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com
Editado por:
yujie chen,
Universidad Médica del Ejército, China
Revisado por:
Weilin Xu,
Universidad de Zhejiang, China
wang gaiqing,
El Tercer Hospital Popular de Hainan
Provincia, China
Devin William McBride,
Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad
de Texas en Houston, Estados Unidos
* Correspondencia:
Renzhi Wang
wangrz@126.com
† Estos autores han contribuido
igualmente a este trabajo
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Esclerosis múltiple
y Neuroinmunología,
una sección de la revista
Frontiers in Immunology
Recibió:13 julio 2021
Aceptado:27 septiembre 2021
Publicado:19 octubre 2021
Citación:
Chen Y, Chen S, Chang J, Wei J,
Feng M y Wang R (2021) Edema
perihematomal después
Hemorragia intracerebral: una
actualización sobre patogenia, factores
de riesgo y avances terapéuticos.
Parte delantera. inmunol. 12:740632.
doi: 10.3389/fimmu.2021.740632
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
REVISIÓN
publicado: 19 de octubre de 2021
doi: 10.3389/fimmu.2021.740632
Edema perihematomal poshemorragia
intracerebral: actualización sobre
patogenia, factores de riesgo y avances
terapéuticos
Yihao Chen1†, Shengpan Chen2†, Jianbo Chang1, Junji Wei1, Ming Feng1
y Renzhi Wang1*
1Departamento de Neurocirugía, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Academia China de
Ciencias Médicas, Beijing, China,2Departamento de Neurocirugía, Hospital Popular Provincial de Guangdong, Instituto de
Neurociencia de Guangdong, Academia de Ciencias Médicas de Guangdong, Guangdong, China
La hemorragia intracerebral (HIC) tiene uno de los peores pronósticos entre los pacientes con
accidente cerebrovascular. Se han adoptado medidas quirúrgicas para aliviar el efecto de
masa del hematoma, y es igualmente esencial desarrollar una terapia dirigida contra la
lesión cerebral secundaria (SBI) después de la HIC. Numerosos estudios preclínicos y clínicos
han demostrado que el edema perihematomal (PHE) es un marcador cuantificable de SBI
después de ICH y se asocia con un mal pronóstico. Por lo tanto, PHE se ha considerado un
objetivo terapéutico prometedor para la HIC. Sin embargo, los hallazgos derivados de los
estudios existentes sobre PHE son dispares y poco claros. Por tanto, es necesario clasificar,
comparar y resumir los estudios existentes sobre la ESP. En esta revisión, describimos las
características de crecimiento y el mecanismo subyacente relevante de la PHE, analizamos las
contribuciones de diferentes factores de riesgo a la PHE,
Palabras clave: hemorragia intracerebral, edema perihematomal, neuroinflamación, fisiopatología, terapias
INTRODUCCIÓN
El pronóstico de los pacientes con ictus hemorrágico es extremadamente malo, lo que se traduce en estancias
hospitalarias prolongadas y costes elevados.1). Cada año, aproximadamente 2,8 millones de personas mueren de
hemorragia intracerebral (HIC) en todo el mundo (2), y solo el 25% de los sobrevivientes de HIC pueden vivir de forma
independiente 6 meses después del inicio de la HIC (3). El resultado neurológico funcional de la HIC se asocia con la
destrucción mecánica de las fibras nerviosas y la lesión cerebral secundaria (SBI) inducida por la HIC.
Abreviaturas:ApoE, apolipoproteína E; AQP, acuaporina; ATACH, tratamiento antihipertensivo de la hemorragia cerebral aguda; ATP, trifosfato de
adenosina; BBB, barrera hematoencefálica; TC, tomografía computarizada; CTA, angiografía por TC; DC, craniectomía descompresiva; DEE:
distancia de extensión del edema; FPR1, receptor de péptido formilo 1; ICH ADAPT, ensayo de disminución aguda de la presión arterial de la ICH;
HIC, hemorragia intracerebral; INTERACT, Ensayo intensivo de reducción de la presión arterial en hemorragia cerebral aguda; MISTIE, cirugía
mínimamente invasiva y rt-PA en evacuación de HIC; IRM, imágenes por resonancia magnética; MMP, metaloproteinasas de matriz; NKCC1,
cotransportador 1 de Na-K-Cl; NF-kB, factor nuclearkB; PHE, edema perihematomal; PT, tromboplastina parcial; PPAR-gramo,receptor gamma
activado por el proliferador de peroxisomas; RBC, glóbulo rojo; STICH, Ensayo Quirúrgico en Hemorragia Intracerebral; SUR, receptor de
sulfonilureas; SUR1–TRPM4, miembro 4 de la subfamilia M del canal de cationes del potencial del receptor transitorio del receptor 1 de
sulfonilurea; TPA, activador del plasminógeno de tipo tisular; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular.
1 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
Chen et al.
El edema perihematomal (PHE) se manifiesta cuando aumenta el
contenido de agua en el tejido cerebral adyacente al hematoma
intraparenquimatoso. El desarrollo de PHE se ha considerado un
marcador cuantificable de SBI y está asociado con la activación de la
trombina, una respuesta inmune inflamatoria, disfunción de la
barrera hematoencefálica (BBB) y citotoxicidad de la hemoglobina
después de la HIC.4–6). PHE también induce un efecto de masa
significativo, y el crecimiento rápido de PHE puede provocar
hipertensión intracraneal grave. El International Surgical Trial in
Intracerebral Hemorrhage (STICH) I y II no mostró ningún beneficio
clínico de la evacuación quirúrgica temprana del hematoma en
pacientes con HIC (7,8); por lo tanto, si el tratamiento dirigido para
PHE puede proporcionar efectos favorables se ha vuelto de gran
interés para los investigadores. Se requiere evidencia obtenida de
investigación preclínica de alta calidad para investigar este problema.
Se necesita con urgencia una comprensión integral de la patogénesis
y el curso natural de la PHE para descubrir nuevos objetivos
terapéuticos para SBI inducida por ICH.
La mayoría de las investigaciones sobre PHE en pacientes con HIC han sido
retrospectivas. Sin embargo, es un desafío obtener una buena congruencia en
el momento de los exámenes de tomografía computarizada (TC) de la cabeza en
estudios retrospectivos.9,10). Estudios previos adoptaron diferentes índices de
severidad y medidas para PHE y usaron tomografía computarizada con más
frecuencia que imágenes de resonancia magnética (IRM) de la cabeza (11,12).
Estos factores han llevado a hallazgos discrepantes en la exploración del curso
natural y el pronóstico de la PHE. En la presente revisión, se evalúa la
bibliografía sobre la PHE para describir las características de desarrollo, los
mecanismos fisiopatológicos y los factores de riesgo de la PHE. Esta revisión
también analiza los impactos de la PHE en los resultados clínicos de los
pacientes con HIC y las terapias actualmente disponibles para la PHE en un
esfuerzo por proporcionar conocimientos más profundos sobre la SBI inducida
por la HIC y proporcionar datos relevantes para ensayos innovadores.
FIGURA 1 |Varón de 47 años que manifestó debilidad en el miembro derecho y desarrolló gradualmente una leve alteración de la conciencia sin una inducción clara. Existe
antecedente de hipertensión arterial, cuya presión arterial al ingreso es de 166/106 mmHg y escala de coma de Glasgow de 12. El TCNC de cabeza reveló hemorragia en
ganglios basales izquierdos. El paciente recibió el manejo médico estandarizado y la puntuación de la escala de resultados de Glasgow al alta es de 3. (C.A)Las características de
la imagen de PHE (en rojo) e ICH contra el tiempo de inicio.
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Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
CURSO NATURAL DE PHE
Un estudio experimental de ICH mostró que la PHE se inició en la fase aguda, alcanzó
su punto máximo a los 3 o 4 días y persistió durante 7 días después del inicio (13).
Estos hallazgos son consistentes con los cambios neuropatológicos en animales de
experimentación informados por Enzmann et al. (13), quienes encontraron una
ruptura significativa de los eritrocitos perihematomales y una respuesta
neuroinflamatoria perihematomal máxima 4 días después de la inducción de la HIC.
Además, Sun et al. (14) encontraron que la acuaporina-4 (AQP-4) involucrada en la
acumulación de agua en el cerebro alcanzó su punto máximo a las 48 h en un modelo
de rata de inyección de sangre autóloga.
Debido a que la PHE ocurre predominantemente en la materia blanca, y debido a
que existe una discrepancia significativa en el desarrollo de la materia blanca entre
humanos y animales (especialmente roedores), se espera que el crecimiento de la PHE
sea aún más prominente en los seres humanos (Figura 1) (15). En un estudio de
imágenes en humanos, todos los pacientes con HIC desarrollaron PHE dentro de las 6
horas posteriores al inicio de los síntomas.12). La etapa ultra temprana de ICH se
considera comúnmente como la fase de crecimiento rápido de PHE (Figura 2). Wu et al.
(10) informaron que la PHE crece rápidamente dentro de las 24 h posteriores al inicio y
que la distancia de extensión del edema (EED) a las 24 h representa el 60 % de la EED
máxima. Otros investigadores informaron que la ventana de tiempo desde el inicio de
los síntomas hasta las 48 o 72 h después del inicio de los síntomas es la fase de
