocitos T afectan
a los linfocitos Boa los macr6fagos,
pero no al reves
Las inmunodeficiencias son un buen modele para
estudiar la funci6n del sistema inmunitario. Como ace-
bamos de ver, los defectos de linfocitos B, complemento
o fagocitos afecten unicarnente a la funci6n concreta
que realiza cada uno de estos agentes.
Pero debido al papel central que ocupa ellinfocito T
dentro del sistema inmunitario, ejerciendo tanto fun-
ciones efedoras como funciones de coordinaci6n de
la respuesta de linfocitos B y macr6fagos, gran parte
de los defectos de linfocitos T afectan en mayor 0
menor medida a los linfocitos B y a los macr6fagos. Por
169
~
Moleculas HLA
de clase II
esta raz6n, a las inmunodeficiencias de linfocitos T se
les suele lIamar tarnbien combinadas y, si son dlnica-
mente graves, severas (una mala traducci6n del ingles
SOD).
Oebido al papel biol6gico de los linfocitos T en la
defensa frente a pat6genos intracelulares, bien directa-
mente (Tc) bien a traves de los macr6fagos (Th 1), las
deficiencias de los linfocitos T suelen asociarse a infec-
ciones por ese tipo de pat6genos. Un buen ejemplo ya
se cit6 antes: la susceptibilidad a Micobacterias por defec-
to de IL-12R. Pero tarnbien se observan infecciones por
pat6genos extracelulares (Tabla 18-1), como demuestra
el sind rome de hiper-lgM explicado en el apartado de
los linfocitos B, ya que los linfocitos Th2 controlan la sin-
tesis de Igs.
Alguna de las deficiencias de los linfocitos T se deben
a la ausencia casi total de dicho linaje, a menudo acorn-
panado por la ausencia de linfocitos NK. Es el caso de
las deficiencias de ciertos receptores de citocinas que
comparten la cadena y comun (SOD ligada al X) 0 de
una cinasa que transmite sus senales (Jak3) (capitu-
lo 15 y Fig. 18-1).
170 INMUNOLOGiA. Biologla y patologia del sistema inrnunitario
En el sind rome de Di George hay un defecto con-
genito en la formaci6n prenatal del timo, con 10 que
estes individuos nacen con un time muy reducido 0
practicarnente ausente, con la consiguiente ausencia
o reducci6n tanto en el numero como en la funci6n de
los linfocitos T. Los pacientes que sobreviven el perlodo
neonatal desarrollan numerosas infecciones recurrentes
o cr6nicas.
Otros defectos descritos afectan al TCR (deficiencias
de CD3y, (), e, 1;), 0 a cinasas (Lck, Zap70), 0 fosfatasas
(CD45) que transmiten sus senates. En algunos casas
el linaje T no desaparece totalmente, pero se encuentra
funcionalmente incapacitado (Fig. 18-1).
En algunas ocasiones, son los linfocitos citoliticos (Tc,
NK) los que pierden molecules necesarias para sus fun-
ciones normales, como CD8 en la membrana, SAP
(SLAM/ CD I 50-associated molecule) en el citoplasma
o perforina en las vesiculas citoliticas. Las consecuencias
clinicas son generalmente infecciones respiratorias, pero
merece la pena destacar el sind rome linfoproliferativo
ligado al cromosoma X, que parece deberse a la inca-
pacidad de los linfocitos citollticos sin SAP para controlar
a un patogeno ubicuo, el virus de Epstein-Barr. Este virus
convierte en tumores a los linfocitos B, perc los Tc y NK
se encargan de eliminarlos en condiciones normales.
Para ello necesitan reconocerlos mediante protelnas de
la familia CD 150, pero estes necesitan a SAP para sene-
lizar (Fig. 18-1), de modo que los enfermos sufren un
proceso linfoproliferativo del linaje B que con frecuencia
es Ieta I.
