INDICE

Pág.

1. Introducción………………………………………………….………. 3

2. Marco teórico

2.1. Estudios de bioequivalencia.………………………………. 4

2.2. Casos en los que no es necesario realizar estudios de

bioequivalencia………………………………………………. 4

2.3. Selección de participantes………………………………….. 6

2.4. Técnicas experimentales de bioequivalencia

2.4.1. Cruzado………………………………………………… 7

2.4.2. Aleatorio………………………………………………… 9

2.4.3. Abierto…………………………………………………. 10

2.5. Análisis Farmacocinéticos………………………………….. 10

2.6. Análisis Estadístico…………………...……………………… 12

3. Conclusion...................................................................................... 14

4. Bibliografía..................................................................................... 15

1
 INTRODUCCIÓN

Durante el desarrollo clínico de los medicamentos es frecuente que las

formas farmacéuticas que se utilizan en las fases iniciales de la
investigación de la eficacia y seguridad de los fármacos en seres
humanos sean distintas de las que se utilizarán en las fases posteriores
del desarrollo clínico o de las que se emplearán una vez que el fármaco
haya sido aprobado para su comercialización. De hecho, alrededor del
60% de las formas farmacéuticas que se utilizan una vez que los
fármacos están autorizados para su comercialización son diferentes de
las probadas inicialmente. Este cambio en las formas farmacéuticas hace
necesario disponer de estudios farmacocinéticos que describan y
comparen la biodisponibilidad, esto es la velocidad y la cantidad de
fármaco que el organismo podrá utilizar para que ejerza un efecto
farmacológico, entre las formulaciones iniciales y las definitivas y así
poder establecer la relación entre la cantidad de fármaco disponible y su
velocidad de disposición con el efecto terapéutico obtenido.

Los estudios de bioequivalencia, tienen por objetivo demostrar que dos

formulaciones de un mismo principio activo presentan un comportamiento
farmacocinético tan semejante que se puede asumir, sin riesgo a
equivocarse, que presentarán, de la misma forma, efectos farmacológicos
igualmente semejantes, y por lo tanto, intercambiables. Esta afirmación se
basa en el principio de que a iguales concentraciones plasmáticas de una
misma sustancia corresponden iguales efectos farmacodinámicos.

2
 MARCO TEORICO

 ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Los estudios de bioequivalencia se utilizan como herramienta para

demostrar que un medicamento genérico tiene la misma eficacia
terapéutica que el medicamento de referencia, existiendo entonces la
posibilidad de la intercambiabilidad  de uno por otro.Estos estudios se
basan en el principio de que en una misma persona, si un mismo principio
activo contenido en dos medicamentos similares –el equivalente genérico
y el de referencia– se absorbe en la misma cantidad y velocidad en
sangre, se hallará en el lugar donde ejerce la acción en una concentración
similar ejerciendo entonces un efecto terapéutico también similar.

Si los dos productos son bioequivalentes, se espera que tengan las

mismas características de seguridad y eficacia. La bioequivalencia es
establecida por la estimación estadística de diferencias significativas o no
en los parámetros farmacocinéticos de área bajo la curva (ABC) y
concentración máxima (Cmáx)

 CASOS EN LOS QUE NO ES NECESARIO REALIZAR

ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA

Generalmente no hacen falta estudios de bioequivalencia si el

producto cumple con una o más de las siguientes condiciones:

a) El producto es una solución elaborada para ser administrada sólo

por vía intravenosa

3
 Cuando los medicamentos genéricos son soluciones acuosas de
administración intravenosa en la que el principio activo se encuentra en la
misma concentración que el medicamento de referencia, por no existir el
fenómeno de la absorción, ya que todo el principio activo del
medicamento alcanza directamente el torrente circulatorio y, por ello, su
biodisponibilidad es del 100%, no es necesaria la realización de un
estudio de bioequivalencia.

