Síndrome metabólico.

Concepto y
fisiopatología
Martín Laclaustra Gimenoa, Clara Bergua Martíneza, Isaac Pascual Callejaa, José A
Casasnovas Lenguasa
a
Grupo de Investigación Cardiovascular. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud.
Zaragoza. España.

Palabras clave

Resistencia insulínica. Fisiopatología. Síndrome metabólico.

Resumen

En la fisiopatología del síndrome metabólico (SM) se imbrican alteraciones en el

metabolismo glucolipídico, estados proinflamatorios y protrombóticos. El vínculo entre
todas ellas se atribuye a la resistencia insulínica (RI), favorecida por el aumento de ácidos
grasos libres, muchas veces relacionado con el sobrepeso. Este estado provoca trastornos en
la utilización de glucosa celular, así como desregulación de su producción hepática. El
metabolismo lipídico presenta también las consecuencias de la RI, que desembocan en las
alteraciones características del SM: hipertrigliceridemia e hipocolesterolemia HDL. La
hipertensión se relaciona con diferentes mecanismos como consecuencia de alteraciones en
la vía de la insulina y en la regulación del sistema nervioso vegetativo. Además de las
repercusiones en el desarrollo de la aterosclerosis, últimamente se han relacionado el SM y
la RI con otras enfermedades, como el hígado graso no alcohólico y el síndrome del ovario
poliquístico.

Artículo

INTRODUCCIÓN

El síndrome metabólico (SM) se reconoce en la actualidad como una entidad patológica

con personalidad propia esencialmente por 3 aspectos:

- Los factores de riesgo que componen el síndrome incurren con frecuencia en determinada
población de forma simultánea.

- Estos factores de riesgo contribuyen de manera individual al riesgo cardiovascular. Su

asociación lo incrementa más que de forma meramente adictiva.
- Diversos autores defienden un mecanismo subyacente y causal común para los diferentes
componentes del síndrome.

En la actualidad se acepta el denominador común de la resistencia a la insulina (RI) para la

inmensa mayoría de los casos, por lo que el grupo europeo EGIR propuso en 1999 la
denominación de síndrome de RI. De hecho, hoy día tienden a utilizarse ambos términos
(síndrome metabólico y síndrome de RI) como sinónimos.

Tras la selección natural producida en la antigüedad, hoy día nos encontramos

paradójicamente con individuos capaces de un gran ahorro energético y una abundante
reserva grasa en un ambiente de exceso de ingesta y mínimo consumo de reservas. Este
ambiente «tóxico» es un medio de cultivo excelente para el desarrollo de alteraciones del
metabolismo de grasas y glúcidos, implicadas en el desarrollo de las grandes plagas del
siglo XXI: obesidad, diabetes e hipertensión, todas ellas relacionadas con el SM.

En el desarrollo de SM hay factores genéticos predisponentes que se ven potenciados por

factores adquiridos, como el exceso de grasa corporal y la escasez de actividad física.

La genética del síndrome metabólico es compleja. En una revisión reciente se recogieron 44

loci asociados con la obesidad en estudios genómicos y de ligamiento. Las regiones 3p, 15p
y 18q están relacionadas con la obesidad y la diabetes. También la región 7q, donde se
localiza el gen de la leptina, parece asociarse con la hiperinsulinemia, la hipertensión y la
obesidad.

El SM se caracteriza, por tanto, por la convergencia de varios factores de riesgo

cardiovascular en un solo sujeto, con un marcado carácter de alteración metabólica
subyacente (tabla 1)1.

BASES PARA EL DIAGNÓSTICO

En 1998, la Organización Mundial de la Salud consideró que una persona con diabetes
presenta SM si cumple 2 o más de los criterios siguientes2:

- Hipertensión arterial (HTA) > 160/90 mmHg.

- Dislipemia (triglicéridos > 150 mg/dl; colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad
[cHDL] < 35 mg/dl).

- Obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30).

- Cociente cintura-cadera > 0,9 en varones y > 0,85 en mujeres.

- Microalbuminuria.

Estos criterios predefinen la necesidad de tener cifras de glucemia elevadas. Por otra parte,
el Adult Treatment Panel III (ATP-III) establece el diagnóstico de SM cuando hay tres o
más de los siguientes hallazgos3:

- Obesidad abdominal (circunferencia de cintura > 102 cm en varones y > 88 cm en

mujeres).

- Hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl).

- cHDL bajo (< 40 mg/dl en varones; < 50 mg/dl en mujeres).

- HTA (> 130/85 mmHg).

- Glucemia en ayunas elevada (> 110 mg/dl).

Al basarse en criterios de fácil reconocimiento, permite la detección de un mayor número

de pacientes. Uno de los inconvenientes del diagnóstico según los criterios del ATP-III es
que no identifica con precisión a los pacientes con RI en la que se basa gran parte de su
patogenia.

Como la prevalencia del SM es importante y su relación con las enfermedades

cardiovasculares es alta, es necesario tener instrumentos sencillos y eficaces que permitan
el diagnóstico precoz para iniciar una prevención eficaz.

LA RESISTENCIA INSULÍNICA EN EL SÍNDROME METABÓLICO

Tradicionalmente, se ha considerado como hipótesis fisiopatológica subyacente al SM la

RI, que se define como un defecto en la acción de la insulina que provoca aumento de la
insulina basal para mantener la glucemia en un rango normal (fig. 1).

Fig. 1. Panorama fisiopatológico del síndrome metabólico.

El principal contribuyente al desarrollo de RI es el exceso de ácidos grasos libres (AGL)

circulantes, que se derivan bien de las reservas de triglicéridos (TG) del tejido adiposo
sometidos a la lipasa dependiente de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) o bien de la
lipólisis de lipoproteínas ricas en TG en los tejidos por la lipoproteinlipasa.
Al desarrollarse la RI, aumenta la liberación de AGL en el tejido adiposo que, a su vez,
inhiben los efectos antilipolíticos en la insulina.

Por otro lado, los AGL suponen un exceso de sustrato para los tejidos sensibles a la insulina
y provocan alteraciones del sistema de señales que regulan el metabolismo de la glucosa.
En el músculo modifican la acción de las proteincinasas. En el hígado, en experimentación
animal se ha comprobado que provocan defectos en los receptores estimulados por insulina.
Los AGL aumentan la producción hepática de glucosa y disminuyen en los tejidos
periféricos la inhibición de la producción de glucosa mediada por insulina. Mientras tanto,
continúa la génesis de lipoproteínas hepáticas, relacionada con el efecto estimulante de
dichos AGL y de la insulina.

En el músculo, en pacientes resistentes a la insulina, obesos y con diabetes mellitus (DM)

tipo 2 se han encontrado defectos intracelulares en la fosforilación oxidativa de las
mitocondrias que se relacionan con la ocupación de las vías metabólicas por los lípidos,
llegando incluso a su acumulación en forma de TG.

IMPLICACIÓN DE LA OBESIDAD Y LA FUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO EN

LA PATOGENIA DEL SÍNDROME METABÓLICO

Hay una estrecha correlación de la obesidad abdominal y los factores de riesgo que definen
el SM, especialmente la hipertrigliceridemia4, así como entre la obesidad y la RI (fig. 2).

Fig. 2. Resistencia a la insulina y perfil lipoproteico aterogénico.

Algunos autores consideran que el almacenamiento disfuncional de energía del obeso es el

punto clave para el desarrollo del SM. Según esta teoría, la RI es consecuencia de
alteraciones en el procesado y almacenamiento de ácidos grasos y triglicéridos (TG)
(moléculas básicas de reserva energética).

La tendencia fisiológica es el almacén de T6 en adipocitos pequeños periféricos, pero

cuando la capacidad de estas células se sobrepasa, se acumulan en el músculo y causan RI a
la insulina de dichos tejidos5.

