ANSIEDAD e INSOMNIO.

Dra. Miriam Cires Pujol

Profesor Auxiliar de Farmacología. Escuela Nacional de Salud Pública
Sección de Consulta Terapéutica. Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología

Los medicamentos se han convertido en la tecnología sanitaria mas ampliamente usada en la práctica
clínica diaria. Sin duda alguna, en muchas situaciones constituyen herramientas potentes para alcanzar el
control de las enfermedades, pero en otras son solo medidas adyuvantes con un papel limitado. En el
manejo de la ansiedad, el insomnio y la depresión, los medicamentos son parte de la conducta a seguir,
pero se disponen de otras estrategias no farmacológicas que constituyen el primer paso de la terapéutica
de estas afecciones. Es nuestra intención proporcionar una introducción al manejo de los fármacos
ansiolíticos, hipnóticos y antidepresivos, haciendo énfasis en la selección, formas de uso y duración de
los tratamientos de acuerdo a las situaciones patológicas particulares.
Preguntas claves que deberán ser respondidas para el manejo terapéutico de la ansiedad y el
insomnio:
1. ¿Cuál es la relevancia de la ansiedad y el insomnio como problemas de la salud?.
2. ¿Cuáles son los factores etiológicos que pueden plantearse?.
3. ¿Por qué son importantes en el tratamiento las estrategias no farmacológicas?.
4. ¿Por qué las benzodiacepinas son los fármacos de elección?.
5. ¿Cuáles son las diferencias básicas entre las benzodiacepinas que se deben emplear como criterios de
selección?.
6. ¿Cuáles son las situaciones clínicas que se han de tratar y qué fármacos son
necesarios?.
7. ¿Cuáles son los problemas potenciales derivados del uso de las benzodiacepinas, como se pueden
prevenir y cuál debe ser la actitud cuando aparecen?.
8. ¿Por qué es importante la polémica sobre la toxicidad de las benzodiacepinas de acción ultracorta
como el triazolam?.
9. ¿Cómo valorar las novedades en terapéutica en el campo de la ansiedad y el insomnio?.
¿Que preguntas se han de hacer sobre los nuevos fármacos comercializados?.
10. Criterios a tener en cuenta en la selección de la benzodiacepina (qué se utiliza, cómo se utiliza, la
información al paciente).

Introducción:
Tal como fue descrito, el círculo vicioso de la angustia (G de Rivera, 1981) se inicia generalmente con
una situación conflictiva con personas importantes del entorno, que es internalizada y convertida en
conflicto psíquico interno. El recuerdo o la aproximación a la conciencia del sujeto de ese conflicto
interno, le genera ansiedad, que a su vez pone en marcha mecanismos automáticos de defensa y adopción
para evitar la experiencia desagradable
1. ¿Cuál es la relevancia de la ansiedad y el insomnio como problemas de salud?.
En reportes internacionales, tanto la ansiedad como el insomnio son enfermedades muy frecuentes y
pueden alterar las funciones y las actividades normales de los que la padecen. Los trastornos de ansiedad
son un motivo frecuente de consulta (5 al 20%). Los trastornos de ansiedad son probablemente uno de los
trastornos psiquiátricos más frecuentes en la etapa infanto-juvenil con una prevalencia entre el 8 y el 17
%.
Entre estos se incluyen el pánico, la fobia social y las específicas, el trastorno obsesivo-compulsivo y la
ansiedad generalizada entre otras. Para diagnosticar uno de estos cuadros se deben descartar otras
enfermedades psiquiátricas u orgánicas desencadenantes, así como la ingesta de sustancias estimulantes
centrales. Los pacientes con alteraciones psiquiátricas graves se han de remitir a consultas especializadas.
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es el trastorno de ansiedad que se observa con más
frecuencia en atención primaria y el segundo trastorno psiquiátrico más común después de la depresión.
Se trata de un trastorno crónico, frecuente e incapacitante, que se caracteriza por preocupaciones
permanentes y generalizadas. Aunque es un trastorno psiquiátrico se presenta en numerosas ocasiones
con síntomas somáticos como: dolor muscular, cefalea, insomnio y fatiga. Es frecuente su comorbilidad
tanto con otros trastornos emocionales (de ansiedad y/o depresión) como con enfermedades somáticas. La
elevada comorbilidad resulta muy relevante en la población anciana, donde se observa un
infradiagnóstico, entre otras razones, por atribuir parte de la sintomatología del TAG a la enfermedad
física. En los últimos años se están produciendo grandes adelantos en el tratamiento del TAG. Por un
lado, las benzodiacepinas, tradicionalmente utilizadas a pesar del riesgo de efectos secundarios de
especial importancia en mayores de 65 años, están siendo cada vez más desplazadas por los nuevos
antidepresivos en el tratamiento del TAG. Por otra parte, en el momento actual no existe duda de la
utilidad de la terapia cognitivo-conductual en el tratamiento de este trastorno (Ballenger, 2001).
La ansiedad es un sentimiento universal, que si se encuentra presente en un grado moderado sirve como
un mecanismo adaptativo, ayuda al individuo a enfrentarse a determinadas situaciones, a tener iniciativas
y le preparan para la acción. Si la intensidad de la ansiedad sobrepasa determinados limites, esa función
adaptativa se pierde y la ansiedad se vuelve en contra del sujeto, comienza a somatizar y restringir su
libertad
Cuando la respuesta al estimulo es exagerada, es en este momento que se plantea la necesidad de iniciar
un tratamiento farmacológico.
La ansiedad básicamente puede ser de dos tipos, situacional y primaria.
Situacional: es secundaria a un estimulo estresante presente en el entorno del sujeto.
Cuando la ansiedad es desproporcionada en comparación con el estimulo desencadenante o cuando
aparece aparentemente en ausencia del mismo es en este momento que debe plantearse una pauta
terapéutica (farmacológica). Entre los factores que generan estrés se encuentran:
Estrés: psico-social (pérdidas afectivas, interacciones sociales desagradables,
problemas laborales)
debido a enfermedades orgánicas (hospitalización
o a enfermedades psiquiátricas (trastornos afectivos, psicosis)
por el abuso de sustancias (intoxicadas o abstinencia)
o debido a la administración de fármacos.
Estado permanente de tensión.
Primaria: este incluye la ansiedad generalizada (por más de 6 meses de duración), presente por ejemplo
en los ataques de pánico y las enfermedades obsesivo-compulsivas.
Nos proponemos analizar de conjunto la ansiedad y el insomnio, por la frecuencia de aparición de ambos
problemas al mismo tiempo.
Nos referimos al insomnio cuando existe un trastorno del sueño que afecta la actividad diurna normal. Un
eje de clasificación define el insomnio en: insomnio de conciliación por incapacidad de dormirse o
insomnio de despertar precoz por incapacidad de mantener el sueño:
También puede ser clasificado de acuerdo al tiempo que lleve el individuo padeciendo del insomnio
como: insomnio transitorio, tiene una causa situacional aguda (viaje nocturno, hospitalización) y solo
dura 2 a 3 días; insomnio de corta duración, puede durar hasta 3 semanas y se relaciona con el estrés
psicosocial, enfermedad orgánica, enfermedad psiquiátrica y la abstinencia-intoxicación; insomnio de
larga duración, puede durar más de 3 semanas y del 30 al 50 % de los casos presentan un trastorno
psiquiátrico asociado (sobre todo depresión mayor). Los pacientes con dependencia crónica a drogas
también presentan de este tipo de insomnio. El insomnio se considera crónico si se mantiene por más de 3
meses.