En las demás vías de administración parenteral, intramuscular o

subcutánea, tampoco se requieren estudios de bioequivalencia si el
medicamento genérico es el mismo tipo de solución (acuosa u oleosa) y
contiene la misma concentración de principio activo y excipientes
comparables que el medicamento de referencia.

b) El producto es una forma de dosificación oral diseñada para no

ser absorbida (p. ej., antiácido, medio radiopaco).

c) Es una solución oral, jarabe, elixir u otra forma solubilizada similar

de rápida liberación y absorción.

Si el medicamento genérico es una solución acuosa oral en la que el

principio activo se encuentra en la misma concentración que el
medicamento de referencia, no es necesaria la realización de un estudio
de bioequivalencia siempre que los excipientes que contenga no afecten
al tránsito gastrointestinal, la absorción o la estabilidad del principio activo.

d) Contiene una sustancia activa o entidad terapéutica en la misma

concentración que el producto de referencia.

4
e) No contiene sustancias inactivas que puedan afectar
significativamente la absorción de la sustancia activa o la entidad
terapéutica.

f) Gases

Cuando el medicamento genérico es un gas no se requiere la

realización de un estudio de bioequivalencia.

g) El producto es un producto reformulado por el fabricante original

y es idéntico al de referencia, excepto por los agentes colorantes,
saborizantes o conservantes, que se ha determinado que no tienen
influencia en la biodisponibilidad.

 SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES

Los criterios que se aplican a la selección de los participantes en los

estudios de bioequivalencia tienen como objetivo reducir la variabilidad
aportada por las características demográficas y antropométricas de los
participantes o por situaciones patológicas, de manera que si aparecen
diferencias relevantes en el comportamiento farmacocinético de los
medicamentos estudiados éstas no puedan ser atribuidas a la
heterogeneidad de los participantes, sino a que realmente los fármacos se
comportan de manera diferente. Por este motivo se eligen voluntarios
sanos, que pueden ser de ambos sexos, de peso normal o de índice de
masa corporal dentro de límites normales, de edades comprendidas entre
18 y 55 años, no fumadores ni bebedores

5
  TECNICAS EXPERIMENTALES DE
BIOEQUIVALENCIA

Todo estudio de bioequivalencia consta de 3 partes: clínica

(administración y extracción de muestras, controles), bioanalítica (análisis
de las muestras) y estadística (evaluación estadística de los resultados).

Los estudios de bioequivalencia son ensayos clínicos en fase I.

Habitualmente, en estos ensayos se utiliza un diseño experimental
cruzado, aleatorio, y abierto.

 Cruzado:

6
 A todos los pacientes se les hará la prueba de bioequivalencia tanto del
medicamento de referencia como del medicamento problema. De esto
modo cada participante es su propio control en el ensayo, lo cual permite
cuantificar la variabilidad interindividual.

En este tipo de técnica la muestra inicial es aleatorizada en dos grupos.

Cada grupo recibe una de las dos intervenciones (una sola vez) y, tras un
periodo de blanqueo o de lavado, recibe la otra intervención. Como es
lógico, este periodo de lavado ha de ser lo suficientemente largo como
para que hayan desaparecido los efectos de la primera intervención. Este
periodo permite que las concentraciones del primer medicamento
administrado estén por debajo del límite inferior bioanalíticamente
cuantificable en todos los sujetos al comienzo del segundo período

Al final de cada intervención se evalúa la situación clínica del paciente.

En el ensayo cruzado se dan dos tipos de efectos que deben ser

controlados para evitar sesgos. El primero es el llamado efecto
periodo, según el cual el paciente puede experimentar cambios en su
estado entre el primer periodo y el segundo, como cambios en la
gravedad o en la progresión de la enfermedad. El segundo se conoce
como efecto secuencia y hace referencia al posible efecto sobre los
resultados que puede tener la intervención del periodo anterior. Este
efecto puede evitarse si el periodo de lavado tiene la duración adecuada.

Para disminuir al máximo la variabilidad inter e intraindividual se

estandarizan las condiciones:

- Secuencia y periodo adoptados, en condiciones de ayuno a la

misma hora e idéntica ingesta de líquidos
- Se evitarán las comidas y bebidas que puedan interaccionar con la
función renal, hepática

7
  Aleatorio:

En él ya que se separan a los participantes al azar en dos grupos

diferentes, administrándose a uno de los grupos en un primer período el
fármaco genérico y después de un período libre se le administra el
fármaco de referencia. Al otro grupo se le administra en un primer período
el fármaco de referencia y después de un período de lavado se le
administra el fármaco genérico.