crecimiento más rápido de PHE.dieciséis,17). Estos hallazgos discrepantes se
relacionan en parte con el momento heterogéneo de las tomografías computarizadas
de seguimiento en estudios retrospectivos de pacientes con PHE, así como con las
diversas métricas que reflejan la gravedad de la PHE que se adoptaron entre
diferentes estudios.
La tasa de crecimiento de PHE disminuye gradualmente después de la fase de
crecimiento rápido (Figura 2). Wu et al. (10) informó que la línea de mejor ajuste entre
la tasa de crecimiento de la EED (y,cm) y el tiempo de aparición de los síntomas (X,días)
se puede calcular de la siguiente manera:y =0.162X−0,927(R2= 0,820). El volumen de PHE
alcanza su punto máximo alrededor de 1 a 2 semanas después del inicio de la HIC (17–
19). Sin embargo, el crecimiento de PHE en un pequeño número de pacientes
2 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
Chen et al.
FIGURA 2 |Cronología de los volúmenes de PHE después de una hemorragia intracerebral basada en investigaciones clínicas del mundo real de la historia natural de PHE. Se observaron patrones trifásicos de
crecimiento de PHE (fase de crecimiento rápido: 1 a 3 días; fase de crecimiento lento y período máximo: 1 a 3 semanas; fase de reabsorción: > 3 semanas).
persiste hasta 3 semanas después del inicio, lo que podría estar asociado con
un hematocrito elevado al ingreso. Por el contrario, un estudio mostró que un
pico temprano en el crecimiento de PHE puede estar asociado con la ruptura del
hematoma en el ventrículo.dieciséis). Esto puede ser clínicamente relevante
porque un hematocrito alto indica una mayor degradación de los glóbulos rojos
(RBC), que se ha identificado como un factor esencial para la promoción de la
PHE. El estudio mencionado anteriormente mostró que en pacientes con
ruptura del hematoma en el ventrículo, el depósito de eritrocitos lisados en el
parénquima cerebral se alivió por el efecto de dilución del líquido
cefalorraquídeo. Inesperadamente, el volumen inicial del hematoma no pareció
afectar el tiempo máximo de PHE (dieciséis). Los puntos de tiempo pico también
pueden diferir según la ubicación de ICH. Sprügel et al. (20) informaron que la
HIC lobar se asoció con un inicio más temprano de la PHE máxima y un mayor
volumen inicial de PHE que la HIC profunda. Esto probablemente ocurrió debido
a la forma irregular de la HIC lobular dentro del tejido cerebral relativamente
laxo, lo que promueve un mayor volumen de PHE por unidad de área de
superficie del hematoma. Por lo tanto, es clínicamente importante evaluar los
patrones de crecimiento de la PHE al diferenciar las causas comunes de HIC
lobar (p. ej., angiopatía amiloide cerebral) e HIC profunda (p. ej., HIC
hipertensiva). Peng et al. (21) mostró que en aproximadamente el 30 % de los
pacientes, el volumen de PHE a las 2 o 3 semanas después de la HIC fue 3 ml
mayor que dentro de la semana posterior a la HIC, y este aumento en el
volumen fue un factor de riesgo independiente para un mal pronóstico. Sin
embargo, aún falta una definición clara de formación retardada de PHE.
Después del pico, el PHE entra en una fase en la que disminuye ligeramente
de volumen (Figura 2). Un estudio mostró que en pacientes que no se
sometieron a cirugía curativa, el volumen de PHE a las 4 semanas fue similar al
de 1 semana después del inicio (22). Sin embargo, Fung et al. (23) encontraron
que en pacientes con un gran volumen inicial de PHE, se requerían alrededor de
60 días para que el PHE volviera al nivel inicial, independientemente de si el
paciente se había sometido a descompresión. Para los pacientes con HIC que se
someten a procedimientos de extracción de hematoma, el curso posoperatorio
natural de la PHE difiere del que se presenta antes de la cirugía. Horowitz et al. (
24) definieron la HPE posoperatoria como “edema pericavitario” e investigaron
su evolución temporal. Descubrieron que el edema pericavitario creció
principalmente en los primeros 2 días
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Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
después de la operación, después de lo cual el crecimiento mantuvo un estado estable.
Un mayor porcentaje de remoción del hematoma resultó en un crecimiento más lento
del edema pericavitario (24).
MECANISMOS DE LA FEP
Edema citotóxicocontraEdema vasogénico
Aunque el mecanismo complejo del crecimiento de PHE aún no está
completamente claro, la evidencia preclínica sugiere que diferentes
mecanismos fisiopatológicos dominan el desarrollo de PHE en
diferentes etapas de la HIC.figura 3) (4–6,25). El fenómeno esencial
que subyace a la formación de PHE es un desequilibrio del
intercambio de líquido perivascular basado en el principio de Starling
(26). Específicamente, la formación de un gradiente osmótico y la
elevación de las fuerzas hidrostáticas capilares impulsan el flujo de
fluidos que dan como resultado el desarrollo de PHE. La fórmula
clásica de Starling esjV=kH(PAGC−PAGyo) -kO(pagC−pagyo), dondejVes la
transferencia neta de líquido transendotelial en los capilares
cerebrales;kOykHson los coeficientes de filtración de la conductividad
oncótica y la conductividad hidráulica, respectivamente;pagC−pagyoes
la diferencia de presión oncótica entre los capilares y el tejido
intersticial; yPAGC–PAGyoes la diferencia de presión hidráulica entre
los capilares y el tejido intersticial.
Tanto el edema citotóxico como el edema vasogénico juegan un papel
particularmente importante en la formación de PHE. El edema citotóxico
domina la etapa inicial de la PHE y es un precursor premórbido del edema
iónico extracelular que resulta de la disfunción o activación anormal de las
bombas de iones en las células endoteliales y los astrocitos. El depósito
perihematomal de glutamato puede contribuir al edema citotóxico.27). La
concentración extracelular de glutamato en pacientes con accidente
cerebrovascular o lesión cerebral traumática puede ser 20 veces mayor que la
de individuos sanos.28,29). La apertura de los canales iónicos aumenta el
movimiento de agua desde el espacio extracelular al intracelular, provocando la
inflamación celular e incluso la muerte celular.30,31). El mecanismo esencial del
edema citotóxico es la variación en la distribución del agua del cerebro, que no
induce una verdadera inflamación del espacio tisular;
3 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
Chen et al.
FIGURA 3 |Mecanismo de formación de PHE. PAGoindicó la diferencia de presión oncótica entre los capilares y el tejido intersticial. PAGhindicó la diferencia de presión hidráulica entre los
capilares y el tejido intersticial. NKCC1, cotransportador 1 de Na-K-Cl; SUR1–TRPM4, miembro 4 de la subfamilia M del canal de cationes del potencial del receptor transitorio del receptor 1 de
sulfonilurea; ROS, especies reactivas de oxígeno; TNF-un,factor de necrosis tumoral-un;IL-1b,interleucina 1b;MMP, metaloproteinasas de matriz; BBB, barrera hematoencefálica; AQP,
acuaporinas.
sin embargo, los gradientes osmóticos transendoteliales derivados del edema
citotóxico proporcionan la fuerza impulsora del edema iónico. La inflamación de
los astrocitos es una manifestación típica del edema citotóxico. Cuando se
produce un edema citotóxico, el agua accede al sistema nervioso central a
través de la AQP-4 expresada en los procesos del pie astrocítico.32). La
expresión de AQP-4 regulada al alza se ha identificado en pacientes con
accidente cerebrovascular isquémico y facilita la formación de edema iónico (33
). Sin embargo, aún no está claro cómo AQP-4 afecta el transporte transcelular
de iones.
El edema vasogénico domina la segunda etapa de la formación de
PHE, que se caracteriza por la disfunción de la BBB causada por una serie
de respuestas neuroinflamatorias asociadas con la destrucción mecánica
de la HIC, la activación de la trombina y los efectos tóxicos de la lisis de los
eritrocitos.4–6). El edema vasogénico es una consecuencia de acciones
multifactoriales. En la respuesta inmunitaria asociada con la
neuroinflamación, la interrupción de las uniones estrechas entre las
células endoteliales vasculares aumenta la permeabilidad vascular.a
través dequimiotaxis de células inflamatorias, liberación de citoquinas y
quimioquinas, y regulación positiva del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) y metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) (4,5,26). La
hinchazón de las células endoteliales y la ruptura de la membrana celular
causadas por el edema citotóxico también pueden aumentar la
permeabilidad de la BHE.34). Después de la lesión de BBB, aumentan
tanto los coeficientes de filtración de la conductividad oncótica como la
conductividad hidráulica (26), el agua y las sustancias macromoleculares
pueden pasar más fácilmente a través de la membrana celular y entrar en
el tejido intersticial del cerebro, causando vasogénico
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Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
edema. La presión intracraneal, la presión arterial y la concentración
