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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS
REACTIVIDAD Y APLICACIONES FÍSICOQUÍMICAS DE 2-
ARILIMIDAZO[1,2-a]AZINAS. ESTUDIO TEÓRICO DE INTERACCIONES
INTRAMOLECULARES.
T E S I S
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE
DOCTOR EN CIENCIAS QUÍMICOBIOLÓGICAS
PRESENTA:
M.C. MANUEL VELÁZQUEZ PONCE
MÉXICO, D.F. 2010.

RESUMEN
Los heterociclos llamados imidazo [1,2-a]azinas, en especial la imidazo[1,2-a]piridina y

imidazo[1,2-a]pirimidina, tienen una gran importancia biológica debido a que sus
derivados de los sistemas han mostrado una gran variedad de efectos y versatilidad
relacionadas a sus propiedades farmacológicas. Más aún, algunas imidazo[1,2-
a]piridinas existen como productos comerciales, como en el caso del Zolpidem, el cual
es un sustituto del Diazepam. Mucha investigación ha sido dedicada a elucidar la
interacción de esta clase de moléculas con el sistema nervioso central, virus, efecto
antiulcerante, etc.
De la misma manera la química de este sistema ha mostrado ser versátil, y aunque

mucha investigación se ha llevado a cabo en diferentes áreas de la reactividad
(electrofília, nucleofília y reacciones con bases fuertes), cada nuevo descubrimiento
sigue sorprendiendo y como consecuencia, numerosos estudios publicados han
aparecido, sin embargo muchos aspectos de la química de las imidazo[1,2-a]azinas aún
no han sido estudiados.
Se ha encontrado que la posición 3- del heterociclo es la más reactiva hacia los

electrófilos y que aún especies débiles han sido introducidas a esta posición. De esta
forma este tipo de comportamiento contra los electrófilos recuerda la química del indol,
sin embargo no hay reportes de reacciones con aceptores de Michael o aril aldehídos.
Por otra parte, cuando un grupo electroatractor, es introducido en la posición 3- como
nitroso o formilo, se observa un desplazamiento químico inusual, para la señal de H5.
Esto ha sido reportado como un efecto peri de los mencionados grupos funcionales,
pero no es claro su origen: anisotropía, mesomerismo o una interacción atractiva.
Otro fenómeno es observado cuando en la síntesis de imidazo[1,2-a]piridina es llevada

a cabo con un compuesto α-halocarbonílico, el cual tiene un grupo haloalquilo
adicional. Este fenómeno consiste en una inhibición del proceso de aromatización
cuando un disolvente anhidro y aprótico es utilizado. Los intermediarios hemiaminales
son aislados pero en los reportes no se explica la naturaleza de esta estabilidad contra el
producto aromático esperado. Los derivados de imidazo[1,2-a]piridina han mostrado
interesante actividad fluorescente cuando un grupo arilo esta presente sobre la posición
2-, cuando sobre la posición 4’ del arilo hay un grupo electrodonador o así mismo sobre
la posición 3.
En el presente trabajo fueron estudiadas algunas reacciones con electrófilos débiles y

algunos productos fueron obtenidos, los más importantes son derivados de imidazo[1,2-
a]piridina que sufrieron la reacción de Michael con MVK.
Otro aspecto estudiado fue la naturaleza del efecto peri observado para imidazo[1,2-
a]piridinas con un grupo electroatractor angular y la contribución de aspectos como
mesomerismo, anisotropía y una interacción atractiva intramolecular no reportada que
determina la preferencia conformacional.
La estabilidad de los intermediarios hemiaminales en contra del proceso de

aromatización también estudiada a la luz de cálculos teóricos y la posible existencia de
una interacción intramolecular atractiva H-Cl es propuesta.
Finalmente fueron obtenidas algunas imidazo[1,2-a]pirimidinas con potente actividad
fluorescente y su espectro de fluorescencia. Estas moléculas fueron el resultado de la
introducción de un arilo sobre la posición 2-on un grupo electrodonador en 4’- pero la
presencia de un grupo hidroximetilo (un grupo funcional electroatractor discreto e
hiperconjugante) sobre la posición 3- fue la causa de éste comportamiento.
La presente tesis está dividida en capítulos para cada uno de los cuatro puntos descritos,
la numeración de las estructuras y los esquemas son independientes para cada capitulo.
Esto fue realizado con el fin de facilitar la lectura del trabajo.
ABSTRACT
The heterocycles called imidazo[1,2-a]azines, in special imidazo[1,2-a]pyridine and

imidazo[1,2-a]pirimidine, have a great biological importance because their derivatives of
the systems have shown a wide variety of effects a versatility related to their
pharmacological properties. Moreover, some imidazo[1,2-a]pyridines derivatives already
exists as commercial products, such is the case of Zolpidem, an hypnotic drug, used as a
diazepam substitute. A lot of research has been devoted to investigate the interaction of
these classes of molecules with the Central Nervous System, viruses, as antiulcerants, etc.
In the same manner, chemistry of the systems have shown to be versatile that, although a
lot of research has been carried out on different reactivity areas (electrophilicity,
nucleophilicity and reaction with strong bases), every new discovery is still surprising and
as a consequence, numerous published studies have appeared, however many aspects of the
chemistry of the imidazoazines systems are still to be unveiled.
It has been found that the heterocycle 3- position is the most reactive towards electrophiles,
and that even weak species are able to be introduced at that position. In this manner, this
kind of behavior against electrophiles resembles the indol chemistry. However there are no
reports of reactions with Michael acceptors or arilaldehides.
On the other hand, when an electrowithdrawing group is introduced on the 3- position as

nitroso and formyl moiety is observed in 1H-NMR, an unusual chemical shifting for the H5
signal. It has been reported as a peri effect of the cited moieties, but it is no clear its origin:
anisotropy, mesomerism or an attractive interaction.
Another phenomena is observed when in the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridine is carried

out with an α-halocarbonyl compound with an additional haloalkyl moiety is present. These
phenomena consist in an inhibition of the aromatization process when a non-protic and
anhydrous solvent is used. The hemiaminal intermediates are isolated, but in the papers, it
is not explained the nature of this stability against the expected aromatic product.
Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine have shown interesting fluorescent activity when an

aryl group is present on the 2-position, when over the 4’- position of aryl is added an
electrodonor group and also when over 3-position is placed an electrodonor group.
In the present work were studied some reactions with weak electrophiles and some
products were obtained, the most important are derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine that
have suffered the Michael reaction with MVK.
Another aspect studied was the nature of the peri effect observed for imidazo[1,2-
a]pyridines with an angular electrowithdrawing group and the contribution of aspects like
mesomerism, anisotropy and a not reported intramolecular attractive interaction that
determines the conformational preference.
The stability of hemiaminal intermediates against the aromatization process is also studied
to the light of theoretical calculations and the possible existence of an intramolecular Cl···H
hydrogen bonding is proposed.
Finally, were obtained some imidazo[1,2-a]pirimidines with potent fluorescent activity and
their fluorescence spectra. These molecules were the result of the introduction of an aryl on
2-position with an electrodonor group on 4’-, but the presence of a hydroxymethyl group (a
discret electrowithdrawing and hiperconjugant moiety) on 3- was the cause of this
behavior.
The present thesis is divided on chapters for each one of the described four points,
numerations of the structures and schemes are independient for every chapter. These were
made in order to facilitate the lecture of this work.
ÍNDICE GENERAL
Resumen
Abstract
Índice General
1. Capítulo Uno. Introducción General. 1
1.1. La síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[1,2-a]pirimidinas y la 1

importancia de estos compuestos.
1.2. La reactividad de las imidazo[1,2-a]azinas. 8
2. Capítulo Dos. Objetivos. 12
3. Capítulo Tres. Interacción de puente de hidrógeno intramolecular en los 13

sistemas imidazo [1,2-a] piridinas 3-sustituidos con grupos electroatractores.
3.1. Conceptos Básicos. 13
3.2. Antecedentes. 16
3.3. Detalle Computacional. 19
3.4. Discusión. 20
3.5. Conclusiones. 40
4. Capítulo Cuatro. Estudio sobre los intermediarios de tipo hemiaminal de 42

imidazo[1,2-a] piridinas y la inhibición del proceso de aromatización.
4.2. Detalle Computacional. 44
4.3 Discusión. 44
5. Capítulo Cinco. Obtención de compuestos derivados de imidazo[1,2- 55

a]azinas con actividad fluorescente.
5.2. Discusión. 57
6. Capítulo Seis. Reactividad de imidazo[1,2-a]azinas ante electrófilos: La 67

reacción de Michael.
6.2. Discusión. 68
7. Parte Experimental. 72
7.1. Métodos de Síntesis. 73
7.1.1. Método general para la síntesis de 2-bromoacetofenonas. 73
7.1.2. Método general para la síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas de acuerdo 76

al protocolo experimental de Julian.
7.1.3. Método general para la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas por el 80

protocolo experimental modificado de Lombardino.
7.1.4. Método general para la síntesis de 2-aril-3-formilimidazo[1,2-a]azinas. 84
7.1.5. Método general para la síntesis de 2-aril-3-hidroximetilimidazo[1,2- 94

a]azinas.
7.1.6. Método general para la síntesis de 4-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3- 102

il)butan-2-onas.
7.1.7. Otros compuestos accesorios. 106
7.1.8. Procedimiento general para la reacción de 2-aminopiridinas con 1,3- 109

dicloroacetona y 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona.
7.2. Métodos computacionales. 114
7.2.1. Compuestos 3-sustituidos con grupos electroatractores. 114
7.2.2. Intermediarios hemiaminales. 115
8. Bibliografía. 116
Reactividad y aplicaciones físicoquímicas de 2-arilimidazo[1,2-a]azinas. Estudio teórico de interacciones intramoleculares.
CAPÍTULO 1
1. INTRODUCCIÓN GENERAL
1.1. La síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[1,2-a]pirimidinas y la

importancia de estos compuestos.
En 1927, Tchichibabin sintetizó un heterociclo fusionado constituido por dos anillos de

cinco y seis miembros cuya estructura resultó ser muy interesante. Dicho heterociclo recibe
el nombre de indolizina 1.1 Lo interesante de dicho heterociclo radica en el hecho de que
presenta un átomo de nitrógeno en la fusión, situación que lo vuelve especialmente
atractivo ya que además presenta carácter aromático, y en esta aromaticidad participa
precisamente el nitrógeno de la fusión con su par de electrones haciendo un total de diez
electrones -deslocalizados, en el sistema heterocíclico.
Dos años antes (1925) él mismo había logrado sintetizar un compuesto no menos
interesante y directamente relacionado con la estructura de la indolizina. De hecho, se
trataba de una azaindolizina, la imidazo[1,2-a]piridina (de acuerdo con las actuales reglas
de nomenclatura descritas por la IUPAC), 4.2 La síntesis empleada por Tchichibabin para
llegar a estos dos compuestos se muestra como retrosíntesis en el Esquema 1.1.
H
X
N +
O
N
1 2 3
H
X
N +
N
O
N NH2
4 5 3
Esquema 1.1
1
Del esquema anterior se pueden hacer algunos señalamientos: en ambos casos se parte de
piridinas sustituidas, las cuales actúan como sintones 1,3-dinucleofílicos. En el caso de la
picolina el metilo debe tender a sufrir enolización debido a su posición en 2- y por lo tanto
su reactividad es similar a la presentada por los alquilos adyacentes a un grupo carbonilo.
Para este tipo de moléculas entonces debe requerirse la presencia de otro sintón, el cual será
dielectrofílico, y ese es el papel que en ambas síntesis juega el compuesto alfa-
halocarbonílico.
El método de síntesis de la imidazo[1,2-a]piridina de Tchichibabin ha sido perfeccionado