1. ¿ Cuáles son los factores etiológicos (farmacológicos) que deben plantearse?.

Además de las ya referidas anteriormente hay que considerar los factores etiológicos de tipo
farmacológico
- Sintomatología por la abstinencia a antidepresivos.
- Sintomatología por la abstinencia del alcohol.
- Uso de fármacos o sustancias estimulantes del sistema nervioso central (SNC) tales como café,
psicofármacos, beta adrenérgicas, quinolonas entre otras.
2. ¿ Por qué son importantes las estrategias no farmacológicas?.
En los casos más habituales de ansiedad situacional raramente se necesita de un tratamiento
farmacológico, con el consejo profesional y una actitud receptiva por parte del médico pueden ser
suficientes. Si la ansiedad altera las funciones y actividades normales puede ser útil el empleo de
benzodiacepinas por períodos breves de tiempo.
En la ansiedad primaria, la psicoterapia y las técnicas de relajación puede ser de gran utilidad, pero en
estos casos el tratamiento con benzodiacepinas es más relevante.
Medidas importantes son el suprimir el consumo de sustancias estimulantes del SNC, el control de
enfermedades orgánicas generadoras de ansiedad y el abordaje de la modificación del entorno estresante.
Otras medidas necesarias en el insomnio:
Técnicas de relajación.
Educación en la higiene del sueño (evitar bebidas con cafeína y ejercicios extenuantes en las 3 a 4 horas
antes de ir a dormir) y se recomienda tomar un tiempo para pasear (distraerse), o realizar lecturas amenas
antes de horario habitual de sueño, o escuchar melodías musicales de ritmos lentos o suaves.
Estas medidas tienen gran importancia, ya que no se debe olvidar el riesgo que comporta el mal uso y
abuso de las benzodiacepinas, pudiéndose destacar el peligro del uso crónico.
En un estudio sobre el uso de benzodiacepinas en Barcelona se debe destacar que el consumo no fue
uniforme en todas las áreas. Se describió un rango que va de 9,6 a 39,8 DDD / 1000 habitantes / día,
siendo la media 23,7 DDD / 1000 hab / día. Este rango refleja la diferencia de criterios a la hora de
afrontar ese problema y recomendar la pauta terapéutica.
Sería útil conocer en Cuba como es el consumo de benzodiacepinas.

3. ¿ En el tratamiento de estos problemas, las benzodiacepinas son los fármacos de elección?

4. Objetivos del tratamiento:
• Reducir la ansiedad
• Minimizar las interrupciones de la actividad diaria del paciente
• Mejorar la calidad de vida del paciente, con un mínimo de efectos adversos de los tratamientos
recomendados
La selección de medicamentos para iniciar un tratamiento farmacológico es un ejercicio de
inteligencia clínica, que debe estar basado en criterios de eficacia, seguridad, conveniencia y costo
de las diferentes opciones a considerar. A continuación veremos algunas características de la
farmacología de los sedantes y ansiolíticos.

Los fármacos con acción ansiolítica e hipnosedante se dividen en 3 grupos fundamentales:

a) Sedantes hipnóticos: barbitúricos, benzodiacepinas, imidazopiridinas (zolpidem),

ciclopirrolonas (zopiclona).

Barbitúricos: fueron los agentes ansiolíticos mas utilizados durante toda la primera mitad del siglo
pasado pero presentan una relación beneficio/riesgo desfavorable. Sin embargo, en la década de los
cincuenta, problemas asociados con la seguridad de estos fármacos, es decir su tendencia a inducir
tolerancia, dependencia y reacciones potencialmente mortales durante la abstinencia determinó el
abandono de su uso y motivó la búsqueda de agentes más seguros. Como resultado inicial de esta
búsqueda apareció en el mercado farmacéutico el meprobamato. A pesar de la aceptación inicial de
estos compuestos por sus efectos sedantes o ansioliticos, presentan muchas de las características
indeseables de los barbitúricos, por ejemplo, poca diferenciación entre sus efectos ansiolíticos y la
sedación excesiva, además de la tendencia a producir dependencia física e intoxicación aguda grave
tras la sobredosificación. Esto inició el camino para el descubrimiento de las benzodiacepinas, siendo el
clorodiazepóxido el primero en introducirse en terapéutica, a inicios de los 50 y posteriormente se
han empleado en clínica aproximadamente 50 miembros de esta familia.

