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com
Editado por:
claire joanne stocker,
Universidad de Aston, Reino Unido
Revisado por:
Eduardo Wargent,
Universidad de Buckingham,
Reino Unido
Salvador Camacho,
Instituto Suizo de Salud Pública
y Tropical (Swiss TPH), Suiza
* Correspondencia:
hong li
srrshnfm@zju.edu.cn
Sección de especialidades:
Este artículo fue enviado a
Obesidad,
una sección de la revista
Frontiers in Endocrinology
Recibió:08 mayo 2021
Aceptado:10 agosto 2021
Publicado:06 septiembre 2021
Citación:
Lin X y Li H (2021)
Obesidad: epidemiología,
Fisiopatología y Terapéutica.
Frente. Endocrinol. 12:706978.
doi: 10.3389/fendo.2021.706978
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REVISIÓN
publicado: 06 septiembre 2021
doi: 10.3389/fendo.2021.706978
Obesidad: Epidemiología,
Fisiopatología y Terapéutica
Xihua Lin y Hong Li*
Departamento de Endocrinología, Hospital Sir Run Run Shaw, Facultad de Medicina, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, China
La obesidad es una enfermedad multifactorial compleja en la que el exceso de grasa corporal acumulada
provoca efectos negativos en la salud. La obesidad continúa acelerándose, lo que resulta en una epidemia
sin precedentes que no muestra signos significativos de desaceleración en el corto plazo. El índice de
masa corporal (IMC) elevado es un factor de riesgo de enfermedades no transmisibles como la diabetes,
las enfermedades cardiovasculares y los trastornos musculoesqueléticos, lo que provoca una disminución
drástica de la calidad y la esperanza de vida. La principal causa de la obesidad es el desequilibrio
energético a largo plazo entre las calorías consumidas y las calorías gastadas. Aquí, exploramos los
mecanismos biológicos de la obesidad con el objetivo de proporcionar estrategias de tratamiento viables
para lograr un peso corporal saludable desde la naturaleza hasta la crianza. Esta revisión resume las
tendencias mundiales de la obesidad con un enfoque especial en la patogenia de la obesidad desde los
factores genéticos hasta los factores epigenéticos, desde los factores ambientales sociales hasta los
factores del microambiente. En este contexto, discutimos varias posibles estrategias de intervención para
minimizar el IMC.
Palabras clave: obesidad, epidemiología, fisiopatología, genética, epigenética, microambiente
ANTECEDENTES
Ha habido un aumento global significativo en la tasa de obesidad durante los últimos 50 años. La obesidad se
define como cuando una persona tiene un índice de masa corporal [IMC (kg/m2), dividiendo el peso de una
persona por el cuadrado de su altura] mayor o igual a 30, el sobrepeso se define como un IMC de 25,0-29,9. El
sobrepeso o la obesidad están relacionados con más muertes que la insuficiencia ponderal y es un hecho global
más común que la insuficiencia ponderal. Este es un fenómeno global que ocurre en todas las regiones, excepto
en partes de Asia subsahariana y África (1), y también países con bajas tasas de obesidad (es decir, Sri Lanka,
Indonesia, Sudán, Singapur, Yibuti, etc.) (2).
La obesidad aumenta la probabilidad de varias enfermedades y condiciones que están vinculadas a una mayor
mortalidad. Estos incluyen diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), enfermedades cardiovasculares (CVD), síndrome
metabólico (MetS), enfermedad renal crónica (CKD), hiperlipidemia, hipertensión, enfermedad del hígado graso
no alcohólico (NAFLD), ciertos tipos de cáncer, apnea obstructiva del sueño, osteoartritis y depresión (3). El
tratamiento de estas condiciones puede suponer una carga adicional para los sistemas de salud: por ejemplo, se
estima que los obesos tienen un costo médico 30% más alto que aquellos con un IMC normal (4). Dado que los
costos totales relacionados con la atención de la salud se duplican cada década, el tratamiento de las
consecuencias de la obesidad plantea un desafío costoso para los pacientes (5).
Hay varios mecanismos posibles que conducen a la obesidad. En realidad, la opinión tradicional suele ser que
la causa principal es un exceso de energía significativamente mayor que la energía que el cuerpo usa. El exceso de
energía se almacena en las células grasas, desarrollando así la patología característica de la obesidad. los
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el agrandamiento patológico de las células grasas alterará las señales de
nutrientes responsables de la obesidad (6). Sin embargo, las últimas
investigaciones demostraron que las fuentes de alimentos y la calidad de los
nutrientes importan más que sus cantidades en la dieta para el control del peso
y también para la prevención de enfermedades (7). Cada vez se pueden
identificar más etiologías o defectos que conducen a la obesidad en el contexto
de la lucha entre la crianza y la naturaleza, la genética y la epigenética, el medio
ambiente y el microambiente. Estamos entendiendo cada vez más cómo los
antojos de alimentos aumentan en los cerebros de las personas obesas, cómo
las hormonas intestinales, el tejido adiposo o la microbiota intestinal regulan el
apetito y la saciedad en el hipotálamo, así como el papel de la disbiosis
intestinal en el desarrollo de la obesidad y cómo la disfunción de la glucosa y el
metabolismo de los lípidos causa problemas de salud secundarios (8). Además,
se sabe que los factores genéticos juegan un papel fundamental en la
determinación de la predisposición de un individuo al aumento de peso (9).
