1.

Introducción

El concepto de bioequivalencia hace referencia al atributo de un medicamento de fuentes

múltiples respecto a uno de referencia, el cual generalmente corresponde al producto
original o innovador del mercado farmacéutico, este es registrado y patentado con
estudios clínicos que demuestran su calidad, eficacia, seguridad y dosis que requiere para
cumplir el objetivo terapéutico.

Cuando ambos medicamentos, el de fuentes múltiples y el de referencia, poseen similares

especificaciones de calidad, Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), y que mediante
estudios demuestren que sus efectos, respecto a eficacia y seguridad, bajo la misma
dosis molar, producen el mismo efecto terapéutico, se definen como equivalentes
terapéuticos, es decir, son intercambiables. (1)

Podemos nombrar al medicamento de fuentes múltiples como equivalente terapéutico del

medicamento de referencia, es decir, que son intercambiables. Cuando se demuestra que
ambos medicamentos poseen similares especificaciones de calidad, fabricación bajo
buenas prácticas de manufactura (BPM), y que hayan demostrado a través de estudios
apropiados que sus efectos, respecto a eficacia y seguridad, bajo la misma indicación y
dosis molar, son esencialmente los mismos. (1)

Los estudios a los cuales deben ser sometidos estos medicamentos, corresponden a
estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, estudios clínicos de liberación - disolución
in vitro y estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia comparativa. Para saber qué
medicamentos pueden optar a este tipo de estudios es necesario conocer el marco
regulatorio de la bioequivalencia en Chile, ya que, en la Norma General Técnica 136 se
detallan todos los principios activos contenidos en productos farmacéuticos que deben
demostrar su equivalencia terapéutica, además de indicar que productos farmacéuticos
sirven de referencia de los mismos. (2)

Los estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia comparativa corresponden a un estudio

in vivo, en el cual está divido en tres etapas, la primera es la etapa clínica, que consiste
principalmente en el reclutamiento de los sujetos a participar del estudio y a la
administración de los medicamentos de fuentes múltiples (test) y de referencia a distintos
grupos de sujetos, en una secuencia de administración que por lo general es cruzado 2x2
(dos secuencias, dos períodos). Luego sigue la etapa bioanalítica, en donde se realizan
los procedimientos involucrados en la obtención, tratamiento, almacenamiento y análisis
4
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de las muestras biológicas tomadas a los sujetos en diferentes tiempos de muestreo.
Finalmente es la etapa farmacocinética/estadística, en donde se determinan parámetros
farmacocinéticos como área bajo la curva (ABC), y concentración máxima (Cmax), para
realizar la comparación entre los resultados obtenidos con el medicamento test y el
referente. La relación T/R (Cmax, ABC) debe tener un intervalo de confianza (IC) 90% y
una media geométrica dentro de un rango de aceptación (80 - 125%), para demostrar
bioequivalencia. (3)

El presente informe, corresponde a un protocolo para realizar un estudio de

bioequivalencia comparativa de Everolimus en forma farmacéutica de comprimidos
recubiertos de 10 mg, en el cual se detallan los principales puntos establecidos por la guía
técnica del Instituto de salud Pública de Chile, G-BIOF 01.

2. Marco teórico

Everolimus es un inhibidor potente y selectivo de la proteína quinasa que tiene

propiedades inmunosupresoras, además inhibe la proliferación celular. Genera un efecto
antiproliferativo y antiangiogénico en tumores sólidos, así como un efecto inmunosupresor
secundario a la inhibición de la proliferación clonal de las células T (4).

En cuanto a las indicaciones terapéuticas, Everolimus está indicado en pacientes adultos

con cáncer de mama avanzado con receptor hormonal positivo en mujeres
postmenopáusicas, en donde otros tratamientos con inhibidores de la aromatasa no
esteroideos no tuvieron buena respuesta y no fue posible mantener la enfermedad bajo
control, también en tumores avanzados, también en tumores neuroendocrinos avanzados
que se originan en el estómago, intestino, pulmón o páncreas y en cáncer de riñón
avanzado cuando los tratamientos anti-VEGF no ayudan en la enfermedad (5).

Luego de la administración de 10 mg de Everolimus, su concentración máxima se alcanza

dentro de las 2 horas, si se administra con comidas ricas en grasa se reduce la exposición
sistémica (AUC 22%), y la Cmax en un 54%, si la comida contiene poca grasa AUC se
reduce en un 32% y Cmáx en 42%. Sin embargo, los alimentos no tienen efecto
significativo en la curva de concentración v/s tiempo (6).