El aumento del tejido adiposo intraabdominal o visceral provoca un aumento del flujo de
AGL hacia la circulación esplácnica, mientras que los derivados del tejido subcutáneo
evitan el paso hepático y sus consecuencias (aumento de la producción de glucosa, síntesis
de lípidos y secreción de proteínas protrombóticas).
También se ha comprobado que el depósito patológico puede realizarse en adipocitos
periféricos anormalmente grandes, como se demuestra en un estudio realizado en indios
pima. El efecto del tamaño del adipocito en el riesgo del desarrollo de DM parece ser
independiente y aditivo al efecto de la insulinorresistencia6.

Los síndromes lipodistróficos constituyen un buen ejemplo de las consecuencias de la

incapacidad de almacén del exceso de TG en los depósitos fisiológicos. Como
consecuencia, en estos individuos se producen hipertrigliceridemias severas, hígado graso y
DM. Del mismo modo ocurre en los pacientes infectados por el VIH en tratamiento con
inhibidores de la proteasa, que muestran algunas características del SM.

IMPLICACIONES FISIOPATOLÓGICAS DE LAS ALTERACIONES DEL

METABOLISMO LIPÍDICO EN EL SÍNDROME METABÓLICO

La dislipemia en el SM se caracteriza por elevación de TG y lipoproteínas de muy baja

densidad (VLDL), descenso de lipoproteínas de alta (HDL) y baja (LDL) densidad
pequeñas y densas, lo que se ha denominado fenotipo lipoproteínico aterogénico7 (fig. 2).

El metabolismo lipídico normal incluye liberación de AGL desde los adipocitos a la sangre
circulante, hacia el hígado y el músculo. En el hígado, una parte es oxidada y la mayoría
reesterificada a TG. Hay un transporte continuo de AGL entre tejido adiposo e hígado; sin
embargo, si el proceso de reesterificación se satura, la acumulación de TG puede conducir
al hígado graso.

En presencia de insulinorresistencia, el hiperaflujo de AGL al hígado produce aumento de

la síntesis de TG y de VLDL ricas en TG y apo B. Sin embargo en condiciones normales, la
insulina inhibe la secreción de VLDL a la circulación. En el tejido adiposo y en el músculo
se produce un descenso de la actividad LPL, por lo que no se aclaran los TG de las VLDL y
favorece la acumulación de lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y LDL. La vida
media de dichas partículas se alarga, favoreciendo su exposición a la CETP (cholesteryl
ester transfer protein) .

Los TG de las VLDL se intercambian con ésteres de colesterol en las HDL por acción de la
CETP y la mayoría de dichos ésteres vuelve al hígado en forma de remanentes, una vez que
se hidrolizan las VLDL por la lipoproteinlipasa (LPL).

Las HDL pequeñas son aclaradas de la circulación con mayor facilidad que sus homólogas,
lo que resulta en disminución del HDL y de la apo AI (ambas antiaterogénicas).

Las LDL pequeñas y densas también son más aterogénicas por ser más tóxicas, por su
mayor capacidad de penetración en la íntima y buena adherencia a los
glucosaminoglicanos, y por su mayor susceptibilidad a la oxidación y su unión selectiva a
los receptores basureros de los macrófagos.

El aumento de la liberación de AGL y la síntesis de TG son los puntos clave en las

alteraciones lipídicas del SM, por lo que un posible aspecto terapéutico sería aumentar la
sensibilidad de los adipocitos a la insulina para incrementar su capacidad de almacén de
TG.

RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERTENSIÓN

La RI es más prevalente entre hipertensos que en la población general y muestra una clara
asociación con cifras elevadas de presión arterial, si bien esta asociación no es sencilla8.
Cierto es que la RI se asocia con mayor prevalencia de HTA, pero se identifica sólo en el
50% de los pacientes con HTA esencial; no todos los pacientes con RI desarrollan HTA y
no en todas las razas9.

Una gran mayoría de autores defiende que la RI induce daño vascular e HTA10. Pero, por
otra parte, algunos estudios sugieren que la hipertensión no está fuertemente ligada al SM o
que su asociación es casual11.

Por último, se ha propuesto que la disfunción endotelial y la HTA consecuente son los
agentes protagonistas en la génesis de la insulinorresistencia12.

Las mayores evidencias apuntan a que aunque en la hipertensión secundaria no está

presente la RI, sí lo está en hijos normotensos de pacientes hipertensos, lo que apunta a que
la hipertensión es consecuencia y no causa13. Pero la relación causal es discutida, pues
aunque la hiperinsulinemia incrementa el riesgo de hipertensión futura, los pacientes con
insulinomas no tienden a presentar hipertensión14.

Los primeros mecanismos sugeridos por los que la hiperinsulinemia produce elevación de
la presión arterial son el aumento de reabsorción renal de sodio, el incremento de la
actividad nerviosa simpática, las modificaciones del transporte iónico de membrana celular
y la hiperplasia de las células de músculo liso de la pared vascular. La insulina potencia el
papel del Na+ de la dieta en la elevación de cifras de presión arterial, aumenta la respuesta a
la angiotensina II y facilita la acumulación de calcio intracelular15.

La insulina tiene efectos presores a través de una estimulación del sistema nervioso
simpático y la facilitación de la absorción renal de sodio. Provoca un incremento de la
reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal renal. Asimismo, la insulina puede
condicionar una elevación de la presión arterial por diferentes mecanismos16.

La insulina también activa el sistema nervioso simpático por hiperreactividad del eje
hipotálamo-hipofisario-adrenal, con aumento del intercambio Na+/H+ y un incremento de la
reabsorción tubular de Na+17.

Estos primeros 2 mecanismos pueden no ser la única explicación para el incremento de la

prevalencia de HTA en pacientes con RI e hiperinsulinismo, aunque contribuyen a ello.

La insulina también provoca una alteración de los cationes intracelulares: son numerosos
los mecanismos de transporte iónico a través de la membrana que están regulados por la
insulina: estimula la bomba Na+/K+-ATPasa (causante del mantenimiento del balance
normal del K+ intracelular y extracelular) y también regula la bomba Ca++ ATPasa (que
mantiene el Ca++ intracelular). Si esta bomba es resistente a la acción de la insulina,
aumenta el Ca++ intracelular y se desencadena hiperreactividad vascular e HTA18. Tiene
efecto directo sobre la resistencia vascular periférica, con una respuesta exagerada a los
agonistas de la angiotensina II y la noradrenalina, con alteración de los mecanismos que
controlan el Ca++ libre, lo que conlleva un aumento de la contracción de la fibra vascular
lisa.

La insulina tiene acciones vasomotrices, pero su carácter ha sido debatido y es de difícil

comprobación: la infusión de insulina sistémica con glucosa para evitar hipoglucemias
produce vasodilatación en los miembros, mientras que la infusión local aislada apenas tiene
efecto. El hecho es que la insulina produce vasodilatación local, en especial en el músculo
esquelético, dependiente de la captación de glucosa que provoca, por lo que cabe deducir
que las acciones metabólicas y vasculares de la insulina están acopladas funcionalmente19.

Por la acción mitogénica de la insulina (a través del protoncógeno c-myc por medio de
receptores del factor de crecimiento 1-insulina like (IGF-1) se induce proliferación de las
células vasculares de los músculos lisos y modificación del transporte de iones a través de
las membranas celulares que incrementan los valores citosólicos de calcio.

La insulina parece causar vasodilatación, al menos en parte, mediante la estimulación de la

producción endotelial de óxido nítrico. La sensibilidad corporal total a la insulina y la
producción endotelial basal de óxido nítrico presentan correlación en voluntarios sanos20.

En los estados de insulinorresistencia se comprueba que la ausencia de dilatación mediada

por insulina no es la que condiciona su escaso efecto metabólico en el músculo esquelético,
dado que una vasodilatación farmacológica independiente del endotelio no mejora la
captación de glucosa. Por otra parte, en ratas insulinorresistentes se demuestra una
vasoconstricción por endotelina aumentada que contrarresta la respuesta vasodilatadora
normal a la insulina21.