Estudios epigenéticos recientes han proporcionado herramientas muy útiles
para comprender el aumento mundial de la obesidad (10). Los estudios han
discutido las relaciones entre la genética, la epigenética y el medio ambiente en
la obesidad y explorado el papel de los factores epigenéticos en la regulación
del metabolismo y el riesgo de obesidad, así como sus complicaciones.11).
El campo de la obesidad está evolucionando rápidamente a medida que
continúa surgiendo una gran cantidad de nuevos datos científicos. En este
documento, discutimos la epidemiología de la obesidad, cubriendo la
fisiopatología, la patogenia, la genética, la epigenética y las causas ambientales
(macro y micro) que dan como resultado la obesidad. Finalizamos resumiendo
las posibles estrategias de manejo y prevención.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA OBESIDAD
El IMC se utiliza para definir y diagnosticar la obesidad de acuerdo con las
directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (4). En adultos, la OMS
define "sobrepeso" como un IMC de 25,0 a 29,9 y "obeso" como un IMC≥
30.0. La obesidad se clasifica además en tres niveles de gravedad: clase I (IMC
30,0-34,9), clase II (IMC 35,0-39,9) y clase III (IMC≥40,0) (12). Sin embargo,
existen grandes diferencias individuales en el porcentaje de grasa corporal para
el valor de IMC dado, que pueden atribuirse al sexo, el origen étnico y la edad (
13). El exceso de depósito de grasa en la región abdominal se denomina
"obesidad abdominal" y se asocia con mayores riesgos para la salud (14). Las
pautas de definición y medición de la obesidad abdominal diferían de la OMS, la
IDF (Federación Internacional de Diabetes) y la AHA (Asociación Estadounidense
del Corazón) (15). Sin embargo, no existe un estándar internacional adecuado
para todos los países o regiones.
La prevalencia del aumento de peso excesivo se ha duplicado en todo el
mundo desde 1980, y se ha determinado que alrededor de un tercio de la
población mundial tiene obesidad o sobrepeso (dieciséis). La tasa de obesidad
ha aumentado drásticamente tanto en hombres como en mujeres, y en todas
las edades, con una prevalencia proporcionalmente más alta en personas
mayores y mujeres.4). Si bien esta tendencia está presente en todo el mundo,
las tasas de prevalencia absolutas varían según las regiones, los países y las
etnias. La prevalencia de la obesidad también varía según el nivel
socioeconómico, con tasas más lentas de aumento del IMC en países de
ingresos altos y algunos de ingresos medios. Si bien la obesidad alguna vez se
consideró un problema de los países de ingresos altos, las tasas de incidencia
de niños obesos o con sobrepeso en los países de ingresos altos, incluido el
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Estados Unidos, Suecia, Dinamarca, Noruega, Francia, Australia y Japón, han
disminuido o se han estancado desde principios de la década de 2000 (17).
En los países de ingresos bajos y medianos, las tasas de sobrepeso y
obesidad están aumentando, especialmente en las zonas urbanas. En China, un
estudio basado en 12.543 participantes monitoreados durante 22 años reveló
que la prevalencia de obesidad ajustada por edad aumentó de 2,15% a 13,99%
en ambos sexos, pasando de 2,78 a 13,22% en mujeres y de 1,46 a 14,99% en
hombres. respectivamente (18,19). La tasa de sobrepeso de los niños africanos
menores de 5 años ha aumentado un 24 % desde 2000. A partir de 2019, casi la
mitad de los niños asiáticos menores de 5 años eran obesos o tenían sobrepeso
(20). Los conjuntos de datos de la OMS del África subsahariana revelan que la
prevalencia del sobrepeso y la obesidad en adultos y el retraso del crecimiento,
la insuficiencia ponderal y la emaciación en los niños están inversamente
asociados (21).
PATOGENIA DE LA OBESIDAD
La patogenia de la obesidad implica la regulación de la utilización de
calorías, el apetito y la actividad física, pero tiene interacciones
complejas con la disponibilidad de los sistemas de atención de la
salud, el papel del estatus socioeconómico y los factores ambientales
y hereditarios subyacentes.
Ingesta de alimentos y balance energético
Las causas esenciales de la obesidad siguen siendo un tanto controvertidas. Las
recomendaciones de salud actuales para controlar la obesidad se basan en la
propiedad fisiológica subyacente de que la acumulación de grasa es impulsada
por un desequilibrio energético entre las calorías consumidas y gastadas. La
epidemia de obesidad ha sido alimentada en gran parte por el aumento de
energía debido a una mayor disponibilidad de alimentos altamente gratificantes
y ricos en energía. La dieta y varios factores sociales, económicos y ambientales
relacionados con el suministro de alimentos tienen un efecto significativo en la
capacidad del paciente para lograr el equilibrio.22). En un estudio de
seguimiento de 13 años con 3000 jóvenes, se encontró que aquellos que
consumían mucha más comida rápida pesaban un promedio de ~6 kg más y
tenían circunferencias de cintura más grandes que aquellos con la ingesta más
baja de comida rápida. También se encontró que tenían una mayor incidencia
de problemas de salud negativos relacionados con el peso, como triglicéridos
elevados y el doble de probabilidades de desarrollar MetS (23). Estos problemas
se agravan en ciertos individuos que poseen una susceptibilidad genética a la
acumulación de grasa, que puede ser causada por interacciones significativas
entre los circuitos homeostáticos y la recompensa cerebral. La acumulación de
metabolitos lipídicos, la señalización inflamatoria u otros mecanismos de
deterioro de las neuronas hipotalámicas también pueden conducir a la
obesidad, lo que podría explicar la defensa biológica de la masa grasa corporal
elevada.24).