con el fin de mejorar los rendimientos y la calidad del producto obtenido. Así pues, se han
presentado dos tipos de metodologías, las cuales se diferencian entre sí dependiendo del
tipo de disolvente empleado (que puede ser prótico o aprótico) y por la presencia o ausencia
de una base suave. El primer tipo de metodología, que se da cuando los disolventes son de
tipo prótico como el EtOH y con el uso de una base suave como el NaHCO3, es bien
representado por la estrategia de Julian3 con el cual es posible obtener las imidazo[1,2-
a]piridinas en la forma de base libre; y el otro tipo de metodología se halla bien
representada por la estrategia de Lombardino4 el cual utiliza como disolvente DME
(dimetoxietano) en una primera etapa en la que se obtiene una sal intermediaria acíclica
proveniente de la reacción entre la piridina y el compuesto alfa-halocarbonílico, y
posteriormente se concreta la ciclización por calentamiento a reflujo en etanol. Esquema
1.2.
2
Ph
Br EtOH
+
N N
NaHCO3
N NH2 O
5 6 7
Estrategía de Julian Ph
COOEt
+ Br
N
NH Br
N NH2 O
5 8
10
EtOH COOEt
DME
Br
Estrategía de Lombardino N NH2
COOEt
Esquema 2
Se han descrito otras rutas sintéticas con el fin de obtener imidazo[1,2-a]piridinas en las
cuales se parte de intermediarios más o menos complejos; sin embargo, la antigua idea de
Tchichibabin sigue siendo hoy en día el método de obtención por excelencia. No obstante,
vale la pena mencionar escuetamente algunas de estas metodologías alternas.
Una de estas rutas fue propuesta por Hubert y Reimlinger, en la cual una piridina 2-
halosustituida se hace reaccionar con 1,2,3-triazol.6 La siguiente fue la reacción
intramolecular de un precursor imidazólico el cual estaba debidamente funcionalizado con
un grupo metilalquinilo sobre el nitrógeno pirrólico y un metileno en posición 2-, que lleva
un grupo saliente.7 También existe la propuesta de Knölker-Boese-Hitzemann quienes
hicieron reaccionar un alquino el cual contenía grupos electroatractores, con un derivado
imidazólico N-acilado.8 Groziak et al propusieron el uso de un dímero acetálico bicíclico
para obtener la estructura de la imidazo[1,2-a]piridina (en realidad se obtuvieron dos
3
moléculas producto por cada una del dímero).9 Por su parte, Groebke-Weber-Mehlin fueron
capaces de diseñar una síntesis que involucró a un isocianuro como sintón más un aldehído
y 2-aminopiridina.10 El Esquema 1.3, que muestra las diferentes rutas sintéticas reseñadas
por Katritzky, se muestra a continuación, tal y como aparece en la referencia donde fue
publicado.5
N Cl
12
R2 N O
Ref 6.
N
N NH2 N
N
N
11 H
R'CHO 13
N
RNC
R2
Ref 10. Ref 7.
14 R2
N N
HO O O OH COOR
R
R1
18 15
HO O O OH
17
Ref 9. Ref 8. COOR
N
2
N
N NH2 Ph
5
Esquema 1.3 O
16
En la misma referencia en la que se incluye el esquema mostrado, Katrizky propone el uso

de un nuevo sintón de tipo diaminal vecinal, y mediante esta metodología logra obtener
imidazo[1,2-a]piridinas, imidazo[1,2-a]pirimidinas e imidazo[1,2-a]1,3,5-triazinas con
diversos rendimientos5. (Esquema 1.4).
4
R3
X ( )n R2 R4
R3 Z Y
R2 R4 N Bt
Z Y R1 N
- BtH N
+
R1 N NH2 Bt N
N
19
Bt = Benzotriazolilo
( )n X X
( )n
20 21
X = O o CH2 R1 = H, CH3 o NH2
Y=CoN R2 = H o Cl
Z=CoN R3 = H o CH3 Esquema 1.4
R4 = H o PhCH2O
Nuevamente Katrizky y su equipo lograron llegar a la estructura del anillo imidazo[1,2-

a]piridina mediante la alquilación del nitrógeno de piridina con un derivado halogenado, el
que a su vez también tiene un anillo de benzotriazol. Posteriormente dicho intermediario es
hecho reaccionar con un aldehído en medio básico y de esta forma se obtienen los
productos buscados11 (Esquema 1.5).
R1 R1 R1
1. base
2. R2CHO
MeCN
+ BtCH2Cl reflujo
23
N NH2 N NH2 N N
22
Bt
24
R2
Esquema 1.5 26
Otro grupo de investigación integrado por Adib, Mahdavi, Alizadeh-Noghani y Mirznei

propuso un enfoque multicomponente (MCR, por sus siglas en inglés, Multi-Component
Reaction), en el cual utilizaron isonitrilos, arilaldehídos y 2-aminoazinas con el fin de
obtener las corespondientes imidazo[1,2-a]piridinas 2-ariladas, 3-aminadas12 (Esquema
1.6).
5
R N C + ArCHO +
26 27
N NH2
5
H2O / 70 ºC, 7 horas
N N
R
N
Ar
H
28
Esquema 1.6
Existe una variante interesante al método desarrollado por Tchichibabin en la cual en lugar
de utilizar un compuesto α-halocarbonílico se utilizaron compuestos de tipo α-diazocetonas
en presencia de triflato cúprico y dicloroetano como disolvente13 (Esquema 1.7).
N2 N
N
+ Cu(OTf)2
DCE, 80 ºC
N NH2
5 29
Esquema 1.7
Por otra parte, la idea original de Tchichibabin fue retomada años después por Buu-Hoi,
quién en 1956 a partir de la 2-aminopirimidina y un compuesto de tipo α-halocarbonílico
llega a la estructura de la imidazo[1,2-a]pirimidina. Esquema 1.8.14
6
N
N Ph
Br EtOH
+
N N
NaHCO3
N NH2 O
30 6
Ph
31
Esquema 1.8
Las azaindolizinas han mostrado ser moléculas con una amplia versatilidad en cuanto a
aplicaciones se refiere. Desde el punto de vista biológico, varios derivados de la
imidazo[1,2-a]piridina han mostrado efectos interesantes. Inclusive dos fármacos derivados
de este núcleo se encuentran en el mercado, estos son el zolpidem 3215 y la zolimidina 33,16
los cuales tienen utilidad terapéutica como ansiolítico y antiulcerante respectivamente.
Otras actividades biológicas han sido encontradas para esta molécula y sus derivados.17.
N N
N N
O
O
S
32
O
33
Desde el punto de vista fisicoquímico han mostrado tener propiedades fluorescentes, y por
sí misma la imidazo[1,2-a]piridina es un fluoróforo.18
Por su parte, las imidazo[1,2-a]pirimidinas también han mostrado ser un interesante objeto
de estudio debido a las propiedades biológicas con las que se les ha relacionado.19
7
1.2. La reactividad de las imidazo[1,2-a]azinas.
En lo que se refiere a la reactividad de las mencionadas azaindolizinas, tanto en el caso de

la imidazo[1,2-a]piridina como en el caso de la imidazo[1,2-a]pirimidina es posible
plantear estructuras de resonancia, las cuales nos conducen a dos mesómeros principales
contribuyentes a la resonancia. En ambos, una carga negativa se encuentra sobre el anillo
de cinco miembros y una positiva sobre el anillo de nitrógeno de la fusión. En ambas se
favorece el hecho de que los dos anillos integrantes del sistema fusionado presenten
carácter aromático. Para cada una de ellas el principal contribuyente a la resonancia se trata
de aquella estructura donde el nitrógeno del anillo de imidazol se encuentra con la carga
negativa, tomando en cuenta que siendo el átomo más electronegativo del anillo de cinco
miembros, es quien debe soportar mejor la carga. Sin embargo, las otras estructuras donde
las posiciones 3- respectivas para los dos sistemas están con la carga negativa explican muy
bien la preferencia de esta posición para atacar electrófilos. Ericsson en la revisión editada
por Mosby12 ya había planteado esta situación para la imidazo[1,2-a]piridina, pero estas
consideraciones se pueden extender a la imidazo[1,2-a]pirimidina.2 Esquema 1.9.
Y Y Y
N N N N N N
34 Y = CH, N
Esquema 1.9
En efecto, estos sistemas se comportan como si se trataran de sistemas pi-excesivos debido

a su reactividad preferencial ante los electrófilos. Incluso su forma recuerda a la del indol,
tanto por el hecho de estar constituido por dos anillos, uno de cinco y otro de seis
miembros, como por el hecho de que es el anillo de cinco miembros el que
preferencialmente reacciona con los electrófilos, y además por ser la posición 3- aquella
que presenta la mayor reactividad.
8
En la literatura existen ejemplos variados acerca de cómo este tipo de moléculas presentan
las reacciones de sustitución electrofílica aromática propias del indol, por ejemplo la
nitración,20 la nitrosación,21 la formilación,22 la acetilación,23 la halogenación,24 etc.
Esquema 1.10.
N
N R = Ar
R = Alq, Ar o H N
N
X +
NO
R
35 ON
+
X R
36
Y Y
Y = CH, N
+
NO2
N N R = Alq, Ar o H
N N
Cl N
1. O2N
R O R
H 40
Y 37
2. H2O R1
N Y
N R = Alq, Ar o H
O N
N
R = Alq, Ar
R
H
39 O
R
Esquema 1.10 R1 38
En lo que respecta a las reacciones con nucleófilos se esperaría que estas se llevaran a cabo
preferentemente sobre el anillo de seis miembros al ser la piridina un anillo de tipo -
deficiente, sin embargo es fundamental la presencia de grupos electroatractores que
sustraigan densidad electrónica del sistema mediante mesomerismo, de tal manera que estos
puedan estabilizar el exceso de carga generado por la introducción del nucleófilo, de esta
forma incluso hasta reacciones tipo SNA pueden llevarse a cabo incluso sobre el anillo de
cinco miembros. Procesos que incluyen las sustituciones tele e ipso han sido reportados en
la literatura1, 25, 26,27 (Esquema 1.11).
9
Y Y
Nu:-
N N
N - X- N
EWG EWG
41 X 42 Nu
Y Y
Nu:-
N N
N - X- N
X Nu
EWG EWG
43 44
Nu
Y Y
Nu:-
N N - X- N
N
X
45 Esquema 1.11 46
El comportamiento de estos sistemas ante las bases muy fuertes tales como el LDA y n-
BuLi está dirigido, al igual que en muchos otros heterociclos, por el llamado efecto α de
los heteroátomos y por la asistencia de los grupos vecinos 1, 28, 29 (Esquema 1.12).
10
efecto alfa
1. B:
N N 2. E N N
E
1 47
efecto del grupo director
1. B:
N 2. E E N
N N
X X
48 Esquema 1.12 49
11
CAPÍTULO DOS
2. OBJETIVOS.
2.1 Llevar a cabo un estudio teórico sobre sistemas derivados de la imidazo[1,2-a]piridina

3- sustituídos con grupos electroatractores angulares con el fin de hallar la naturaleza del
efecto peri al cual se ha adjudicado el desplazamiento químico para el protón H5 observado
en RMN-1H.
2.2 Llevar a cabo un estudio teórico sobre el prototipo de los sistemas hemiaminales
haloalquilados intermediarios con el fin de determinar si es viable que una interacción
atractiva intramolecular intrínseca pudiera ser responsable de su estabilidad relativa y su
aislamiento.
2.3 Obtener derivados de los sistemas imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-a]pirimidina 3-

sustituídos con el grupo hidroximetilo con el fin de que probablemente estos compuestos
tengan actividad fluorescente incrementada.
2.4 Llevar a cabo un pequeño estudio de la reactividad de compuestos derivados de los

sistemas imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-a]pirimidina hacia electrófilos débiles cuyas
reacciones no hayan sido reportadas en la literatura y que si lo hayan sido para el indol.
Como ya se ha mencionado en el resumen, la presente tesis ha sido dividida en capítulos

con la finalidad de facilitar la lectura de la misma. En cada capítulo se han planteado los
antecedentes relativos al objetivo al cual se refiere, discusiones y conclusiones.
12
CAPÍTULO TRES
3. INTERACCIÓN DE PUENTE DE HIDRÓGENO INTRAMOLECULAR EN

LOS SISTEMAS IMIDAZO [1,2-a] PIRIDINAS 3-SUSTITUIDOS CON GRUPOS
ELECTROATRACTORES.
3.1 Conceptos Básicos

Se ha definido el enlace por puente de hidrógeno como un enlace entre un grupo
funcional A-H y un átomo o grupo de átomos B dentro de la misma molécula o con una
molécula diferente. Se trata de interacciones atractivas del tipo dipolo-dipolo entre el
protón unido a un átomo electronegativo como oxígeno, nitrógeno y flúor, y otro átomo
electronegativo, que también debe ser oxígeno, nitrógeno o flúor. Pueden existir los
enlaces por puentes de hidrógeno en fase sólida (estado cristalino) o líquida o en
solución e incluso en fase gaseosa.30
Sin embargo la definición ortodoxa que habla únicamente de la posibilidad de que A sea
oxígeno, hidrógeno o flúor, excluye a muchas otras interacciones de átomos con cierta
electronegatividad con el hidrógeno. Específicamente hemos de referirnos al caso de
que A = Carbono; en un principio, se habían considerado como interacciones por puente
de hidrógeno aquellas encontradas para alquinos terminales, cloroformo y otros alcanos
halogenados y con HCN. Se ha hecho énfasis en que tales especies de puente de
hidrógeno son débiles; en parte debido a que la acidez del protón es menor que aquella
encontrada para los otros casos ya mencionados y a que C no es tan electronegativo
como O, N y F. Un tipo especial de esta clase de puentes de hidrógeno del tipo X H-C
son aquellos en los que X = O, mismos que han despertado gran interés debido a que al
parecer juegan un papel muy importante en la estabilización de estructuras de
biomoléculas, control estereoquímico, empacamiento en cristales, etc.31
Otro tipo de puentes de hidrógeno no clásicos presentes en las moléculas orgánicas son
aquellos en los cuales el grupo aceptor del puente B es diferente a N u O. En los casos
más sobresalientes destacan los átomos F, S y Cl. Incluso se han encontrado moléculas
en las que la preferencia conformacional se encuentra referida a especies que pueden
presentar este tipo de interacción.32
También ha sido objeto de estudio el tipo de puente de hidrógeno existente en una
interacción, es decir, en cuanto a su fuerza y su carácter como covalente o
electroestático.33
13
Recientemente ha surgido el interés por verificar la posible participación de la

deslocalización de un sistema con respecto a la estabilidad de un puente de hidrógeno
y a estas interacciones se les ha llamado asistidas por resonancia. Algunos autores tales
como Gilli y colaboradores han llevado a cabo trabajo teórico y cristalográfico con el
fin de determinar dicha participación en la estabilidad de algunos puentes de hidrógeno
intramoleculares (véase Figura 3.1).34
H H H H
N O N O
R1 R2 R2 R3
H H H H
N N
H CHO CHO H
R1 R3
Me CHO CHO Me
R2 R2
50 Figura 3.1 51
En la Esquema 3.1 se muestra una molécula la cual presenta éste tipo de puente de
hidrógeno asistido por la resonancia a los cuales incluso se les llama “cuasiaromáticos”.
En el equilibrio mostrado la forma predominante en disolventes no polares es la del lado
izquierdo, y el par iónico solo se concreta en disolventes muy polares o bien en el
estado sólido. Existe una revisión donde se aborda éste tema y en general sobre la
relación entre el puente de hidrógeno y la deslocalización electrónica .35
H H H
O O N O O N O O N
N N N
O O O
52a 52b 52c