La señalización intracelular de la acción de la insulina depende de dos cascadas

principalmente: una vía relacionada con el metabolismo intermediario y la otra con el
control de los procesos de crecimiento y la mitosis. La regulación de ambas vías puede
estar disociada. En efecto, algunos datos sugieren que en la diabetes mellitus tipo 2 se altera
la vía de regulación del metabolismo intermediario, pero no la de control del ciclo celular22.

La integridad de la vía de señal de la insulina, reguladora del metabolismo celular de la

glucosa, debe encontrarse íntegra para garantizar las acciones vasodilatadoras de la
insulina. De esa manera, la resistencia primaria a la insulina, cuando ocurre en las células
endoteliales, puede contribuir a la disfunción vascular.

Hay una relación entre la RI y las concentraciones plasmáticas de dimetil-arginina

asimétrica, que es un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa. Ambos parámetros se
modifican favorablemente con la administración de un fármaco sensibilizante a la insulina.
La dimetil-arginina asimétrica puede contribuir a la disfunción endotelial presente en la
insulinorresistencia23.
En el sujeto sano, los efectos presor y vasodilatador se compensan, por lo que la infusión
crónica de insulina apenas modifica la presión arterial. En estados fisiopatológicos como la
obesidad, el equilibrio puede romperse al incrementarse la activación simpática en
respuesta a la hiperinsulinemia y disminuir la vasodilatación mediada por insulina
(resistencia vascular a la insulina)24.

No está totalmente demostrado que la desaparición de la vasodilatación inducida por la

insulina contribuya a la hipertensión en los estados resistentes a la insulina mediante un
aumento de la resistencia vascular periférica. En la hipertensión desaparece la
vasodilatación inducida por la insulina administrada en dosis suprafisiológicas, lo que no
implica que con los valores de acción de insulina normales, sus variaciones modifiquen
significativamente las resistencias vasculares periféricas. Todo parece apuntar hacia el
hecho de que la RI deteriora la función endotelial y que es esta alteración la que conduce a
la HTA, por desequilibrar el «tono» endotelial hacia la vasoconstricción. Los efectos
presores de la hiperinsulinemia, que contribuirían entre otros a elevar la presión arterial, no
se ven compensados por los múltiples efectores vasodilatadores dependientes del endotelio,
entre los cuales se encuentra la propia insulina.

Contrariamente a estos razonamientos, se han formulado teorías en las que, a partir de la

hipertensión o de la disfunción endotelial, el aumento de la resistencia vascular periférica
crea un estado resistente a la insulina. La disminución del flujo sanguíneo a los lechos
capilares nutricios podría desembocar en RI mediante la reducción del suministro de
sustrato a los tejidos diana25.

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA EN EL SÍNDROME METABÓLICO

Los defectos de la acción de la insulina provocan incapacidad de la hormona para suprimir

la producción de glucosa por el hígado y el riñón, además de alteraciones en el
metabolismo de la glucosa en tejidos sensibles a la insulina.

En las células pancreáticas, la RI es secundaria a la modificación de las señales de

secreción de insulina por los ácidos grasos. Aunque los AGL pueden estimular la secreción
de insulina, si su concentración es excesiva pueden provocar disminución de la secreción de
insulina por diversos mecanismos lipotóxicos y favorecer la diabetes.

EL PAPEL DE LA INFLAMACIÓN EN EL SÍNDROME METABÓLICO

El tejido adiposo secreta multitud de hormonas relacionadas con el control de la saciedad y

la RI: la adiponectina es inversamente proporcional al grado de insulinorresistencia y la
resistina, directamente proporcional. La adiponectina es una citocina antiinflamatoria que
se produce de manera exclusiva en los adipocitos. En el hígado inhibe la expresión de las
enzimas gluconeogénicas y disminuye la producción de glucosa endógena.

La leptina interviene en el control de la saciedad en el diencéfalo y su defecto produce

hiperfagia y obesidad. Los valores de leptina están elevados en los obesos con SM, lo que
podría implicar un defecto de su actividad. El resto de mediadores producidos por los
adipocitos (TNF; IL-6, etc.) están en relación con la presencia de un ambiente inflamatorio
crónico que contribuye a la disfunción endotelial26. Estas evidencias derivan en parte de los
monocitos que residen en el tejido adiposo.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ATEROSCLEROSIS Y SU RELACIÓN CON EL

SÍNDROME METABÓLICO

La aterosclerosis es la consecuencia patológica primaria del SM y está relacionada con

diferentes aspectos del síndrome que se esquematizan a continuación.

Las lipoproteínas que se asocian con incremento del riesgo de arteriosclerosis son las LDL
elevadas, las HDL bajas y elevación de lipoproteína A y la hipertrigliceridemia. La
presencia de partículas LDL pequeñas y densas típica del SM también supone mayor
riesgo.

La función patogénica de las LDL se ve facilitada por el hecho de que la íntima está
flanqueada por dos barreras permeables (el endotelio y la túnica media). Además, la
ausencia de vasos linfáticos aumenta la permanencia de las LDL en dicho espacio, lo que
implica su fácil degradación y oxidación. Los macrófagos pueden sobrepasar su capacidad
de limpieza ante un flujo masivo de este tipo de LDL degradadas.

La hipertensión causa engrosamiento, tanto de la íntima como de la capa media,

contribuyendo a la arteriosclerosis. El músculo liso de las arterias de los hipertensos
responde de forma supranormal a la tensión de la pared, causando hipertrofia e hiperplasia
o aumentando la producción de colágeno y elastina.

Los estudio anatomopatológicos han revelado que la aparición de lesiones core ocurre
solamente en arterias que sobrepasan un umbral de grosor intimal al que contribuye, como
sabemos, la hipertensión.

La hiperglucemia es la causante de las complicaciones microvasculares de la diabetes a

través de los productos finales de glucosilación, que provocan formación de radicales libres
de oxígeno cuando reaccionan con el oxígeno molecular. También estos productos podrían
favorecer la arteriosclerosis (complicación macrovascular), aunque no hay las mismas
evidencias fisiopatológicas ni epidemiológicas27.

Por otro lado, el estado inflamatorio asociado al SM también tiene importantes

repercusiones en cuanto a la aterosclerosis. En los últimos años se ha estudiado la
implicación de mecanismos inflamatorios en la aterosclerosis y también su influencia en el
estado inflamatorio general. Se considera que muchos de los factores de riesgo
cardiovascular están relacionados con la inflamación crónica28. Incluso se ha propuesto la
leucocitosis como marcador inespecífico de inflamación crónica29, que favorecería estados
protrombóticos y efectos vasculares nocivos, como modificaciones de la hemorreología,
incremento de radicales superóxido, aumento de la mieloperoxidasa y aceleración de la
aterosclerosis por una mayor oxidación de partículas de LDL y HDL30.
La evidencia de que los valores de proteína C reactiva (PCR) son un predictor de
arteriosclerosis potente también confirma esta relación. Este marcador de la respuesta
inflamatoria se relaciona con otros (IL-6, IL-1 y TNF- α ). Algunas de estas citocinas son
producidas por adipocitos y se encuentran elevadas en individuos obesos, de ahí otra vía de
influencia del SM en la aterosclerosis.

Finalmente, el endotelio arterial que regula el tono muscular y constituye una barrera
permeable a los componentes sanguíneos actúa como transductor en la respuesta
inflamatoria de la aterosclerosis. Tanto en la DM como en los individuos con aumento de
AGL, la disfunción endotelial se ha documentado desde hace años. Sin embargo, la relación
de la RI o la hipertrigliceridemia basal con la disfunción endotelial es controvertida, ya que
sólo se ha demostrado en adultos jóvenes sanos31.

OTROS TRASTORNOS LIGADOS A LA RESISTENCIA A LA INSULINA

Hígado graso no alcohólico

Este cuadro clínico es uno de los últimos descritos en el SM. Dado que el hígado es un
órgano diana para la insulina, también se ve afectado en el ambiente de RI.