de moléculas intravasculares osmóticamente activas influyen en la
presión hidráulica y la presión oncótica relevantes, lo que afecta la
formación de PHE.26). La apertura de BBB se asocia con una rápida
activación de la cascada del complemento. Los fragmentos del
complemento (p. ej., C3a, C5a y otros) amplifican la respuesta
inflamatoria en un ciclo de retroalimentación positiva para
interrumpir la BBB (35), que producen anafilatoxinas y complejos de
ataque a la membrana que lisan los eritrocitos y, por lo tanto,
promueven la formación de PHE inducida por hierro (36).
Primera Etapa de Formación del PHE
En las primeras horas después del inicio de la HIC, durante las cuales se
activa la cascada de la coagulación, la retracción del coágulo sanguíneo, la
muerte celular y la atrofia cerebral inducida por la destrucción del
hematoma produce un espacio perihematomal relativamente grande, lo
que conduce a una reducción de la presión hidrostática perihematomal. (
37). La proteína sérica que se extruye como consecuencia de la retracción
del coágulo sanguíneo conduce a un aumento de la presión oncótica
intersticial.38). Juntos, estos cambios inducen el transporte inicial de agua
al tejido cerebral, lo que lleva al edema. Un punto importante a tener en
cuenta es que el edema iónico impulsado por el edema citotóxico domina
la primera etapa de la PHE. Según se informa, el desarrollo de edema
citotóxico implica una regulación anómala de los canales de transporte de
iones expresados en las células endoteliales vasculares (p. ej., el
cotransportador 1 de Na-K-Cl (NKCC1), que desempeña un papel en el
edema cerebral asociado con la isquemia).
4 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
Chen et al.
accidente cerebrovascular) y el miembro 4 de la subfamilia M del canal catiónico
del receptor potencial transitorio del receptor 1 de sulfonilurea (SUR1-TRPM4) (
39).
En la etapa temprana de la HIC, después de la transición del estado
cerrado al abierto del NKCC1 secundario a la deposición perihematomal
de glutamato (28), N / A+se transporta a través de la membrana al tejido
intersticial; este transporte es impulsado por las fuerzas transendoteliales
producidas por el edema citotóxico. El edema iónico se forma como el Cl−y
el agua siguen el movimiento del Na+para mantener la neutralidad
eléctrica y osmótica (40). Cuando ocurre el agotamiento del trifosfato de
adenosina, el NKCC1 se cierra mientras que el SUR1-TRPM4 se abre, lo que
permite que el Na+y agua para ser transferida al tejido intersticial a lo
largo de su gradiente, lo que resulta en edema (39). Sin embargo, las vías
moleculares asociadas del edema iónico siguen siendo poco conocidas y la
participación del edema citotóxico en la PHE no está bien definida.
Segunda Etapa de Formación del PHE
Dentro de los 2 días posteriores al inicio de la HIC, el edema
vasogénico inducido por la respuesta inmune inflamatoria domina la
segunda etapa de la PHE.4–6). Numerosas moléculas están
involucradas en esta respuesta y se han reconocido cuatro vías
principales. En primer lugar, la trombina y la destrucción mecánica
del hematoma activan el receptor tipo Toll 4 y el factor nuclear.kB
(NF-kB) vía. NF-kB activa y regula la transcripción de citocinas,
quimiocinas y MMP, lo que conduce a una disfunción de BBB (41). La
expresión del receptor Toll-like 4 comienza a las 6 h después del
inicio de la HIC y persiste durante casi 7 días, desencadenando
también la activación microglial.42,43). En segundo lugar, la trombina
activada induce la expresión de quimiocinas y moléculas de adhesión,
promoviendo el reclutamiento y la infiltración de células
inflamatorias (p. ej., neutrófilos, macrófagos y linfocitos) en sitios
perihematomales.44). Estas células inflamatorias reclutadas liberan
citocinas, especies reactivas de oxígeno, factor de necrosis tumoral.
un,y MMP, lo que lleva a una lesión BBB (45). La quimiotaxis de neutrófilos
y leucocitos polimorfonucleares comienza poco después del inicio de la
HIC y alcanza su punto máximo a los 3 días.46). En tercer lugar, la
trombina puede activar aún más los astrocitos y la microglía.a través de
receptor 4 activado por proteinasa. La hiperactivación de la microglía
puede exagerar la neuroinflamación a través de la secreción de especies
reactivas de oxígeno, factor de necrosis tumoral.un,y citocinas (4,5).
Debido a que la activación microglial alcanza su punto máximo a los 3 días
y disminuye significativamente 1 semana después de la HIC (47), el SBI
inducido por estas microglías activadas aún se mantiene a pesar de que la
infiltración de leucocitos se resuelve gradualmente después de 2 a 3 días (
4). En particular, la microglía M2 promueve la eliminación endógena del
hematoma después de la HIC (48). Sin embargo, en las fases aguda y
subaguda, la microglía dominante M2 cambia rápidamente a microglía de
fenotipo M1.49); estas microglías M1 liberan en exceso mediadores
proinflamatorios destructivos y sustancias neurotóxicas, lo que conduce a
disfunción de BBB, PHE y disfunción neurológica.50). Por lo tanto, la
conversión de microglia M1 a M2 puede ser una modalidad de
tratamiento potencial para SBI inducida por ICH. En cuarto lugar, la
cascada del complemento activado aumenta la producción de
anafilotoxinas y quimiocinas, lo que da como resultado una mayor
permeabilidad de la BBB (35).
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Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
Tercera etapa de formación del PHE
Aunque la lisis de eritrocitos se inicia dentro de las 24 h posteriores a la HIC (4),
la lisis de eritrocitos con la hemoglobina resultante y la toxicidad relacionada
con el hierro aún dominan el proceso de PHE 3 días después del inicio de la HIC.
Específicamente, los eritrocitos se disuelven en hemoglobina mediante
complejos de ataque a la membrana producidos por el complemento, y la
hemoglobina luego se oxida en metahemoglobina, que libera rápidamente su
hemo. Luego, el grupo hemo se degrada en hierro libre.a través deenzimas
hemo oxigenasa (36). Un modelo experimental en ratas mostró que la
deposición de hierro ocurre dentro de las 24 horas posteriores a la HIC, alcanza
su punto máximo después de 7 días y se mantiene en una concentración alta
durante al menos 2 semanas.51). El hierro libre también estimula la producción
de especies reactivas de oxígeno y MMP-9, promoviendo una reacción
inflamatoria y disfunción BBB (45). El depósito de hemosiderina aumenta la
regulación de AQP-4, lo que exacerba el edema cerebral y alcanza su punto
máximo a los 3 a 7 días.5,52). La hemoglobina y el hemo también pueden
activar directamente el receptor tipo Toll 4, la microglía y el NF-kVía B para
promover aún más la reacción inflamatoria (53,54). En consecuencia, podría
decirse que la tercera etapa de la PHE es también una etapa tardía del edema
vasogénico inducido por la lisis de los eritrocitos.
MEDICIÓN DE PHE
Durante la resonancia magnética de la cabeza, la PHE aparece como una
lesión hiperintensa con un límite claro en las imágenes ponderadas en T2
y la recuperación de la inversión atenuada por líquido. Aunque estas dos
técnicas de imagen son las mejores opciones para medir el volumen de
PHE, el uso de MRI puede no ser posible en situaciones de emergencia.
Además, medir la PHE mediante un examen de TC es un desafío porque la
PHE puede ser difícil de distinguir de la leucoaraiosis periventricular con el
tiempo. La segmentación manual de PHE es sin duda confiable pero no es
práctica porque es un proceso muy laborioso. Además, la consistencia de
la segmentación manual puede ser menor que la de la segmentación
automática. Se ha aplicado una herramienta de segmentación
semiautomática basada en valores CT en numerosos estudios de PHE (10,
21,55). El uso de esta herramienta de segmentación requiere que los
investigadores delineen manualmente la región de interés, después de lo
cual se acumulan todos los vóxeles dentro del rango de umbral de edema
(5–33 HU) para obtener el volumen de PHE. Volbers et al. (56) verificaron
que el desempeño de la segmentación semiautomática de PHE es más
consistente que el de la segmentación manual de PHE y muestra menos
interferencia por leucoaraiosis periventricular. Urday et al. (57)
encontraron que el volumen de PHE obtenido tanto de la segmentación
semiautomática como de la segmentación manual era similar (R2= 0,98,
pag <0,0001). Sin embargo, existen limitaciones potenciales con respecto
a la precisión de la segmentación semiautomática porque puede haber
cierto grado de variabilidad de las características neuroanatómicas entre
pacientes individuales. Se requiere una validación externa de la
segmentación semiautomática para verificar su eficacia en entornos
clínicos reales, y este método aún debe perfeccionarse para reducir el
tiempo de procesamiento de la generación de la segmentación. Métodos
de aprendizaje profundo basados en
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Chen et al. Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral

Las redes neuronales convolucionales se han convertido en otra opción para la indicó que la superficie del hematoma, no el volumen inicial del hematoma, es
segmentación automática de PHE. Zhao et al. (58) desarrolló un modelo de el principal impulsor del crecimiento de PHE porque un hematoma más
aprendizaje profundo basado en una U-Net para la segmentación de PHE. Sin pequeño tiene un área de superficie relativa más grande, lo que contribuye a un
embargo, el mejor valor de los dados fue solo 0,71. Estos hallazgos indican que mayor volumen de PHE por unidad de área de superficie del hematoma. Se
la segmentación automática del PHE es considerablemente más difícil que la verificó la evidencia de que la HIC irregular y la HIC relativamente menor (<30
segmentación del hematoma debido a la menor claridad del PHE en las ml) generan un volumen relativo de PHE más alto, lo que respalda la hipótesis
tomografías computarizadas.58,59), lo que requiere un refinamiento del impulsada por la superficie. Cabe destacar, sin embargo, que la HIC irregular y
rendimiento de la segmentación automática de PHE. relativamente menor tiene un volumen de PHE relativo más alto, no absoluto.
Se han adoptado varios parámetros que reflejan la gravedad de la PHE Un estudio reciente mostró que ciertos signos de imágenes de TC, como el
en estudios separados (9,10,60). Un indicador del volumen absoluto de signo de mezcla, el signo del agujero negro y el signo de la isla, son capaces de
PHE o el cambio absoluto (o la tasa de crecimiento absoluta) del volumen predecir la expansión del hematoma.67) y están asociados con el crecimiento de
de PHE se usa con frecuencia para evaluar la PHE y su progresión. Sin PHE en la fase aguda de la HIC (68). Sin embargo, actualmente no hay evidencia
embargo, sería inapropiado evaluar el verdadero efecto de la PHE en el que respalde una asociación entre la expansión del hematoma y la formación de
pronóstico de los pacientes utilizando estos indicadores porque el PHE. Rodríguez-Luna et al. (12) encontraron que los pacientes con signos
volumen absoluto de PHE depende en gran medida del volumen inicial de puntuales en la ATC basal tenían un volumen absoluto de PHE mayor. Sin
HIC.61,62). El volumen relativo de PHE es la relación entre el volumen embargo, usar el PHE absoluto para predecir la expansión del hematoma sería
absoluto de PHE y el volumen de ICH, lo que permite a los investigadores inapropiado porque el PHE depende en gran medida del volumen inicial del
comparar mejor la gravedad de la PHE en pacientes con diferentes hematoma. Existe una gran controversia en cuanto a la gravedad de la EPH en
volúmenes iniciales de ICH. Sin embargo, cuando se usa el volumen las distintas localizaciones de HIC. Sprügel et al. (20) encontraron que la HIC
relativo de PHE o el cambio relativo del volumen de PHE para predecir el lobular tenía un mayor volumen inicial de PHE y una mayor tasa de crecimiento
pronóstico en pacientes con HIC, se puede obtener una discrepancia entre temprano de PHE. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en el
los resultados predictivos y el resultado real cuando el hematoma inicial volumen máximo de PHE entre la HIC profunda y lobar después de ajustar por
es pequeño.63). Además, sería inapropiado evaluar la gravedad del edema el volumen del hematoma.20). McCarron et al. (69) encontraron que la PHE no
en pacientes con un hematoma que se ha roto en los ventrículos usando se vio afectada por la ubicación de la HIC dentro de las 24 h posteriores al inicio.
el indicador del volumen relativo de PHE porque la lisis de los eritrocitos Por el contrario, Grunwald et al. (11) encontraron que la tasa de crecimiento de
en el parénquima cerebral se alivia por los efectos de dilución del líquido la HEP lobar dentro de las 24 h de la HIC fue significativamente mayor que la de
cefalorraquídeo. El volumen máximo absoluto o relativo de PHE también la HIC profunda y se asoció con la tasa de mortalidad a los 90 días. Sin embargo,
se ha utilizado como indicador de la gravedad de PHE y se consideró no hubo una diferencia significativa en la tasa de crecimiento de la PHE dentro
asociado con el resultado neurológico a los 3 meses (20). Sin embargo, es de las 72 h posteriores al inicio entre la HIC lobar y la profunda. Se encontró que
difícil obtener un volumen pico exacto de PHE en el entorno clínico. Aún la amiloidosis cerebral es una causa común de HIC lobular, que tiene
no se han establecido métodos efectivos para predecir la tasa máxima de propiedades anticoagulantes y trombolíticas localizadas.70). Sin embargo, no
crecimiento y el volumen de PHE en pacientes individuales. El DEE encontramos evidencia que indique que el PHE lobular es significativamente
representa el espesor promedio en centímetros del edema más allá del más pequeño que el PHE profundo. Especulamos que existen diferentes formas
límite del hematoma (64). Wu et al. (10) encontró que un DEE inesperado y patrones de crecimiento de PHE en diferentes lugares, y estas diferencias
dentro de las 72 h del inicio fue probablemente se deban a las diferentes morfologías del hematoma y la
heterogeneidad de la población objetivo con diversas características de ICH.