Según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), lo ubica en un fármaco clase II,

es decir, tiene alta solubilidad y baja permeabilidad, y de clase IV, es decir, la solubilidad y
la permeabilidad son bajas, es esta la razón por la que sus estudios son realizados in
vivo.
5
Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
 3. Objetivo del estudio

El presente estudio tiene como objetivo realizar un protocolo de investigación científica

mediante la recopilación de información para evaluar la biodisponibilidad comparativa de
Everolimus en comprimidos de 10 mg, basándonos en las indicaciones de la Guía Técnica
G-BIOF 01.

Como objetivos específicos, se requiere determinar los requisitos que debe cumplir el
estudio de bioequivalencia comparativa para comprimidos de Everolimus 10 mg y como
definir las características que debe tener un protocolo de un estudio de bioequivalencia
comparativa

4. Información sobre productos farmacéuticos

Ítem Referente(7) Test(8)

Nombre comercial Afinitor Lysenda

Forma Farmacéutica Comprimidos Comprimidos

Potencia 10 mg 10 mg

Nombre del Titular NOVARTIS CHILE S.A SYTHON CHILE LTDA

Registro Sanitario

Número resolución ISP F-17670/19 F-24081/18

Fecha Inscripción ISP 2009-07-17 04/09/2018

Renovado por última vez 17/07/2019 Sin renovación, próxima

renovación: 04/09/2023

Tabla N°1: información de productos farmacéuticos

5. Requisitos generales para cumplir con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC)

El estudio clínico debe basarse principalmente con los principios éticos originarios de la
Declaración de Helsinki, consecuentes con las buenas prácticas clínicas y todos los
requerimientos regulatorios correspondientes, antes de partir se debe tener en cuenta el
riesgo beneficio, para los voluntarios.

6
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Es importante mencionar que los derechos, la seguridad y el bienestar de los voluntarios
es lo más importante a la hora de elaborar un estudio, y estos, están por sobre los
intereses de la investigación.

Se debe contar con información detallada del fármaco en estudio, deben ser datos sólidos
y estas descritos de forma detallada y clara. Por otro lado, debe tener aprobación del
comité de ética correspondiente.

Luego de ser aprobado por el comité de ética, se procede a realizar el estudio, el cual
debe contar con atención médica, ya sea para la revisión de exámenes, evaluación de
voluntarios, información médica sobre el estudio, y además las decisiones médicas
asociadas al estudio.

Todos los profesionales que estén involucrados deben estar correctamente capacitados y
deben contar con experiencia previa para realizar todas las funciones correspondientes.

Los voluntarios deben firmar un consentimiento informado, que sea explicado por el
médico a cargo del estudio, por otro lado, toda la información recopilada, ya sea de
antecedentes y durante el estudio, deben ser correctamente registradas y almacenadas
para permitir el reporte, interpretación y verificación de resultados de manera precisa. Otro
punto por destacar es la confidencialidad de los voluntarios.

Finalmente, el fármaco en investigación debe cumplir con las Buenas Prácticas de

Manufactura (BPM), para cumplir con la seguridad, calidad y eficacia del producto (9)(10).

6. Etapa clínica
a. Antecedentes de estudios en voluntarios

Hay un ensayo clínico disponible con Evereolimus correspondiente a RADIANT-43 el cual

dispone informes favorables de las agencias reguladoras de fármacos (FDA y EMA), en
donde es para el uso en pacientes con TNEs no funcionantes, progresivos, grado ½,
avanzados, de origen gastrointestinal y broncopulmonar.

Este antecedente de estudio es un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado,

doble ciego, de grupos paralelos, con control de placebo. Consta de 2 grupos de
tratamiento para la comparación de eficacia de Everolimus 10 mg al día con en pacientes
con Tumores Neuroendocrinos (TNEs) avanzados de origen gastrointestinal o pulmonar

7
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sin antecedentes de síndrome carcinoide. El estudio consta con un número de 302
pacientes (11).

b. Características de los voluntarios del estudio

Criterios de inclusión:

• Sujetos femeninos y masculinos entre 21 y 55 años.