Su fisiopatología no es del todo conocida y se barajan diferentes teorías. La causa de la

esteatosis hepática podría estar relacionada con el aumento de la grasa abdominal y
visceral, por tener estos adipocitos una gran actividad, tanto de lipólisis como de
lipogénesis32. En estos pacientes, la producción y liberación de ácidos grasos por los
adipocitos se encuentra aumentada, con lo que se aporta gran cantidad de AGL al hígado, lo
que supone, por mecanismo competitivo, una mala utilización de la glucosa hepática.

Se ha postulado que en pacientes con peso normal o sobrepeso moderado, el contenido en

grasa hepática es independiente del índice de masa corporal o de la grasa subcutánea, pero
que está correlacionada significativamente con la insulina en ayunas y con la concentración
de TG.

Por último, se argumenta que la obesidad incrementa el riesgo de presentar RI y dicha RI es

la causante del incremento del tejido graso del hígado.

El hígado graso no alcohólico es debido, por tanto, a un incremento en la concentración de

insulina plasmática circulante y de AGL, que llevará a aumentar la síntesis de TG
hepáticos. Si el hígado es incapaz de incorporar los nuevos TG a las VLDL y secretarlos, se
producirá un incremento en el contenido hepático de grasas.

Los valores elevados de insulina pueden aumentar la degradación de apolipoproteína B100,

que impediría el transporte y la salida de TG, con lo que se acumulan en el hígado.

Síndrome del ovario poliquístico

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la causa más frecuente de hiperandrogenismo
femenino, debido a un exceso de andrógenos motivado por la síntesis ovárica y la
aromatización de estrógenos en el tejido adiposo. Son fundamentales en su fisiopatología la
RI y el hiperinsulinismo circulante, tanto endógeno como exógeno33. Los ovarios de las
afectadas son menos sensibles a la acción de la insulina. Como consecuencia de estas
alteraciones hormonales se produce anovulación e infertilidad, además de riesgo aumentado
de cáncer endometrial, mamario y de enfermedad cardiovascular.

El SOP es independiente de la obesidad, aunque puede agravarla, y de la diabetes, a la que

se asocia con relativa frecuencia. En un estudio reciente se ha encontrado una mejoría de
las alteraciones endocrinas de este síndrome tras el tratamiento con metformina34.

Correspondencia: Dr. J.A. Casasnovas Lenguas.

Paseo María Agustín, 4-6, casa 4, 10 C. 50004 Zaragoza. España.
Correo electrónico: jacasas@unizar.es"> jacasas@unizar.es

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Síndrome metabólico: concepto,