El marketing obesogénico para promover bebidas o alimentos con alto
contenido de azúcar y grasas modula negativamente el comportamiento
humano. Dichos anuncios pueden aumentar la preferencia por alimentos
y bebidas ricos en energía (25). El análisis mostró que los programas
afroamericanos tenían más anuncios de comida que otros programas de
mercado general. Más anuncios de alimentos fueron de carne, dulces,
refrescos y comida rápida que de granos, pastas, cereales, verduras y
frutas. Los productos anunciados fueron diseñados para ser baratos,
tener una larga vida útil y un sabor 'irresistible'. esto se aplica
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particularmente a la comida chatarra con alto contenido de grasa y azúcar que
puede estimular los centros de recompensa del cerebro, la misma parte del
cerebro que es estimulada por la cocaína, la heroína y otras drogas adictivas, es
decir, estos productos están diseñados específicamente para ser adictivos (25).
La recompensa cerebral ofrece un mecanismo plausible para explicar la masa
grasa corporal elevada, sin embargo, parece que solo ciertos individuos
presentan esta característica según esta teoría.
Para los médicos, se requiere una evaluación sistemática de los factores de
salud del paciente que afectan la ingesta de energía, el metabolismo y el gasto
para un manejo eficaz de la obesidad. Sin embargo, intentar controlar la
obesidad a través de alteraciones del comportamiento con el objetivo de
abordar estos tres factores es, en la mayoría de los casos, infructuoso. Esto
sugiere que nuestra comprensión de la gestión de la energía y las interacciones
entre la ingesta, el metabolismo y el gasto aún no se comprenden por
completo.26).
Historia familiar y estilo de vida
Los antecedentes familiares, el estilo de vida y los factores psicológicos influyen
en la propensión a la obesidad. La probabilidad de volverse obeso puede verse
afectada por la naturaleza y la crianza, potenciada por la genética familiar
(propensión a acumular grasa) (27) o estilo de vida (malos hábitos dietéticos o
de ejercicio) (28). Un niño con un padre obeso tiene un riesgo tres veces mayor
de volverse obeso cuando sea adulto, mientras que cuando los padres de un
niño son obesos, este niño tiene un riesgo 10 veces mayor de obesidad en el
futuro. Un estudio observacional transversal de 260 niños (139 mujeres, 121
hombres, de 2,4 y 17,2 años) demostró que los antecedentes familiares de
enfermedades cardiometabólicas y la obesidad son factores de riesgo críticos
para la gravedad de la obesidad en la infancia (29).
Una encuesta prospectiva de 3148 escolares (de seis a diez años) en
Ariana destacó varios factores de riesgo de obesidad infantil, incluida la
obesidad de los padres, los refrigerios entre comidas, especialmente
después de la cena, la falta de sueño (< 8 horas) y el consumo diario. de
jugos, refrescos, dulces y alimentos azucarados (30). Dos estudios de
parejas madre-hijo en los Estados Unidos encontraron que el estilo de vida
saludable de las madres durante la infancia y la adolescencia de sus hijos
estaba estrechamente asociado con un riesgo significativamente reducido
de obesidad en sus hijos (31). Estos resultados subrayan los beneficios de
intervenir a nivel familiar o de los padres para reducir el riesgo de
obesidad en los niños (31).
Sin embargo, los padres no son los únicos instigadores de la obesidad
infantil. Por ejemplo, en los Estados Unidos, la educación física se utilizó como
parte regular del plan de estudios de educación pública (32). A partir de 2011,
los programas de educación física se redujeron de tal manera que el 25 por
ciento de los estudiantes podían alcanzar cuatro de cada cinco estándares
nacionales de al menos 225 minutos semanales en los niveles superiores de la
escuela y al menos 150 minutos semanales en el nivel primario (33). Otros
factores que pueden haber resultado en la disminución de la actividad física en
los niños incluyen el aumento del tiempo que pasan en las consolas de
videojuegos y dispositivos móviles y la reducción del tiempo que pasan
activamente o al aire libre. Es difícil argumentar en contra del progreso
tecnológico, pero según estos estudios, tales innovaciones pueden estar
afectando la salud de los niños (34).
Microambiente y microbioma intestinal
Nuestro conocimiento del microbioma intestinal ha aumentado
sustancialmente en los últimos años, al igual que nuestra comprensión de su
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intrincada relación con la enfermedad. Por ejemplo, la obesidad está involucrada en
un microambiente intestinal alterado que admite especies virales más diversas que las
que se encuentran en huéspedes más delgados.35). Este ambiente es más susceptible
a la generación de variantes patogénicas que pueden inducir enfermedades más
graves (36). La creciente evidencia muestra que las variaciones del microbioma
intestinal causan alteraciones en el peso y el metabolismo del huésped. Por ejemplo,
en comparación con aquellos con una microbiota intestinal normal, los ratones macho
libres de gérmenes (sin microflora intestinal) tenían un 42 % menos de grasa corporal
total, incluso aunque consumieran un 29 % más de alimentos al día. Sin embargo,
después de la colonización de microbios cecales, la grasa corporal total de estos
ratones aumentó un 57 %, la masa corporal magra disminuyó un 7 % y la ingesta diaria
de alimentos disminuyó un 27 % (35). Un estudio de seguimiento sugirió que estas
alteraciones se debían a la disminución de las tasas metabólicas, con un aumento
concomitante de la deposición de tejido adiposo, ya que la densidad capilar en las
vellosidades del intestino delgado distal aumentó un 25 % después de la colonización
de la microflora. También se observaron resultados similares en ratones hembra (37).