asociado con una tasa de mortalidad a los 6 meses. El EED se calcula

Características de línea base
qffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi

utilizando la siguiente fórmula:

3Volumen PHE+Volumen ICH
4=3pag
− 3 Volumen del PCI
4=3pag
.
Además de las características de imagen, el estado neurológico inicial del paciente (p.
Sin embargo, la DEE se calcula en base a la suposición de que tanto el ej., según lo medido por la puntuación de la Escala de accidente cerebrovascular de los
hematoma como la lesión total (hematoma + PHE) son elipsoides, lo que Institutos Nacionales de la Salud, la puntuación de la Escala de coma de Glasgow y
introduce controversia en el uso de la DEE para evaluar la gravedad de la otros índices) también se asocia significativamente con la progresión de la HPE (10). La
PHE con HIC de forma irregular (60). edad avanzada es un factor de riesgo independiente para PHE (10,61). Sin embargo,
Peng et al. (21) indicaron que los pacientes más jóvenes tienen más probabilidades de
desarrollar una formación tardía de PHE, lo que puede deberse a las diferencias en la
atrofia cerebral relacionadas con la edad. Se sigue debatiendo si el sexo influye en la

FACTORES DE RIESGO PARA LAS PHE. Wagner et al. (71) encontraron que el volumen de PHE en mujeres con HIC
supratentorial es más bajo que en los hombres, lo que puede estar asociado con los
CARACTERÍSTICAS DE IMAGEN DE PHE niveles más altos de estrógeno en las mujeres, lo que permite aliviar la PHE inducida
Numerosos estudios han demostrado que el volumen inicial del hematoma determina por hierro. Sin embargo, otros estudios han arrojado conclusiones diferentes o incluso
la formación de PHE (9,10,12,sesenta y cinco), lo que muestra una buena concordancia contrarias (dieciséis,sesenta y cinco). Debido a que se supone que la hipertensión mal
con el mecanismo antes mencionado en el que un mayor volumen de HIC se asocia controlada y la presión arterial inestable al ingreso son factores de riesgo para la
con cascadas de trombina más fuertes, lisis de eritrocitos y toxicidad relacionada con expansión del hematoma.72,73), el papel de la presión arterial en la PHE también está
la HIC. Varios estudios han revelado que un mayor porcentaje de extirpación despertando interés. El ensayo de reducción intensiva de la presión arterial en la
quirúrgica del hematoma da como resultado un crecimiento más lento de PHE (24,66). hemorragia cerebral aguda (INTERACT) mostró que una
Sin embargo, Sprügel et al. (20)

Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org 6 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632