El tratamiento correspondiente a cada día se asigna aleatoriamente, así

existen dos posibles secuencias. Las personas que participan en él deben
tener una serie de características comunes (por ejemplo, presentar una
enfermedad concreta con un nivel de desarrollo determinado) que pueden
ser más o menos restrictivas. Aun así, dentro de todos los participantes,
habrá diferencias entre unos y otros.

Se pueden usar diferentes técnicas para aleatorizar, como sobres

cerrados, secuencias generadas por ordenador, números aleatorios, etc.
La aleatorización impide que los participantes descifren la secuencia para
saber a qué grupo han sido asignados, y que los investigadores puedan
asignar a los pacientes a los distintos grupos de forma sesgada.

La asignación totalmente al azar de cada participante al inicio del

estudio en un grupo de intervención u otro, elimina o disminuye el riesgo
del sesgo de selección y ayuda a tener unos datos más fiables y con una
mayor calidad.

8
  Abierto:

Es un tipo de ensayo clínico en el que tanto los investigadores y los

participantes conocen el tratamiento que se está administrando, en todo
momento.

En este tipo de estudios, la utilización de variables subjetivas por parte de

los investigadores puede hacer que, de forma involuntaria, los resultados
puedan estar condicionados por la información que el investigador tiene
sobre lo que está tomando el paciente.

El ensayo abierto puede ser apropiado cuando se comparan dos

tratamientos muy similares para determinar cuál es más eficaz. Puede ser
inevitable bajo determinadas circunstancias, como puede ser comparar la
eficacia de un medicamento en sesiones de terapia intensiva.

El ensayo abierto aún puede aleatorizarse (dividir aleatoriamente a los

sujetos en los grupos). Además puede realizarse sin un grupo control,
donde todos los pacientes reciben el mismo tratamiento.

 ANALISIS FARMACOCINETICOS

Después de la administración de cada formulación es necesario saber

qué cantidad del fármaco existe en el organismo y cómo va cambiando a
lo largo del tiempo.

El procedimiento más habitual consiste en la obtención de sucesivas

muestras de sangre mediante sistemas adecuados para reducir el número
de punciones venosas en los participantes. Es mucho menos frecuente
que sea necesaria la determinación del fármaco en otras matrices o
fluidos biológicos, como por ejemplo la cuantificación y comparación del
perfil de excreción urinaria; cuando esto ocurre, se debe casi sin
excepción a que la cuantificación de los principios activos en sangre total,

9
plasma o suero, no permite una buena definición de los parámetros
farmacocinéticos, ya sea porque el fármaco no alcance concentraciones
suficientes para su adecuada medición, o porque su paso por sangre sea
demasiado fugaz como para poder realizar una definición adecuada de su
relación concentración/tiempo.

Durante el estudio se controlarán en todo momento las constantes

vitales de las personas y se evaluará la posible aparición de efectos
indeseados. La determinación de las concentraciones en sangre permite
calcular los parámetros cinéticos de biodisponibilidad que nos van a
permitir determinar la bioequivalencia entre el fármaco genérico y el de
referencia. A partir de los niveles de concentración-tiempo obtenidos se
determinan los parámetros farmacocinéticos del principio activo.

Los parámetros farmacocinéticos adecuados para el estudio de la

bioequivalencia son:

• AUC0-t: (Área bajo la curva de concentración plasmática

desde la administración hasta la última observación de la
concentración en el tiempo (t)): Con los parámetros de AUC se
observa la cantidad de principio activo que llega al torrente
circulatorio. siendo “AUCP” el área bajo la curva del medicamento

10
 problema y “AUCR” el área bajo la curva del medicamento de
referencia.

• Cmáx: Concentración máxima en sangre. Se relaciona tanto con la

velocidad como con la magnitud de absorción.

• Tmáx: Tiempo transcurrido para alcanzar la Cmáx. Es

independiente a la cantidad de principio activo y esta inversamente
relacionado con la velocidad de absorción.