• Personas sanas sin ninguna afección médica significativa.
• No fumadores o personas que deseen abstenerse de fumar o consumir tabaco o
marihuana durante al menos un mes antes y hasta la finalización del estudio.
• El estudio completo de cada voluntario tendrá una duración mínima de 40 días.
• Capacidad para comprometer el tiempo solicitado para este estudio.
• Capacidad para deglutir (debe poder tragar los comprimidos).

Criterio de exclusión:

• Paciente alérgico a EVEROLIMUS o terapia previa a inhibidores de la mTOR

(Sirolimus o Temsirolimus).
• Peso insuficiente (menos de 52 kg o 114 lb) o sobrepeso (índice de Masa Corporal
(IMC) mayor que 32).
• Historial actual de alcohol o drogas (consumidor activo).
• Antecedentes o afecciones de salud importantes actuales, como corazón, hígado o
riñón.
• Historia o enfermedad psiquiátrica actual como depresión, ansiedad o nerviosismo.
• Antecedentes de trastornos gastrointestinales actuales como diarrea persistente o
malabsorción que interferiría con la absorción de fármacos administrados por vía
oral.
• Personas que hayan tenido una infección grave en el último mes.
• Donación de sangre en los últimos dos meses.
• Hemoglobina en sangre menor a 12,5 mg / dL.
• Personas que toman regularmente medicamentos recetados, de venta libre, a
base de hierbas o suplementos dietéticos, medicamentos alternativos o agentes
hormonales (es decir, orales) anticonceptivos, dispositivo intrauterino con
hormonas).

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Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
 • Personas que se encuentren en tratamiento farmacológico.
• Mujeres con prueba de embarazo positiva y Lactancia materna.
• Participación en un estudio de investigación o uso de un fármaco en investigación
en los dos últimos meses.
• Un empleado o estudiante bajo la supervisión de cualquiera de los investigadores
de este estudio.
• Personas que no pueden manifestar un buen conocimiento de este estudio,
incluidos los riesgos y requisitos; o que no pueden seguir las reglas de este
estudio.
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o de enfermedad GI que
pueda alterar significativamente la absorción del medicamento.
• Diabetes mellitus (DM) descontrolada, con HbA1c >8%. Pacientes con
antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayuna o DM pueden ser
incluidos, sin embargo, la glicemia y el tratamiento antidiabético debe ser
controlado estrechamente.
c. Número de personas que se incluirán en la investigación

El número de personas requerido para un estudio se encuentra definido por parámetros

estadísticos, entre estos se debe llegar a que el número de voluntarios debe ser la misma
en cada secuencia /grupo y estos deben ser un numero par.

Siempre se debe de ser calculado por métodos apropiados incluyendo los parámetros
estadísticos con su respectivo criterio de aceptación, el número de voluntarios establecido
siempre debe estar justificado y debe ser proporcional al protocolo de estudio. La guía
técnica GBIOF-01 establece que se requiere un mínimo de 12 participantes para la
realización del estudio.

Por otro lado, según la bibliografía asociada, los estudios son desde 200 pacientes, hasta
350, en este sentido dispondremos de 200 pacientes divididos en 2 grupos de 100 cada
uno, y estos, a su vez, se dividirán en 2, por lo que tendremos 4 grupos de 50 pacientes,
para poder realizar un estudio cruzado replicado paralelo.

9
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 d. Lugar y forma de confinamiento de los voluntarios o pacientes

El lugar debe contar con distintas estaciones para llevar a cabo el estudio, este Debe
contar con:

- Zona de reclutamiento. - Salas de internación.

- Oficina de investigación clínica. - Toma de exámenes.
- Entrevista médica (control y - Sala de emergencia.
selección de los voluntarios). - Unidad de farmacia.
- Transición. - Dormitorios.

e. Evaluación clínica y exámenes complementarios en la selección y al

finalizar el estudio

Para la selección de los pacientes se debe realizar una evaluación médica a cada uno de
los voluntarios, debe ser realizada por un médico calificado. Se deben realizar pruebas de
imagen como resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC).
Para finalizar el estudio se deben realizar exámenes de imagen (RMN o TC) y de
laboratorio para verificar la función renal, glucosa en sangre, lípidos y parámetros
hematológicos, ya que, se ha demostrado un aumento o disminución de estos, generando
problemas en el paciente, y por otro lado ver los resultados del estudio. Cabe destacar,
que el voluntario debe tener entre 6 u 8 horas de ayuno para la realización de los estudios
(12)
.

f. Composición de la dieta de los voluntarios durante el estudio

La dieta de los voluntarios es de suma importancia en este tipo de estudios, esta debe ser
controlada en todo momento, al igual que la ingesta de líquidos y además debe ser
estandarizada para cada participante del estudio.