Zolpidem: es una imidazopiridina que se le reportan efectos sedantes similares a las benzodiacepinas,
con débil acción ansiolitica, relajante muscular y anticonvulsivante. Se reporta además cierto grado
de amnesia asociado a su empleo. Aprobado su uso solamente en el tratamiento a corto plazo del
insomnio. Debido a su corta duración de acción su uso puede asociarse a despertar precoz y a ansiedad
durante del dia. Mecanismo de acción: parece tener afinidad selectiva por un subtipo de receptor
benzodiacepinico localizado a nivel de cerebelo (BDZ1). Estudios clinicos han demostrado que su efecto
hipnótico es superior al de un placebo pero similar al encontrado con las benzodicepinas.
Farmacocinética: se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal, alcanzando sus concentraciones
plasmáticas máximas a las 3 horas. Tiene un comienzo rápido de acción. Sufre efecto metabólico
del primer paso por el hígado, se le reporta una biodisponibilidad del 70%, con una vida media de
eliminación de 2.5 horas; se une a las proteínas plasmaticas en un 92%.Los metabolitos inactivos del
zolpidem son excretados por la orina y las heces fecales. Efectos adversos: se han reportado efectos tales
como amnesia, psicosis, tolerancia, síntomas de abstinencia; en pacientes deprimidos se ha reportado una
tendencia al “abuso crónico” buscando los efectos estimulantes del fármaco. En sobredosis se ha descrito
vómito, somnolencia y coma. Posología: dosis habitual 10 mg vía oral, en ancianos y en pacientes
debilitados se recomienda iniciar con una dosis de 5 mg al día. Se recomienda no usar por mas de 4
semanas.
Zopiclona: es una ciclopirrolona con efectos sedante, ansiolitico, hipnótico, relajante muscular, amnésico
y anticonvulsivante similares a las benzodiacepinas. Aprobado para el tratamiento a corto plazo del
insomnio, pero debido a su corta duración de acción su uso puede asociarse a despertar precoz y a
ansiedad durante del dia. Su uso debe reservarse para aquellos pacientes con trastornos severos del sueño.
Mecanismo de acción: al igual que el diacepam sus efectos están determinados por aumento de la
actividad del ácido gamma aminobutirico (GABA) a nivel cerebral, se reporta que se une a nivel de
los receptores del GABA pero en sitios diferentes a las benzodiacepinas. Farmacocinética: se absorbe
rápidamente después su administración oral y se distribuye ampliamente. Tiene una vida media de
eliminación de 3.5 a 6.5 horas, se une a la proteinas plasmáticas entre un 45 a un 80%. Se metaboliza
extensamente por su paso a través del hígado obteniéndose dos metabolitos que son menos activos y se
excretan por vía renal, casi un 50% de la dosis se excreta por vía pulmonar en forma inactiva. Otras vías
de excreción de metabolitos activos son la saliva (5%) lo que explica los reportes de un sabor amargo, y
las heces (16%). Este fármaco se distribuye en la leche materna. Efectos adversos: sabor amargo, boca
seca, dificultad para despertar en la mañana, somnolencia, náusea, pesadillas, reacciones
neuropsiquiatricas (alucinaciones visuales y auditivas), trastornos del comportamiento (agresividad).
Muchas de estas reacciones aparecen con las primeras dosis y desaparecen al suspender el medicamento.
Se ha reportado dependencia e insomnio de rebote al suspender el fármaco. Posología: dosis usual 7,5 mg
por vía oral al acostarse; en pacientes ancianos o debilitados se recomienda una dosis inicial de 3,75 mg
al acostarse, se recomienda no administrar por mas de 4 semanas.
Conclusiones: zolpidem y zopiclona no ofrecen ventajas sobre las benzodiacepinas y se tiene mayor
experiencia de uso con ellas, son fármacos más nuevos que también han demostrado producir
dependencia en los pacientes que las consumen.

b) Sedantes autonómicos: actúan modificando la neurotransmisión del sistema nervioso autónomo.

Antidepresivos tricíclicos (ATC) o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS): son más útiles para la ansiedad severa súbita, recurrente (ataques de pánico). Pueden
reducir la frecuencia de los ataques y pueden prevenirlos, pero no existe consenso de cual de ellos es el
tratamiento de elección. Las benzodiacepinas son empleadas en combinación con los antidepresivos
en estos casos. Los antidepresivos son recomendados en el insomnio solo cuando éste sea un síntoma
asociado a otros desordenes psiquiátricos. En general poseen más efectos colaterales que las
benzodiacepinas.
Fenotiacinas: se emplean para el tratamiento de los trastornos de tipo psicótico. Poseen acción sedante
pero los pacientes desarrollan tolerancia a este efecto con rapidez. Los antipsicoticos han sido empleados
en algunos casos de ansiedad pero idealmente deberán ser reservados para aquellos pacientes con
ansiedad asociada a desordenes psicóticos o para la ansiedad primaria refractaria a otros tratamientos.
Antihistaminicos: antihistaminicos tales como la hidroxizina han sido empleados en pacientes
ansiosos, sin embargo existen pocas evidencias sobre su eficacia en estos casos y el uso de la
monoterapia con antihistaminicos para el manejo de la ansiedad no se considera adecuado. Entre
los antihistaminicos con acción hipnótica se encuentra la difenhidramina pero por sus efectos
anticolinérgicos no es recomendada.
c) Otros:
Clormetiazol: ha sido utilizado en el tratamiento del insomnio, como una alternativa a las
benzodiacepinas en el adulto mayor. Es empleado en el tratamiento de la abstinencia alcohólica. Es
un sedante hipnótico con estructura igual a la tiamina. Debido a su capacidad para producir
irritación nasal y conjuntival, asi como el riesgo de dependencia su uso no es aconsejado.