Chen et al.
Los antecedentes de hipertensión se correlacionaron positivamente con el
crecimiento relativo de la PHE, mientras que una presión arterial sistólica
más baja al ingreso se asoció positivamente con el crecimiento absoluto
de la PHE.sesenta y cinco). En el Ensayo de Presión Arterial de Disminución
Aguda de la ICH (ICH ADAPT) realizado por McCourt et al. (74), se encontró
que el tratamiento antihipertensivo agresivo (presión arterial diastólica
<150 mmHg) no afectó ni el flujo sanguíneo cerebral perihematomal ni la
progresión de la PHE. Un ensayo clínico de administración de hipotermia
para PHE reveló que un mayor número de ataques de hipertensión al
ingreso se asoció con un mayor volumen inicial de PHE.61). Además, el
ensayo Tratamiento antihipertensivo de la hemorragia cerebral aguda-2
(ATACH-2) también demostró que la terapia antihipertensiva intensiva
(objetivo de presión arterial sistólica de 110-139 mmHg dentro de las 2 h)
redujo efectivamente la tasa de expansión relativa de la PHE dentro de las
24 h después del inicio. (62). En general, se ha demostrado que la terapia
antihipertensiva intensiva es segura en el tratamiento de la PHE. Sin
embargo, no está claro si el control de la presión arterial media la PHE al
modular la expansión del hematoma. Estudios previos han demostrado
que un intervalo más corto entre el inicio y la tomografía computarizada
inicial se asocia con un mayor riesgo de expansión del hematoma y un
crecimiento relativo más rápido de PHE.sesenta y cinco,75). Sin embargo,
Rodríguez-Luna et al. (12) indicaron que el tiempo de inicio de la HIC no
afectó el volumen relativo de PHE dentro de las 6 h posteriores al inicio.
Debido a que la obtención de un tiempo de inicio preciso es importante
para determinar el tratamiento óptimo de la HIC, es necesario seguir
investigando si el tiempo de inicio afecta la PHE. Además, las
características de imagen de ICH y PHE pueden ayudar a predecir el
tiempo de inicio.
Prueba de laboratorio
Varios parámetros de laboratorio que se ha confirmado que afectan la
expansión del hematoma, como la hiperglucemia, un nivel alto de MMP-9 y un
recuento alto de glóbulos blancos, también pueden estar asociados
positivamente con la progresión de la PHE (10,61,76,77). Gusdon et al. (78)
encontraron que la proporción de neutrófilos a linfocitos es efectiva para
predecir el crecimiento de PHE. Debido a que MMP-3, MMP-9, VEGF y
angiopoyetina-1 están todos relacionados con la función vascular, podrían ser
predictivos de edema vasogénico.79). Un recuento alto de glóbulos rojos y un
hematocrito alto en el momento del ingreso se asocian con un retraso en el pico
de la PHE (dieciséis). Esto puede ser relevante porque un recuento alto de
glóbulos rojos y un hematocrito alto son indicativos de una mayor degradación
de glóbulos rojos, que se ha identificado como un factor esencial para promover
la PHE. Un alto recuento de plaquetas promueve aumentos en el nivel de VEGF y
la permeabilidad capilar, lo que exacerba la PHE (dieciséis). Un tiempo de
tromboplastina parcial prolongado se asocia significativamente con el
crecimiento de PHE (dieciséis,61,80). Esto podría deberse a una coagulopatía de
consumo resultante de la liberación significativa de factores de coagulación
después de la HIC, que se manifiesta como disfunción plaquetaria y
prolongación del tiempo de tromboplastina parcial.80,81). Algunos estudios han
demostrado que la hiperglucemia se asocia con una progresión más temprana
de la PHE (10, 82), lo que podría deberse al hecho de que la hiperglucemia
promueve una respuesta de estrés oxidativo con la consiguiente disfunción de
la BHE (83). Sin embargo, la hiperglucemia puede ser simplemente una
respuesta de estrés a la HIC en lugar de un factor que contribuye a la PHE. Feng
et al. (84) encontraron que la hiperglucemia no afectó significativamente a la
PHE después de ajustar por el volumen inicial de HIC.
Fronteras en Inmunología | www.frontiersin.org
Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
Otros
La apolipoproteína E (ApoE) se ha considerado un factor de riesgo
independiente para la HIC lobular (85). Apo-E juega un papel esencial en el
mantenimiento de la homeostasis normal de los lípidos en el sistema
nervioso central.86) y la resistencia mitocondrial al estrés oxidativo (87).
James et al. (88) encontrado queAPOE-ϵ4la positividad se asoció con un
mayor volumen de PHE. Sin embargo, McCarron et al. (89) demostró que
APOE-ϵ4la positividad no se asoció con PHE después de ajustar por raza,
edad y tipo de sangrado. Estos dos estudios llegaron a conclusiones
diferentes, lo que podría estar relacionado con la selección de diferentes
ventanas de tiempo para la observación de PHE. Todavía se necesitan más
estudios para comprender el papel de ApoE en la progresión de PHE.
IMPACTO DE LA PHE EN EL PRONÓSTICO DE LA HIC
Sigue siendo controvertido si la PHE afecta directamente el pronóstico de la HIC.
Desde la perspectiva de la patogénesis, la formación de PHE en la etapa ultra
temprana de la HIC podría ser clínicamente significativa porque la retracción del
coágulo sanguíneo y la cascada de trombina activada son eficaces para promover la
hemostasia.90). Un reciente estudio de espectroscopía de resonancia magnética de un
modelo ICH experimental mostró que la recuperación deNORTE-acetilaspartato, colina
y creatina fue más rápido en el área de PHE que en el área sin PHE, lo que sugiere que
el PHE puede mantener la integridad del tejido perihematomal y proporcionar un
amortiguador protector contra el deterioro irreversible.91). Levin et al. (92) informaron
que un mayor volumen absoluto de PHE se asoció con una menor mortalidad a los 90
días. Resultados similares obtuvieron otros dos estudios que utilizaron el indicador del
volumen relativo de PHE para predecir el estado funcional después de la HIC (90,93).
Sin embargo, los estudios de cohortes del mundo real, como los ensayos
INTERACT-1/2, han demostrado que el crecimiento absoluto de PHE se asocia con
malos resultados de ICH (94). La tasa de crecimiento absoluto o relativo de la PHE
dentro de las 72 h del inicio se considera un predictor independiente de muerte y mal
pronóstico funcional (puntuación de la escala de Rankin modificada de≥3) (9,11,
sesenta y cinco). Urday et al. (60) encontraron que la tasa de expansión de PHE dentro
de las 24 h afectó significativamente la mortalidad dentro de los 90 días del inicio de la
HIC, incluso después de ajustar el volumen inicial del hematoma. Wuet al. (10)
encontraron que los pacientes con una EED inicial más grande tenían más
probabilidades de desarrollar una desviación significativa de la línea media y una
hernia cerebral, que se relacionaron con la tasa de mortalidad a los 6 meses después
de la HIC. Sin embargo, no todos los estudios han demostrado que la PHE afecte
significativamente el pronóstico de la HIC después de ajustar por el volumen inicial del
hematoma.61,sesenta y cinco). Appleboom et al. (95) encontraron que el volumen
absoluto de PHE se correlaciona con el pronóstico de los pacientes con un volumen de
HIC < 30 ml, mientras que el volumen relativo de PHE no afecta la puntuación de la
escala de Rankin modificada al alta hospitalaria. El impacto de la PHE de diferentes
localizaciones de HIC en el pronóstico sigue siendo controvertido. El hallazgo de que el
PHE lobar no se asoció con la puntuación de la escala de Rankin modificada a los 3
meses puede deberse a las diferentes características morfológicas de los hematomas
entre las diferentes ubicaciones de la HIC.11). El ensayo ATACH-2 mostró que la PHE de
la hemorragia de los ganglios basales, pero no la hemorragia talámica, se asoció con el
pronóstico a los 3 meses. Lo más probable es que este resultado se haya obtenido
porque la hemorragia talámica es más probable que desarrolle una hemorragia
intraventricular, que es un posible factor de confusión.62).
7 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
Chen et al.
Peng et al. (21) informaron que la formación tardía de PHE era un
predictor independiente de mal pronóstico al alta. En su estudio, la PHE
retardada se definió como un volumen absoluto de PHE que es 3 ml
mayor a los 12 a 20 días que a los 5 a 9 días. Este es un hallazgo
particularmente interesante porque parece revelado que un leve estado
inestable de PHE en la fase tardía en lugar de la fase aguda afecta
significativamente el pronóstico. Cabe destacar, sin embargo, que
actualmente no hay consenso sobre la definición de PHE retrasada, y aún
no está claro si la PHE retrasada afecta el pronóstico de la HIC.
Debido a que el tiempo de la tomografía computarizada de seguimiento
difirió entre la población de varios estudios retrospectivos sobre la PHE, y
debido a que estudios separados adoptaron métricas heterogéneas que
reflejaban la gravedad de la PHE, la capacidad de la PHE para predecir el
pronóstico aún no está clara. Los resultados de los estudios de pronóstico
basados en PHE se resumen enMesas 1–4.
TERAPIAS POTENCIALES PARA LA PHE
Estrategias dirigidas para el edema citotóxico
La formación del gradiente osmótico perihematomal, que es impulsado
por el edema citotóxico, domina la PHE en la fase ultra temprana de la
HIC.25,38). En comparación con el manitol, el fármaco deshidratante
actualmente disponible que se usa comúnmente para disminuir la presión
intracraneal, la infusión continua de solución salina hipertónica se ha
identificado como un método seguro para controlar la progresión de la
HPE en la fase temprana de la HIC, y no parece afectar el BBB (100, 101).
Dadas las supuestas ventajas de la solución salina hipertónica para
mejorar la perfusión cerebral, Cook et al. (102) informaron que la solución
salina hipertónica posee una mejor capacidad para controlar la EHP y la
hipertensión intracraneal correspondiente que el manitol. Sin embargo,
en un ensayo controlado aleatorio multicéntrico reciente, Roquilly et al. (
103) encontraron que la infusión continua de solución salina hipertónica al
20 % no mejoró el resultado neurológico 6 meses después del inicio entre
pacientes con lesión cerebral traumática de moderada a grave. Como se
describió anteriormente, durante la etapa de edema citotóxico, se
confirmó que el canal SUR1-TRPM4 estaba regulado al alza, promoviendo
el edema iónico (5,104). Jiang et al. (105) establecieron un modelo de HIC
inducida por sangre autóloga y encontraron que la glibenclamida (un
inhibidor de SUR1) redujo efectivamente el volumen de PHE, lo que se
asoció con la mejora del déficit cognitivo. Sin embargo, otro estudio que
involucró un modelo de ICH inducida por colagenasa mostró que la
glibenclamida no agravó ni mejoró el volumen de PHE o la disfunción
neurológica.106). Shet et al. (107) realizaron un ensayo controlado
aleatorio doble ciego de pacientes con infartos hemisféricos cerebrales y
encontraron que la terapia con glibenclamida redujo significativamente el
desplazamiento de la línea media y el nivel de MMP-9 en comparación con
el grupo de control, lo que reveló el papel potencial de la glibenclamida en
el alivio de la PHE después de un accidente cerebrovascular. Se necesitan
ensayos clínicos adicionales para investigar estrategias preclínicas para el
edema citotóxico.
Estrategias dirigidas para el edema vasogénico
Se ha confirmado que las cascadas de trombina, la respuesta inflamatoria y la
disfunción de BBB ejercen funciones esenciales en la formación de PHE.4). Por
lo tanto, los tratamientos dirigidos a moléculas críticas en la formación de
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Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
El edema vasogénico (como VEGF, MMP y AQP) puede ser prometedor (5,108).
En un estudio, el fármaco antiinflamatorio fingolimod alivió la progresión de la
PHE y mejoró la independencia funcional de los pacientes con HIC a los 90 días (
109). Sin embargo, no se incluyeron pacientes con un hematoma inicial
importante (> 30 ml). Dado que la PHE depende en gran medida del hematoma
primario, queda por explorar si fingolimod puede beneficiar a los pacientes en
estado crítico con HIC. Las estatinas son inhibidores de la HMG-CoA reductasa
que ejercen sus efectos neuroprotectores mediante acciones antiinflamatorias y
facilitación de la neoangiogénesis.110). También se ha encontrado que las
estatinas reducen el volumen absoluto o relativo de PHE (111), y los estudios
más relevantes han demostrado que el uso de estatinas no aumenta el riesgo
de recurrencia de HIC (112). Sin embargo, no se ha demostrado el efecto de las
estatinas sobre la tasa de crecimiento de la PHE. Celecoxib es un inhibidor
selectivo del receptor de la ciclooxigenasa 2 que atenúa la reacción inflamatoria
y el edema al inhibir la generación de prostaglandinas.113). Un ensayo
controlado aleatorizado multicéntrico confirmó la eficacia del uso de celecoxib
para reducir la tasa de expansión de la PHE (114). Sin embargo, debido a que el
tiempo hasta la TC inicial fue mayor en el grupo de celecoxib que en el grupo de
control en ese estudio, el resultado primario se definió como un≥20% de cambio
en la PHE desde el inicio hasta un promedio de 1 semana, lo que puede ser
inapropiado porque un tiempo más largo hasta la TC inicial puede representar
un estado estable para la PHE (10,98).Fármacos antiadrenérgicos comob-
bloqueadoresunLos agonistas 2 también se han utilizado para controlar la
hipertensión en pacientes con HIC. Un análisis retrospectivo de una cohorte
prospectiva de pacientes con hemorragia cerebral (estudio CHANT) mostró que
la administración de fármacos antiadrenérgicos redujo efectivamente la EPH
dentro de las 72 horas posteriores al inicio.115), lo que sugiere que una
reducción de la actividad simpática central/periférica atenúa la
neuroinflamación y, por lo tanto, alivia la PHE. En particular, la reducción de la
PHE podría no deberse a las acciones antihipertensivas de estos medicamentos
antiadrenérgicos porque otros tipos de medicamentos para bajar la presión
arterial no dieron como resultado el mismo grado de reducción de la PHE. El
receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas del factor de
transcripción (PPAR-gramo)juega un papel importante en la modulación de los
biomarcadores del estrés oxidativo y la inflamación (116). Un estudio mostró
que el PPAR-gramoEl agonista rosiglitazona redujo significativamente la
expresión de genes proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral.un,
interleucina-b,y MMP-9 en el modelo de ICH y, en consecuencia, atenuaron el
SBI (117). Sin embargo, hay escasez de datos de ensayos clínicos sobre el uso de
PPAR-gramoagonistas en pacientes con HIC. El quelante de hierro deferoxamina
es un candidato potencial para el tratamiento de la HIC, y su eficacia para aliviar
la PHE se ha confirmado en modelos experimentales de HIC (118,119). Un
metaanálisis de la eficacia de la deferoxamina en un modelo experimental de
ICH mostró que la deferoxamina redujo el contenido de agua del cerebro en un
85,7 %, aunque el efecto duró solo 24 h después del inicio (120). Sin embargo, es
desalentador observar que un ensayo clínico controlado aleatorio doble ciego
no mostró asociación entre la administración de mesilato de deferoxamina y
mejores resultados neurológicos en pacientes con HIC (121). De hecho, debido a
que la deferoxamina se caracteriza por un tamaño de efecto pequeño, sería
mejor reclutar un número considerablemente alto de pacientes para verificar la
utilidad y la validez del fármaco al realizar estudios dirigidos a un tamaño de
efecto pequeño. Li et al. recientemente realizó un estudio imparcial de
secuenciación de transcritos de todo el genoma para la extirpación quirúrgica
de tejido cerebral perihematomal en pacientes con HIC y
8 octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
 CUADRO 1 |Resumen de la investigación pronóstica de la PHE: la PHE se asoció con un resultado deficiente de la HIC.
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Chen et al.
Estudio Método Paciente tiempo enfocado Imágenes Medición de PHE Métrica de PHE Marcador pronóstico
Método