El cuerpo humano contiene alrededor de 3,8 × 1013microorganismos y la
mayoría de ellos ocupan el tracto gastrointestinal. Más de la mitad de la
población microbiana son bacterias, seguidas porarqueasy eukaria (38). La
diversidad del microbioma intestinal saludable permite la redundancia
funcional, en la que múltiples microbios pueden realizar funciones similares.
Normalmente, la microbiota intestinal tiene importantes funciones beneficiosas
en el huésped, incluida la participación en el metabolismo de carbohidratos y
lípidos, la síntesis de vitaminas y aminoácidos, la proliferación de células
epiteliales, la protección contra patógenos y la modulación hormonal. Las
bacterias intestinales también pueden descomponer moléculas no digeribles,
como los oligosacáridos de la leche humana y los polisacáridos vegetales (39).
Desequilibrio de las poblaciones microbianas ('disbiosis') se ha asociado con una
amplia gama de enfermedades que incluyen trastornos neurológicos,
enfermedad inflamatoria intestinal, desnutrición, cáncer, diabetes y obesidad (
40). Investigaciones recientes sugieren que la restricción calórica puede
remodelar beneficiosamente el microbioma intestinal y que el uso de
antibióticos puede dañar negativamente la microflora intestinal de manera que
resulte en diabetes y obesidad. Los estudios en humanos respaldan los
hallazgos de que las alteraciones del microbioma están asociadas con la
obesidad; sin embargo, los mecanismos exactos (es decir, proporciones y
cantidades de diversidad de microflora) aún se desconocen (41).
La microbiota intestinal juega un papel central en el sistema inmunitario del
huésped. Las alteraciones en la microflora intestinal pueden provocar inflamación del
revestimiento intestinal (42). Se ha demostrado que esta respuesta está mediada por
TLR (receptores tipo toll), que identifican y atacan a los microbios del huésped. Por
ejemplo, TLR4 reconoce los LPS (lipopolisacáridos) bacterianos en las paredes celulares
de las bacterias Gram-negativas, mientras que TLR5 reconoce la flagelina bacteriana.
La masa corporal de los ratones knockout para TLR5 aumentó un 20 % y el tamaño de
la almohadilla de grasa del epidídimo aumentó un 100 % en comparación con los
controles de tipo salvaje (43). La fibra dietética y la fermentación del almidón en el
tracto gastrointestinal inferior inducida por el microbioma también pueden producir
SCFA (ácidos grasos de cadena corta), que pueden regular la producción de hormonas
intestinales como el péptido YY (PYY) en el epitelio intestinal y GLP-1, GLP- 2 (péptidos
similares al glucagón), y la secreción de péptidos inhibidores gástricos por las células K
(44). En pacientes obesos, las enzimas participan en las vías de señalización de la
glucosa o están reguladas a la baja. Puede ser que las alteraciones en poblaciones
microbianas específicas sean más importantes que las proporciones filogenéticas
generales, lo que resulta en alteraciones en las enzimas.
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y la producción de SCFA, que influyen aún más en la regulación de la
insulina y la glucosa, lo que en última instancia conduce al desarrollo de la
obesidad.41).
Factores genéticos y causas
Los estudios de familias y estudios de gemelos mostraron que alrededor
del 40-70% de la variación de la obesidad en humanos es el resultado de
factores genéticos (45). Si bien durante los últimos 20 años las
alteraciones ambientales han incrementado las tasas de obesidad, los
factores genéticos juegan un papel clave en el desarrollo de la obesidad (
46). Los enfoques GWAS (exploraciones de asociación de todo el genoma)
han identificado más de 400 genes asociados con T2DM (47,48), sin
embargo, estos genes solo predicen el 5% del riesgo de obesidad (49). El
bajo poder predictivo puede deberse a que las interacciones gen-gen,
gen-ambiente y epigenéticas no se han identificado completamente
utilizando los métodos actuales basados en la genética de poblaciones.50
). Se ha identificado que muchos genes asociados con la obesidad están
involucrados en las vías de regulación de la homeostasis energética.
Las causas genéticas de la obesidad pueden clasificarse en términos
generales como: 1) causas monogénicas que resultan de una sola
mutación genética, ubicada principalmente en la vía leptina-
melanocortina. Muchos de los genes, como AgRP (péptido relacionado con
Agouti), PYY (orexógeno) o MC4R (receptor de melanocortina-4), se
identificaron para que la obesidad monogénica interrumpa el sistema
regulador del apetito y el peso, las señales hormonales (grelina, leptina ,
insulina) son detectadas por los receptores ubicados en el núcleo
arqueado del hipotálamo (51). 2) Obesidad sindrómica: la obesidad grave
resulta de anomalías del desarrollo neurológico y otras malformaciones
de órganos/sistemas. Esto puede ser causado por alteraciones en un solo
gen o una región cromosómica más grande que abarca varios genes.52).