Esquema 3.1
Por otra parte, es bien sabido que la presencia de interacciones intramoleculares puede
ser detectada por medio de las propiedades espectroscópicas de los compuestos. Dado
que existe una relación entre la compartición de la densidad electrónica de un átomo y
la forma en que la densidad restante es distribuida hacia los otros enlaces es de
esperarse que éstos modifiquen características como su longitud y por lo tanto su
energía, situación que debe reflejarse por ejemplo en un espectro de infrarrojo. La
resonancia magnética nuclear también debe brindar datos acerca de éste tipo de
interacciones a través del desplazamiento químico. La espectroscopia por difracción de
14
rayos X debe proporcionar datos valiosos con respecto a la estructura molecular de las
posibles especies que presentan presumiblemente éste tipo de interacciones.30
Por su parte los cálculos teóricos constituyen una manera útil de abordar el problema
que representa el determinar si existe una interacción intramolecular, de la energía que
se pierde o se gana al formarse este tipo de interacciones e inclusive, el predecir algunas
propiedades intrínsecas de la molécula que son modificadas debido a la presencia de la
mencionada interacción.34
Se han observado puentes de hidrógeno intramoleculares causantes de una preferencia
conformacional. Un ejemplo se muestra en el siguiente Esquema 2.36
H
O
O O
O O OH
53a 53b
Esquema 3.2
En el caso mostrado, la estabilidad de la conformación referida atañe únicamente a la

interacción entre oxígeno e hidrógeno debido a las diferencias de electronegatividad y
en la acumulación de la carga; únicamente hay enlaces en el esqueleto de las
estructuras. En el sistema que se muestra a continuación existen marcadas preferencias
conformacionales en las cuales hay una intervención de un sistema deslocalizado
relacionado íntimamente con los grupos funcionales que están formando el puente de
hidrógeno37 (véase el Esquema 3.3).
H H
O O O O
H H
54a Esquema 3 54b
En el caso de imidazo[1,2-a]piridinas, y de imidazo[1,2-a]pirimidinas se ha reportado

un desplazamiento químico inusual para el H5 cuando la posición 3- se encuentra
sustituida por grupos electroatractores angulares, como el nitro,20 el nitroso21 y
diversos tipos de carbonilos22,23. Se ha atribuido este desplazamiento químico al efecto
peri. Sin embargo haciendo algunas consideraciones que derivan precisamente de las
estructuras planteadas por Ericsson,2 y por otra parte, enfatizando el arreglo mismo de la
15
estructura canónica de dichas estructuras, es bastante probable que dicho

desplazamiento químico se deba a una conformación favorecida por la presencia de un
puente de hidrógeno no clásico. Dicha conformación también debe favorecer que la
anisotropía propia del grupo electroatractor angular afecte el desplazamiento químico de
H5, pero de existir dicha interacción atractiva (y sobre todo si hay transferencia de
carga) también debe influir en dicho desplazamiento. El otro factor es un efecto
mesomérico a larga distancia, ya que como indican las estructuras que se plantean en el
Esquema 3.4, la conjugación con dichos grupos electroatractores favorece la
generación de una carga en C5.
H N N H N N H N N H N N
O O O O
N 55a N 55b N 55c N 55d
Esquema 3.4
3.2 Antecedentes.
En el año 2001 se reportó el aislamiento del 7-metil-3-nitroso-2-(piridin-2-
il)imidazo[1,2-a]piridina y su respectiva estructura obtenida por difracción de rayos X
ORTEP. La estructura cristalina del compuesto implica que el átomo de oxígeno del
grupo nitroso se encuentra orientado hacia H5. Este hecho parece justificar un efecto de
anisotropía, el cual podría ser responsable de la desprotección magnética de H5,
desplazando la absorción hacia campo bajo con un valor δ = 9.7 ppm. El efecto peri fue
la explicación proporcionada para el desplazamiento observado.21
El Esquema 3.5 muestra varias imidazo[1,2-a]piridinas substituidas con varios grupos
electroatractores en la posición 3-. El desplazamiento químico de H5 es mostrado al pie
de cada estructura.
16
H5 N
N
Me
H5 N H5 N N
N
O O
N
56 Ph 57 Ph
H5 N H5 N
N N
O O
N
58 Me 59
Me O
Esquema 3.5
Si bien un efecto anisotrópico puede explicar el inusual desplazamiento químico de H5,

es posible que la causa real del mencionado desplazamiento sea una mezcla de varios
efectos.
De acuerdo a las estructuras mesoméricas planteadas para la imidazo[1,2-a]piridina por
Ericsson,2 los dos principales contribuyentes a la resonancia del mencionado heterociclo
fusionado son aquellos en los cuales ambos anillos del sistema tienen carácter
aromático. Así, tomando en cuenta que nitrógeno es más electronegativo que carbono,
4a debe ser el mayor contribuyente seguido de 4b. Este mesómero también indica que la
posición 3- es rica en densidad electrónica (lo cual es un argumento que ha sido
utilizado para explicar la alta reactividad de dicha posición hacia los electrófilos).
Incluso Paudler reportó cálculos que incluyen la estimación de la densidad electrónica
total y aquella específica para el orbital HOMO sobre la posición 3-.
Colocando un grupo electroatractor como ciano, nitroso o carbonilo en la posición 3- se
contribuye a la estabilización de la densidad electrónica por deslocalización de la carga
sobre un átomo electronegativo (estructuras 60a-60b), pero se genera un efecto
mesomérico a larga distancia, más explícitamente, el grupo electroatractor localiza una
17
carga sobre C5, según se observa en la estructura de resonancia 60e. Más aún, en las
estructuras 60c-60d, el nitrógeno de la piridina se encuentra cargado positivamente, y de
esta manera genera un efecto de desprotección sobre H5 y consecuentemente el
desplazamiento de H5 hacia campo bajo (Esquema 3.7).
N N N N
N N
4 4a 4b
Esquema 3.6
N N
EGW
60b
N N N N
EGW 60a EGW

60c
N N N N
EGW EGW 60d
60e
Esquema 3.7
Al mismo tiempo, el átomo más electronegativo acumula una gran cantidad de densidad
electrónica, lo cual conduce a localizar una gran porción de carga negativa sobre este
átomo. Lo anterior sumado a la estructura angular del grupo electroatractor (situación
que no ocurriría con el grupo ciano con geometría lineal), da como resultado que el
protón desprotegido esté muy cerca de dicho átomo negativo y excesivamente cargado.
Este tipo de arreglo puede conducir a la formación de una unión del tipo puente
de hidrógeno intramolecular (C-H O). Sin embargo, un puente de hidrógeno no es una
interacción repulsiva sino más bien atractiva. Los estudios teóricos sobre puentes de
18
hidrógeno en los cuales el donador es un átomo de carbono cuaternario han sido

descritos en la literatura.39
La cuestión ahora debiera ser, cuál de los factores mencionados anteriormente es el

realmente responsable del desplazamiento químico observado, o en otras palabras, cuál
de ellos explica mejor el llamado efecto peri. Sin embargo, en el caso donde el
mesomerismo, o bien las interacciones atractivas participan, el término efecto peri
podría parecer inapropiado tomando en cuenta que la definición original considera una
interacción no enlazante y repulsiva. Por otra parte, otra posibilidad podría ser el
considerar al efecto peri como una mezcla de todos los factores ya mencionados. Pero,
¿será posible separar todos los diferentes efectos con el fin de conocer la contribución
aproximada de cada uno de ellos en el desplazamiento químico observado?
3.3 Detalle Computacional.

Se utilizó una computadora con un procesador Intel® Pentium 4 (EM64T) la cual tenía
instalado el sistema operativo SUSE Linux Enterprise para 64 bits y memoria RAM de
1.0 GB. Los cálculos fueron realizados con la paquetería Gaussian® 9840 y la
visualización con los programas MOLDEN 4.1141 y Gauss View® 3.0.42
La metodología empleada consistió en la búsqueda de los mínimos energéticos

mediante la rotación de los ángulos diedros adecuados en el nivel de cálculo HF/3-21G.
Se partió de una geometría inicial con algunos parámetros brindados por el visualizador
y a continuación se hizo un barrido de ángulos diedros con un intervalo de 5° entre
barrido.
Una vez con el archivo de salida, y mediante la utilización de un programa de búsqueda

de texto, fueron buscadas las geometrías, visualizadas y cargados los parámetros
encontrados como un nuevo archivo de entrada. También se extrajeron las energías
asociadas a las geometrías, los parámetros correspondientes (valores de los ángulos
diedros) y se construyó la gráfica de la superficie de energía potencial correspondiente.
Antes del graficado se transformaron los valores de energía de hartrees por partícula a
kilocaloría sobre mol. Se asignó la energía de manera relativa dando el valor de cero al
mínimo global.
19
Las estructuras de los mínimos encontrados fueron reoptimizadas (archivo de entrada

mencionado) utilizando un método DFT al nivel B3LYP 6-311++G(d,p). Para
comprobar que las mencionadas especies realmente fuesen mínimos se realizó el
correspondiente análisis vibracional, El mismo análisis vibracional también tuvo como
utilidad obtener las energías vibracionales de punto cero y con ello las energías
electrónicas con la corrección de punto cero. El criterio para considerar como mínimo
las estructuras halladas fue que todas las vibraciones obtenidas correspondieran a
valores positivos (frecuencias reales).
A partir de dichos mínimos se obtuvieron parámetros como cargas de Mülliken o las

distancias de enlace o bien, se calcularon otras propiedades tales como el
desplazamiento químico de protón utilizando el método GIAO B3LYP/6-311++G(d,p).
Para esto se obtuvo el valor de isotropía del protón de un modelo calculado de TMS al
mismo nivel de cálculo mencionado. Ya con este valor se procedió a utilizarlo como
referencia (δ = 0.0 ppm) para los valores de isotropía hallados en las diferentes
moléculas sometidas al análisis.
Finalmente, el cálculo de puntos críticos se utilizó con ayuda de la paquetería AIMAll43
con la función de onda generada a un nivel de cálculo B3LYP/6-311++G(d,p).
3.4 Discusión.
Según se ha mencionado, se procedió a calcular los mínimos globales de algunos
derivados de imidazo[1,2-a]piridina que pertenecen al tipo de los sustituidos en 3- con
un grupo electroatractor angular, lo cual se consiguió mediante un barrido de ángulos
diedros.
El barrido de los ángulos diedros para los compuestos 3-nitroso-2-fenilimidazo[1,2-
a]piridina (56) y para 3-formil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (57) fue llevado a cabo al
nivel HF/3-21G. La reoptimización de la estructura se realizó al nivel B3LYP/6-
311++G(d,p) para los mínimos energéticos encontrados. Dichas estructuras a su vez
fueron sometidas a un análisis vibracional y no se registraron vibraciones imaginarias.
Se encontró un par de mínimos (confórmeros) en el caso de (56), en ambos, los grupos
nitroso y fenilo son prácticamente cooplanares con el anillo de la imidazo[1,2-
a]piridina, pero el valor del ángulo diedro no es exactamente cero. El mínimo global
(56a) correspondió a aquella estructura en la cual el oxígeno del grupo nitroso apunta
hacia H5 (0.3°, diedro N4-C3-Nnitr-Onitr y el grupo fenilo 2.6°, diedro C3-C2-C1’-C2’). La
20
distancia interatómica entre H5 y ONO fue medida (2.2 Ǻ)44 y se encontró que es más
pequeña en valor que la suma de los radios de van der Waals de los dos átomos
implicados (2.6 Ǻ).12 El confórmero (56b), el cual tiene el oxígeno del nitroso
apuntando hacia el sistema fenilo y muestra un valor de -179.9° para la tétrada N4-C3-
Nnitr-Onitr y con respecto al sistema fenilo -0.3° para el ángulo diedro descrito por los
átomos C3-C2-C1’-C2’. La diferencia de energía electrónica entre mínimos fue
determinada mediante la corrección a la energía vibracional de punto cero (E0ZPE).45
Entonces, considerando la distribución de Boltzmann en el equilibrio a 298 K, ΔE0ZPE =
3.9 kcal/mol, la distribución de los confórmeros debiera ser según se muestra en el
Esquema 3.8. Los resultados del barrido de ángulos diedros son mostrados en la forma
de una superficie de energía potencial (Figura 3.2).
Rotámeros
99.92 : 0.08
H5 N H5 N N
N
25°C
O
N N
O
56a 56b
Confórmero 1,
Mínimo Global
Esquema 3.8
21
Figura 3.2. Superficie de energía potencial de 3-nitroso-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina al nivel HF/3-