Buspirona: se parece a los sedantes autonómicos (ansiolítico pero no hipnótico), parece tener una
eficacia similar a las benzodiacepinas aunque pudiera tener un comienzo de acción mas lento. Se
reportan como ventajas con relación a las benzodiacepinas la ausencia de efecto euforizante, menor
sedación, y menor potencial de dependencia. Sin embargo, la experiencia de uso con la buspirona es
aun limitada. Se reporta disminución de su eficacia en pacientes que previamente hayan tenido un
consumo prolongado de benzodiacepinas.

Análisis de evidencias científicas de los tratamientos en niños y adolescentes:

Además de algunas excelentes revisiones sobre el tratamiento farmacológico de los trastornos de
ansiedad en niños y adolescentes, contamos con publicaciones sobre casos aislados, ensayos abiertos y
estudios doble ciego.
Benzodiacepinas: algunas investigaciones sugieren una cierta eficacia de las benzodiacepinas (BDZ) de
alta potencia en el tratamiento de niños y adolescentes con trastorno por ansiedad excesiva (TAE) o
trastorno de ansiedad generalizada (TAG).
Simeon y Ferguson realizaron un ensayo abierto de 4 semanas de duración para evaluar la eficacia del
alprazolam en el tratamiento del TAE y del trastorno por evitación. La muestra estaba formada por 12
pacientes de 8 a 16 años y la dosis máxima administrada de alprazolam fue de 0,5 a 1,5 mg/día. Se
comprobó una mejoría significativa de la ansiedad, tanto en las escalas clínicas como según la opinión de
los padres, mientras que los efectos secundarios fueron leves y poco frecuentes.
Este trabajo fue seguido de un estudio doble ciego controlado con placebo. Se incluyeron 30 niños de 8 a
16 años con diagnóstico de TAE o de trastorno de evitación que fueron randomizados en dos grupos, uno
tratado con alprazolam (dosis media de 1,57 mg/día) y otro que recibía placebo. El número de mejorías
fue mayor en el grupo tratado con alprazolam (88 %) que en el grupo placebo (62 %), aunque la
diferencia no fue estadísticamente significativa. Los efectos secundarios de los niños que recibieron BDZ
fueron leves y no se observaron fenómenos de rebote ni síndrome de abstinencia.
Graae et al realizaron un ensayo cruzado doble ciego sobre la eficacia del clonacepan en los trastornos de
ansiedad infantiles. De los 15 niños que constituían la muestra, seis tenían un diagnóstico primario o
secundario de trastorno por ansiedad excesiva y fueron tratados durante cuatro semanas con clonacepan a
una dosis máxima de 0,5 a 2,0 mg/día. No se observaron diferencias significativas entre el placebo y el
clonacepan en cuanto a la mejoría observada y los efectos secundarios más frecuentes fueron el mareo, la
irritabilidad y la conducta oposicionista. Anteriormente a este estudio, Biederman ya había utilizado
clonacepan en dos casos de angustia por separación y un TAE. Los resultados de estos estudios están
limitados por dificultades metodológicas (muestra escasa y seguimiento a corto plazo) por lo que se
requiere de estudios controlados mas prolongados. Velosa y Riddle consideran que debido al riesgo de
dependencia, las BDZ deben ser utilizadas en el tratamiento de los trastornos de ansiedad infantiles
sólo cuando han fallado otras alternativas no farmacológicas. Los efectos secundarios más
frecuentes de las BDZ en la infancia y adolescencia son: somnolencia, cefaleas, náuseas, fatiga,
ataxia, y disartria. Tampoco debe olvidarse la posibilidad de que aparezcan reacciones paradójicas
que se manifestarían por rabietas, irritabilidad, agresividad, hiperactividad y desinhibición.
Cuando se decide el empleo de una BDZ para el tratamiento de un trastorno de ansiedad infantil la dosis
debe aumentarse muy gradualmente, y cuando llegue el momento de retirarla, la dosis ha de reducirse
también muy lentamente para evitar posibles síntomas de abstinencia al igual que ocurre en los adultos:
insomnio, nerviosismo, síntomas gastrointestinales, dificultades de memoria y concentración, cefaleas o
convulsiones.
Antidepresivos tricíclicos: si bien se reconoce la utilidad de los antidepresivos tricíclicos en el
tratamiento de otros trastornos de ansiedad como la fobia escolar, el trastorno de angustia y el TOC,
no contamos con datos acerca de su eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada infantil, por lo
que no deben considerarse como tratamiento de primera elección.