En individuos sanos, las comidas con alto contenido de grasa demostraron reducir en un
22% la exposición sistémica (ABC) de Everolimus, y la concentración plasmática (Cmax)
en un 54%. Por otro lado, las comidas con menor contenido de grasa o hipocalóricas,
redujeron el ABC en un 32% y la Cmax en un 42%, en ambos casos el perfil tiempo-
concentración no fue afectado.

10
Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
En este sentido, se propone una dieta con alto contenido de grasas al almuerzo, mientras
que las demás comidas tendrán régimen hipocalórico. Al momento de iniciar el estudio, el
paciente debe ingresar con 12 horas de ayuno para la respectiva toma de muestras.

g. Restricciones y prohibiciones a los voluntarios (antes, durante y después

del estudio)
− Antes y durante el estudio: no consumir drogas como: alcohol, tabaco, marihuana,
cocaína. Además de inhibidores moderados de CYP3A4 y/o PgP como
Fluconazol, Eritromicina, Verapamilo, Diltiazem, entre otros (12).
− Después del estudio: No consumir inhibidores moderados de CYP3A4 y/o PgP,
IECAs, Este fármaco puede tener efecto de pequeño a moderado sobre la
capacidad de conducir y manejar máquinas, se debe advertir para tener
precaución en caso de sentir algún tipo de fatiga (12).
h. Criterios para descontinuar o retirar un voluntario

Luego de administrar el fármaco, si algún paciente presenta reacciones adversas como

problemas de pulmón o respiratorios graves que den indicios a embolismo pulmonar,
hinchazón en cara o garganta que causa dificultades para respirar necesitando
tratamiento de rescate urgente (11).

i. Dosis y forma en la que se administran los productos

Administrar por vía oral 10mg de Everolimus, una vez al día. Debe administrarse cada día
a la misma hora inmediatamente después de las comidas. El comprimido no debe
masticarse ni triturarse, se debe tomar entero con un vaso de 250mL de agua.

El blíster que contiene Everolimus debe ser abierto al momento exacto de la

administración, ya que, este medicamento tiene la característica de ser sensible a la luz e
higroscópico.

No se deben realizar cambios en la dosis o el régimen a los efectos del estudio de

bioequivalencia (5).

j. Diseño del estudio (periodos y secuencias) y periodos de lavado

El diseño de estudio para esta propuesta es un estudio cruzado replicado paralelo en

dosis múltiple, ya que se necesita ver la variabilidad intraindividual del fármaco en

11
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pacientes con el mismo tipo de cáncer, además, como el fármaco tiene larga vida media,
los estudios se deben realizar en paralelo para no extender demasiado la duración de
este, y se debe administrar en dosis múltiple para que el fármaco alcance el estado
estacionario y poder evaluar correctamente.

Por otro lado, para el periodo de “washout” o de lavado, se debe tener en cuenta la vida
media del fármaco, en este caso es de 30 horas. Según la Guía Técnica G-BIOF 01, este
periodo debe ser igual en todos los voluntarios, normalmente debe ser 5 veces la vida
media, por lo tanto, como la vida media es de 30 horas aproximadamente 30*7= 210/24
horas= 8,75, es decir, serán 9 días para este periodo.

Contaremos con 200 voluntarios, los cuales se dividen en grupos iguales para realizar el
paralelo, y de esos 100 pacientes, se vuelven a dividir en partes iguales para poder
aleatorizar. Estos están repartidos en 2 secuencias y dos periodos, respectivamente.

100 pacientes Periodo 1 Tiempo de lavado Periodo 2

Secuencia A (T-R) Administración del 9 días Administración del

50 pacientes medicamento test medicamento de
referencia

Secuencia B (R-T) Administración del 9 días Administración del

50 pacientes medicamento de medicamento test
referencia

Tabla N°2: diseño de estudio y su secuencia.

k. Cronograma de extracciones y/o recolección de muestras sanguíneas:

Para poder realizar el cronograma de las extracciones y/o recolección de muestras

sanguíneas es necesario tener en cuenta el perfil farmacocinético del fármaco en estudio,
para este caso en particular lo propuesto es,

- Realizar una toma de muestra previa administración del fármaco

- La segunda toma de muestra será a los 30 minutos posteriores de la
administración del fármaco
- Luego, las muestras serán cada una hora, hasta completar 4 horas post
administración.