21G [Energía Potencial (Kcal/mol) vs ángulo diedro (grados)]. El mínimo global es el cónformero 1
(56a), mostrado a la izquierda (estos mínimos fueron reoptimizados a B3LYP/6-311++G(d,p)).
Para el caso de 3-formil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (57), el mínimo global fue

aquella estructura que tiene el oxígeno del formilo apuntando hacia H5 y que está
ligeramente desviada de la coplanaridad con respecto al sistema heterocíclico (6.6°,
diedro N4-C3-Ccarb-Ocarb). El anillo de fenilo se encuentra más desviado de la
cooplanaridad con un ángulo diedro de 37.1 ° (diedro C3-C2-C1’-C2’) con respecto a
sistema imidazo[1,2-a]piridina. La distancia entre oxígeno y H5 fue de 2.2 Ǻ.
El otro confórmero tampoco mostró coplanaridad total del formilo y del fenilo con el
anillo de imidazo[1,2-a]piridina. Existe una desviación del formilo con respecto al
anillo de imidazo[1,2-a]piridina (176.5°, diedro N4-C3-Ccarb-Ocarb) y aparentemente el
oxígeno tiene una pequeña interacción con un protón del sistema fenilo (el cual está
menos desviado que en el confórmero 1, 13.3°, diedro C3-C2-C1’-C2’). Esta es una
característica que implica diferencia en el comportamiento del 3-nitroso-2-
fenilimidazo[1,2-a]piridina y 3-formil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina ya que uno debe
recordar que existe un par de electrones no enlazantes del nitrógeno del grupo nitroso
los cuales deben tener algún efecto sobre el protón H2’ en el confórmero 1 (mínimo
global), probablemente, de atracción. El mismo fenómeno podría ocurrir con la relación
entre el oxígeno y H2’ en los confórmeros número 2; de hecho una atracción similar
debiera ser posible en el confórmero 2 del 3-nitroso-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina entre
el par solitario del nitrógeno del nitroso y H5. Considerando la distribución de
22
Boltzmann en el equilibrio a 298 K, ΔE0ZPE = 5.6 kcal/mol, la distribución de los

confórmeros debiera ser según se muestra en el Esquema 3.9. Los resultados del
barrido de ángulos diedros se muestran en forma de una superficie de energía potencial
(Figura 3.3).
Rotámeros
>99.99 : < 0.01

H5 N H5 N
N N
25°C
O H
C C
H O
57a 57b
Confórmero 1, Confórmero 2
Mínimo Global
Esquema 3.9
Figura 3.3. Superficie de energía potencial de 3-formil-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina al nivel HF/3-

21G [Energía Potencial (Kcal/mol) vs ángulo diedro (grados)]. El mínimo global es el cónformero 1
Por otra parte, ya que es posible argumentar que el grupo nitroso adopta la
conformación anteriormente mencionada debido a fuerzas repulsivas con el grupo fenilo
adyacente, se decidió llevar a cabo un estudio similar con el derivado sin sustituyente en
la posición 2-. De acuerdo a lo anterior, las estructuras de 3-nitrosoimidazo[1,2-
a]piridina (58) y 3-formilimidazo[1,2-a]piridina (59) fueron construidas en MOLDEN y
optimizadas al nivel B3LYP/6-311++G(d,p). Para el caso de (58), dos mínimos
23
correspondientes a las conformaciones en las cuales la coplanaridad del grupo nitroso

con el núcleo de imidazo[1,2-a]piridina fueron encontradas. De estos confórmeros, el
mínimo global fue aquel en el cual el oxígeno del grupo nitroso apunta hacia H-5. La
distancia interatómica entre H-5 y ONO fue de 2.3 Ǻ, valor menor a la correspondiente
suma de los radios de van der Waals. También fue encontrada una diferencia energética
entre los mínimos, ΔE0ZPE = 2.2 kcal/mol, lo cual de acuerdo con la expresión de
Boltzmann (278 K) debiera seguir el patrón mostrado en el Esquema 3.10 en el
equilibrio. En la Figura 3.4 es posible observar la grafica de energía potencial como
resultado del barrido del ángulo diedro.
Rotámeros
98.16 : 1.84
H5 N H5 N
N N
25°C
O
N N
58a 59b
O
Mínimo Global
Esquema 3.10
Figura 3.4. Curva de energía potencial de 3-nitrosoimidazo[1,2-a]piridina al nivel HF/3-21G

[Energía Potencial (Kcal/mol) vs ángulo diedro (grados)]. El mínimo global es el cónformero 1
24
De forma similar, en el caso de 3-formilimidazo[1,2-a]piridina (59), dos mínimos

fueron encontrados. Ambos implican estructuras conformacionales en las cuales el
grupo formilo es coplanar con el núcleo heterocíclico. El confórmero al cual
corresponde el mínimo global es aquel con el átomo de oxígeno del formilo apuntando
hacia H-5. Nuevamente, la distancia interatómica entre H5 y OCHO fue de 2.3 Ǻ, valor
menor que la suma de los radios de van der Waals. El otro mínimo corresponde al
confórmero en el cual el hidrógeno del formilo está orientado hacia H5. Una diferencia
energética ΔE0ZPE = 4.9 kcal/mol entre los mínimos fue hallada entre los confórmeros,
lo cual implica de acuerdo con la expresión de Boltzmann (278 K), que la distribución
de confórmeros en el equilibrio sigue el patrón que se muestra en el Esquema 3.11. En
la Figura 3.5 es posible ver la gráfica de energía potencial que da como resultado el
barrido del ángulo diedro. Rotámeros
99.99 : 0.01
H5 N H5 N
N N
25°C
O H
C C
59a H 59b O
Mínimo Global
Esquema 3.11
Figura 3.5. Curva de energía potencial de 3-formiloimidazo[1,2-a]piridina al nivel HF/3-21G

[Energía Potencial (Kcal/mol) vs ángulo diedro (grados)]. El mínimo global es el (59a), mostrado a
la izquierda (estos mínimos fueron reoptimizados a B3LYP/6-311++G(d,p)).
25
El desplazamiento químico del protón a 298 K para estas especies y otras fue
calculado mediante el método GIAO. La isotropía del TMS fue estimada al nivel DFT
B3LYP/6-311++G(d,p) (esta isotropía tuvo un valor de 31.9683), con el fin de usar este
valor como referencia interna. La isotropía para los hidrógenos en los confórmeros más
estables fue estimada al mismo nivel. La numeración de los protones es tal como se
muestra en la Figura 3.6.
H7 H7
H6 C7 H8 H6 C7 H8
C6 C8 C6 C8
C5 C9 C5 C9
H5 N4 H5 N4
N1 N1
C3 C2 C3 C2 H6'
H3 H3
H2 C1' C6'
H2' C2' C5' H5'
C3' C4'
H3' H4'
Figura 3.6. Numeración de los protones utilizada en la tabla 1 de desplazamientos químicos. Esta
figura incluye la numeración utilizada para describir las distancias interatómicas, los ángulos de
enlace y los diedros.
26
Tabla 3.1. Desplazamientos químicos de 1H. Éstos fueron calculados al nivel DFT B3LYP/6-
311++G(d,p) utilizando el método GIAO. Para (56) y (57) es considerada la libre rotación del grupo
fenilo, por lo tanto los valores dentro de corchetes corresponden a aquellos de los cuales la molécula
es considerada como un objeto inmóvil.
Cmpnd H2 H3 H5 H6 H7 H8 H2’ H3’ H4’ H5’ H6’ HCHO
4 7.88 7.64 8.30 6.81 7.19 7.80 - - - - - -
56 - - 10.51 7.11 7.72 7.83 9.65 7.69 7.85 7.69 9.65 -
(10.00) (7.67) (7.71) (9.29)
56a - - 10.51 7.11 7.72 7.83 10.00 7.67 7.85 7.71 9.23 -
56b - - 10.28 7.26 7.94 7.83 10.01 7.74 7.88 7.67 9.25 -
57 - - 10.35 7.14 7.60 7.92 8.19 7.71 7.78 7.71 8.19 10.57
(7.96) (7.68) (7.75) (8.41)
57a - - 10.35 7.14 7.60 7.92 7.96 7.68 7.78 7.75 8.41 10.57
57b - - 8.89 7.04 7.51 7.84 10.31 7.65 7.62 7.68 9.18 10.94
58 9.46 - 10.35 7.20 7.78 7.99 - - - - - -
58a 9.51 - 10.35 7.19 7.78 7.99 - - - - - -
58b 7.05 - 10.58 7.35 7.81 7.93 - - - - - -
59 8.22 - 10.11 7.15 7.64 7.90 - - - - - 10.40
59a 8.22 - 10.11 7.15 7.64 7.90 - - - - - 10.40
59b 8.69 - 8.83 7.06 7.45 7.89 - - - - - 10.80
Las ya mencionadas preferencias conformacionales nos llevaron a proponer la

existencia de algún tipo de interacción atractiva intramolecular entre el átomo
electronegativo del grupo electroatractor y H5. Más aún, esta debe tener un carácter
electrostático tomando en cuenta la posibilidad de que un grupo electroatractor angular
localizado sobre una posición peri debiera estar lo suficientemente cerca para acumular
carga en el átomo más electronegativo; esto debe causar una atracción sobre H5, el cual
se encuentra unido a un carbono el cual a su vez se encuentra unido a un nitrógeno con
un fuerte carácter positivo. Como consecuencia, esta interacción podría influenciar el
desplazamiento químico de H5. Sin embargo, dada la geometría implícita en dicho
arreglo la anisotropía también debe jugar un papel importante en dicho desplazamiento,
y por otra parte, lo mismo puede ser argumentado para el efecto mesomérico según se
ha expuesto en el Esquema 3.7.
Con el fin de establecer la formación de un puente de hidrógeno intramolecular entre H5
y el oxígeno de nitroso [C-H···O=N] o bien de formilo [C-H···O=C], decidimos hacer
uso de la teoría AIM46, la cual entre otros criterios, implica que la distancia interatómica
entre los átomos involucrados debe ser menor que la suma de los radios de van der
27
Waals y que exista un punto crítico entre el protón y el otro átomo. De acuerdo con esto,
el cálculo de puntos críticos fue llevado a cabo con el programa AIMAll, partiendo de la
función de onda generada por Gaussian 94 para cada uno de los confórmeros descritos.
El estudio también se aplico a la 3-cianoimidazo[1,2-a]piridina, y como era de
esperarse, esta molécula no mostró el punto crítico análogo hallado en las otras
moléculas.
Se hallaron puntos críticos en el espacio interatómico para las estructuras

correspondientes a los mínimos globales; a dichos puntos críticos correspondieron
valores de la Laplaciana que sugieren una interacción de tipo electrostático35 entre H5 y
el átomo de oxígeno, (Figura 7, Tabla 2).
Figura 7. Los puntos rojos representan los puntos críticos de enlace (BCP’s, por sus siglas en
inglés, Bond Critical Points) y los puntos críticos de anillo (RCP’s, por sus siglas en inglés, Ring
Critical Points) para (mostrados de izquierda a derecha) 3-nitrosoimidazo[1,2-a]piridina (58a,
confórmero 1), 3-formilomidazo[1,2-a]piridina (59a, confórmero 1) y 3-cianoimidazo[1,2-a]piridina
(60). Es posible ver un tercer punto crítico RCP para (58) y (59) pero no para (60). Esto
correlaciona con la existencia de un BCP entre H 5 y O en 10 y 11, sugiriendo esto la formación de
un pseudociclo en éstas moléculas.
Tabla 3.2. Parámetros Topológicos para BCP´s encontrados entre H 5 y O para los confórmeros 1 de
3-nitrosoimidazo[1,2-a]piridina (58a) and 3-formilomidazo[1,2-a]piridina (59a). Son mostrados los
valores límite para un puente de hidrógeno electrostático (valores de referencia).
Parámetros Topológicos Compuesto(10a) Compuesto(11a) Valor de Referencia
ρBCP 0.017 0.014 0.002-0.040