epidemiología, etiopatogenia
y complicaciones
F. Civeira Murillo, M.R. Pérez-Ruiz y L. Baila-Rueda
Unidad de Lípidos. Servicio de Medicina Interna. Laboratorio de Investigación Molecular.
b
Instituto de Investigación Sanitaria
de Aragón.
c
Hospital Universitario Miguel Servet. Universidad de Zaragoza. Zaragoza. España.
Resumen
El síndrome metabólico (SM) es la asociación de diferentes factores de riesgo cardio-
metabólicos
que predisponen al desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. Su
frecuen-
cia ha aumentado mucho en los últimos años debido al incremento de la obesidad y
sedentarismo
entre la población. El SM se produce por un aumento de los depósitos de grasa en el
organismo,
especialmente de grasa ectópica en vísceras abdominales como el hígado. La sobrecarga de
teji-
do adiposo produce su disfunción con incapacidad para incorporar más triglicéridos.
Mediadores
de la disfunción del tejido adiposo son diferentes adipoquinas con actividad
proinflamatoria, pro-
trombótica y generadoras de resistencia a la insulina, principales responsables de las
manifesta-
ciones clínicas.
Abstract
Metabolic syndrome: concept, epidemiology, pathogenesis and complications
The metabolic syndrome (MS) is the association of different cardiovascular risk factors
predisposing to the development metabolic cardiovascular disease and type 2 diabetes
mellitus. Its
frequency has increased a lot in recent years due to increasing obesity and sedentary
lifestyle
among the population. MS is caused by an increase in fat deposits in the body, especially of
ectopic fat in abdominal organs such as the liver. Adipose tissue overload with dysfunction
produces its inability to incorporate more triglycerides. Mediators of adipose tissue
dysfunction are
different adipokines with proinflammatory activity, prothrombotic and generating insulin
resistance,
primarily responsible for the clinical manifestations.
Palabras Clave:
- Resistencia a la insulina
- Obesidad abdominal
- Dislipemia
- Esteatosis hepática
- Diabetes
Keywords:
- Insulin resistance
- Abdominal obesity
- Dyslipemia
- Liver steatosis
- Diabetes
ACTUALIZACIÓN
Introducción
El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo muy
relacionado con la disfunción del tejido adiposo asociada en
la mayor parte de los casos a su excesiva acumulación en el
organismo, y que tiene como consecuencia una resistencia
periférica a la acción de la insulina. Reaven fue el primero en
proponer este concepto que denominó “síndrome X”, pero
el término SM ha sustituido la denominación de Reaven y en
la actualidad es el más utilizado. La prevalencia del SM ha
aumentado de forma preocupante en los últimos años en la
mayor parte de los países del mundo, y constituye una de las
principales amenazas para la salud de la población a nivel
mundial
1
.
El SM es una entidad que, aunque debatida desde el pun-
to fisiopatológico, tiene la ventaja de que permite identificar
de forma sencilla a sujetos con elevado riesgo de desarrollar
diabetes mellitus tipo 2 y/o enfermedad vascular arterioscle-
Medicine. 2013;11(40):2402-9 2403
SÍNDROME METABÓLICO: CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA, ETIOPATOGENIA Y
COMPLICACIONES
rótica en el corto-medio plazo. Además de facilitar la predic-
ción de estas dos enfermedades de gran importancia clínica,
identifica a un grupo de sujetos en quienes la intervención
médica, fundamentalmente a través de los cambios en el estilo
de vida y la pérdida de peso, va a tener un enorme impacto en
fases preclínicas. El SM es una entidad compleja en sus meca-
nismos, pero sencilla en su diagnóstico clínico, y que obliga a
una intervención multifactorial en los pacientes que la pade-
cen, pero con un enorme potencial preventivo.
Desde el punto de vista clínico el SM es la presencia si-
multánea de diferentes anormalidades en el metabolismo de
los lípidos, los hidratos de carbono, tensión arterial, y au-
mento de la adiposidad abdominal, muy especialmente a ni-
vel visceral abdominal
2
.
La dislipidemia en el SM viene definida por cinco caracte-
rísticas fundamentales: el aumento de triglicéridos, que sue-
len encontrarse habitualmente en el rango de los 200-500
mg/dl; el descenso del colesterol HDL muy relacionado con
la presencia de hipertrigliceridemia; el aumento de la con-
centración de la apolipoproteína (Apo) B, que refleja un au-
mento en el número de partículas aterogénicas circulantes; la
presencia de partículas LDL pequeñas y densas, es decir,
pobres en colesterol en relación con su contenido proteico;
y un aumento en la concentración del colesterol transporta-
do en las partículas remanentes que, en ayunas y en ausencia
de hipertrigliceridemia grave, refleja el colesterol transpor-
tando en remanentes de VLDL e IDL (lipoproteínas de den-
sidad intermedia). Sin embargo, la concentración plasmática de
colesterol LDL suele ser normal, a pesar de lo cual y como he-
mos visto anteriormente, el riesgo cardiovascular asociado a
este perfil lipídico es muy elevado
3
.
El trastorno central del metabolismo hidrocarbonato en
el SM es la resistencia periférica a la acción de la insulina,
que se caracteriza por glucemia alterada en ayunas, intole-
rancia a la glucosa tras sobrecarga oral; hiperinsulismo, al
menos en la fases iniciales previas al desarrollo de diabetes
tipo 2; hiperglucemia postprandial; y aumento en la concen-
tración de HbA1c
4
.
La elevación de la tensión arterial, sistólica y, especialmente,
diastólica es otra característica de SM. En muchas ocasiones
la monitorización ambulatoria de la tensión arterial pone en
evidencia un patrón no-dipper por la presencia concomitante
de alteraciones en la ventilación pulmonar durante el sueño
e incluso síndrome apnea-sueño.
La adiposidad excesiva acompaña de forma casi invaria-
ble al SM, y con una distribución preferente en tronco por lo
que se acompaña de aumento de peso, del índice de masa
corporal, del cociente cintura/cadera, del perímetro de cin-
tura abdominal, y de aumento del tejido adiposo en vísceras
como hígado o corazón. La esteatosis hepática es para algunos
autores una de las manifestaciones características del SM.
Definición del síndrome metabólico
No existe una prueba diagnóstica patognomónica de SM,
por lo que diferentes sociedades y grupos han desarrollado
un conjunto de criterios para su diagnóstico en la práctica
clínica. Dichos criterios no siempre identifican a los mismos
pacientes con dos hechos diferenciales principales: aquellos
centrados en la obesidad abdominal; y aquellos que no la
requieren. Los criterios para el diagnóstico del SM propues-
tos por diferentes instituciones se detallan en la tabla 1
5-8
. La
Federación Internacional de Diabetes (IDF), la American
Heart Association y el NHLBI americano han consensuado
unos criterios para definir el SM, y es la definición más uti-
lizada actualmente (tabla 1). Sin embargo, todavía existen
diferentes umbrales para definir el perímetro de cintura (ta-
bla 2) aumentado en caucásicos, siendo ≥ 102 cms en hom-
bres y ≥ 88 cms en mujeres para AHA/NHLBI, y ≥ 94 cms
en hombres y ≥ 80 cms en mujeres para el IDF.
Epidemiología del síndrome metabólico
La prevalencia del SM es diferente de acuerdo a los criterios
diagnósticos utilizados, así como en la raza y población don-
de se analiza. Con independencia de los criterios utilizados,
la prevalencia del SM es muy alta y creciente en todas las
TABLA 1
Criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico
Organización Mundial de la Salud (1998)
Resistencia a la insulina definida por cualquiera de
Presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM)
Glucosa alterada en ayunas (> 100 mg/dl)
Intolerancia a la glucosa tras sobrecarga oral
Dos de los siguientes
Obesidad abdominal (cintura-cadera > 0,9 en hombres y > 0,85 en mujeres), y/o
índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m
2
Triglicéridos ≥ 150 mg/dl y/o colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl
(mujeres)
Tensión arterial ≥ 140/90 mm Hg.
Microalbuminuria (≥ 20 μg/min, o cociente albúmina-creatinina ≥ 30 mg/g)
Programa de Educación Nacional de Colesterol- Panel III (NCEP ATPIII) (2001/2004)
Cualquiera de los tres o más de los siguientes
Perímetro de cintura ≥ 102 cm en hombres, ≥ 88 cm en mujeres
Triglicéridos ≥ 150 mg/dl
Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres)
Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg
Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl
Federación Internacional de Diabetes (IDF) (2005)
Obesidad central definida como aumento del perímetro de la cintura (se puede
suponer si IMC > 30 kg/m
2
) con los valores de origen étnico-específicos*, más dos
de los siguientes
Triglicéridos ≥ 150 mgdl
Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres)
Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg
Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl
Definición de consenso (que incorpora las IDF y las definiciones AHA/ NHLBI)
Tres o más de los siguientes
Perímetro de cintura elevada (según la población y las definiciones específicas
de cada país)
Triglicéridos ≥ 150 mg/dl
Colesterol HDL < 40 mg/dl (hombres) o < 50 mg/dl (mujeres)