Buspirona: Kranzler publicó el caso de un niño de 13 años con trastorno por ansiedad excesiva que
presentó una respuesta positiva al tratamiento con 10 mg/día de buspirona. Tanto el clínico, como los
padres y los profesores apreciaron un significativo descenso de la ansiedad sin que se produjeran efectos
secundarios importantes. En un estudio abierto con adolescentes diagnosticados de TAG y de TAE,
Kutcher et al observaron un descenso significativo del nivel de ansiedad tras seis semanas de tratamiento
con buspirona a una dosis media de 15-30 mg/día.
Un ensayo abierto (Simeon et al) con buspirona en 13 niños de 6 a 14 años con trastorno de ansiedad, 9
de los pacientes incluidos en el estudio tenían un trastorno por ansiedad excesiva, y todos ellos recibieron
buspirona durante 4 semanas, a una dosis máxima de 20 mg/día. Tanto las evaluaciones clínicas como la
información recogida de los padres y profesores confirmaban una notable mejoría de la ansiedad.
Más recientemente, Hanna et al publicaron su empleo en un niño de 4 años con síntomas de ansiedad,
disfagia faríngea y laringomalacia. Tras el tratamiento con buspirona los síntomas de ansiedad
desaparecieron mejorando asimismo la ingesta de alimentos. En la práctica clínica se recomiendan dosis
de 0,2 a 0,6 mg/kg/día, hasta un máximo de 20 mg/día en prepúberes y de 60 mg/día en adolescentes. El
efecto ansiolítico de la buspirona puede tardar entre 2 y 4 semanas en hacerse evidente y sus
principales efectos secundarios son: náuseas, cefalea, insomnio, cansancio y mareo.
Mensajes claves para el trastorno de ansiedad generalizada (TAG):
• Dos revisiones sistemáticas de ECC han encontrado que la terapia cognitiva en asociación con
intervenciones sobre el comportamiento (terapia cognitivo-conductual: relajación, reestructuración
cognitiva) es mas efectiva que “la opción de no tratamiento”, que el entrenamiento en el manejo de
la ansiedad solo, o que la terapia no directa. No se encontraron evidencias de efectos adversos.
• Una revisión sistemática de ECC comparando tratamiento psicológico no establece o no excluye una
diferencia clínicamente importante en los efectos de la relajación y la terapia cognitiva.
• Dos revisiones sistemáticas de ECC han encontrado que las benzodiazepinas comparadas frente a
placebo, son efectivas en el tratamiento rápido para los TAG. Ellas incrementan el riesgo de
dependencia, sedación, accidentes industriales y de tráfico. Además ellas han estado asociadas con
morbilidad neonatal e infantil cuando son empleadas al final del embarazo o durante la
lactancia materna.
• ECC han encontrado que la buspirona, frente a placebo, incrementa la proporción de población con
mejoría clínica a corto plazo. Evidencias limitadas provenientes de ECC reporta diferencias no
significativas en cuanto a beneficios entre la buspirona, benzodiazepinas o antidepresivos. La
buspirona tiene un comienzo de acción mas lento que las benzodiazepinas pero tiene menores
efectos adversos.
• Una revisión no sistemática no encuentra beneficios con la hidroxizina.
• ECC han encontrado que la imipramina, el trazodone, la venlafaxina y la paroxetina son
tratamientos efectivo. Un ECC reporto que la paroxetina es mas efectiva que las benzodiacepinas.
Los efectos adversos de los antidepresivos incluyen sedación, confusión y caidas.
• Un ECC en población con TAG encontró que la trifluoperacina reduce la ansiedad mas que el
placebo, pero causa mas efectos adversos.
• Los beta bloqueadores no han sido adecuadamente evaluados en TAG.

Resumiendo: en el análisis de las evidencias disponibles se comenta que los beneficios de las
benzodiacepinas van acompañados de efectos adversos tales como deterioro de la atención, de la
concentración y de la memoria a corto plazo, así como somnolencia (71% diacepam / 13% placebo,
p=0.001) y vértigos (29 frente 11%; p= 0.001). La sedación puede interferir con la psicoterapia asociada.
La ansiedad de rebote cuando se suprime el fármaco ha sido reportada el 15-30% de los participantes
en el estudio de Tyrer (1990). Hay un alto riesgo de potencial de abuso y dependencia con las
benzodiacepinas. Repercusión sobre la memoria: 31 pacientes con agorafobia/ trastorno de pánico
participantes en un ECC con alprazolam frente a placebo de 8 semanas, fue analizado después de 3,5
años encontrando que 5 pacientes todavía estaban recibiendo benzodiacepinas y tenían un deterioro
marcado de la memoria. No hubo diferencias significativas en cuanto a la actuación de memoria entre los
tratados con placebo y quienes recibían alprazolam. Accidentes de trafico: en un estudio de casos y
controles el OR para muerte o trataminetos en servicios de urgencias fue de 1.45 a 2.4, incrementando
con la dosis mayores y relacionado con la ingestión reciente del fármaco. En las unidades de policía y los
servicios de emergencias el uso de benzodiacepinas fue un factor en 1 – 65% de los accidentes
(usualmente 5-10%). En dos estudios en los cuales los participantes tenían concentraciones de alcohol
en sangre por debajo de los limites legales, se asocio un uso de benzodiacepinas en 43 %y 65% . Para
conductores de vehículos mayores de 65 años, el riesgo de estar involucrados en accidentes del tráfico
fue mayor si ellos estaban recibiendo tratamiento con una benzodiacepina de acción prolongada y a dosis
altas. Embarazo y lactancia: una revisión no sistemática encontró que el uso de benzodiacepinas al
final del embarazo se encuentra asociado con hipotonia del recién nacido y con síndrome de
abstinencia neonatal. Las benzodiacepinas son excretadas por la leche materna y se ha reportado
sedación e hipotermia en los infantes.
Todos lo estudios con benzodiacepinas han sido a corto plazo (12 semanas). Hubo una mejoria
significativa a las 6 semanas, pero las tasas de respuesta fueron dadas al final de los ECC.