2
ρBCP 0.060 0.049 0.024-0.139
dH Y 2.26 2.32 H O < 2.61
28
Con el fin de tener una idea de la contribución del efecto electroatractor

(mesomerismo), del sustituyente angular en 3, la 3-ciano[1,2-a]piridina (60) con un
sustituyente lineal fue analizada. La estructura fue minimizada, el correspondiente
análisis vibracional fue llevado a cabo y la isotropía del protón fue estimada mediante el
método GIAO. Los resultados muestran una diferencia sustancial en el desplazamiento
químico de H5 obtenido para este compuesto en comparación con aquel mostrado para
la 3-nitroso o 3-formiloimidazo[1,2-a]piridina. Como se mencionó, no fue hallado el
punto crítico análogo (Figura 3.7, Tabla 3.2). Lo anterior implica que la geometría del
grupo π-electroatractor es importante y que el desplazamiento a campo bajo mostrado
por (60) involucra únicamente a los efectos inductivo y mesomérico del grupo nitrilo
(Tabla 3.3).
Tabla 3.3. Desplazamientos químicos de 1H. Éstos fueron calculados a un nivel teórico (B3LYP/6-
311++G(d,p)) usando el método GIAO.
Cmpnd H2 H3 H5 H6 H7 H8 HCHO
4 7.88 7.64 8.30 6.81 7.19 7.80 -
59 8.22 - 10.11 7.15 7.64 7.90 10.40
59a 8.22 - 10.11 7.15 7.64 7.90 10.40
59b 8.69 - 8.83 7.06 7.45 7.89 10.80
60 8.31 - 8.61 7.11 7.44 8.01 -
63 8.61 - 9.52 7.22 7.55 7.93 -
63a 8.61 - 9.53 7.22 7.55 7.93 -
63b 8.75 - 9.16 7.17 7.46 7.92 -
64 8.66 - 9.55 7.19 7.65 7.95 -
64a 8.66 - 9.55 7.19 7.65 7.95 -
64b 8.75 - 9.85 7.16 7.57 7.91 -
El heterociclo fusionado 3-ciano-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (62) fue sintetizado

(Esquema 3.12). El espectro experimental de RMN-1H de (62) muestra que H5 no está
tan desplazado a bajo campo por la introducción del nitrilo.
N N N N N N
H2NOH-HCl Ac2O/Na2SO4
AcOH/
O N
C
HO
N
H H
(57) (61) (62)
Esquema 3.12
29
El desplazamiento químico esperado para H5 causado por el grupo electroatractor

angular en la posición 3 muestra el siguiente orden: MeC(O)- > HC(O)- > ON- > O2N-
(Esquema 3.5). A partir de esta observación, uno puede asociar que mientras más fuerte
es el efecto electroatractor de un grupo, hay un menor efecto sobre el desplazamiento
químico de H5, o en otras palabras, que un grupo más electronegativo en 3 lleva la señal
de H5 a campo más alto. En el caso del nitro es probable que una distribución de la
carga sobre los oxígenos del grupo funcional pudiera ser la causa del efecto reducido en
el desplazamiento químico de H5. Esta consideración debiera soportar la hipótesis de la
formación de un puente de hidrógeno intramolecular de tipo electrostático. Con el
propósito de verificar la existencia de una correlación entre la electronegatividad del
grupo que posee una interacción electrostática con H5 y el desplazamiento químico
observado para este protón, fueron construidos en MOLDEN modelos para cada par de
confórmeros de 3-fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina (63) y la 3-
cloroformiloimidazo[1,2-a]piridina (64). Estos modelos fueron sometidos a un barrido
de ángulo diedro, los mínimos hallados fueron reoptimizados utilizando el nivel
B3LYP/6-311++G(d,p).Un análisis vibracional demostró que no existían frecuencias
imaginarias.
Rotámeros
98.40 : 1.60
H5 N H5 N
N N
25°C
O F
63a 63b
F O
Mínimo Global
Esquema 3.13
30
Figura 3.8. Curva de energía potencial de 3-fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina al nivel

HF/3-21G [Energía Potencial (Kcal/mol) vs ángulo diedro (grados)]. El mínimo global es el
confórmero 1 (63a), mostrado a la izquierda (estos mínimos fueron reoptimizados a
B3LYP/6-311++G(d,p)).
Ya con la corrección de la energía de punto cero a la energía electrónica para cada

confórmero, la distribución de Boltzmann a 298 K se calculó y con ella fue posible
predecir la tendencia en los desplazamientos químicos para estos compuestos a la
mencionada temperatura. Como es posible observar en la Tabla 3.3 (confórmero 1) y
haciendo la comparación con los valores de la 3-formilimidazo[1,2-a]piridina de la
Tabla 3.1, la presencia de un átomo de flúor electronegativo causa un desplazamiento
más bien hacia campo alto para H5. Es interesante notar que existe un incremento en los
valores absolutos para las cargas de Mülliken sobre el átomo Y y el átomo H5, y una
ganancia de carga negativa en C5. Por otra parte, la distancia interatómica en (63a) es
menor en comparación con (59a). Teniendo en mente que una interacción electrostática
está teniendo lugar en este tipo de moléculas, un mesómero puede ser propuesto con el
fin de explicar esto. En el Esquema 15 uno puede observar que este mesómero implica
ordenes de enlace modificados si la carga negativa se encuentra concentrada en el
átomo Y. Una comparación entre pares de confórmeros nos condujo a observar que los
rotámeros con el átomo Y apuntando a H5 muestran un pequeño incremento en el enlace
X-Y y una pequeña disminución en el enlace C3-X. Esto correlaciona con el cambio en
el desplazamiento químico en los valores absolutos para las cargas de Mülliken.
31
Rotámeros
98.98 : 0.02
H5 N H5 N
N N
25°C
O Cl
64a 64b
Cl O
MínimoGlobal
Esquema 3.14
Figura 3.9. Curva de energía potencial de 3-cloroformiloimidazo[1,2-a]piridina al nivel HF/3-21G

[Energía Potencial (Kcal/mol) vs ángulo diedro (grados)]. El mínimo global es el confórmero 1
H5 N H5 N N
N
Y Y
X X
R Esquema 3.15 R
El efecto observado para el cloro es diferente que el observado para el flúor. Este debe
ser una consecuencia del tamaño del átomo de halógeno. Por ejemplo, el confórmero 2
32
(64b) mostró un desplazamiento químico para H5 más desplazado a campo bajo. Es

razonable que siendo el cloro un átomo más grande este pudiera interaccionar con H 5
más fácilmente en comparación con el flúor y, por supuesto, en comparación con el
protón. Sin embargo, el flúor muestra también este tipo de efecto pero en menor medida
y por lo menos no supera el efecto del oxígeno. Por otra parte, la diferencia en la
energía electrónica corregida mediante la energía de punto cero entre los dos
confórmeros está más acentuada para el 3-cloro derivado que para el 3-fluorado (pero
estas no son mayores que aquella hallada para el 3-formilado).
Es de notarse que el arreglo que en estas imidazo[1,2-a]piridinas implica tener un grupo
electrodonador de geometría angular en 3- es aquel en el que este grupo presenta una
interacción que recuerda a los puentes de hidrógeno denominados “asistidos por la
resonancia”.34 Si bien el determinar si la interacción electrostática que probablemente se
esté dando en este tipo de sistemas, se encuentra asistida por la resonancia no es la meta
de este estudio, si nos brinda una posible explicación al hecho de que se favorezca la
conformación que implica la formación de este tipo de interacción.
Aquí se propone que una acumulación de carga sobre Y origina una pérdida de la
densidad sobre H5 debido a una repulsión, y considerando que estos átomos están lo
suficientemente cerca, la mencionada carga perdida por H5 puede pasar a C5, dejando
positivo a H5 y generando un par de átomos con carga eléctrica de signo contrario dando
como resultado una interacción electrostática, la cual conduce a una preferencia para el
confórmero en el cual el átomo Y (de un grupo electroatractor con geometría angular y
que presenta conjugación con el anillo de imidazo[1,2-a]piridina) apunta hacia H5, y
esta interacción (junto con la anisotropía y el efecto mesomérico) ocasiona que el átomo
H5 muestre un desplazamiento químico a campo bajo. La fuerza de este fenómeno es
proporcional en forma directa a la magnitud de la acumulación de carga negativa sobre
el átomo Y, (Tabla 3.4).
33
Tabla 3.4. Parámetros medidos de imidazo[1,2-a]piridinas 3-sustituidas. Estos parámetros son

distancias de enlace (Ǻ) y cargas de Mülliken.
Parámetro 3-nitrosoimidazo 3-formiloimidazo 3-fluoroformilo 3-cloroformilo
[1,2-a]piridina (58) [1,2-a]piridina (59) imidazo [1,2-a] imidazo [1,2-a]
piridina (63) piridina (64)
Distancia H5 Y. 2.265 2.323 2.338 2.289
Conf 1, Ǻ.
Distancia Y X. 1.242 1.224 1.196 1.198
Conf 1, Ǻ.
Distancia X C3. 1.361 1.437 1.433 1.432
Conf 1, Ǻ.
Distancia Y X. 1.235 1.218 1.188 1.191
Conf 2, Ǻ.
Distancia X C3. 1.368 1.445 1.437 1.440
Conf 2, Ǻ.
Carga en Y. Conf 1 -0.112 -0.305 -0.276 -0.185
Carga en H5.Conf 1 0.250 0.237 0.231 0.236
Carga en C5.Conf 1 -0.270 -0.375 -0.381 -0.330
Carga en Y. Conf 2 -0.002 -0.287 -0.260 -0.150
Carga en H5.Conf 2 0.227 0.148 0.225 0.099
Carga en C5.Conf 2 -0.217 -0.251 -0.365 -0.416
Sin embargo, aun queda una cuestión por contestar, y esta es cuanto contribuye la
anisotropía causada por el grupo formilo al desplazamiento químico. Con el fin de tener
una idea de esta contribución fue modelada la 5-formilimidazo[1,2-a]piridina, el otro
isómero peri (65) (y posicional) de la 3-formilimidazo[1,2-a]piridina el cual debe tener
una distancia muy similar entre oxígeno e hidrógeno (en este caso, el hidrógeno de la
posición 3 y el formilo de la posición 5) y una orientación similar con respecto a todo el
carbonilo. Para esta molécula no es posible proponer el modelo π-deslocalizado
mostrado en el Esquema 3.15, pero debido a su geometría debe presentar un efecto
anisotrópico sobre H3. Esta es la razón por la cual se consideró que se trataba de un
buen modelo para comparación. Se llevó a cabo el barrido del ángulo diedro implicado
(HF/3-21G) y se encontraron dos mínimos, ambos mostraron coplanaridad. Fue
interesante notar que las mencionadas estructuras, reoptimizadas y sometidas a sus
respectivos análisis vibracionales (en los cuales no fueron halladas frecuencias
imaginarias), el mínimo global fue aquella especie con el oxígeno apuntando hacia H3.
La diferencia energética entre los mínimos fue de ΔE0ZEP = 3.8 kcal/mol. La distancia
entre el oxígeno del formilo y H3 fue de 2.3 Ǻ.
34
Fue una sorpresa encontrar que la diferencia energética entre los mínimos resultara ser
muy cercana con respecto a aquella hallada para los confórmeros del isómero 3-. Esto
indica que una interacción electrostática similar a aquella anteriormente mencionada
debe tener lugar entre el oxígeno del formilo y H3. Sin embargo, una comparación
válida entre isómeros (incluyendo cada par de rotámeros) nos dio una idea acerca de la
estabilidad intrínseca. De las cuatro especies es el confórmero 1 de la 3-
formiloimidazo[1,2-a]piridina la estructura más estable. Esta cualidad sugiere que debe
existir una característica estructural estabilizando la estructura. A la luz de nuestro
estudio, la característica mencionada es la interacción electrostática propuesta. Pero si
ya hemos dicho que también debe existir una interacción similar en el isómero 5-
formilado, ¿qué hace la diferencia entre dicha interacción y la presente en el compuesto
3-formilado? El elemento diferencial es la contribución de la deslocalización π en la 3-
formiloimidazo[1,2-a]piridina que concentra la densidad electrónica sobre el átomo de
oxígeno. Este tipo de contribución en el caso del compuesto 5-formilado (65) no es
posible, (Figura 3.11, Esquema 3.16).
Figura 3.11. Comparación energética entre isómeros posicionales de formiloimidazo[1,2-a]piridina.