Peng et al. (21) Retrospectivo, unicéntrico norte =121, HIC supratentorial 5–9, 12–20 días Connecticut Cálculo semiautomático basado Perihematoma tardío Alta puntuación mRS 2-6
después del inicio en unidades CT Hounsfield edema: el volumen de PHE
absoluto en 12 a 20 días es 3
ml mayor que en 5 a 9 días

Chen et al. (55) Retrospectivo, unicéntrico norte =138, ICH 24 h después del inicio Línea de base: CTP; Cálculo semiautomático basado Volumen de PHE absoluto/relativo Puntaje mRS de 3 meses 3–6
seguimiento: TC en unidades CT Hounsfield
Wu et al. (10) Retrospectivo, unicéntrico norte =861, HIC 3 semanas después del inicio Connecticut Cálculo semiautomático basado Distancia de extensión del edema mortalidad a los 6 meses;
supratentorial/cerebelosa en unidades CT Hounsfield hernia cerebral
Murthy et al. (9) Retrospectiva, Virtual norte =596, ICH 72 h después del inicio Connecticut Cálculo semiautomático basado Tasas de expansión Puntaje mRS de 3 meses 3–6
Archivo de ensayos internacionales de accidentes en unidades CT Hounsfield
cerebrovasculares

Urday et al. (60) Retrospectivo, unicéntrico norte =139, HIC supratentorial 24 y 72 h después del Connecticut Segmentación automática tasas de expansión; volumen mortalidad a los 3 meses; 3-

inicio absoluto/ relativo de PHE mes puntuación mRS 3–6

Volbers et al. (18) Retrospectivo, unicéntrico norte =220, HIC supratentorial 12 días después del inicio Connecticut Cálculo semiautomático basado tasas de expansión; cima alta puntuación mRS 4–6
en unidades CT Hounsfield volumen absoluto de PHE; volumen
relativo máximo de PHE
Yang et al. (94) Retrospectiva, INTERACT1/ norte =1.138, PCI 24 h después del inicio Connecticut Cálculo semiautomático basado Tasas de expansión mortalidad a los 3 meses; 3-

INTERACT2 en unidades CT Hounsfield puntuación mRS del mes 3–6

Murthy et al. (63) Retrospectiva, Virtual norte =596, ICH 72 h después del inicio Connecticut Cálculo semiautomático basado Tasas de expansión puntuación mRS de 3 meses 3–6

Archivo de ensayos internacionales de accidentes en unidades CT Hounsfield

cerebrovasculares
9

Staykov et al. (19) Retrospectivo, unicéntrico norte =219, HIC supratentorial Días 1 a 21; día Connecticut Cálculo semiautomático basado en Volumen de PHE absoluto/relativo Mortalidad intrahospitalaria

≥22 unidades CT Hounsfield Poco claro

Inaji et al. (17) Retrospectivo, unicéntrico norte =14, PCI 1, 3, 7, 14 y 28 días Connecticut Volumen absoluto de PHE Puntuación NIHSS hospitalaria

después del inicio

HIC, hemorragia intracerebral; TC, tomografía computarizada; PHE, edema perihematomal; mRS, escala de Rankin modificada; CTP, perfusión de TC; INTERACT, Reducción Intensiva de la Presión Arterial en el Ensayo de Hemorragia Cerebral Aguda.

Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral

octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
 CUADRO 2 |Resumen de la investigación de pronóstico de PHE: el PHE se asoció con un mejor resultado de ICH.
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Chen et al.
Estudio Método Paciente tiempo enfocado Imágenes Medición de PHE Métrica de PHE Marcador pronóstico
Método

Gupta et al. (93) Prospectivo, unicéntrico norte =44, HIC supratentorial norte =98, 24 a 72 h después del inicio 24 Connecticut Segmentación manual Volumen relativo de PHE Puntuación mRS a los 3 meses 0-2

Levine et al. (92) Retrospectivo, unicéntrico HIC relacionada con warfarina e HIC no h después del inicio Connecticut Segmentación manual Volumen absoluto de PHE Mortalidad a los 3 meses

coagulopática
Gebel et al. (90) Prospectivo, unicéntrico norte =142, ICH 3 y 20 h después de la imagen de Connecticut semiautomatizado PHE relativa de referencia Puntuación mRS de 3 meses 0-2

referencia cálculo volumen

basado en TC
Unidades de Hounsfield

HIC, hemorragia intracerebral; TC, tomografía computarizada; PHE, edema perihematomal; mRS, escala de Rankin modificada.
10

CUADRO 3 |Resumen de la investigación pronóstica de la PHE: la PHE no se asoció con el resultado de la HIC.

Estudio Método Paciente tiempo enfocado Imágenes Medición de PHE Métrica de PHE Marcador pronóstico
Método

Hervella et al. (61) Retrospectivo, único norte =795, ICH 7 días después del inicio Connecticut método ABC/2; EPH absoluta puntuación mRS de 3 meses

centro segmentación automática volumen

Rodríguez-Luna et al. (12) Prospectivo, multicéntrico norte =353, ICH 24 h después del inicio Línea base: CTA; Cálculo semiautomático basado Absoluto/relativo Expansión del hematoma
seguimiento: TC en unidades CT Hounsfield volumen de PHE

Qureshi et al. (96) retrospectivo, multicéntrico Semiautomático Puntaje mRS de 3 meses 3–6

Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral

norte =60, ICH 24 h después del inicio Connecticut Tasas de expansión
segmentación
Arima et al. (sesenta y cinco) Retrospectiva, INTERACT norte =296, ICH 24 y 72 h después del Connecticut Cálculo semiautomático basado Tasas de expansión Puntaje mRS de 3 meses 3–6
octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632

inicio en unidades CT Hounsfield

Leyra et al. (97) Prospectivo, multicéntrico norte =266, 48 h después del inicio Connecticut Método ABC/2 Absoluto/relativo Deterioro neurológico precoz: disminución de la
supratentorial volumen de PHE puntuación CSS > o = 1 punto entre el ingreso y las 48 h
PCI