5. ¿ Cuáles son las diferencias básicas entre las benzodiacepinas que se han de emplear como criterio de
selección?.
Debemos considerar los aspectos mas importantes de la farmacología clínica de las benzodiacepinas
para poder realizar el ejercicio de selección, de acuerdo a los criterios de eficacia, seguridad,
conveniencia y costo.
Acciones farmacológicas: ansiolítica, hipnótica, anticonvulsivante y relajante muscular. No se ha podido
demostrar ninguna diferencia entre las benzodiacepinas en relación con su actividad hipnótica y
ansiolítica. Todas actúan a través de los mismos mecanismos y casi todas a través de los mismos
metabolitos activos.
Mecanismo de acción: el GABA es el principal aminoácido inhibitorio (neurotrasmisor) en el SNC. Las
benzodiacepinas presentan una gran afinidad por los receptores del GABA, actuando como depresores
selectivos del SNC. Se han identificado tres tipos de receptores al GABA: GABAa, GABAb, GABAc. El
receptor GABAa, situado generalmente a nivel postsináptico, es el que se encuentra relacionado con
los receptores de las benzodiacepinas. Existen otras sustancias además de las benzodiacepinas, que
interactúan con ese receptor (en puntos de unión diferentes a las benzodiacepinas) y que producirían
acciones semejantes, entre ellas se encuentran: barbitúricos, esteroides, picrotoxinas, insecticidas como la
avermectina, clormetiazol, propofol y etanol. El receptor GABAa es un complejo oligomérico que
incluyen un canal de cloro. Cuando un agonista (fármaco) se une al receptor GABAa se produce un
cambio en la permeabilidad de los iones de cloro con el consiguiente potencial postsináptico inhibitorio
(aumentan la conductancia al cloro), es decir, una hiperpolarización que lleva el potencial de membrana a
valores mas negativos, alejándolo del valor umbral y disminuyendo de esta manera la excitabilidad
neuronal. Expresado en otras palabras, al unirse las benzodiacepinas al receptor del GABAa se
producen cambios conformacionales en el mismo, de tal forma que cuando el GABAa se une con sus
receptores, la actividad inhibitoria que se deriva está reforzada. Esto es lo que explica por qué las
benzodiacepinas son sedantes, hipnóticas, anticonvulsivantes y relajante muscular.
Farmacocinética (véase tabla1): la principal diferencia que existe entre las benzodiacepinas es de tipo
farmacocinético. El tiempo de absorción de las benzodiacepinas depende de tres factores, el tamaño
molecular (es inversamente proporcional al paso a través de las membranas), la liposolubilidad (permite
atravesar con facilidad las membranas, alcanzando el SNC) y la fracción no ionizada de estos
compuestos. De esta forma si consideramos el tiempo de absorción en horas esta puede ser muy
variable. La vía oral es la de elección; su absorción por vía intramuscular es errática por lo que no es
una vía recomendada, de utilizarse deberá ser profunda en el deltoides, debido a la mayor
vascularización de esta zona. Si se requiere la vía intravenosa, el diacepam deberá ser
administrado sin diluir, ya que la dilución del fármaco en solvente acuoso provoca precipitación del
fármaco. Con relación a la distribución, se unen a proteinas plasmáticas en un elevado porcentaje,
aunque el mismo es variable y esta relacionado con la liposolubilidad de los fármacos (diacepam y
midazolam tienen una elevada unión a proteinas plasmáticas). En pacientes con una
hipoalbuminemia puede aumentar su efecto debido a una mayor fracción de fármaco libre (la
fracción no unida a proteínas es farmacológicamente activa). El volumen de distribución de estos
fármacos es alto, atraviesan la barrera placentaria y se excretan por la leche materna; el paso a
través de la barrera hematoencefálica será mayor cuanto mayor sea la liposolubilidad y la fracción
no unida a proteinas plasmáticas.
El metabolismo de estos fármacos se realiza principalmente a nivel hepático, por reacciones de oxidación
reducción o de conjugación (loracepam, oxacepam, alprazolam), transformándose en metabolitos
hidrosolubles que son excretados. Las reacciones de oxidoreducción dan lugar a metabolitos activos con
un tiempo de vida media superior al fármaco madre, lo que influye en la duración de acción. Son
ejemplos de estas benzodiacepinas el diacepam, el clordiazepóxido y el clonacepam. El metabolito activo
de estas reacciones se conjuga con ácido glucurónico y se excreta por la orina.
Ejemplo: el diacepam sufre un intenso efecto metabólico a nivel hepático transformándose en
desmetildiacepam, oxazepam y temazepam, excretándose en la orina en forma de sus metabolitos. Se une
a las proteínas plasmáticas en un 98%. La vida media del diacepam es prolongada en neonatos, en el
adulto mayor y en pacientes con enfermedad hepática. Atraviesa la barrera hematoencefálica, la barrera
placentaria y se excreta en la leche materna.
Implicaciones para la práctica clínica de la farmacocinética de las benzodiacepinas: cuando se
administra una única dosis de benzodiacepina muy liposoluble como el diacepam, alcanzará mas
rápido el sistema nervioso central y tendrá menor duración de acción, por redistribuirse mas
rápidamente, saliendo del sistema nervioso central hacia el plasma. La tasa de eliminación del
fármaco del plasma por metabolismo o excreción determina su tiempo de vida media (tiempo en el
cual la concentración plasmática cae a la mitad) es de particular importancia cuando se emplean en
esquemas de dosis múltiples. En estos casos, si el periodo interdosis es menor de cuatro a cinco
vidas medias del fármaco, éste se irá acumulando en el plasma hasta alcanzar el estado estable.

Tabla 1. Características de las benzodiacepinas mas utilizadas según su vida media

vida media fármaco absorción Fármaco
Prolongada Diacepam Lenta Halacepam
(mas de 24 horas) (nordacepam 2-5 días) Pracepam
Clordiazepóxido
(nordacepam 2-5 días)
Pracepam
(nordacepam 2 –5 días)
Cloracepato
(nordacepam 2 –5 días)
Clonacepam (20-40 h,
anticonvulsivante)
Medacepam
Nitracepam (24 -30 h)
Halacepam
Fluracepam (47 –100 h)
Halacepam
Intermedia Flunitracepam(16-35 h) Intermedia Clordiazepóxido
 (12 a 24 horas) Loracepam (10 - 20 h) Nitracepam
Bromacepam (12 – 32h)

Corta Oxacepam (4 – 15 h) Rápida Flunitracepam

(6 a 12 horas) Temacepam (8 – 15 h) Diacepam
Lormetacepam (11 h) Midazolam
Brotizolam (3.6 – 7.9 h) Oxacepam
Alprazolam (11 –15 h) Temacepam
Brotizolam
Triazolam
Loracepam
Loprazolam
Bromacepam
Alprazolam
Cloracepato
Ultracorta Midazolam (< 2 h)
(menor de 6 horas) Triazolam (1.5 – 5.5 h)

El flunitracepam se considera como la benzodiacepina con mayor potencial adictivo, se ha reportado

un abuso de este fármaco entre adictos a opiodes o a cocaina. También ha sido empleada como sedante
para los asaltos sexuales. En la actualidad no se aconseja su uso pues no ofrece ventajas sobre el
diacepam.