3) La obesidad poligénica es causada por la contribución acumulativa de
muchos genes. Además, algunas personas con obesidad aumentan de
peso debido a los múltiples genes que tienen (53), y estos genes hacen
que prefieran la comida y por tanto tengan un mayor aporte calórico. La
presencia de este tipo de genes puede provocar un aumento de la ingesta
calórica, un aumento de los niveles de hambre, un control reducido de la
sobrealimentación, una reducción de la saciedad, una mayor tendencia a
almacenar grasa corporal y una mayor tendencia a ser sedentario (54).
Los defectos raros de un solo gen están asociados con un alto nivel de
hambre y pueden causar una obesidad dramática en los niños pequeños.
Aquellos individuos con obesidad severa desarrollada antes de los dos
años de edad deben consultar a especialistas en medicina de la obesidad y
considerar participar en la detección de deficiencia de MC4R, deficiencia
de leptina y deficiencia de POMC (55). La deficiencia de leptina puede
causar obesidad inducida por la dieta y desregulación metabólica.
Alrededor del 50% de las mujeres con polimorfismo presentaron
atracones (56). El polimorfismo MC4R influye en la liberación de grelina (57
). El cromosoma 2p22 (una región que abarca el gen POMC) ha sido
identificado como el sitio de los genes que afectan la obesidad y los
rasgos relacionados con la obesidad.58). Estos estudios sugieren que la
obesidad infantil debe considerarse a la luz del contexto ambiental y la
herencia genética.59).
Hay varios precursores genéticos, neuroendocrinos y cromosómicos
que pueden provocar obesidad. PWS (Síndrome de Prader-Willi) es un
trastorno del neurodesarrollo con disfunción hipotalámica, debido a la
deficiencia de genes impresos (60). Los trastornos endocrinos como el
síndrome de ovario poliquístico (SOP) también pueden provocar
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aumento de la grasa corporal (61). Los defectos cromosómicos pueden
conducir a la obesidad, incluida la eliminación de 16p11.2, 2q37 (síndrome
de retraso mental por braquidactilia; BDMR), 1p36 (síndrome de
monosomía 1p36), 9q34 (síndrome de Kleefstra), 6q16 (síndrome similar a
PWS), 17p11.2 (síndrome de Smith síndrome de Magenis; SMS) y 11p13
(síndrome de WAGR) (62). Estas condiciones se basan en las
recomendaciones de salud actuales convencionales de que el
desequilibrio energético entre las calorías consumidas y gastadas es la
causa clave de la obesidad y las circunstancias actuales en las que los
métodos tradicionales de control de peso pueden no ayudar.
Modificación epigenética
Hemos podido identificar algunos de los genes que contribuyen a las
formas monogénicas de obesidad, pero las alteraciones del genoma
humano en escalas de tiempo son demasiado largas para que el genoma
sea un actor importante en la actual pandemia de obesidad. Sin embargo,
la epigenética puede ofrecer una explicación lógica para el aumento de la
prevalencia de la obesidad en las últimas décadas sin que sea necesario
un cambio radical en el genoma.63). En los organismos multicelulares, el
código genético es homogéneo en todo el cuerpo, pero la expresión del
código puede variar según los tipos de células. Los estudios de
epigenética demostraron que las alteraciones regulatorias hereditarias en
la expresión genética no requieren alteraciones en la secuencia de
nucleótidos (64). Las modificaciones epigenéticas se pueden considerar
como el empaquetamiento diferencial del ADN que permite o silencia la
expresión de ciertos genes en los tejidos. La microbiota ambiental e
intestinal puede influir en la programación epigenética de los gametos
parentales o en la programación en etapas posteriores de la vida.10).
Los mecanismos epigenéticos conocidos incluyen la metilación del
ADN, modificaciones de histonas y regulación mediada por miARN.
Estos pueden pasar de una generación a otra meiótica o
mitóticamente. Existe evidencia que muestra que el período de
desarrollo perinatal y embriofetal juega un papel crítico en la
programación de los tejidos y órganos humanos.sesenta y cinco). La
metilación del ADN parece ser el mecanismo epigenético más
importante para regular la expresión génica. Las alteraciones en la
metilación del ADN pueden ser un sello distintivo de muchas
enfermedades, como el cáncer.66). LEP (leptina) juega un papel
crítico en la regulación del tejido adiposo. El estado metabólico
materno puede afectar la metilación del ADN del perfil LEP al nacer,
afectando la remodelación metabólica de la obesidad.67). El estado
epigenético de Adiponectina (ADIPOQ) también tiene relación con la
obesidad, y se ha reportado asociación entre los niveles de colesterol
LDL y la metilación del ADN tanto de LEP como de ADIPOQ (68). La
obesidad paterna también se ha asociado con niveles de metilación
inhibidos en las regiones de IGF2 (factor de crecimiento similar a la
insulina 2), que promueven la división y el crecimiento de varios tipos
de células (69). Otros genes investigados en el contexto del
metabolismo y la obesidad incluyen: factor de necrosis tumoral (TNF),
factor inducible por hipoxia 3a (HIF3A), neuropéptido Y (NPY),
sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1), factor de transcripción
mitocondrial A (TFAM), interleucina 6 (IL6), antígeno linfocitario 86
(LY86) y transporte de glucosa 4 (GLUT4) (10,63).