12
Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
 - A la hora 6 post administración, se tomarán muestras cada 2 horas, hasta llegar a
las 12 horas.
- Por último, las muestras se tomarán 1 vez al día por el tiempo total de duración del
estudio.

Tiempo de muestreo post

Número de muestra
administración (Horas)

0 1

0,5 2

1 3

2 4

3 5

4 6

6 7

8 8

10 9

12 10

24 11

Tabla N°3: Extracción y recolección de muestras

l. Volumen de cada muestra y volumen total a extraer

La toma de muestras en los voluntarios será realizada mediante un catéter venoso

permanente por el cual se tomarán 10 mL de sangre que serán llevados posteriormente a
tubos de ensayo para el análisis.

13
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Serán realizadas un total de 11 tomas de muestras de 10 mL de sangre por persona, por
lo que obtendremos un total de 110 mL de sangre total durante la internación.

7. Etapa bioanalítica

El análisis debe ser realizado en un laboratorio con sistemas de aseguramiento de la

calidad establecidos. El laboratorio debe contar con espacio e infraestructura suficiente
para realizar los análisis requeridos. Deben existir áreas separadas para actividades
específicas, con el objeto de prevenir la posible contaminación y confusión con las
muestras durante su preparación y posterior análisis. Se requieren además servicios de
agua, gas y electricidad estables e ininterrumpidos. Los instrumentos y equipos analíticos
deben hallarse adecuadamente calibrados, calificados y mantenidos, en tanto que los
métodos empleados deben estar bien descritos y validados. Adicionalmente, debe existir
el sistema POS para la operación, uso, calibración y mantenimiento preventivo de
equipos, así como sus registros respectivos. Los ítems de equipos empleados durante el
curso del estudio deben estar identificados para poder verificar que ellos han sido
apropiadamente calificados y calibrados, asegurando de esta forma su trazabilidad (3).

a. Metodología de la obtención de las muestras sanguíneas

Los pacientes deberán tener 12 horas de ayuno previo al día uno, y la primera toma de
muestra será a las 7:00 AM (10 mL) que es previa a la administración del fármaco, luego
a las 7:30 AM se administrará el medicamento con un vaso de 250 mL a temperatura
ambiente, y media hora más tarde se extraerá la segunda toma de muestras (10 mL),
finalmente las tomas de muestras posteriores serán de 5 mL en los horarios previamente
establecidos (Tabla N°3), se deben registrar los horarios de tomas de muestra realizados
por el personal.

b. Preparación de la muestra para su conservación

Las muestras extraídas requieren de un contenedor el cual contenga tubos que deben
contener anticoagulante EDTA.
Las muestras pueden conservarse hasta por 5 días a una temperatura entre 15-25°C
(establecido por las recomendaciones internacionales del CLSI). En el caso de que las
muestras no sean procesadas dentro de las primeras 8 horas, la recomendación es
conservar las muestras en los tubos originales y refrigerados a una temperatura entre 2-
8°C, en estas condiciones la muestra se logra conservar hasta por 7 días.
14
Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
Para la realización de inmunoensayos las muestras con el reactivo hemolizante deben
analizarse antes de 30 minutos para evitar la evaporación de este. Se pueden conservar
en tubos cerrados hasta por 4 horas a una temperatura de ambiente (20-25°C) (13).

c. Método de cuantificación del Principio Activo

La cuantificación de Everolimus se desarrolla a través de la metodología analítica de

Espectrometría de masas acoplada a HPLC (HPLC/MS/MS) para una muestra en sangre,
en donde previamente debe ser sometido a un proceso de precipitación de sus proteínas.

Tanto la detección como cuantificación de este inmunosupresor está dentro del rango de
concentración de: 2,5 a 30 ng/mL. Actualmente es el método de referencia.

Es un método de alto grado de precisión y exactitud, puede servir para simultáneamente

procesar más de un inmunosupresor e incluso un elevado número de muestras si se
dispone de un auto Sampler. Si bien como todos los equipos de alta gama se debe
realizar una gran inversión inicial acompañado de un personal altamente capacitado para
efectuar la cuantificación (13).