Por ultimo, varias inmunodeficiencias combinadas
son debidas a mutaciones en enzimas que participan
en el metabolismo del ADN, quiza porque los linfocitos
se dividen muy activamente. Es el caso de la adenosin-
desaminasa (ADA), que se ha hecho famosa por ser la
primera enfermedad tratada por terapia genica (ver mas
abajo y Fig.18-3). Otras protelnas (PNP, NBS, ATM) par-
ticipan tarnbien en el cuidado y reparacion del ADN.
Los productos de los genes Rag (recombination-acti-
vating gene) y Artemis participan durante la recombi-
nacion somauce, puesto que su ausencia impide la gene-
racion de genes funcionales para el TCR y el BCR y,
por 10 tanto, la seleccion de los linajes T y B, pero no
NK (Fig. 18-1).
Los tratamientos de los defectos conqenltos
pretenden suplir la celula, la molecule
o el gen afectado
Los diferentes tratamientos administrados en la actua-
lidad a los individuos inmunodeficientes tienen como
rnision restablecer una respuesta inmunitaria adecuada,
supliendo la celula 0 bien la proteina que se encuentra
afectada en cada caso.
En las deficiencias que afectan al complemento 0 a
los fagocitos, el tratamiento mas eficaz es la administra-
cion preventiva 0 terapeutica de antibi6ticos 0 antimi-
c6ticos dirigidos contra las infecciones potenciales, aun-
que tarnbien, en ciertos casos, se puede realizar un tras-
plante de medula osea (como en la deficiencia de
adhesi6n leucocitaria). En otras ocasiones, como en
algunos de los sindromes asociados a las Micobacterias,
elIFN-y puede controlar la enfermedad.
En las deficiencias que afectan a linfocitos B, el tra-
tamiento mas indicado es la adrninistracion intravenosa
de inmunoglobulinas.
Debido al papel central del linfocito T, las deficiencias
que afectan a este linaje celular tienen a menudo con-
secuencias cllnicas graves, ocasionando en muchos
casas la muerte del individuo. Debido a ello, el trasplante
de rnedula osee es el tratamiento mas utilizado. Las con-
diciones necesarias para la realizacion del trasplante de
rnedula osea y los problemas que pueden tener los indi-
viduos con este tipo de tratamiento se analizan en deta-
lie en el capitulo 21. En la deficiencia de ADA, sin embar-
go, el tratamiento con dicha molecule es bastante
efectivo.
Recientemente se ha demostrado que es posible
curar algunas inmunodeficiencias congenitas por terapia
genica (Fig. 18-3). EI objetivo es corregir el defecto gene-
tico mediante la introduccion de una copia correcta del
gen que se encuentra mutado en los pacientes. Para
ello, en primer lugar se introduce el gen sano en un vec-
tor (en la mayo ria de los casas es un retrovirus) del que
se han eliminado todos los genes salvo los necesarios
para expresar la proteina de interes, Estos vectores, que
lIevan insertada la copia de ADN del gen sano, se intro-
ducen in vitro en progenitores hernetopoveticos del
enfermo, en cuyo genoma se integran. Cuando estas
celulas se vuelven a introducir en el enfermo se diferen-
cian y son capaces de expresar la protelna debido a la
transcripcion del gen sano, corrigiendose asl el defecto
bioquimico y celular.
EI sindrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) es la tase terminal de una intecci6n por
el virus de la inmunodeficiencia humane (VIH)
En 1981 se describio esta enfermedad, que afecta
directa y profunda mente al sistema inrnunologico y al
sistema nervioso, causando un amplio espectro de mani-