Las histonas son proteínas que funcionan en el empaquetamiento del ADN
y las modificaciones de las histonas están asociadas con la regulación
epigenética de la adipogénesis y el desarrollo de la obesidad.70). Cinco genes
reguladores clave en la adipogénesis, unión al potenciador de CCAAT
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proteínab (C/PBEb),preadipocito factor-1 (Pref-1), proteína adipocitaria 2 (aP2),
PPARgramo,y C/PBEa,son moduladas por modificaciones de histonas durante la
diferenciación de adipocitos (71). Las enzimas juegan un papel en la
modificación de histonas y también funcionan en la obesidad. También regulan
la expresión de HDACs (histonas desacetilasas), las cuales participan en el
control epigenético de la expresión génica involucrada en una gran cantidad de
factores ambientales (72).
Los microARN (miARN) son secuencias cortas de ARN no codificantes de 18 a
25 nucleótidos de largo que pueden regular la expresión génica mediante el
silenciamiento génico y las alteraciones postranscripcionales. Los microARN
funcionan en una variedad de procesos biológicos, incluida la diferenciación y
proliferación de adipocitos, y están asociados con inflamación de bajo grado y
resistencia a la insulina que se presentan en individuos obesos.73). Se
observaron niveles elevados de miARN, incluidos miR-486-3p, miR-142-3p,
miR-486-5p, miR-423-5p y miR-130b en niños con valores altos de IMC, entre los
cuales 10 miARN exhibieron alteraciones significativas con el aumento peso
corporal (74). Zhao et al. identificó miARN como una firma para el aumento de
peso y mostró que las personas con una puntuación de alto riesgo para 8 de
estos miARN tenían más de 3 veces más probabilidades de aumento de peso (75
). También se observan alteraciones en los miARN exosómicos derivados de
adipocitos después de la pérdida de peso y la disminución de la resistencia a la
insulina después del bypass gástrico.76). Se ha demostrado que los miARN
desempeñan un papel clave en la obesidad y que las alteraciones metabólicas
asociadas pueden servir como biomarcadores o posibles dianas terapéuticas
para la intervención. La consideración de las causas genéticas y epigenéticas de
la obesidad proporciona herramientas valiosas para el tratamiento clínico de la
obesidad.
TERAPÉUTICA DE LA OBESIDAD
Modificaciones en el estilo de vida
Dada la falta de intervenciones farmacológicas específicas, la "modificación del
estilo de vida" sigue siendo la piedra angular del tratamiento de la obesidad (4).
Se sugiere que las personas con obesidad pierdan al menos un 10 % de su peso
corporala través decombinación de dieta, actividad física y terapia conductual (o
modificación del estilo de vida) (77). Importante
CUADRO 1 |Medicamentos recetados aprobados para el tratamiento de la obesidad.
Medicamentos para bajar de peso Aprobado para
Orlistat (Xenical) Adultos y niños
Disponible en dosis más bajas sin receta (Alli) mayores de 12 años
Liraglutida (Saxenda) Adultos
Disponible solo por inyección
Phentermine-Topiramate (Qsymia) Adultos
Naltrexona-bupropión (Contrave) Adultos
Gelesis (Plenity) (84) Adultos
Setmelanotida (Imcivree) (85) Adultos y niños
mayores de 6 años
Otros medicamentos que frenan su deseo de comer Adultos
incluyen
• Fentermina (Adipex, Superenza)
• Benzfetamina (Regimex, Didrex)
• Dietilpropión (tenuado)
• Fendimetrazina (Bontril PDM)
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Obesidad: epidemiología, fisiopatología y terapéutica
La pérdida de peso a corto plazo se puede lograr mediante el consumo de
dietas controladas en porciones (78). Se puede lograr un control de peso a largo
plazoa través dealtos niveles de actividad física y contacto continuo entre el
médico y el paciente. En muchos casos, la modificación del estilo de vida da
como resultado una pérdida drástica de peso corporal, lo que conduce a una
reducción significativa del riesgo cardiovascular.79).
Dado que las elecciones alimentarias están determinadas principalmente
por el entorno de las personas, es imperativo que los gobiernos mejoren las
políticas y el entorno para reducir la disponibilidad de alimentos nocivos y hacer
que los alimentos saludables sean más accesibles. Se deben cambiar las
políticas para aumentar el desarrollo de alimentos con bajo contenido de
azúcar, grasa y sal y disminuir la disponibilidad de alimentos obesogénicos
destinados a los niños (80). Los responsables de la formulación de políticas y los
profesionales deben ser conscientes del impacto potencial de los anuncios de
alimentos en la salud y el comportamiento humanos y deben alentar a los
fabricantes de alimentos a crear y promover alimentos que no dañan el peso.
Los educadores en nutrición deberían ayudar a enseñar cómo evaluar los
anuncios de alimentos (81). Es probable que las intervenciones dirigidas a
motivar alteraciones del comportamiento (p. ej., promoción de la salud,
educación nutricional, incentivos para una vida sana, impuesto a las bebidas
azucaradas y mercadeo social) y hacer cumplir acciones que reduzcan las causas
de la obesidad (p. ej., cambios de políticas, reglamentos y leyes). fuertes
impactos en la reducción de la crisis de la obesidad (82).