La estructura más estable es el confórmero 1 de 3-formiloimidazo[1,2-a]piridina.
35
O
N N
H
65b
H
Equilibrio G = 8.77 kcal/mol
rotacional
Relación
H
isodésmica
N N
H N
N
O
65a
H
H
G = 4.94 kcal/mol
O
59b
G = 4.89 kcal/mol
Equilibrio
rotacional
H N N
G = 0.00 kcal/mol
59a H
Esquema 3.16
El cálculo GIAO para cada uno de los confórmeros fue llevado a cabo y este muestra
que en comparación con la imidazo-[1,2-a]piridina sin sustituyentes, existe una
diferencia mínima de aproximadamente 0.1 ppm referida al efecto de un formilo en la
posición peri a los hidrógenos 3 y 5 en los rotámeros 1. Sin embargo, teniendo en
cuenta que la estabilización entre rotámeros es muy similar a aquella encontrada para
las estructuras análogas de (59), este modelo no nos proporciona una idea definitiva
acerca de la contribución de cada factor en el desplazamiento químico: la anisotropía y
la interacción atractiva (Tabla 3.5).
36
Tabla 3.5. Desplazamientos químicos de 1H. Éstos fueron calculados al nivel DFT (B3LYP/6-311++G(d,p))
utilizando en método GIAO. La comparación corresponde a la diferencia en el desplazamiento químico de H5 y
H3 para 3-formiloimidazo[1,2-a]piridina y 5-formiloimidazo[1,2-a]piridina respectivamente y comparando a
ambos con la imidazo[1,2-a]piridina sin sustituyentes. Solo son considerados los rotámeros 1.
Cmpnd H2 H3 H5 H6 H7 H8 HCHO Δδ (en ppm)
respect a 1.
4 7.88 7.64 8.30 6.81 7.19 7.80 - -
59 8.22 - 10.11 7.15 7.64 7.90 10.40 -
59a 8.22 - 10.11 7.15 7.64 7.90 10.40 1.81
59b 8.69 - 8.83 7.06 7.45 7.89 10.80 -
65 8.16 9.55 - 7.40 7.38 8.11 10.22 -
65a 8.16 9.55 - 7.40 7.38 8.11 10.22 1.91
65b 7.97 8.56 - 7.97 7.32 8.03 11.07 -
Con el objeto de verificar la presencia de probables puntos críticos para los rotámeros
de la 5-formil[1,2-a]piridina se llevó a cabo el respectivo análisis AIM, y también para
los rotámeros 2 de las moléculas 3-nitroso y 3-formilo, y lo que es más, para ambos
rotámeros de la 3-fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina(Figura 12. Tabla 6).
37
Figura 3.12. Los puntos rojos representan los puntos críticos de enlace (BCP’s, por sus siglas en
inglés, Bond Critical Points) y los puntos críticos de anillo (RCP’s, por sus siglas en inglés, Ring
Critical Points) para (mostrados de izquierda a derecha y de arriba a abajo) 3-
fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina (63a, confórmero 1), 3-fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina
(63b, confórmero 2), 3-nitrosoimidazo[1,2-a]piridina (58b, confórmero 2), 3-formiloimidazo[1,2-
a]piridina (59b, confórmero 2), 5-formiloimidazo[1,2-a]piridina (65a, confórmero 1) y 5-
formiloimidazo[1,2-a]piridina (65b, confórmero 2).
Tabla 3.6. Parámetros Topológicos para BCP´s encontrados entre H y Y para 3-

fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina (63a, confórmero 1), 3-fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina
(63b, confórmero 2), 3-formiloimidazo[1,2-a]piridina (59b, confórmero 2), 5-formiloimidazo[1,2-
a]piridina (65a, confórmero 1) y 5-formiloimidazo[1,2-a]piridina (65b, confórmero 2). Son
mostrados los valores límite para un puente de hidrógeno electrostático (valores de referencia). El
compuesto 3-nitrosoimidazo[1,2-a]piridina (58b, confórmero 2) no mostró punto crítico análogo.
Parámetros Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto Compuesto Valores de
Topológicos (63a) (63b) (59b) (65a) (65b) Referencia
ρBCP 0.014 0.016 0.008 0.015 0.009 0.002-0.040
2
ρBCP 0.048 0.064 0.030 0.054 0.036 0.024-0.139
dH Y 2.34 2.19 2.24 2.32 2.19 H O < 2.61
H---F < 2.56
H---H < 2.18
38
Primero, el confórmero 1 (65a) de la 5-formiloimidazo[1,2-a]piridina mostró un punto

crítico de enlace entre oxígeno e hidrógeno. Sorpresivamente, se encontró un BCP entre
los hidrógenos en el confórmero 2 (65b). Esto indica que los radios de los hidrógenos
sufren superposición, sin embargo si este contacto implica una interacción atractiva o
repulsiva esto no es posible de definir, debido a que los parámetros topológicos están
muy cerca del límite. Una situación similar puede argumentarse para el confórmero 2 de
la 3-formiloimidazo[1,2-a]piridina donde, de manera similar al compuesto 5-formilado,
la distancia interatómica está fuera de los límites.
Para la 3-fluoroformiloimidazo[1,2-a]piridina (63) encontramos BCP’s en ambos

confórmeros, entre oxígeno e hidrógeno en el rotámero 1 (63a) y entre hidrógeno y
flúor en el confórmero 2 (63b). Pudimos observar que las características topológicas
para la interacción H F tienen un mayor valor absoluto que para aquella de H O, pero
es este último el confórmero más energéticamente favorecido. Este hecho brinda otro
argumento para pensar en la ya mencionada asistencia de la resonancia. La comparación
de los parámetros topológicos entre los confórmeros 1 de (59) y (65) muestra similitud
entre estas especies moleculares. La distancia interatómica es prácticamente la misma.
La única diferencia sustancial está dada por la comparación isodésmica que favorece al
isómero (59a).
Un análisis por difracción de rayos X llevado a cabo sobre la 3-nitroso-2-

feniloimidazo[1,2-a]piridina (56) (Figura 3.13) confirma la estimación teórica de que el
oxígeno del nitroso apunta hacia H5 en la estructura cristalina. Es interesante observar
una pequeña desviación (10.5°) del sustituyente 2-fenilo con respecto al plano implícito
en la estructura del heterociclo fusionado. Los cálculos teóricos predijeron coplanaridad
entre estos dos anillos.
39
Figura 3.13. Diagrama ORTEP para la 3-nitrosoimidazo[1,2-a]piridina. La línea discontinua

sugiere un contacto entre el hidrógeno situado sobre C13 y O1 (según numeración del diagrama).
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón para moléculas tales como la
oxima intermediaria (61) y el derivado de tipo semicarbazona de (59) que se muestra a
continuación, en los que es un nitrógeno el átomo que posiblemente podría estar
interaccionando con el H5, muestran a dicho protón desplazado a campo bajo. Esto
indica que dada la geometría de dichos compuestos, y la similitud entre ellos y los
compuestos anteriormente analizados, no es ajeno a este tipo de grupos funcionales el
influir en el desplazamiento químico (hacia campo bajo) de H5. Los desplazamientos
observados para H5 en (61) en la semicarbazona derivada de (59) son de ppm y ppm
respectivamente.
3.5 Conclusiones.
En las imidazo[1,2-a]piridinas 3-sustituidas con grupos electroatractores angulares
analizadas, existe una preferencia conformacional por los rotámeros donde se encuentra
el átomo de oxigeno apuntando hacia H5.
La razón por la cual se dá esta preferencia rotacional se debe a la formación de una
interacción atactiva tipo puente de hidrógeno entre H5 y el átomo de oxígeno,
probablemente de naturaleza electrostática. La diferencia energética entre los
confórmeros y la aparición de puntos críticos de enlace en el espacio interatómico entre
40
H5 y oxígeno apoyan esta hipótesis. (La presencia de los puntos críticos también sugiere
que hay transferencia de carga en la interacción).
Existe una correlación entre la magnitud de la acumulación de la carga eléctrica
negativa en oxígeno para con el aumento de la carga positiva sobre H5 y negativa sobre
el C5. También existe una correlación entre el aumento de la carga positiva sobre H5
para con el desplazamiento de la señal de dicho átomo en la RMN-1H.
Existe una contribución del efecto mesomérico a larga distancia para con el
desplazamiento químico de H5 causado por la introducción de un grupo electrotractor
sobre la posición 3-. Así lo indicó la comparación entre las estimaciones de la
imidazo[1,2-a]piridina sin sustituyentes y aquella con un grupo electroatractor no
angular (ciano) en 3-. Sin embargo, este efecto no explica completamente la magnitud
del desplazamiento observado en moléculas sustituidas con grupos electroatractores
angulares.
Existe una influencia de la anisotropía sobre el desplazamiento de H5 en las moléculas
sustituidas con grupos electroatractores angulares sobre 3-. Así parece indicarlo el
desplazamiento químico de H3 en el isómero peri de la imidazo[1,2-a]piridina sustituida
en 5- con formilo. También parece indicarlo el hecho de que el rotámero menos
favorecido energéticamente de la 3-cloroformilimidazo[1,2-a]piridina genera un
desplazamiento químico a campo más bajo que el observado para el confórmero más
favorecido. Sin embargo no fue posible determinar la magnitud en la que la mencionada
anisotropía coopera con el desplazamiento sui generis observado para H5.
Finalmente, el llamado efecto peri que origina el desplazamiento químico a campo bajo
para H5 en imidazo [1,2-a]piridinas sustituidas con grupos electroatractores angulares
en 3- es una combinación de los efectos de puente de hidrógeno electrostático,
anisotropía y mesomerismo.
41
CAPÍTULO CUATRO
4. ESTUDIO SOBRE LOS INTERMEDIARIOS DE TIPO HEMIAMINAL DE

IMIDAZO[1,2-a] PIRIDINAS Y LA INHIBICIÓN DEL PROCESO DE
AROMATIZACIÓN.
4.1 Antecedentes sobre el aislamiento de intermediarios hemiaminales.
No es de sorprender que muchas rutas sintéticas hacia la síntesis de imidazo[1,2-

a]piridinas hayan sido desarrolladas tomando en cuenta que este sistemas exhibe una
amplia gama de actividades biológicas y fisicoquímicas. Como ya se ha mencionado en
el Capítulo 1 la aproximación más común a la síntesis de éstos sistemas fusionados
involucra la condensación de compuestos α-halocarbonílicos con 2-aminopiridinas el
mecanismo de esta reacción incluso ha sido investigado en relación a varios parámetros
involucrados.
Se ha postulado la existencia de aminales como intermediarios (tipo bromuro de

1-alquil-2-hidroxi-2-fenil-2,3-dihidroimidazo[1,2-a]piridinio), en la síntesis de las sales
1-alquilimidazopiridinio, e incluso se ha demostrado su existencia. Un calentamiento
suave del intermediario (67) en ácido bromhídrico al 48% dio la correspondiente sal
imidazopiridinio (68). 47,48
En un estudio mecanístico detallado, el cual se basó en el análisis de los cambios

espectrales como función del tiempo49 (RMN-1H), fue posible detectar la formación de
la sal intermediaria (69) en equilibrio con la estructura neutra del hemiaminal (70), el
cual eventualmente se deshidrató para dar el anillo de dos arilimidazo[1,2-a]piridina. En
este estudio no fue posible aislar ninguno de los intermediarios. Una extensa
investigación que involucra la condensación de 2-aminoazinas con 1,3-dibromo y 1,3-
diclorocetonas en acetato de etilo también condujo al aislamiento de sales cuaternarias
del tipo (71).50 Por lo tanto, fue interesante notar que aunque la reacción de 2-
aminopiridina con 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona en alcohol etílico anhidro, y a
temperatura ambiente produjo el hemiaminal (72a). Sin embargo, ningún otro
hemiaminal derivado de las otras 2-aminopiridinas fue aislado sino que más bien la
reacción produjo el correspondiente heterociclo fusionado aromático (68).51 Los
antecedentes mencionados se hallan resumidos en el Esquema 4.1.
42
N
XCHRCOR1 R1 + HX
+
N
N NH2
5 R
66
R1 R1
N 48% HBr N Br
OH
-H2O R2
N N
R2
Br
R1 = Alquilo
67 68
R2 = Ph
NH N
OH -H+ OH
N 1 + N
R H R1
69 70
R1 = 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4,Ph
NH
OH N
OH
N R
Cl
N
Cl CF3
R
71 72a, R = H
Esquema 4.1
Pero, ¿cuál puede ser la razón por la que el proceso de aromatización está
inhibido? ¿Es esto inherente a la estructura del catión hemiaminal (71) o estará
influenciado por la condiciones de reacción? A primera vista, uno podría pensar que la
presencia de un grupo halometilo en (71) y su estatus vecinal con respecto al grupo
hidroxilo podría lograr una interacción atractiva de tipo puente de hidrógeno. Y uno
podría conjeturar que este puente de hidrógeno estabilizaría al hemiaminal, anclar la
conformación del fragmento halometilo y hacer más difícil la eliminación del grupo
hidroxilo. Por lo tanto, se pensó en llevar a cabo un estudio teórico con el fin de analizar
si este puente de hidrógeno es posible y brindarle un buen grado de estabilización a los
cationes hemiaminal del tipo (71). También se comparó la energía de (71) con respecto
a aquella del heterociclo aromático (73), para estimar los cambios en la energía del
proceso de aromatización. Finalmente se llevó a cabo la formación y es aislamiento de
(71) en disolventes apróticos, con el fin de mostrar que bajo estas condiciones la
aromatización no ocurre.
43
4.2 Detalle Computacional.
Se llevó a cabo el barrido de ángulos diedros para la especie hemiaminal en