festaciones clinicas (con numerosas infecciones opor-
tunistas y neoplasias) que terminan siendo letales para
el individuo, y que se denornino sind rome de inmuno-
deficiencia adquirida (SIDA). Dos enos mas tarde se
identifico el causante de esta enfermedad: el virus de
la inmunodeficiencia humana, 0 VIH.
Desde entonces el aumento del nurnero de casos,
(unos 50 millones en 2009, buena parte en Africa), la
alnsirne mortalidad en ausencia de tratamiento (mayor
del 90%, mas de 2 millones en dicho ano), el desco-
nocimiento de los mecanismos patogenicos y la falta de
una vacuna hacen del SIDA una de las enfermedades
mas importantes del siglo XXI.
 J 8. DEFECTOS
Genoma
retroviral Eliminaci6n de
gene.svirales
LTR LTR
Extracci6n
de sangre
o rnedula
Celulas precursoras
con el gen afectado
Reinfusi6n
de celulas
corregidas
Figura 18-3. Procedimiemo de r.erapiagenica utilizado para corregir la deficiencia.de adenos(n desaminasa (ADA) y de y comun.
LTR (long terminal repeat) = rel)etici6n r.erminallarga (secuencias que permiten la inserci6ndel retrovirus en el genolna del
huesl)ed y su transcripci6n) .
EI VIH pertenece a la familia de los retrovirus: su
material genetico esta formado por ARN, que necesita
ser copiado a una doble hebra de AON para integrarse
en el genoma de la celola que infecta (Ieucocitos (04+).
Este proceso 10 lIeva a cabo gracias a la enzima trans-
criptasa inversa 0 retrotranscriptasa (se denomina inversa
por realizar el proceso contra rio al de cualquier trans-
cripci6n celular). EI material genetico esta recubierto por
una nucleocapside central (denominada core) y una
envoltura lipidica externa (que proviene de la bicapa lipi-
dica de la celula que infect6) don de se insertan varias
protefnas virales, como gp 120 Y gp41 (Fig. 18.4).
Cuando un individuo es infectado por el VIH puede
permanecer esintornatico 0 desarrollar una primera fase
con fiebre, nauseas. v6mitos y exantemas (erupciones
cutaneas generalizadas). En este punto ya se produce
la seroconversi6n (generaci6n de anticuerpos) y la apa-
rici6n de linfocitos Tc anti-VIH, y se puede detectar en
suero el antigeno p24 del core. Tras esta fase inicial apa-
DE LA INMUNIDAD: LAS INMUNODEFICIENCIAS 171
Copiasana
del gen afectado
1
LTR LTR
Vector retroviral con
el gen sana
Celulas precursoras
corregidas con el gen sana
rece un periodo de duraci6n variable (de dos a diez
alios) en la que el individuo permanece asintornatico
(Fig. 18-5). En algunos casos puede aparecer linfoade-
nopatia persistente generalizada (ganglios inflamados).
De todas formas, aunque durante este periodo la sangre
presenta menos virus, el VIH continua replicandose en
los tejidos linfoide y nervioso. La infecci6n cr6nica causa
una reducci6n progresiva y continuada del nurnero de
linfocitos T, con el consiguiente deterioro del sistema
inmunitario.
Este periodo asintornatico term ina con la aparici6n
de las primeras manifestaciones clinicas (fiebre, perdida
de peso, diarreas, anergia cutanea, etc), que se deno-
mina en conjunto «complejo relacionado con el SIDA»,
junto con las primeras infecciones oportunistas (Herpes
zoster, candidiasis oral, tuberculosis), que son los indi-
cadores de la progresi6n a SIOA en poco tiempo.
Una de las primeras manifestaciones del SIOA es la
neumonfa, que es la causa de muerte en muchos casos,
172 INMUNOLOGfA. Biologia y patologla del sistema inmunitario