• t½: Semivida del fármaco. Es necesaria para conocer el tiempo

que permanece el fármaco en el organismo.

El cociente entre las áreas bajo la curva correspondiente al

medicamento de referencia y problema determina la biodisponibilidad
relativa. Si este parámetro tiende a la unidad significa que ambas
formulaciones tienen un comportamiento biofarmacéutico muy similar.

 ANÁLISIS ESTADÍSTICO

La principal preocupación de las autoridades sanitarias es el riesgo que

supondría para los pacientes la aceptación errónea de que un producto
sea bioequivalente cuando en realidad no lo es. Por este motivo
solamente se deben utilizar procedimientos estadísticos en los que este
riesgo no exceda del 5% aceptable. El riesgo de que no se pueda concluir
que dos formulaciones son bioequivalentes cuando en realidad lo son, es
menos preocupante desde el punto de vista de la salud pública, ya que en
este caso el fármaco no estaría autorizado para su dispensación y, por
ello, se acepta que pueda existir una probabilidad de hasta el 20% en que
el fármaco no pueda demostrar que es bioequivalente aun siéndolo. El
objetivo de los estudios de bioequivalencia no consiste en la demostración
de superioridad de una formulación frente a la otra, sino de que ambas
sean prácticamente indistinguibles

11
 Cuando realizamos un estudio de bioequivalencia, las diferencias
encontradas entre las formulaciones pueden ser debidas a diferentes
factores:

• La secuencia u orden de administración de las formulaciones (efecto

secuencia);

• El período de administración (efecto período);

• La formulación que se ha administrado (efecto formulación);

• El posible efecto del fármaco administrado en el primer periodo sobre el

fármaco administrado en el segundo periodo (efecto de arrastre o carry-

over).

• El diferente comportamiento del fármaco en los individuos a los que se

administra (variabilidad interindividual);

• Por último, otro factor que, a diferencia de los anteriores, no está

“controlado” mediante los requisitos o peculiaridades del diseño del

estudio y que corresponde a un conjunto de factores aleatorios o

variabilidad residual (intraindividual).

12
 CONCLUSIONES

Un medicamento genérico es un medicamento que contiene un principio

activo ya conocido y previamente desarrollado e inventado por otros. El
coste de estos productos genéricos o multifuente debe ser menor que el
de sus contrapartidas originales. Los efectos clínicos y el balance riesgo-
beneficio de un medicamento no dependen exclusivamente de la actividad
farmacológica de la sustancia activa. La demostración de bioequivalencia
de los medicamentos genéricos es de gran importancia.

Por lo tanto, la consideración como genérico de un medicamento y, por

tanto, como intercambiable con su fármaco de referencia descansa sobre
los resultados obtenidos al comparar de manera rigurosa y con arreglo a
una detallada serie de normas internacionales de carácter técnico, su
comportamiento farmacocinético mediante ensayos clínicos de
bioequivalencia.

Además, Los estudios de bioequivalencia son necesarios para la

autorización de comercialización de los medicamentos genéricos.

13
 BIBLIOGRAFIA

- Scielo (2011). Estudio comparativo de bioequivalencia

Disponible en:
http://www.scielo.org.co/pdf/cm/v37n2/v37n2a04.pdf
Consultado el día: 20/06/2021

- Olga Laosa. (2009). Estudios de bioequivalencia: la necesidad

de establecer la fiabilidad de los medicamentos genéricos
Disponible en: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?
script=sci_arttext&pid=S1726-46342009000400019
Consultado el día: 21/06/2021

- Engenerico (2015). Bioequivalencia

Disponible en: https://www.engenerico.com/aprendiendo-sobre-
medicamentos-genericos-ii-que-son-los-estudios-de-
bioequivalencia/
Consultado el día: 21/06/2021

- AESEG. Medicamentos genéricos: calidad, seguridad y

eficacia asegurada. La importancia de los excipientes.
Disponible en:
https://www.aeseg.es/pdf%20aeseg%20fichas/ficha1.pdf
Consultado el día: 21/06/2021

14