8. Etapa farmacocinética y estadística

a. Análisis farmacocinético

En el análisis farmacocinético se deben calcular los parámetros de ABCt de la

concentración plasmática versus el tiempo de cero a 24 horas, mediante el método
trapezoidal, para poder calcular el ABC(o-oo) se calcula mediante:

𝐶𝑡
𝐴𝐵𝐶(0 − ∞) = 𝐴𝐵𝐶𝑡 + ( )
𝑘

Siendo Ct la última concentración cuantificable, K la constante de eliminación del fármaco.

La concentración máxima que es alcanzada de 1 a 2 horas post administración se calcula
con los datos obtenidos y el tiempo de vida media se calcula como 0,693/k. Por otra parte,
es necesario tener conocimiento de los siguientes parámetros:

- Posee una unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente un 74%.

- El área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC) es proporcional a la
dosis sobre el rango de dosis probadas de 5 a 70 mg.
- Su vida media corresponde a 28 +/- 7 horas.
15
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 - Su metabolización, al ser sustrato de CYP3A4 y de glicoproteína-P da lugar a
monohidroxilaciones y O-dealqulaciones.
- La eliminación corresponde a un 80% vía heces y un 5% por vía renal.

La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax), obtenidas

directamente de las concentraciones plasmáticas y que reflejan la velocidad con la que el
fármaco puede ser utilizado por el organismo. La vida media de eliminación es útil para
comparar los perfiles cinéticos entre las formulaciones, comprobar la existencia de
concordancia con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado ha sido
suficiente. El AUC y la Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequivalencia, y
la Tmax y la vida media constituyen los parámetros secundarios (14).

b. Análisis estadístico y criterios de aceptación para establecer la

bioequivalencia

El análisis estadístico busca que los ensayos de bioequivalencia realizados demuestren

ser poco probable de presentar una diferencia clínica y significativa en la biodisponibilidad
entre el producto de referencia y test. Es importante la creación de un protocolo en donde
se tome la recolección de datos necesarios para el estudio. Aquí se determinan los
intervalos de confianza del 90% en torno a la razón de promedios de la población
logarítmicamente transformados (similar/comparador) y por la realización de un test de
dos colas con nivel de significancia del 5%. Para establecer la bioequivalencia
farmacocinética, el intervalo de confianza calculado debe caer dentro de los límites
preestablecidos de bioequivalencia (3).

Rangos de aceptación:

Razón de área bajo la curva (RABC)

El intervalo de confianza del 90% para esta medida de biodisponibilidad relativa debe caer
en un rango de equivalencia de 0,8-1,25 (3).

Razón Cmax

En general, la razón de Cmax debe encontrarse en el rango de 0,8-1,25, sin embargo,

esta medición es inherentemente más variable que la RABC, en donde, en ciertos casos
se puede aceptar un rango de aceptación mayor de 0,75-1,33 (3).

16
Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
Diferencia Tmax

Este rango de aceptación solo tiene sentido en el caso de que sea clínicamente relevante
para saber si se posee una rápida aparición de acción o preocupación sobre efectos
adversos potenciales. El intervalo no paramétrico del 90% para la medición de
Biodisponibilidad relativa debiera encontrarse en un rango clínicamente relevante. En
estos casos la FDA recomienda medir ABC de 0 a la media de Tmax publicada para el
comparador como medida de equivalencia (3).

9. Discusión

La equivalencia terapéutica se debe mostrar entre dos formulaciones que contienen el

mismo principio activo (test y referente) lo que implica una comparación de las
propiedades farmacocinéticas, por lo cual es necesario poder generar estudios in vivo o in
vitro.

Las fortalezas que genera la realización de este estudio es que permite asegurar la
equivalencia terapéutica de distintos productos farmacéuticos, entregándole a la población
una alternativa del producto innovador y a mucho menor costo, pudiendo lograr la
intercambiabilidad y accesibilidad de los productos farmacéuticos, asegurando calidad,
seguridad y eficacia.

Respecto a las desventajas de los estudios de biodisponibilidad comparativa, es que

existe una alta variabilidad de los resultados que se obtienen, puesto que, está sujeta a la
selección de voluntarios que participan, además de la exposición de los participantes en
posibles eventos tóxicos y/o efectos adversos que se generan al administrar el
medicamento a estudiar.