Union virus-CD4 y un RQ Fusion de la envuelta viral Copia de la cadena de RNA viral

de la celula diana via gp120 con la membrana celular via gp41 en cADN por la transcriptasa Inversa

CD4

Entrada del ADN viral en el nucteo Activacioncon induccion de la transcripcion Liberaci6n de nuevas particulas
e integracion en el ADN del hospedador del provirus y sintesis de sus proteinas virales infecciosas. Muerte dellinfocito

CD4

~gag

Fig. 18-4. Ciclo de infecci6n del VIH. RQ- receptor de quimiocina (CCR3. CXCR4. CCR5).

a la que siguen numerosas infecciones oportunistas (es
decir, debidas a microorganismos que no son patoge-
nicos en individuos inmunocompetentes), diferentes
neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin) y
trastornos neurol6gicos (encefalopatia), que en conjunto
terminan siendo letales para el enfermo.
EI VIH infecta leucocitos CD4+a traves
de la rnoleculaCD4. pero se apoya en otras
molecules: los receptores de quimiocinas
EI VIH infecta leucocitos C04+ (Fig. 18-4), en su
mayorfa linfocitos T C04+ Y algunos monocitos/macr6-
fagos 0 celulas dendriticas que expresan esa proteina,
ya que utiliza dicha molecule como receptor espedfico
de su protefna gp 120. Pero esto no es suficiente. Ade-
mas de expresar C04, la celula diana debe expresar al
menos algunos de los receptores de quimiocinas (RQ)
que el virus utiliza como correceptor: CCR3,CXCR4(fusi-
na) 0 CCR5 (vease el capitulo 15). De hecho se distin-
guen dos cepas de virus VIH: los monotr6picos (mas
frecuentes al principio de la infecci6n, gustan de infectar
monocitos y macr6fagos) y los linfotr6picos (predominan
al final, y prefieren infectar linfocitos). Las cepas ternpra-
nas utilizan como correceptor CCR5 para infectar macr6-
fagos (0 tarnbien CCR3 en el caso de la microglia, los
macr6fagos del cerebro), mientras que las tardlas utilizan
CXCR4 para infectar linfocitos. Tras la uni6n gp 120-
 18. DEFECTOS DE LA INMUNIDAD: LAS INMUNODEFIClENClAS
Sintomas leves Sin sintomas (Iatencia)
o 6 9 12
Semanas
Figura 18-5. Evduci6n de fa infecci6n par VIH en ausencia de tratamiemo.
CD4/RQ, la proteina gp41 de la envoltura lipidica del
VIH induce la fusi6n del virus a la membrana de la celula
diana perrnitiendose la entrada al interior celular. Una
vez dentro de la celcla huesped la maquinaria enzirnatica
del virus comienza a trabajar para convertir la hebra de
ARN en una doble hebra de ADN (retrotranscripci6n),
que se integrara dentro del genome celular. La copia de
ADN viral puede permanecer integrada durante meses
o anos. Solo comenzara la transcripdon del genoma viral
cuando la celula infectada se active, ya que algunos de
los factores de transcripcion implicados en la activacion
celular se unen a determinadas regiones del genoma
viral, induciendo la transcripcion del genoma y de las
proteinas de los nuevos virus que saldran al exterior para
infectar nuevas celulas CD4+. Adernas, el virus muta rapi-
damente 10 cual puede explicar el paso de cepas mono-
tropicas (relativamente latentes) a linfotropicas (mucho
mas agresivas). Asi, aunque la infeccion inicial no es
mayor del 1% de los linfocitos T, la infeccion progresiva
de celulas CD4+ va minando el sistema inmunol6gico
del individuo (recordemos que, debido al papel central
de los linfocitos T CD4+, cualquier alteracion en este
subtipo celular afecta a todo el sistema inmunitario). EI
nurnero de celulas CD4+ en la sangre del paciente es,
con la carga viral, el mejor indicador del progreso de la
infeccion (Fig. 18-5). Cuando el nurnero absoluto de lin-
focitos T CD4+ baja de los 400 cels/ul, el enfermo
comienza a perder la inmunidad celular, alterandose la
capacidad funcional de los linfocitos T y NK.
Las celulas dendriticas foliculares parecen implicadas
en la acumulaci6n de parttculas virales al principio, pero
al final se desbordan y mueren. Se produce una activa-
173
I SIDA
5 6 8 10 11
Mos
cion policlonal de linfocitos B, posiblemente debido a
infecciones por citomegalovirus 0 por virus de Epstein-
Barr, aparicion de autoanticuerpos, hipergammaglobuli-
nemia y disminucion de la respuesta a vacunas. EI dete-
rioro profundo, progresivo y generalizado del sistema
inmunitario facilita la aparidon de numerosas infecciones
oportunistas, que obligan a activar a los pocos linfocitos
restantes. Esta activaci6n es aprovechada por el virus
para replicarse, reanudando su cido infectivo. AUn no
esta claro si el propio virus mata a los linfocitos T, 0 si
es la respuesta inmunitaria contra ellos la responsable
de su progresiva desaparici6n.
Los tratamientos combinados han convertido
la lnteccion por VIH en una enfermedad
cronica
La terapia disponible contra el VIH bloquea la acti-
vidad viral en tres momentos de su ciclo biol6gico
(Fig. 8-4): la fusion (con peptidos que se unen a gp41),
la retrotranscripcion (por ejemplo con dideoxinudeosidos
como la azidotimidina 0 AZT) y la produccion de protei-
nas virales (con inhibidores de la proteasa responsable
de la escisi6n de otras proteinas virales). EI uso cornbi-
nado de estos agentes antivirales reduce el nurnero de
viriones en suero en un 99% en dos semanas, y ha
logrado hacer del SIDA una infeccion cronica, perc no
mortal. La enorme capacidad del virus de esperar en
estado de latencia (por ejemplo en linfocitos T de
memoria) y de mutar hace diftcil, sin embargo, predecir
la efectividad a largo plazo de este tipo de terapias y
resta esperanzas de obtener una vacuna.
174 INMUNOLOGiA. Biologia y patologia del sistema inmunitario