Tensión arterial ≥ 130/85 mm Hg
Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dl
* Perímetro de la cintura debe ser: para los europeos, hispanoamericanos y africanos
> 94 cm en hombres y > 80 cm en mujeres. Para los asiáticos > 90 cm en hombres y > 80
cm
en mujeres.
2404 Medicine. 2013;11(40):2402-9
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
sociedades occidentales, como consecuencia del aumento de
sobrepeso y obesidad en nuestras poblaciones. Según la últi-
ma Encuesta Nacional de Examen de Salud de EE.UU. co-
rrespondiente al periodo 2003-2006, aproximadamente el
34% de las personas estudiadas presentaron un SM según los
criterios NCEP: ATPIII revisados en 2004, y hasta un 39,1%
de acuerdo a los criterios IDF
9
. En España el estudio
DARIOS ha realizado un análisis agrupado con datos indivi-
duales de 24.670 participantes en 11 estudios poblacionales
realizados en 10 Comunidades Autónomas españolas. Se in-
cluyó fundamentalmente a individuos con edades entre 35 y
74 años. La prevalencia de SM fue del 32% en varones, y del
29% en mujeres, sin grandes diferencias entre estudios apli-
cando los criterios de la definición de consenso (IDF/AHA)
con perímetros de cintura igual o mayor a 102 cm en varones
e igual o mayor a 88 cm en mujeres. Cuando se excluyeron
del diagnóstico de SM a aquellos sujetos con diabetes melli-
tus y/o enfermedad cardiovascular (ECV) sintomática, la
prevalencia del SM premórbido fue del 26% para los varones
y del 24% para las mujeres
10
. Por tanto, la prevalencia del SM
es muy elevada, y como vemos afecta a casi un tercio de la población
adulta española.
Con respecto a la prevalencia de los diferentes criterios
del SM, una tensión arterial igual o superior a 130/85 mm Hg
fue el factor de riesgo más prevalente en los varones con SM,
y estuvo presente en el 89% de ellos. En las mujeres el perí-
metro de cintura igual o mayor a 88 cm estuvo presente has-
ta en el 95% de las mujeres con SM, seguido de una tensión
arterial igual o superior a 130/85 mm Hg en el 87% de las
mujeres con SM. Sin embargo, los criterios lipídicos fueron
los menos prevalentes tanto en hombres como en mujeres
(tabla 3).
La prevalencia de SM aumenta con la edad: el 20% de los
varones y el 16% de las mujeres menores de 40 años de edad,
el 41% de los varones y el 37% de las mujeres entre 40 y 59
años, y el 52% de los varones y el 54% de las mujeres a par-
tir de los 60 años.
La prevalencia del síndrome metabólico aumenta muy
especialmente a medida que aumenta el índice de masa corpo-
ral. Los hombres y mujeres con sobrepeso tienen un riesgo
de 6 y 5,5 veces mayor de cumplir los criterios de SM en
comparación con los individuos con peso normal. En los
hombres y mujeres con obesidad en comparación con los in-
dividuos de peso normal, estas cifras se dispararon a 32 y 17
veces, para hombres y mujeres respectivamente
11
.
Morbilidades relacionadas
con el síndrome metabólico
La identificación precoz del SM tiene como fundamental
objetivo identificar precozmente a aquellos sujetos con ries-
go de desarrollar ECV y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), por
ese motivo los componentes diagnósticos del SM confieren
riesgo a ambas enfermedades.
Alteraciones lipídicas en síndrome metabólico
El patrón lipídico característico consiste en un aumento mo-
derado en la concentración de triglicéridos (TG), descenso
en la concentración de colesterol HDL y aumento de partí-
culas LDL pequeñas y densas, siendo los dos primeros parte
de los criterios diagnósticos. La concentración de colesterol
total y colesterol LDL no suele estar aumentado con respec-
to a la población general. Este patrón suele preceder al diag-
nóstico de la DM2 en muchos casos, especialmente en los
sujetos con obesidad central y resistencia periférica a la insu-
lina. Otros hallazgos comunes son: aumento en la concentra-
ción de Apo B, habitualmente por encima de 120 mg/dl,
aumento en el colesterol transportado en las partículas rema-
nentes y aumento en la actividad de las enzimas CETP (pro-
teína transferidora de ésteres de colesterol) y lipoproteinlipa-
sa. El predominio de partículas LDL pequeñas y densas,
también denominado patrón de LDL tipo B guarda relación
con la concentración de TG basales. De este modo en la ma-
yor parte de los sujetos con SM y TG superiores a 150 mg/dl,
las LDL predominantes corresponden al fenotipo B
12
.
La obesidad central como factor de predisposición
para la dislipidemia
Los individuos con obesidad central concentran el exceso de
grasa muy especialmente a nivel visceral y en mayor cantidad
que la subcutánea. La relación entre grasa abdominal, visce-
ral y subcutánea se ha correlacionado bien con la resistencia
periférica a la insulina (RPI) y con la dislipidemia en el SM.
La grasa abdominal se asocia con RPI, hiperinsulinemia y
dislipidemia aterogénica. El papel que la obesidad visceral
TABLA 2
Perímetros de cintura recomendados para el diagnóstico de síndrome
metabólico
Población Organización
Perímetro de cintura
Hombres Mujeres
Europeos IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
Caucásicos OMS ≥ 94 cm ≥ 80 cm
Estadounidenses AHA/NHLBI ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Europeos EAS/ESC ≥ 102 cm ≥ 88 cm
Asiáticos IDF ≥ 90 cm ≥ 80 cm
Japoneses Sociedad Japonesa de Obesidad ≥ 85 cm ≥ 90 cm
Oriente medio IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
Subsaharianos IDF ≥ 94 cm ≥ 80 cm
TABLA 3
Distribución por sexos de los criterios de síndrome metabólico
en España. Estudio DARIOS
Varones % Mujeres % p
Circunferencia abdominal ≥ 102 cm
(varones) o ≥ 88 cm (mujeres)
77 95 < 0,001
Colesterol HDL < 40 mg/dl (varones)
o < 50 mg/dl (mujeres)
41
58 < 0,001
Glucemia en ayunas ≥ 100 mg/dl o
tratamiento farmacológico
80
71 0,019
Triglicéridos ≥ 150 mg/dl 62 44 < 0,001
P
AS ≥ 130 mm Hg o PAD ≥ 85 mm Hg
o tratamiento farmacológico
89
87 0,162
Modificada de Fernández-Bergés D, et al
10
.
Medicine. 2013;11(40):2402-9 2405
SÍNDROME METABÓLICO: CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA, ETIOPATOGENIA Y
COMPLICACIONES
abdominal desempeña en la dislipidemia se ha demostrado al
mejorar espectacularmente cuando los sujetos llevan una res-
tricción calórica que les lleva a perder peso. El mecanismo de
la resistencia a la insulina inducida por la grasa visceral es
solo parcialmente conocido y está mediado por la liberación
de adipocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral –
TNF– alfa e IL6) por parte del tejido adiposo
1
.
Patogenia de la dislipidemia en el síndrome metabólico
El exceso de grasa abdominal produce un aumento de la li-
beración de ácidos grasos libres (AGL) procedentes de los
adipocitos resistentes a la insulina. El exceso de AGL hacia el
hígado, en presencia de dietas hipercalóricas y aumento de
los depósitos de glucógeno hepático, induce la síntesis hepá-
tica de TG y, a su vez, estimula la producción de Apo B por
parte del hígado. De este modo, la RPI a través de una sobre-
carga hepática de AGL induce una sobreproducción de par-
tículas VLDL ricas en TG, lo que explica la hipertrigliceride-
mia de estos sujetos. El aumento de partículas VLDL ricas
en TG aumenta la expresión de la proteína transferidora de
ésteres de colesterol (CETP). La CETP es una proteína ligada
a las HDL con una conformación tridimensional tubular que
permite la transferencia de lípidos entre lipoproteínas. Las
partículas HDL ceden ésteres de colesterol a las lipoproteí-
nas conteniendo Apo B y, a su vez, estas partículas contenien-
do Apo B transfieren TG a las partículas HDL. En el SM, y
muy especialmente en presencia de hipertrigliceridemia, la
transferencia de lípidos inducida por la CETP se realiza en-
tre las partículas VLDL grandes y las HDL. De este modo,
se produce un enriquecimiento en el contenido de TG de la
partícula HDL que va a sufrir una modificación en su cata-
bolismo. Las partículas HDL ricas en TG son sustrato tanto
para la lipoproteinlipasa periférica como para la lipasa hepá-
tica que hidroliza sus TG. La partícula resultante es una par-
tícula HDL pequeña y con escaso contenido en colesterol
que justifica las concentraciones bajas de colesterol HDL de
estos sujetos. La hidrólisis de los TG de las partículas HDL
induce la disociación de moléculas de Apo A-1 desde el
HDL, favoreciéndose su filtrado y catabolismo renal. Esta
eliminación aumentada de Apo A-1 a nivel renal ayuda a ex-
plicar también la concentración baja de HDL de sujetos con
SM e hipertrigliceridemia. Otro de los mecanismos propues-
tos para explicar las concentraciones bajas de HDL es la dis-
minución de la síntesis hepática de Apo A-1. En pacientes
sanos, la insulina induce un aumento de la expresión del gen
de Apo A-1 que está disminuida en sujetos con resistencia a
la misma. Esto explica que los sujetos con SM mantengan
concentraciones bajas de colesterol HDL con respecto a po-
blación control incluso en presencia de normotrigliceride-
mia. Se ha descrito que la expresión hepática de Apo A-1 está
inhibida en presencia de citocinas proinflamatorias, especial-
mente TNF alfa que está aumentada en sujetos con DM2 y