HIC, hemorragia intracerebral; TC, tomografía computarizada; CTA, angiografía por TC; PHE, edema perihematomal; mRS, escala de Rankin modificada; CSS, Escala Canadiense de Accidentes Cerebrovasculares; INTERACT, Reducción Intensiva de la Presión Arterial en el Ensayo de Hemorragia Cerebral Aguda.
 CUADRO 4 |Resumen de la investigación de pronóstico de PHE: los hallazgos contradictorios.
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Estudio
placer et al. (62)
Grunwald et al. (11)
Señor et al. (98)
Li et al. (99)
Appleboom et al. (95)
venkatasubramanian
et al. (dieciséis)
Gebel et al. (90)
11
Positivo indica que el PHE se asoció con un resultado de HIC pobre/mejorado; negativo indica que la PHE no se asoció con el resultado de la HIC.
HIC, hemorragia intracerebral; TC, tomografía computarizada; PHE, edema perihematomal; mRS, escala de Rankin modificada; NIHSS, Escala de Accidentes Cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud; eGOS, escala de resultados de Glasgow ampliada.
octubre 2021 | Volumen 12 | Artículo 740632
Chen et al.
Método Paciente tiempo enfocado/ Medición de PHE Métrica de PHE Marcador pronóstico Hallazgos contradictorios
Método de imagen
retrospectiva, la norte =870, profundo- 24 h después del inicio; Connecticut Segmentación manual Tasas de expansión Puntaje mRS de 3 meses 4–6 Positivo: ganglios basales PHE;
Ensayo aleatorizado ATACH-2 HIC supratentorial negativo: tálamo PHE
Retrospectivo, estudio único norte =115, 24 y 72 h después del inicio; Segmentación automática Tasas de expansión mortalidad a los 3 meses; 3- Positivo: (1) PHE profundo/lobular de 24 h; (2) PHE
centro HIC supratentorial Connecticut mes puntuación mRS 3–6 de 72 h de profundidad; negativo: 72 h lobar PHE
Retrospectiva, Virtual norte =376, ICH 24 y 72 h después del inicio; Poco claro Volumen absoluto de PHE Deterioro neurológico Positivo: 0-24 h deterioro
Archivo de ensayos internacionales de accidentes Connecticut intrahospitalario: una≥Disminución neurológico; negativo: 1-3 días
cerebrovasculares de 2 puntos en GCS o una≥Aumento deterioro neurológico
de 4 puntos en la
puntaje NIHSS
Prospectivo, unicéntrico norte =21, ICH 1, 3 y 7 días después del inicio; Segmentación manual Volumen absoluto de PHE; Puntaje mRS de 3 meses 4–6 Positivo: 72 h PHE; negativo: (1)
resonancia magnética presencia de citotóxicos PHE basal y (2) edema
edema citotóxico
Retrospectivo, único norte =133, ICH 24 h después del inicio; Connecticut semiautomatizado PHE absoluto/relativo Alta mRS puntuación 3-6 Positivo: volumen absoluto de PHE;
centro segmentación volumen negativo: volumen relativo de PHE Positivo:
Prospectivo, unicéntrico norte =27, ICH 21 días después del inicio; resonancia Segmentación manual Tasas de expansión NIHSS en el hospital; 3- 48 h NIHSS; negativo: puntuación mRS/
magnética mes puntuación mRS; eGOS a los 3 meses
eGOS de 3 meses
Prospectivo, unicéntrico norte =142, ICH 3 y 20 h después de la semiautomatizado PHE absoluto/relativo Puntaje mRS de 3 meses 3–6 Positivo: volumen de PHE relativo
imagen basal; Connecticut cálculo basado en volumen basal; negativo: volumen absoluto
unidades CT Hounsfield de PHE
Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
Chen et al.
identificó una expresión abundante del receptor de péptido formilo 1 (FPR1), que
promueve las reacciones neuroinflamatorias. Bajo la evaluación de un sistema de
diseño de fármacos asistido por computadora, el grupo de investigación seleccionó
además un inhibidor de FPR1 (T-0080) que puede cruzar la BBB y redujo con éxito la
PHE en aproximadamente un 35% en modelos experimentales de ICH para mejorar el
estado neurológico (122). Este inhibidor de FPR1 puede ser un candidato prometedor
para la terapia ICH. La hormona antidiurética mantiene el contenido de agua del
cerebro al regular la permeabilidad de los capilares. El conivaptán es un antagonista
del receptor de la hormona antidiurética que se confirmó que reduce el edema
cerebral y repara la función de la BBB en un modelo experimental de HIC (123). Los
efectos de conivaptán en el tratamiento de la PHE podrían estar correlacionados con
una reducción en la expresión de AQP-4 (124). Un reciente ensayo clínico de fase I
verificó la seguridad de conivaptán en el tratamiento de la PHE (125). Se necesita con
urgencia un ensayo clínico de fase II de los antagonistas de los receptores de la
hormona antidiurética para explorar más a fondo su eficacia en SBI en pacientes con
HIC.
Tratamientos Integrales
El ensayo MISTIE II demostró que la cirugía mínimamente invasiva combinada
con un activador del plasminógeno de tipo tisular reduce eficazmente el
volumen de PHE (126). En el ensayo MISTIE III, los pacientes del grupo de
cirugía habían mejorado los resultados neurológicos al cabo de 1 año cuando
no quedaban más de 15 ml de hematoma al final del tratamiento (127). De
manera similar, un estudio reciente mostró que la cirugía endoscópica
mínimamente invasiva para la evacuación de la HIC alivió la progresión de la
EHP posoperatoria. Un mayor porcentaje de eliminación del hematoma da
como resultado un crecimiento más lento de PHE (24). Aunque se ha
demostrado que la cirugía de evacuación del hematoma es un tratamiento
prometedor para la PHE, aún no está claro si el pronóstico del paciente puede
mejorar significativamente. Fung et al. (23) informaron que los pacientes que se
sometieron a una cirugía de descompresión simple (sin extirpación del
hematoma) desarrollaron una HPE más grave que los pacientes del grupo de
control. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la función
neurológica a los 90 días entre el grupo de craniectomía descompresiva y el
grupo de control (23). Quizás cuando las indicaciones quirúrgicas para la HIC se
vuelvan más detalladas y estandarizadas, los beneficios de las intervenciones
quirúrgicas para reducir las complicaciones de la SBI (p. ej., PHE) emergerán
gradualmente.
Tratamientos de apoyo, incluida la terapia de hipotermia (61,128),
terapia antihipertensiva intensiva (62) y oxigenoterapia hiperbárica (129),
también se ha informado que reducen el crecimiento de PHE.
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Edema perihematomal después de hemorragia intracerebral
Sin embargo, el número de estudios clínicos existentes es pequeño y el sesgo
inevitable y los factores de confusión han limitado estos estudios. Se justifica un
estudio de seguimiento prospectivo a gran escala para la validación.
CONCLUSIÓN
Debido a la falta de avances significativos en el tratamiento de los hematomas
en pacientes con HIC, el daño secundario a la HIC (especialmente la HEP) se ha
convertido recientemente en una diana terapéutica prometedora. Este artículo
revisó los mecanismos y patrones de crecimiento de la PHE después de la HIC y
presentó posibles tratamientos. Sin embargo, estudios previos tienen varias
limitaciones. Por ejemplo, los tamaños de muestra, especialmente en estudios
que involucran resonancia magnética cerebral, son limitados; no se ha
establecido un indicador estándar de la gravedad de la PHE; y faltan por
completo datos primarios prospectivos. Se necesitan con urgencia ensayos
controlados aleatorios de PHE. Además, se espera que los investigadores
empleen tecnologías de medición más efectivas para analizar datos de
imágenes de alta calidad, explorar de manera efectiva las leyes involucradas en
el crecimiento de PHE y desarrollar nuevas opciones terapéuticas para pacientes
con HIC.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores enumerados han realizado una contribución sustancial,
directa e intelectual al trabajo y aprobaron su publicación. Todos los
autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.
FONDOS
Este trabajo fue financiado por la Fundación Nacional de Ciencias
Naturales de China (82001389), el Fondo de Innovación para Ciencias
Médicas de la Academia China de Ciencias Médicas (CAMS) (2020-
I2M-C&T-B-031), el Fondo de Innovación para la Enseñanza de
Posgrado de CAMS/PUMC (No .10023201900107), Programa Nacional
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Conflicto de intereses:Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un
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