Aparte del primer punto mencionado, el equipamiento debe ser de alta calidad, por ende,
existe un costo mayor asociado a cada estudio que se quiera hacer, por lo que se
requiere de grandes inversiones para poder realizar estos estudios de BE.

La variabilidad intrasujeto, es uno de los mayores desafíos en estos estudios, ya que, si

bien se busca estandarizar a través de estudios de Biodisponibilidad comparativa un
procedimiento, esta variabilidad afecta directamente a que no se pueda aplicar para
cualquier persona y se tenga que buscar ajustar necesariamente según la ocasión.

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En cuanto a la bioequivalencia en Chile, últimamente existe una gran variedad de
productos farmacéuticos en el mercado, en donde existen dos categorías: Producto
innovador y productos alternativos que contienen el mismo principio activo. A pesar de la
gran diferencia entre países en cuanto a la intercambiabilidad farmacológica por los
distintos requisitos para aceptarla, en Chile se está avanzando y generando grandes
cambios en las políticas sanitarias relacionadas con la accesibilidad y prescripción,
promoviendo así un mayor acceso a fármacos efectivos y de menor costo para la
población. Debemos seguir avanzando y contribuyendo en pro de esta disciplina para
poder mejorar varios aspectos y llegar a niveles altos en donde en otros países se ha
visto que tiene un beneficio importante sobre la salud de los usuarios de estos
medicamentos. Chile es un país que se encuentra en un constante aprendizaje sobre la
bioequivalencia, aplicando políticas públicas sobre medicamentos y asegurando el uso
racional de estos, dándole un rol muy importante al farmacéutico y a la farmacia,
impulsando la farmacovigilancia.

Las oportunidades de desarrollo profesional para los Químicos farmacéuticos podemos

dividirlas en las respectivas áreas que tengan que ver con la Bioequivalencia en Chile.

En la parte ministerial, aún estamos al debe ya que nuestra evolución comenzó hace
aproximadamente diez años, por ende, en cuanto a la exhaustiva regulación y el poder
cumplir con plazos y cronogramas definidos por el Ministerio de Salud para que los que
buscan crear un registro sanitario en donde sus medicamentos cumplan con la ejecución
oportuna del estudio de equivalencia terapéutica y su respectiva validación de proceso de
manufactura sigue siendo complejo, generando pequeños retrasos en el avance de esta
disciplina.

Por parte de la industria, si bien los centros de carácter nacional poseen las cualidades
para competir con otros países para la realización de bioequivalencia, no se tiene gran
disponibilidad de equipos necesarios para el desarrollo de esta, muy diferente como lo es
en el escenario de India, Europa y EE.UU.

Aun existiendo una gran variedad hoy en día de productos registrados como equivalentes
terapéuticos, un bajo porcentaje se comercializa realmente, por lo que la promoción y
credibilidad ante los usuarios de medicamentos se encuentra baja y muchas veces en
desconocimiento. No existe todavía una accesibilidad, e intercambiabilidad de

18
Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1
medicamentos, en donde esperamos que con la Ley de Fármacos II se pueda contribuir a
definir de mejor manera la intercambiabilidad, accesibilidad, seguridad, calidad y eficacia
demostrada y reconocida por la población.

El poder desarrollarnos profesionalmente en la Bioequivalencia con los puntos recién

mencionados que se encuentran en desventaja, se podrá contribuir y e impactar para
poder mejorar la poca regulación, información, promoción, accesibilidad, desarrollo,
control de calidad que existe hoy en día sobre los medicamentos Bioequivalentes.

10. Bibliografía
(1) Instituto de Salud Pública, (s.f.). Bioequivalencia. Recuperado el 22 de noviembre
del 2022, de: http://www.ispch.cl/bioequivalencia
(2) Ministerio de Salud (2018). Decreto 115. Norma General Técnica 136. Recuperado
el 19 de noviembre del 2022, de:
https://www.bcn.cl/leychile/navegar?idNorma=1125074
(3) Instituto de Salud Pública, (2018). Guía para la realización de estudios de
biodisponibilidad comparativa en formas farmacéuticas sólidas de administración
oral y acción sistémica. G-BIOF 01. Recuperado el 19 de noviembre del 2022, de
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Documento N°1 Fecha: 25/11/2022 Versión: 1