Medicamentos contra la obesidad
Se recomienda la farmacoterapia para aquellos cuyo IMC≥30 (o un
IMC≥27 con condiciones comórbidas) y no pueden perder peso
usando solo la modificación del estilo de vida (83). La FDA
(Administración de Alimentos y Medicamentos) de EE. UU. aprobó
algunos nuevos medicamentos de farmacoterapia para el
tratamiento de la obesidad a corto plazo (tabla 1) y desde que se
retiró Lorcaserin, solo hay cuatro [Naltrexona-Bupropión (Contrave),
Orlistat (Xenical, Alli), Liraglutida (Saxenda) y Fentermina-Topiramato
(Qsymia)] aprobados además de Gelesis, que ahora es el quinto, han
sido aprobado para uso a largo plazo (84,86,87). La FDA también
aprobó el agonista MC4R-Setmelanotide para uso en personas con
Cómo funciona
Funciona en el intestino para reducir la cantidad de grasa que el cuerpo absorbe de los alimentos.
Puede disminuir el hambre o aumentar la sensación de saciedad. Se aprobó una dosis más baja con un nombre
diferente de Victoza para tratar la DM2.
Una mezcla de topiramato, que se usa para tratar migrañas o convulsiones, y fentermina, que
reduce el apetito. Puede disminuir el hambre o aumentar la sensación de saciedad.
Una mezcla de naltrexona y bupropión. Puede disminuir el hambre o aumentar la sensación de saciedad. Las piezas de
gel aumentan el volumen y la elasticidad del contenido del estómago y del intestino delgado, contribuyendo a una
sensación de saciedad e induciendo a la pérdida de peso.
Un agonista de MC4R, utilizado en personas con obesidad grave debido a deficiencia de POMC,
PCSK1 o LEPR, y no debe utilizarse para otros tipos de obesidad, como la obesidad general.
Aumentar los químicos en el cerebro para deprimir la sensación de hambre o aumentar la sensación
de saciedad.
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Obesidad grave debido a deficiencia de POMC, PCSK1 (proproteína
convertasa subtilisina/kexina tipo 1) o LEPR (receptor de leptina) a
finales de 2020 (85).
Además, se han identificado 11 componentes diferentes de 54 familias
de plantas que tienen potencial contra la obesidad. Estas familias incluyen
Celastraceae, Zingiberaceae, Theaceae, Magnoliaceae y Solanaceae (88).
La medicina tradicional china ofrece soluciones únicas para tratar la
obesidad, como la regulación del metabolismo de las grasas, la mejora del
nivel hormonal, la regulación de la microflora intestinal, entre otras vías (
89). Estos hallazgos son útiles para la selección de medicina herbaria o
medicina tradicional china para futuras investigaciones.
Cirugía bariátrica
Para las personas con un IMC > 40 o un IMC > 35 con comorbilidades que no
pueden perder peso mediante modificaciones en el estilo de vida o
farmacoterapia, la cirugía bariátrica o la cirugía para perder peso es otra opción
(83). Las operaciones bariátricas estándar, que incluyen BPD (desviación
biliopancreática), SG (gastrectomía en manga), RYGB (derivación gástrica en Y
de Rouxen) y AGB (banda gástrica ajustable), benefician los perfiles metabólicos
de las personas en diversos grados (90). Los estudios informaron que los
beneficios de la cirugía bariátrica van más allá de la simple pérdida de peso. La
cirugía bariátrica reduce la inflamación crónica relacionada con la obesidad y
altera los biomarcadores, la microbiota intestinal y la remisión a largo plazo de
la DM2.91–93). Tome RYGB, por ejemplo, en sujetos humanos, la riqueza
microbiana intestinal general aumentó después de la cirugía RYGB (94). Un
análisis adicional reveló que RYGB contribuyó al aumento de la expresión de
algunos genes específicos del tejido adiposo blanco, la regulación positiva de
genes centrales para el factor de crecimiento transformante.b vía de
señalización y notable regulación a la baja de los genes implicados en las vías
metabólicas y las respuestas inflamatorias.95). La disminución de los niveles de
leptina sérica, que se asocian con un IMC magro, suele ser el resultado de la
cirugía bariátrica. Curiosamente, aquellas mujeres que tenían un nivel de
leptina de referencia prequirúrgico más alto fueron más fáciles de mantener la
pérdida de peso posterior al procedimiento, mientras que aquellas con un nivel
de referencia prequirúrgico más bajo fueron más fáciles de recuperar el peso.
Existe una correlación entre el nivel de leptina basal y las alteraciones en la
masa corporal, el IMC, así como la pérdida de peso total, aunque el grado de
éxito de la cirugía no se puede predecir por el nivel de leptina sérica de un
paciente (96).