Posología: No se han descrito diferencias farmacodinámicas entre las diferentes benzodiacepinas,

las diferencias entre su uso como hipnótico o como ansiolítico dependerá de la dosis utilizada.
benzodiacepinas dosis ansiolíticas hipnótica
Bromacepam 1-2 mg 6mg
Cloracepato dipotásico 5-15 40 mg
Clordeazepóxido 10-20 75 mg
Diacepam 5-10 mg 30 mg
Flunitracepam 1.3 mg 8-10 mg
Fluracepam 5-10 mg 30 mg
Loracepam 1 mg 4 mg
Medacepam 5 mg 20 mg
Nitracepam 2-3 mg 10 mg
Oxacepam 15-20 mg 75 mg

Las diferencias básicas de las benzodiacepinas son la velocidad de absorción que se relaciona con la
rapidez en el inicio de los efectos, destacándose desde el punto de vista de eficacia, pero no así en el
de seguridad. Si algún paciente no es capaz de tolerar los efectos de la benzodiacepinas de acción
rápida, será necesario cambiar el fármaco por otro con velocidad de absorción menor.
Duración de los efectos o eliminación de la parte activa: esto condiciona la eficacia de las
benzodiacepinas. Ejemplo: insomnio de despertar precoz se elige una benzodiacepina con una
duración de acción suficientemente larga para que los efectos perduren toda la noche.
En el caso del tratamiento de la ansiedad se desea que el efecto dure todo el día (por lo que se requiere
también de una benzodiacepina de acción larga).
Según la duración de su acción será la intensidad de sus efectos adversos.
Las benzodiacepinas pueden disminuir la capacidad intelectual diurna, durante el día siguiente a su
administración, esto se traduce en una disminución de la atención, falta de concentración y dificultades
para realizar las tareas cotidianas. Las de larga duración tienen mayor tendencia a producir estos
efectos.
Otro problema sería el fenómeno de rebote que se describe al interrumpir el tratamiento. Las de larga
duración de acción son las que menos fenómeno de rebote presentan.

6. ¿ Cuáles son las situaciones clínicas que se han de cubrir con mayor frecuencia y que fármacos son
necesarios?.
Cada indicación tiene una prescripción diferente.
Selección del fármaco en función de la situación clínica:
1.A Ansiedad e insomnio
Amitriptilina porque es más sedante.

1.B Edad avanzada: La nortriptilina será la mas indicada ya que estos pacientes
Amitriptilina a bajas dosis acostumbran a tener hipotensión ortostática y este
Nortriptilina (desmetilación hepática de la fármaco la modifica poco.
amitriptilina). Sino podemos dar un tricíclico, daremos la fluoxetina,
Fluoxetina aunque con el inconveniente de la aparición de insomnio
y ansiedad que este fármaco ocasiona con frecuencia.

1.C Cardiopatas En estos pacientes, sino hay intoxicación la prescripción

Nortriptilina también sería la hipotensión ortostática y usamos
Fluoxetina nortriptilina o fluoxetina.

1.D Epilépticos
Fluoxetina, Moclobemida.

En este caso y recordando la tabla anterior, la fluoxetina es el fármaco que menos convulsiones origina.
Por otro lado tenemos un IMAO- A, la Moclobemida.

2. Ataques de pánico Son los que más frecuentemente generan demanda de

Benzodiacepinas fármacos.
Fluoxetina Los más usados son las Benzodiacepinas también se
usan antidepresivos inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina..

3. Ansiedad generalizada Hay debate entre el uso de las benzodiacepinas y los

Benzodiacepinas antidepresivos triciclicos.
Imipramina Cada vez se considera más la idea de usar solo en casos
agudos las benzodiacepinas.

4. Trastornos obsesivos-compulsivos

Benzodiacepinas en dosis 3 veces mayores a las empleadas para el tratamiento de los cuadros
Antidepresivos depresivos.

5. Fobias
Antidepresivos
La mayoría de las benzodiacepinas tienen una buena absorción, por lo que se usan
como un hipnótico.

Ansiedad: Diacepam (10-20 mg por la noche)

durnate el día de un 1/3 a un ¼ de la dosis nocturna.

Ansiedad e insomnio Benzodiacepinas de eliminación lenta, de efectos prolongados.

Sintomatología de rebote
Insomnio de despertar precoz

Insomnio transitorio, sedación diurna, poblaciones especiales (insuficiencia hepática, renal, edad
avanzada): benzodiacepinas eliminación rápida
Tratamiento del insomnio con ansiedad se deben buscar básicamente dos tipos de fármacos:
• benzodiacepinas de absorción rápida y eliminación lenta: diacepam.
• benzodiacepinas de absorción rápida y eliminación intermedia.
• No son recomendables las de acción ultracorta como el triazolam.
7.- ¿ Cuáles son los problemas potenciales (efectos indeseables) derivados del uso de las
benzodiacepinas, como se pueden prevenir y cuál debe ser la actitud cuando aparecen?.(Transp. 6).
Sedación excesiva: es el principal problema del uso de las benzodiacepinas, puede presentarse de
diferentes formas:
• disminución de la percepción de estímulos,
• disminución de la espontaneidad,
• inhibición parcial de la actividad motora.
defectos en la memoria y en la coordinación.
alteraciones en general en la función intelectual.
Aparecen sobre todo con el uso de benzodiacepinas de eliminación lenta y con dosis altas. A estos
efectos se produce tolerancia y acaban desapareciendo a los pocos días.
Somnolencia diurna: son los efectos mas molestos para los pacientes.
Debe informarse al paciente de estos efectos para evitar accidentes (evitar conducir vehículos u operar
maquinarias pesadas).
Sintomatología de rebote: muchos pacientes en esta situación tienden a consumir más benzodiacepinas
para evitar las manifestaciones, con el eminente peligro de habituación que esto comporta. Al suspender
el tratamiento con benzodiacepinas se pueden producir los siguientes síntomas, que caracterizan al
síndrome de abstinencia: ansiedad, insomnio, alteraciones de la percepción con alucinaciones y
síntomas vegetativos, convulsiones en casos más graves y por último síndrome de abstinencia.
¿Cómo evitar estas manifestaciones indeseables?
Para evitar estos efectos secundarios las benzodiacepinas deben ser utilizada en esquemas de dosis
escalonadas y progresivas y se deben establecer ciclos de tratamiento cortos e intermitentes. Esto
evita que el paciente desarrolle una dependencia farmacológica. La supresión del tratamiento debe ser
de forma progresiva o cambiar por una benzodiacepina de acción más lenta.