cuestión partiendo de una estructura con la conformación tipo “sobre”, a la cual se le
fijo uno de los ángulos diedros del anillo de cinco miembros con el fin de inmobilizar
esta parte de la molécula y a continuación proceder a rotar los enlaces asociados con los
grupos hidroxilo y clorometilo, de tal manera que al existir dos posibles sobres, se
obtuvieron un par de superficies de energía potencial. Esto fue llevado a cabo al nivel
B3LYP/6-31+G. Fueron localizados los mínimos en la superficie de energía potencial,
extraídas las geometrías y reoptimizadas las estructuras al nivel DFT B3LYP/6-
311++G(d,p). A las estructuras obtenidas mediante este método se les aplicó un análisis
vibracional de tal manera que al encontrar únicamente frecuencias positivas (reales) y
no negativas (imaginarias) se determinara que se trataban en efecto de mínimos. A estos
mínimos se les midieron parámetros estructurales y les fue aplicado también un análisis
con ayuda del programa AIMAll con el fin de hallar puntos críticos de enlace en el caso
de las moléculas cuya geometría sugiriera la presencia de una interacción
intramolecular.
4.3. Discusiones.
En un experimento rutinario realizado por miembros de este grupo de investigación, el

tratamiento de 2-amino-5-bromopiridina con 1,3-dicloroacetona no dio el derivado 2-
clorometilimidazo[1,2-a]piridina que se esperaba; más bien fue aislado un compuesto
para el cual la estructura hemiaminal fue propuesta basados en la literatura y en la
información espectroscópica (Esquema 4.2). En el espectro de RMN-1H, el producto
aislado mostró el patrón usual de una sal de piridinio. H5 apareció como un doblete (J=
1.6 Hz) a δ= 8.75. H7 dio un doblete (J=9.6 Hz) a δ= 8.19, mientras que H8 resonó a δ=
7.11 (J= 9.6 Hz). Los protones de la posición 3- fueron magnéticamente no equivalentes
y dieron un doble de dobles a δ= 4.71 y δ= 4.60 (J= 12 Hz) (nótese que los
desplazamientos químicos y los valores J para los protones geminales en la estructura 7a
son δ= 5.14 y 4.86, J= 16 Hz); los protones del metileno adyacentes al átomo de cloro
dieron un aparente singulete a δ= 3.89. En el espectro de RMN-13C, los carbonos
44
metilénicos aparecieron δ= 47.93 y 60.17. La señal a δ= 89.10 (un átomo de carbono

cuaternario, y confirmada con un experimento DEPT) es un indicativo de un átomo de
carbono saturado unido a dos heteroátomos. La reacción fue llevada a cabo con otras
dos aminopiridinas sustituidas y dio los productos esperados (71) con los rendimientos
mostrados en la Tabla 4.1. Los compuestos aislados mostraron espectros de RMN
similares a los descritos para (71a), y únicamente en el caso del compuesto (71d), los
protones metilénicos adyacentes al átomo de cloro muestran acoplamiento, de tal
manera que se observan dobletes con J= 11.2 Hz. Al agregar óxido de deuterio al tubo
de RMN, un grupo de señales adicionales aparecieron tanto en el espectro de RMN-1H y
RMN-13C. Éstas señales corresponden a los ácidos conjugados de los sistemas
imidazo[1,2-a]piridina (73); la integración del espectro de RMN-1H indica que en
solución ambos productos coexisten en una relación 1:1. El experimentos con D2O
también sugiere que la presencia de agua dispara la aromatización, pero por otra parte la
relación 1:1 también sugiere un contenido energético similar al de las especies no
aromatizada y aromatizada. El compuesto (73) también fue obtenido mediante
calentamiento del intermediario (71a) por un breve periodo. Esto se logró en alcohol
etílico como disolvente el cual contenía HCl acuoso.
Tabla 4.1. Preparación de sales de 2, 3-dihidro-2-hidroxi-2-clorometilimidazo [1,2-a]piridinio (71).

Rendimientos y puntos de fusión reportados por este grupo de investigación.
Compuesto R Rendimiento(%) p.f. (°C)
71a 6-Br 45 290 dec
71b H 65 220-221
71c 5-Br 60 290-292
71d 5-Br, 7-Me 36 195-197
45
Br
+ Cl Cl
N NH2 O
74 75
acetona, T.A.
H H
8 8
7 N OH 7 N OH
N Cl N Cl
Br 5 Cl Br 5 Cl
71a
D2O
(-H2O)
H
N Cl
N
Cl
Br
73
Esquema 7.2
Con el fin de encontrar una posible explicación para estabilidad de los cationes
hemiaminal como (71a) se realizó un estudio del comportamiento conformacional del
sistema más simple, el derivado (71b). De ésta manera, con ayuda de Gaussian 94,
GaussView y MOLDEN, y utilizando el nivel de teoría DFT B3LYP/631+G, se llevó a
cabo un barrido de los ángulos diedros de los fragmentos conformacionalmente móviles
de la estructura mostrada en la Figura 4.1 y en la Tabla 4.2. Lo anterior fue hecho para
demostrar la posible existencia de una interacción atractiva, la cual diera estabilidad al
catión 71b en comparación con el proceso de aromatización que origina al ácido
conjugado del sistema imidazo[1,2-a]piridina (73). De acuerdo con esto, los ángulos
diedros (θ) de los grupos hidroxilo y clorometilo (H16-O11-C2-N1 y N1-C2-C10-Cl12,
respectivamente; (ver Tabla 4.2) fueron rotados simultáneamente 360° por incrementos
de 30°, y graficados contra la energía resultantes de cada estructura modificada. Un par
46
de gráficas de energía potencial, cada una con un ángulo diedro fijo en el anillo de cinco
miembros, con el fin de generar dos grupos de confórmeros de “sobre” fue obtenido.
Las geometrías de mínima energía fueron re-optimizadas al nivel DFT B3LYP/6-

311++G(d,p) y sometidas a un análisis vibracional con el fin de obtener las correcciones
a la energía de punto cero para la energía electrónica; para todos los confórmeros; todas
las frecuencias vibracionales fueron reales. La Figura 4.1 muestra los siete mínimos
obtenidos mientras que la Tabla 4.2 compila algunos datos geométricos relevantes. A
partir de los datos energéticos y la ley de la distribución de Boltzman, la población
porcentual al equilibrio de cada confórmero a 25°C fue calculada; estos resultados se
presentan en la Tabla 4.3.
47
48
Figura 4.1. Los siete mínimos encontrados para el catión hemiaminal 6b, B es el mínimo global y C
el segundo confórmero de menor energía. La estabilidad conformacional y el hecho de que la
distancia interatómica OH····Cl sea menor que la suma de los radios de van der Waals apoyan la
idea de que existe una interacción atractiva intramolecular.
Tabla 4.2. Descripción geométrica en términos de los ángulos diedros () de los mínimos
encontrados a nivel de teoría B3LYP/6-311++G(d,p) para el catión hemiaminal 6b.
3
4
10
N
Cl 12
2
H
O 16
5 N1
11
H
hemiaminal
Confórmero  (N1-C2-O11-H16)  (N1-C2-C10-Cl12)  (C2-C3-N4-C5)
A 77.7 56.0 350.1
B 83.4 292.9 345.9
C 160.9 179.3 346.3
D 160.3 59.3 350.0
E 310.9 58.8 3.6
F 293.7 167.9 248.7
G 317.0 306.1 7.3
49
Tabla 4.3. Valores para la energía electrónica (B3LYP/6-311++G(d,p)) corregidos mediante la

ZPE, y las poblaciones en equilibrio a 25 ºC (298 K) de acuerdo con la ley de la districbución de
Bolztman. Los valores de energía (E0) corregidos son relativos al mínimo global. Los valores
correspondientes a los confórmeros de menor energía se muestran en negritas.
Confórmero E0 (kcal/mol) Población (%)
A 1.47 5.30
B 0.00 79.51
C 1.03 11.83
D 2.18 1.43
E 2.03 1.88
F 4.62 0.02
G 4.17 0.04
Las geometrías gauche de los dos mínimos de menor energía encontrados (B,C),
sugieren la participación de un efecto gauche en el diedro O11-C2-C10-Cl12 de 71. Sin
embargo, el hecho de que el confórmero F gauche es mucho menos estable que B o C,
sugiere que la estabilidad alcanzada por éstos proviene esencialmente de una interacción
atractiva entre el hidrógeno del hidroxilo y el átomo de cloro, más que por un efecto
estereoelectrónico. Así, las correspondientes distancias interatómicas OH···Cl se
midieron. Los valores (Tabla 4.4) resultaron más cortos que la suma de los radios de
van der Waals (2.95Ǻ) de los átomos involucrados. A partir de la tabla es interesante
notar que el confórmero con la distancia interatómica más corta es aquél con la menor
energía. Luego, con el fin de investigar la existencia de puntos críticos de enlace, los
cuales pudieran sugerir transferencia de densidad electrónica entre cloro e hidrógeno,
fue llevado a cabo un análisis AIM con el programa AIMAll utilizando la función de
onda generada por Gaussian 94. No fueron hallados puntos críticos de enlace (BCP´s),
un hecho que sugiere una interacción electrostática atractiva OHCl. A pesar de la
fuerza de esta interacción la cual puede ser deducida a partir de las energías relativas de
la fase gaseosa de los confórmeros de (71b), la estabilidad cinética de los hemiaminales
(71) en disolventes apróticos no puede ser adjudicada únicamente a esto. Además, las
diferencias de energía relativamente pequeñas entre los confórmeros, permiten suponer
50
que las barreras para la interconversión entre ellos no sean altas. Por lo tanto, a la
temperatura del experimento la eliminación que da pie al heterociclo aromático podría
tener lugar en alguna de las conformaciones más energéticas.
Tabla 4.5 Distancias interatómicas entre los átomos de cloro (grupo clorometilo) e hidrógeno
(grupo hidroxilo).
Confórmero Distancia Energía Relativa, Parámetro (suma

Interatomica (Ǻ) ΔE0 (kcal/mol) de los radios de van
der Waals)
B 2.55 0.00 2.95 Ǻ

C 2.59 1.03
Con el fin de llevar a cabo una comparación entre la estabilidad termodinámica del
mínimo global del catión hemiaminal (71b) con las correspondientes especies
aromáticas 73, se decidió calcular las energías del equilibrio mostrado en el Esquema 3,
bajo las consideraciones empleadas para el cálculo de los confórmeros de (71b). A
continuación se muestra el mínimo global obtenido para la 2-clorometilimidazo[1,2-
a]piridina (73). El Esquema 4.3 también muestra la correspondiente energía relativa
(ΔE0) en fase gaseosa para las especies involucradas.
Figura 4.2. La estructura catiónica la cual corresponde al ácido conjugado de la imidazo[1,2-

a]piridina, proveniente del hemiaminal 71b. La estructura corresponde al mínimo global para este
tipo de moléculas. Los cálculos fueron llevados a cabo en el nivel de teoría B3LYP 6-311++G(d,p).
N NH N H + H2O
N
H Cl
Cl
E = 2.1 kcal/mol E = 0.0 kcal/mol 51
Esquema 4.3
Las energías relativas indican que el heterociclo aromático es tan solo ligeramente más
estable que el hemiaminal. Sin embargo, estos resultados corresponden a los cálculos en
fase gaseosa, y es muy posible que las diferencias en energía sean menores, como es
sugerido por la relación 1:1 de (71c) y (73) observadas por medio de RMN-1H (véase lo
escrito anteriormente). En cualquier caso, los resultados teóricos experimentales apoyan
la idea de que la estabilidad provista por la aromatización del heterociclo fusionado 8 es
muy similar a aquella dada por la aromaticidad del anillo de piridina en (71). Por lo
tanto es probable que el aislamiento del hemiaminal (71a) como el único producto en
acetona pueda ser atribuido a una barrera cinética para la aromatización en ese
disolvente en particular.
Debiera esperarse que, en disolventes próticos polares, el proceso de eliminación

favorecido que dirige hacia (73) tenga lugar mediante la protonación del grupo hidroxilo
y la ionización, seguido por extracción de un protón de C3 (mecanismo E1). Sin
embargo, en disolventes apróticos no polares como la acetona, este evento no es
posible; la única manera de que la eliminación tenga lugar debe ser mediante un
mecanismo E2, el cual también debe de estar impedido en ausencia de una base
apropiada. En adición a esto el sustituyente clorometilo debe ejercer un efecto I- sobre
C2, lo que incrementa la barrera para la ionización del grupo hidroxilo en el mecanismo
E1, aunque esto debe favorecer el proceso E2. Cuando se adiciona D2O, el carácter
protonante del disolvente se incrementa, disparando la aromatización; de esta manera el
agua debe jugar el papel de un catalizador en el proceso de aromatización.
Con el fin de demostrar la hipótesis de que la formación del hemiaminal debe proceder
en disolventes apróticos, y que los grupos electroatractores en la posición C2 favorecen
su aislamiento, la condensación de varias 2-aminopiridinas con 3-bromo-1,1,1-
trifluoroacetona fue llevada a cabo en presencia de acetona seca (Esquema 4.4.). Los
correspondientes hemiaminales (72) fueron formados y aislados en los rendimientos
mostrados en la Tabla 4.5.
52
CF3
+ Br
N NH2 O
5 76
acetona, T.A.
H
N OH
R
N CF3
Br
72
Esquema 4.4
Tabla 5. Preparación de sales de 2,3-dihidro-2-hidroxi-2-trifluorometilimidazo[1,2-

a]piridinio (72). (Elaborados por otros compañeros del grupo de investigación).
Compuesto R Rendimiento p.f. (°C)