Trasplante de microbiota fecal
FMT ha atraído un considerable interés de investigación recientemente en el
tratamiento de la obesidad (97). Hay indicios prometedores de que el FMT de
microbios de individuos sanos a pacientes con obesidad puede verse afectado
en la pérdida y el mantenimiento del peso. En un estudio clave innovador,
Ridaura et al. lodos fecales trasplantados de gemelos humanos discordantes
para la obesidad en ratones libres de gérmenes (98). Los ratones con microbiota
de individuos obesos desarrollaron obesidad con éxito, mientras que aquellos
con microbiota de individuos sanos permanecieron delgados. Los resultados de
la secuenciación de muestras de heces posteriores al procedimiento en ratones
mostraron que los microbiomas humanos se infundieron con éxito, lo que
indica la transferencia de funciones relacionadas con las comunidades
microbianas obesas o delgadas, respectivamente (98). También se están
intentando estudios prometedores en humanos: Vrieze et al. fueron capaces de
mejorar la diversidad microbiana y la sensibilidad a la insulina en machos
adultos obesos y diabéticos después del trasplante con los taxones de donantes
delgados (99). Un aumento
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Obesidad: epidemiología, fisiopatología y terapéutica
se observó en bacterias productoras de butirato y Bacteroidetes, lo que indica
un cambio hacia una comunidad microbiana relacionada con el fenotipo más
magra. Mientras que en las primeras etapas, FMT puede ser una opción para
reemplazar las comunidades microbianas obesogénicas (100).
RESUMEN Y CONCLUSIONES
La prevalencia mundial de la obesidad casi se ha triplicado desde 1975 y
sigue creciendo a un ritmo exponencial. La obesidad se ha convertido en
el principal factor de riesgo de muerte prematura relacionado con el estilo
de vida. Por lo tanto, se deben desarrollar políticas de salud pública
enfocadas en reducir y tratar la obesidad (17). El “Plan de acción mundial
para la prevención y el control de las enfermedades no transmisibles
2013-2020” de la OMS define estrategias para prevenir un mayor aumento
de la prevalencia de la obesidad, pero hasta ahora el progreso ha sido
lento (101). Sin embargo, con la identificación de las principales causas de
la obesidad y los factores moduladores, queda el desafío de traducirlos en
acciones efectivas.
Las modificaciones epigenéticas y las interacciones entre nuestros genes y
el medio ambiente tienen una fuerte influencia en la salud y las enfermedades
humanas. Cada vez hay más pruebas que revelan la participación de la
epigenética en la prevalencia de la obesidad.9). La propensión a la obesidad
puede deberse a los efectos de factores ambientales, como la nutrición y el
estilo de vida, a la remodelación epigenética del desarrollo posnatal temprano y
los gametos parentales. Las marcas epigenéticas también podrían afectar
significativamente el riesgo de obesidad del niño y, por lo tanto, transmitirse de
forma transgeneracional (11). Esta "memoria" epigenética puede ayudar a
explicar nuestra falta de evidencia sobre la heredabilidad genética en la
obesidad y otras enfermedades. Un conocimiento básico de los mecanismos de
la herencia epigenética es de gran importancia para tratar y prevenir la
obesidad. La exploración de los cambios epigenéticos es clave para predecir las
trayectorias de la enfermedad y elegir un tratamiento eficaz. La característica
reversible de estas modificaciones las convierte en dianas ideales para el
tratamiento epigenético, y los "fármacos epigenéticos" prometedores para las
terapias de la obesidad ya se encuentran en el mercado o en diversas etapas de
desarrollo.102). Estos tipos de terapias incluyen inhibidores de la ADN
metiltransferasa (DNMTis), inhibidores de la proteína arginina metiltransferasa
(PRMTis), inhibidores de la histona acetiltransferasa (HATi), inhibidores de la
histona desacetilasa (HDACi), compuestos activadores de sirtuinas (STAC) e
inhibidores de la desmetilación de histonas (HDMis) (103).
La investigación del microbioma es muy prometedora para el tratamiento
de pandemias como la obesidad y la diabetes. Los desarrollos continuos en
tecnología y bioinformática de la microbiología permiten cada vez más el
desarrollo de una cápsula manipuladora de microbiomas para favorecer un
perfil saludable, delgado y sensible a la insulina, pero esta sigue siendo un área
de investigación activa (8,104). También serán posibles terapias más dirigidas a
medida que aumentemos nuestra comprensión de los metabolitos microbianos,
lo que permitirá el tratamiento clínico de la inflamación, el aumento de peso y la
resistencia a la insulina y, en última instancia, la prevención de la progresión a la
obesidad.
En conclusión, se necesita una mejor comprensión de las diversas
dimensiones de la obesidad, incluida la propensión a recuperar el peso
perdido, las diferencias interindividuales en la patogénesis y la respuesta a
la terapia, para desarrollar medicamentos efectivos y rentables.
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intervenciones efectivas. Los conocimientos, a su vez, beneficiarán las
complicaciones de salud relacionadas, como la incidencia de diabetes. Se
requiere más investigación para identificar modificaciones de comportamiento
que sean efectivas y estén disponibles para personas de diversos orígenes. Se
realizaron más estudios para desarrollar medicamentos más efectivos y seguros
para ayudar a las personas obesas a perder peso corporal y mantener un peso
saludable a largo plazo. Además, debemos dedicar mayores esfuerzos y
recursos a la prevención de la obesidad tanto en niños como en adultos. La
prevención es clave ya que el tratamiento por sí solo no es muy efectivo y no
puede revertir la epidemia de obesidad a largo plazo.
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Obesidad: epidemiología, fisiopatología y terapéutica
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
HL y XL concibieron y escribieron el manuscrito. Todos los
autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.
FONDOS
Este proyecto fue financiado por subvenciones del Programa de
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Conflicto de intereses:Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia
de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un
potencial conflicto de interés.
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9 septiembre 2021 | Volumen 12 | Artículo 706978