En el tratamiento con benzodiacepinas se debe seguir las siguiente recomendaciones:

• Dar la dosis mínima eficaz.
• Hacer un tratamiento intermitente.
• Duración mínima. La eficacia de los tratamientos con benzodiacepinas por períodos superiores a
2 meses es dudosa.

7. Polémica sobre la toxicidad del triazolam.

El uso del triazolam para el insomnio se acompaña de una incidencia elevada de anmesia,
comportamiento anormal, inquietud, ansiedad al día siguiente de su administración y mayor
depresión que con otras benzodiacepinas. Este fármaco fue el hipnótico mas empleado en España
hasta 1991, incluso en otros países de Europa. Sin embargo, en octubre / 1991 el comité de seguridad de
los medicamentos decidió retirar el triazolam del mercado farmacéutico porque en comparación con
otras benzodiacepinas, el tratamiento con este fármaco se asocia a una frecuencia mucho mas elevada
de efectos indeseables psiquiátricos, sobre todo perdida de memoria y depresión. Posteriormente este
fármaco fue retirado del mercado farmacéutico en Argentina, Finlandia, Noruega, Francia y Bermuda. En
noviembre de 1991, la comisión nacional de farmacovigilancia española decidió la retirada gradual de
todas las presentaciones del triazolam.
Esta benzodiacepina de acción corta (2 – 5 horas) produce un cuadro psiquiátrico caracterizado por
angustia; agitación; disestesias (con percepción anormalmente aguda del ruido y de la luz de intensidad
normal, que llega a la hiperacusia y a fotofobia, trastornos gustativos y olfativos, parestesias y
dolores); depresión; alucinaciones; estado paranoide; despersonalizacion y amnesia. También se
describieron alteraciones del comportamiento y del sistema vegetativo.

¿Qué ventajas pueden tener las benzodiacepinas de acción prolongada respecto a las de acción
corta como el triazolam?

Vemos que las benzodiacepinas de acción prolongada no se han eliminado totalmente a la mañana
siguiente a su ingestión, y eso da lugar a una cierta sedación diurna residual. Además cuando se
administran de forma continuada, se puede producir acumulación, que también contribuye al efecto
sedante diurno. No obstante, su ventaja es que la eliminación lenta del fármaco (o de sus
metabolitos) equivale a una reducción progresiva de la dosis, y eso reduce las posibilidades de
efectos de abstinencia o de rebote al dejar el tratamiento.
Con las benzodiazepinas de acción corta como el triazolam y el midazolam, sucede lo contrario, hay
menos sedación al día siguiente, pero la incidencia y la intensidad de la abstinencia son mas altas.

8. ¿ Cómo valorar las novedades de terapéutica en el campo de la ansiedad y el insomnio?¿ Qué

preguntas se han de hacer sobre nuevos fármacos comercializados?.
Dos nuevos hipnóticos comerciales: efectos de corta duración (acción corta)

Tiempo de vida media Efectos indeseables

Zopiclona 4-6 hora sabor amargo, sequedad bucal
Zolpidem 1,5-2,4 hora dolor de cabeza, mareo, síntomas digestivos.

Riesgo de la dependencia.
Las principales percepciones en relación con la seguridad de las benzodiazepinas son el riesgo de
dependencia tras tratamientos prolongados y los síndromes de abstinencia aguda, síndrome de
abstinencia con amnesia u otras alteraciones del comportamiento (agresividad) con
benzodiacepinas de acción breve, como el triazolam.

Referencias bibliográficas:
-Velosa JF, Riddle MA: Pharmacologic treatment of anxiety disorders in children and adolescents. Child
Adolesc Psychiatr Clin North Am. 2000; 9: 119-133.
Simeon JG, Ferguson HB: Alprazolam effects in children with anxiety disorders. Can J Psychiatry. 1987;
32: 570-574.
- Simeon JG, Ferguson HB, Knott V, et al: Clinical, cognitive and neurophysiological effects of
alprazolam in children and adolescents with overanxious and avoidant disorders. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry. 1992; 31: 29-33.
- Graae F, Milner J, Rizzotto L, et al: Clonazepam in childhood anxiety disorders. J Am Acad Child
Adolesc Psychiatry. 1994; 33: 372-376.
- Biederman J: Clonazepam in the treatment of prepubertal children with panic-like symptoms. J Clin
Psychiatry. 1987; 48 (Suppl): 38-41.
- Kranzler HR: Use of buspirone in an adolescent with overanxious disorder. J Am Acad Child Adolesc
Psychiatry. 1988; 26: 789-790.
- Kutcher SP, Reiter S, Gardner DM, et al: The pharmacotherapy of anxiety disorders in children and
adolescents. Psychiatr Clin North Am. 1992; 15: 41-67.
- Simeon JG: Use of anxiolytics in children. L’Encéphale. 1993; 19: 71-74.
- Hanna GL, Feibusch EL, Albright KJ: Buspirone treatment of anxiety associated with pharyngeal
dysphagia in a four-year-old. J Child Adolesc Psychopharmacol. 1997; 7: 137-143.