aumento de la grasa visceral, ya que es una de las adipocinas
liberadas por el tejido adiposo visceral e inductoras de RPI.
Por último, en personas con SM la concentración de HDL
guarda una fuerte correlación inversa con la concentración
plasmática de adiponectina. Esta asociación negativa es inde-
pendiente de la concentración de TG, lo que sugiere un pa-
pel directo de la adiponectina en el control de la concentra-
ción de colesterol HDL. El mecanismo por el que la
adiponectina modifica la concentración de colesterol HDL
no es conocido.
La sobreproducción hepática de partículas VLDL y el
enriquecimiento en TG de las mismas explica, no sólo la hi-
pertrigliceridemia sino dos fenómenos asociados de extraor-
dinaria importancia clínica: el aumento en la concentración
de Apo B y el aumento de partículas LDL pequeñas y densas.
El aumento de Apo B se debe al aumento de su síntesis he-
pática y su elevación en plasma indica aumento en el número
total de partículas que contienen Apo B ya que las partículas
VLDL, IDL y LDL contienen sólo una molécula de Apo B
por lipoproteína. Por otro lado, el enriquecimiento en TG se
asocia con una mayor actividad de la lipoproteinlipasa y de la
lipasa hepática sobre las partículas ricas en triglicéridos, lo
que induce al aumento en sangre de remanentes de VLDL y
de partículas LDL ricas en TG, que son sustrato de las lipa-
sas, lo que favorece la presencia de partículas LDL pequeñas
y densas
12
.
Aterogenicidad de la dislipidemia del síndrome metabólico
El elevado riesgo de aterosclerosis que presentan los sujetos
con SM solo puede explicarse por una agregación de múlti-
ples factores. La dislipidemia es uno de esos factores, aunque
no explica de forma completa el riesgo de estos sujetos. La
dislipidemia en el SM es un trastorno especialmente cualita-
tivo donde la composición de las partículas lipoproteicas des-
empeña un papel decisivo. Las partículas LDL pequeñas y
densas son intrínsecamente más aterogénicas debido a que
son más proclives a la agregación, a diferentes modificacio-
nes como la glicación o la oxidación que la hacen más sus-
ceptible a la fagocitosis por parte de los macrófagos suben-
doteliales, y tienen un catabolismo disminuido por menor
afinidad al receptor hepático de las LDL, lo que permite un
tiempo de residencia vascular mayor y mayor paso a nivel
subendotelial. Los principales mecanismos proaterogénicos
de las LDL pequeñas y densas se resumen en la tabla 4. Algo
semejante ocurre con las partículas HDL que no solamente
se encuentran disminuidas de número, sino que son partícu-
las más pequeñas y densas, pobres en Apo A-1 y con menor
capacidad de captación periférica de colesterol. Además el
colesterol LDL es especialmente aterogénico debido a otras
anomalías asociadas. La disfunción endotelial con alteración
de la vasodilatación dependiente de ácido nítrico favorece la
permeabilidad endotelial a las partículas LDL. La resistencia
a la insulina activa la señalización inducida por la proteinci-
nasa C y aumenta la producción de especies reactivas de oxí-
geno, lo que favorece la producción de LDL oxidada. El SM
TABLA 4
Mecanismos aterogénicos propuestos asociados a las partículas LDL
pequeñas y densas
Favorecen la disfunción endotelial y aumentan su permeabilidad
Mayor captación arterial
Mayor susceptibilidad a la agregación
Mayor susceptibilidad a oxidación
Mayor captación por macrófagos y a la formación de células espumosas
Menor afinidad por afinidad por el receptor de las LDL
2406 Medicine. 2013;11(40):2402-9
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
también estimula la aterogénesis inducida por LDL por dis-
función de las células musculares lisas que favorece su migra-
ción y participación en la progresión de las placas de ateroma
en parte mediado por la activación del factor nuclear Kb
13
.
Aumento de la tensión arterial en el síndrome
metabólico
Aproximadamente el 50% de los pacientes con SM tienen
hipertensión arterial y el 35% de los pacientes hipertensos
tiene SM. Pero como hemos visto anteriormente, la mayor
parte de los hombres y mujeres con la definición actual de
SM tienen aumento de la tensión arterial con o sin hiperten-
sión. Los principales factores asociados al incremento de la
tensión arterial en el SM incluyen los siguientes
14
.
Aumento de la rigidez aórtica
Después de la contracción ventricular, la presión generada
por el corazón se desplaza a lo largo de la aorta como una ola.
La velocidad de propagación de esta onda, la velocidad de la
onda del pulso, puede calcularse a partir de la medición del
inicio de la misma en dos arterias con diferentes distancia al
corazón como carótidas y femorales. La velocidad de la onda
de pulso es más rápida en arterias rígidas, por lo que nos
mide de forma eficaz la rigidez de la aorta, y ha demostrado
ser un buen predictor cardiovascular y de desarrollo de hi-
pertensión arterial. Su valor normal es de 5 metros/segundo
en reposo en personas jóvenes. La velocidad de la onda del
pulso aumenta en el SM conforme aumenta el número de
criterios del SM.
Aumento de la presión de pulso
Los pacientes con SM tienen una presión del pulso braquial
significativamente más alta que los pacientes sin SM. El au-
mento de la presión del pulso aparece de forma característica
con la edad, pero se produce de forma más rápida en el SM,
especialmente en mujeres. El aumento de la presión del pul-
so en el SM aparece tanto a nivel periférico, como y muy
especialmente, a nivel central debido al aumento de la rigi-
dez aórtica.
Aumento de la frecuencia cardiaca
La frecuencia cardiaca está aumentada de forma significativa
en el SM. Los mecanismos asociados a este aumento incluyen
una mayor actividad simpática asociada con la obesidad, una
mayor rigidez arterial, un aumento de la presión del pulso y
una disminución de la reflexión de la onda del pulso, al con-
trario de lo que ocurre en la hipertensión arterial esencial.
Aumento de las resistencias periféricas
A este aumento contribuye principalmente el aumento de la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en nume-
rosos tejidos, incluyendo el músculo esquelético y tejidos
cardiovasculares, y se asocia a la activación del sistema reni-
na-angiotensina-aldosterona que también está implicada en
el desarrollo de resistencia a la insulina. La elevación de la
angiotensina II puede inducir resistencia a la insulina a través
de ROS de producción en diversos tejidos. El estrés crónico
asociado al SM provoca hipersecreción crónica de mediado-
res del estrés, como el cortisol, que es favorecida por la acu-
mulación de grasa visceral. Debido al hipercortisonismo cró-
nico, se favorece la resistencia a la insulina periférica y la
hipertensión
15
.
Enfermedades asociadas con el síndrome
metabólico
El SM aunque diseñado especialmente para la predicción de
ECV y la DM2, también confiere riesgo importante para
otras enfermedades que se resumen en la tabla 5.
Enfermedad cardiovascular
Todos los estudios epidemiológicos refieren aumento del
riesgo cardiovascular en el SM que aproximadamente es en-
tre 1,5 y 3 veces superior al de la población general, en mu-
chos casos incluso ajustando por los principales factores de
riesgo cardiovascular. En el estudio DARIOS, el riesgo car-
diovascular calculado a 10 años fue significativamente mayor
en varones, tanto en las personas con SM (el 8% de los varo-
nes frente al 5% de las mujeres; p < 0,001), con SM premór-
bido (el 6% de los varones frente al 4% de las mujeres; p <
0,001). El riesgo en la población sin SM fue del 4% de los
varones y del 2% de las mujeres. Sin embargo, el incremento
de riesgo asociado al SM fue mayor en las mujeres con SM
que se multiplicó por 2,5 en mujeres y por 2 en varones; p <
0,001)
10
.
El tema clave es saber si el riesgo cardiovascular de sín-
drome metabólico es mayor que el riesgo conferido por la
suma individual de cada uno de los factores de riesgo. Sin
duda, el riesgo en el SM aumenta conforme aumentan el nú-
mero de factores, al igual que ocurre en la población sin SM.
En el reciente estudio INTERHEART, el riesgo de in-
farto de miocardio en sujetos con tres componentes de SM
no fue mayor que el riesgo de los componentes individuales,
cuando entre los componentes se encontraba la diabetes y la
hipertensión arterial
16
. La Asociación Americana de Diabetes
(ADA) y la IDF a la luz de varios estudios prospectivos, han
planteado dudas sobre la utilización del SM como un marca-
dor de riesgo de ECV, y han recomendado que se deben eva-
luar y tratar todos los factores de riesgo de ECV sin tener en
cuenta si el paciente cumple con los criterios para el diagnós-
TABLA 5
Enfermedades asociadas con el síndrome metabólico
Enfermedad cardiovascular
Diabetes mellitus tipo 2
Esteatosis hepática
Síndrome apnea-sueño
Enfermedad renal crónica
Ovario poliquístico
Infertilidad
Hipogonadismo masculino
Hipercorticismo
Medicine. 2013;11(40):2402-9 2407
SÍNDROME METABÓLICO: CONCEPTO, EPIDEMIOLOGÍA, ETIOPATOGENIA Y
COMPLICACIONES
tico del SM
17
. Sin embargo, un metaanálisis reciente que in-
cluyó a la mayor parte de los estudios epidemiológicos pros-
pectivos donde se pudo realizar el diagnóstico de SM puso