CORRELACION CLiNICA
4t~ Dos afios librc de SIDA
.., Existe un gran inreres en cI cscudio de las qui-
miocinas Y SlIS receptores dcbido a su poten-
cial urilidad para eI traramicnro del SIDA.
't' Hace anos se obscrv6 que las personas que
carecian de CCR5 eran resisrenres a la infecci6n por eI VIH.
La razon cs que eI VIH necesira CCR5 para infecrar a los
leucociros (Fig. 18-4). En 2008 sc observe que un enfermo
de SIDA cuyos lcucociros (que renlan CCR5) fueron sus-
riruidos (mediante rrasplanre de rnedula 6sea) por los de
un donante que no tenia CCR5 se cur6 de la enfermedad.
Esto dcmuesrra que manipulando CCRS sc pucde curar eI
SIDA. £1 hecho de que las quimiocinns rcconocidas pOl'
CCR3 (CCLII). CXCR4 (CXCLl2) y CCR5 (CCL3,
4.5) scan capaccs de inhibit eI acccso del VIH a sus corres-
pondicntcs dianas sugicre posibles esrrnrcgias inmunol6gicas
para prorcgcr a los individuos expuescos. En eodo caso, la
mcjor csrrarcgia contra cI SIDA siguc siendo la prevenci6n,
por cjemplo mediante cl uso de prcscrvarivos,

RESUMEN
Las inrnunodcficicncias son un grupo hcrcrogcnco
de cnfcrmedades debidas a altcracioncs en el sistema
inrnunirario. Esras altcracioncs pucdcn ser causadas por
un defccco genetico en alglln componence del sistema
inmunitario, denorninandosc inmunodcficicncia con-
gcnita. 0 bien por una alteracion posnatal en el orga-
nismo (por cjcrnplo una infecci6n), denominandose
inrnunodcficiencia adquirida. Las consecuencias cllnicas
son intcccioncs repctidas 0 ndpicas, y cl cipo de infecci6n
nos pucdc ayudar a localizar cJ dcfccco prirnario. Las
infcccioncs por bacterias pi6gcnas y hongos son indi-
cativas de un defecto en la funci6n de los fngocicos. 5i
adcmas hay una dificulrad en la climinaci6n de irununo
cornplcjos 0 de Neisseria cs probable que exista un defec-
to del complernenro, Los defccros de linfocitos B se
a ocian a infeeciones por parogcnos cxrracelulares (bac-
ccrias y prorozoos en particular). Las infccciones cau-
sadas por pac6genos inrracelulares sc asocian, en cambio,
a un dcfccro en los linfociros T. Esras inmunodeficien-
cias suelen tenet mayo res consccuencias cllnicas, afee-
cando a menu do no s610 a los u nfoci tOST, sino tarnbicn
a la inrnunidad mediada por cclulas B 0 macr6fagos.
Esco se debe al papcl central que ocupa c1linfociro T.
coordinando tanto la respuesta humoral como la celular.
Los rrararnientos para csras cnfermedades esran basados
en la adminisrraci6n de antibioticos para la eliminaci6n
de los agcnccs infecciosos, 0 bien traran de suplir la
cclula (por rrasplanre de rnedula osca), la protelna
(adrniniscrando inmunoglobulinas principal mente). 0
cl gen (por ccrapia genica).
La infecci6n de los leucociros CD4' por el virus de
la inmunodcficiencia humane (VIH) produce un eon-
junto de alrcraciones inmunol6gicas progresivas que
dan flnalmenre lugar al slndrornc de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA). El sistema inrnunitario del individuo
se dctcriora profundarnenre dcbido en gran parte a la
paulatina desaparici6n de los linfocitos T CD4+. siendo
incapaz de reaccionar frence a otras infecciones opor-
tunistas, quc acaban siendo lerales a no ser que se ins-
enure Lin tratarnienro cornbinado con antivirales.

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