de relieve que el SM multiplicaba por dos el riesgo de pade-
cer ECV y aumentaba hasta un 50% la mortalidad por todas
causas, incluso excluyendo a los casos de diabetes o a los su-
jetos con ECV previa
18
.
Diabetes mellitus tipo 2
El SM se asocia con un riesgo aproximadamente cinco veces
superior para el desarrollo de diabetes. La predicción de la
incidencia de diabetes varía en función de cómo se define el
SM. Cuando se requiere como requisito la presencia de glu-
cosa elevada en ayunas o intolerancia a la glucosa, el riesgo
es más alto que cuando no se hace como en las definiciones
del NCEP/ATPIII e IDF. Sin embargo, incluso utilizando
los criterios del NECP/ATPIII el riesgo de diabetes es muy
elevado, especialmente en presencia de obesidad
2,5
.
Esteatosis hepática
El SM se asocia de forma muy frecuente con la acumulación
de grasa en el hígado con o sin estoatohepatitis. La prevalencia
de esteatosis hepática en el SM se sitúa en torno al 55-70% de
los casos y algunos autores lo consideran una de sus manifes-
taciones más características. La esteatosis hepática guarda re-
lación con el riesgo cardiovascular, incluso ajustando por otros
factores de riesgo, y suele acompañarse de elevaciones en las
enzimas gamma glutamil transferasa y alanina aminotransfera-
sa. La transformación a esteatohepatitis y cirrosis hepática
desde una esteatosis no alcohólica es una posibilidad poco fre-
cuente, pero potencialmente muy importante.
Síndrome de apnea del sueño
Está bien demostrado que la disnea obstructiva del sueño se
asocia con el sobrepeso, la resistencia a la insulina, la dislipi-
demia aterogénica, la hipertensión arterial y un mayor riesgo
cardiovascular. La asociación es mayor de lo esperado tras
ajustar por índice de masa corporal (IMC), por lo que posi-
blemente el síndrome de apnea del sueño (SAS) tenga una
relación causal con el SM, posiblemente por la elevación en
AGL, la disfunción ventricular izquierda y la hipertensión
que asocia. Una prueba de la asociación independiente es que
el tratamiento con presión positiva continua en la vía aérea
(CPAP) mejora los componentes metabólicos y hemodiná-
micos del SM
19
.
Enfermedad renal crónica
El SM asocia un aumento de la grasa visceral que también
incluye la grasa renal. Este aumento del tejido adiposo renal
se acompaña de proliferación microvascular, aumento de la
filtración glomerular, proliferación celular y fibrosis. Los su-
jetos con SM tienen con mayor frecuencia enfermedad renal
crónica subclínica, y el SM empeora el pronóstico de los su-
jetos con enfermedad renal crónica.
Síndrome del ovario poliquístico
La mayor parte de las mujeres con ovario poliquístico tienen
obesidad o sobrepeso, y una elevada prevalencia de hiperten-
sión arterial, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y
colesterol HDL bajo. Por tanto, una gran parte de estas mu-
jeres cumplen los criterios diagnósticos del SM que llega
hasta el 50% en algunas series. La pérdida de peso en estas
mujeres mejora sus ciclos menstruales y su fertilidad, y tam-
bién mejoran todos los componentes del SM. La asociación
entre SM y ovario poliquístico es compleja, ya que las muje-
res con ovario poliquístico en la juventud y sin criterios de
SM, desarrollan con el tiempo un SM, lo que indica que exis-
te una asociación patogénica de ambos entidades
20
.
Infertilidad masculina
El SM se acompaña de una reducción en la concentración de
testosterona en los varones y mayor tendencia al hipogona-
dismo. Estas alteraciones se acompañan de mayor prevalen-
cia de infertilidad y disminución de la libido.
Patogenia del síndrome metabólico
A pesar de los avances en la fisiopatología y la delimitación de
los factores de riesgo que predisponen al SM, hay muchos as-
pectos importantes que no están claros. La gran variación en la
susceptibilidad y la edad de inicio en los individuos con un per-
fil de riesgo muy similar sugiere una importante contribución
de los factores genéticos. El fenómeno patológico fundamental
que se encuentra detrás de la mayor parte de las anormalidades
metabólicas encontradas en el SM es la acumulación de grasa
visceral que induce una resistencia a la acción de la insulina.
El tejido adiposo visceral segrega una variedad de adipo-
cinas, como la leptina, resistina, visfatina, TNF alfa, interleu-
cina-6 (IL-6), y la angiotensina II, que inducen resistencia a
la insulina y promueven un estado proinflamatorio crónico.
Otros factores liberados por el tejido adiposo visceral como
el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) favo-
rece el desarrollo de trombosis. Otras sustancias producidas
por el tejido adiposo se encuentran disminuidas, especial-
mente la adiponectina, una adipocina que protege contra el
desarrollo de diabetes e hipertensión arterial.
Este defecto en la acción de la insulina es especialmente
relevante en tres órganos diferentes: hígado, tejido adiposo y
músculo esquelético
3
.
Resistencia hepática a la insulina
La insulina en el hígado reduce la gluconeogénesis al dismi-
nuir la expresión fundamentalmente de la glucosa-6-fosfata-
2408 Medicine. 2013;11(40):2402-9
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI)
sa y de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, de este modo
disminuye la liberación de glucosa a la sangre. Además, la
insulina activa la expresión de SREBP-1c (sterol response ele-
ment binding protein), que estimula la expresión de genes in-
ductores de la síntesis de ácidos grasos y TG, y por tanto
aumenta toda la lipogénesis hepática especialmente de partí-
culas VLDL. En el SM los sujetos tienen una resistencia di-
sociada, con afectación de la homeostasis de la glucosa y por
tanto aumentada la liberación de glucosa, y sin embargo,
aumento de la expresión de SREBP-1c. El aumento de la
síntesis de novo de ácidos grasos, así como su aumento proce-
dente del tejido adiposo favorece la síntesis de VLDL, la oxi-
dación de ácidos grasos, su acumulación hepática, la neoglu-
cogénesis y el aumento de citocinas proinflamatorias
favoreciendo un estado proinflamatorio sistémico. A su vez,
la acumulación de ácidos grasos a nivel hepático favorece una
cada vez mayor resistencia a la in-
sulina hepática y mayor produc-
ción de glucosa.
Resistencia a la insulina del
tejido adiposo
En presencia de una sensibilidad
normal, la insulina ejerce un efecto
lipogénico en el tejido adiposo fa-
voreciendo su acumulación por dos
mecanismos: inhibiendo la lipasa
sensible a hormonas, que es una
enzima lipolítica de TG inducida
por catecolaminas; y facilitando la
entrada de glucosa y formación de
ácidos grasos. Los adipocitos visce-
rales y los macrófagos que infiltran
el tejido adiposo visceral son espe-
cialmente sensibles a la acción li-
política de las catecolaminas, por lo
que en presencia de resistencia a la
insulina el efecto lipolítico es ma-
yor y la liberación de ácidos grasos
desde el tejido adiposo visceral favorece su llegada directa al
hígado en mayor cantidad por vía porta.
Resistencia a la insulina del músculo esquelético
El incremento en sangre de EGL impide la normal capta-
ción de glucosa por el músculo esquelético favoreciendo el
desarrollo de hiperglucemia. Los depósitos de grasa muscu-
lares también favorecen el desarrollo de una mayor resisten-
cia a la insulina a través de la activación de varios factores de
transcripción incluido PKCε.
Aunque la obesidad y la insulinorresistencia siguen sien-
do el núcleo de la fisiopatología del SM, otros factores como
el estrés crónico y la desregulación del eje hipotálamo-hipo-
fisario-suprarrenal y el sistema nervioso autónomo (SNA), el
aumento de estrés oxidativo celular, el aumento de la activi-
dad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y las accio-
nes de glucocorticoides parecen estar implicados en su pato-
génesis (tabla 6 y fig. 1)
21
.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía
r
Importante
rr
Muy importante
✔
Metaanálisis
✔
Artículo de revisión
✔
Ensayo clínico controlado
✔
Guía de práctica clínica
✔
Epidemiología
Fig. 1. Fisiopatología del síndrome metabólico.
Aumento tejido adiposo
Obesidad visceral
Resistencia
insulina
SÍNDROME
METABÓLICO
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
↑ Cortisol
Activación simpática
↑ Estrés oxidativo
↑ Adipoquinas inamatorias
Alteración hipotálamo-
hiposaria-suprarrenal
Dieta inadecuada
Dislipidemia Diabetes
Esteatosis
hepática
Hipertensión
arterial
Apnea
sueño
Inactividad física Factores genéticos Programación fetal
TABLA 6
Factores etiopatogénicos en el síndrome metabólico
Ingesta calórica aumentada especialmente rica en grasa saturada e hidratos
de carbono simples
Factores genéticos asociados a obesidad
Acumulación grasa visceral
Inflamación tejido adiposo
Aumento producción adipoquinas inflamatorias
Disminución producción de adiponectina y leptina
Resistencia a la insulina
Resistencia a la leptina
Alteración del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal
Disfunción del sistema nervioso autónomo
Estrés oxidativo
Disfunción endotelial
Inflamación sistémica e hipercoagulabilidad
Medicine. 2013;11(40):2402-9 2409
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