(%)
72 a H 90 290
72 b 6-Br 45 294-296
72 c 5-Me 70 290-292
72 d 5-Br, 7-Me 50 268-269
53
4.4. Conclusiones.
La molécula 71 muestra preferencia conformacional por aquellos mínimos los cuales

implican la presencia de una interacción electrostática atractiva del tipo puente de
hidrógeno intramolecular entre el hidrógeno del grupo hidroxilo y el átomo de cloro del
grupo clorometilo.
En principio se postuló que esta interacción podria ser la causante de la inhibición de la

aromatización, sin embargo la mínima diferencia energética entre los siete mínimos
encontrados eliminó dicha posibilidad, si bien se encontró como muy probable la
existencia de dicho puente de hidrógeno (distancia interatómica –O-HCl-CH2- menor
a la suma de los radios de van der Waals).
Se encontró que la energía de la especie catiónica aromatizada posee una energía similar
a la del confórmero hemiaminal de más baja energía. Esto correlaciona bien con el
hallazgo de las proporciones de las señales encontradas en la RMN-1H en el
experimento en el cual se adicionó D2O, lo cual sugiere que los medios protonantes (y/o
próticos) disparan el proceso de aromatización, lo cual es más bien un una condición
cinética y no termodinámica. Por lo tanto la ausencia de un medio que favorezca las
eliminaciones E1 inhibe el proceso de aromatización.
54
5. OBTENCIÓN DE COMPUESTOS DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-a]AZINAS

CON ACTIVIDAD FLUORESCENTE.
5.1 Antecedentes
En lo que respecta a las propiedades fluorescentes de los compuestos de derivados de

imidazo[1,2-a]piridina, Tomoda et al18 evaluaron las propiedades fluorescentes de
imidazo[1,2-a]piridinas tanto experimentalmente como con ayuda de un modelo teórico.
Sintetizaron una serie de compuestos en los que llevaron a cabo modificaciones sobre el
anillo de piridina como adicionar anillos fusionados, unir grupos funcionales sobre el
mencionado anillo, sustituir la posición 2- con anillos de fenilo y naftilo, y sobre el fenilo
colocar diversos sustituyentes en la posición 4’- con diversa demanda electrónica
(electrodonadores y electroatractores). Encontraron que el anillo de imidazo[1,2-a]piridina
por si mismo presenta el fenómeno de fluorescencia ( fl = 370.5, = 0.57, siendo fl la
longitud de onda de fluorescencia y la eficiencia cuántica), que el añadir anillos
conjugados fusionados a la piridina no incrementa las propiedades fluorescentes y que en
cambio los grupos fenilo y naftilo sobre la posición 2- si lo hacen, así como el añadir un
discreto grupo metilo sobre la posición 7- de la piridina ( fl = 374-381, = 0.50-0.78); y
que el añadir grupos de carácter electrodonador causa batocroismo de la fluorescencia ( fl =
445 y 446 para la introducción respectiva de 4’-NH2 y 4’-NMe2,) aumenta la eficiencia

cuántica y la fluorescencia es azul, mientras que los grupos electroatractores tienden a
disminuir el fenómeno (4’-Br y 4’-F), hasta que un fuerte grupo electroatractor como 4’–
NO2 más bien la nulifica completamente. Otro dato interesante es que la fluorescencia
también depende del tipo de disolvente en el cual se encuentra disuelta la imidazo[1,2-
a]piridina, siendo los disolventes proticos tales como el etanol, el metanol y el agua los que
más favorecen esta propiedad. Esto correlacionó con los estudios teóricos en los cuales se
encontró que en las moléculas se estaba dando una contribución del estado de transferencia
de carga intramolecular excitado. En la Figura 5.1 se pueden observar algunas de las
estructuras evaluadas por este grupo de investigación que mostraron fluorescencia notable.
55
N N N N N
N N N
7 77 78 79
fl = 374-381nm, = 0.50-0.78
N N N N
fl = 445 y 446nm
80 NH2 81 NMe2
Figura 5.1
Otro estudio sobre la fluorescencia de estas especies fue llevado a cabo por otro grupo de
investigación52 y este estudio versó acerca de la modificación de la fluorescencia por la
protonación de la imidazo[1,2-a]piridina. Estos autores encontraron una = 0.98 en agua.
A continuación, se ilustra de manera resumida la relación energética al pasar las moléculas

protonada y desprotonada de un estado basal a uno excitado. Esquema 5.1.
56
* pka*<1.0 *
N N
N NH
4 82
+h h +h h
375 nm 339 nm
pka*=6.8
N N
N NH
Esquema 5.1
83 84
5.2 Discusión.
Conociendo de antemano que el núcleo de imidazo[1,2-a]piridina es un fluoróforo, y que la

introducción de arilos en la posición número 2- incrementa esta actividad, se procedió a
intentar la síntesis de derivados de imidazo[1,2-a]pirimidina. Tomando en cuenta que las
imidazo [1,2-a]piridinas sustituidas con amino en la posición 3- (grupo electrodonador)
muestran elevada fluorescencia, se decidió adicionar a la posición 3- grupos
electrodonadores, específicamente hidroximetilo y clorometilo. Para esto fue necesario
efectuar una primera serie de reacciones de ensayo con el fin de optimizar condiciones para
la síntesis de 3-hidroximetil-2-arilimidazo[1,2-a]pirimidinas y de 3-clorometil-2-
arilimidazo[1,2-a]pirimidinas. De esta forma fueron sintetizados los compuestos 2-
arilimidazo[1,2-a]piridinas de acuerdo al método propuesto por Julian. Estas moléculas han
sido reportadas en la literatura en cuanto a su síntesis, y ya han sido sintetizadas por este
grupo de investigación, y no muestran ningún problema en cuanto a su obtención,
purificación y rendimientos. A continuación se muestra la Tabla 5.1 con los rendimientos
obtenidos. El Esquema 5.1 muestra la reacción general.
57
O
N N
Br
+ NaHCO3, EtOH
R
N NH2
5 85 86
Esquema 5.1 R
Tabla 5.1. 2-Arilimidazo[1,2-a]piridinas (86).
R Aspecto y color Rendimiento (%)
F Sólido beige amorfo 99.4
Me Sólido beige amorfo 88.7
H Sólido blanco agujas 73.0
OMe Sólido café claro 82.5
Cl Sólido blanco cristalino 96.8
NO2 Sólido amarillo amorfo 72.0
A partir de estas moléculas se llevó a cabo la síntesis de 3-formil derivados vía la reacción
de Vilsmeier-Haack utilizando oxicloruro de fósforo y N-N-dimetilformamida. Fue posible
obtener los correspondientes aldehídos en rendimientos por debajo de lo mencionado en la
literatura (Tabla 5.2). El Esquema 5.2 muestra la reacción general.
58
N N N N
1) DMF, POCl3
2) H2O
OHC
R Esquema 5.2
R
86 87
Tabla 2. 3-Formil-2-arilimidazo[1,2-a]piridinas (87).
F Sólido blanco 85.7
Me Sólido blanco 99.2
H Sólido blanco 76.6
OMe Sólido blanco 90.3
Cl Sólido blanco 86.5
NO2 Sólido amarillo 98.4
A partir de estos compuestos fue posible obtener, mediante la reacción de reducción con
borohidruro de sodio, los derivados 3-hidroximetilados en rendimientos aceptables (Tabla
5.3). El Esquema 5.3 muestra la reacción general.
59
N N
N N
1) NaBH4, EtOH
2) HCl diliudo
OHC HOH2C
R Esquema 5.3
R
87 88
Tabla. 5.3-Hidroximetil-2-arilimidazo[1,2-a]piridinas (88).
F Sólido blanco 83.0
Me Sólido blanco 81.3
H Sólido blanco 85.3
MeO Sólido blanco 81.2
Cl Sólido blanco 90.0
NO2 Sólido café 52.7
Se intentaron varios ensayos de sustitución del hidróxido por cloro mediante el uso de
cloruro de tionilo tanto con éter como con piridina. Sin embargo, no fue posible obtener el
mencionado compuesto clorado, a pesar de que en la reacción con piridina al parecer se
había formado una especie altamente fluorescente pero muy inestable. De acuerdo a la
literatura estos derivados clorados son altamente inestables; se ha postulado su existencia
pero ninguno ha podido ser aislado, pues al parecer se hidroliza en los procesos de
purificación, regenerándose el alcohol.
60
Cabe mencionar que los compuestos 2-arilados sin sustitución en 3- muestran fluorescencia
(con excepción del nitro compuesto, según ya se había planteado en los antecedentes); los
compuestos 3-formilados muestran nula fluorescencia, lo cual concuerda con las
observaciones de Tomoda de que los grupos electroatractores nulifican esta propiedad. Sin
embargo, los compuestos 3-hidroximetilados si muestran fluorescencia incrementada en
comparación con las moléculas 2-ariladas sin sustituir en 3-.
Para sintetizar las imidazo[1,2-a]pirimidinas, al igual que en el caso de las imidazo [1,2-
a]piridinas, era necesario utilizar 2-bromoacetofenonas; por esto se decidió utilizar un
método alternativo de síntesis de las mismas ya reportado en la literatura, utilizando N-
bromosuccinimida (NBS) como agente bromante y ácido p-toluensulfónico (APTS) como
catalizador. Se había reportado que compuestos tales como las 4-metoxiacetofenonas
sufrían bromación sobre el anillo de benceno; sin embargo, se resolvió el problema
mediante el control de la temperatura y observando un detalle interesante de dicha reacción:
cuando la reacción de bromación comienza hay un incremento de la temperatura y la
apariencia de la mezcla de reacción se vuelve fluida, hay un incremento de la coloración
naranja y liberación de vapores. Si en ese momento la mezcla de reacción se aparta del
calentamiento, y se continúa la agitación, se observa que después de un tiempo la
coloración naranja desaparece súbitamente y la consistencia se vuelve pastosa. Si en este
momento se toma el producto y aísla de acuerdo al método descrito en la parte
experimental se obtiene un producto de pureza aceptable; y en el caso de los compuestos
dimetoxilados hay una mínima formación de otros productos diferentes al monobromado en
el metileno. A continuación se muestra la Tabla 5.4 con los resultados obtenidos. El
Esquema 5.4 describe la reacción llevada a cabo.
61
O O
Br
NBS
R R
APTS
Esquema 5.4
89 85
Tabla 5.4. 2-Bromoacetofenonas (85).
4-F Sólido blanco 90.0
4-Me Sólido blanco 92.0
4-MeO Sólido blanco 90.0
3-MeO, 4-MeO Semisólido violáceo 85.0
Con el conocimiento de las exitosas variaciones en el disolvente utilizadas por otros

miembros de este grupo de investigación en la síntesis de imidazo [1,2-a]piridinas,
consistentes en la modificación de las condiciones de Lombardino (método en el que se
utiliza como disolvente DME, sustancia bastante costosa), se llevó a cabo la síntesis de
imidazo[1,2-a]pirimidinas 2-ariladas utilizando como disolvente acetona anhidra en el
primer paso. Posteriormente el precipitado formado fue puesto a ebullición en etanol al
90%. De esta manera fue posible obtener los productos deseados con buenos rendimientos
y pureza aceptable. Cabe hacer la aclaración de que no se intentó el método de Julian
debido a que en el trabajo de maestría se obtuvo un producto con poca regioselectividad
(Tabla 5). El Esquema 5 muestra la reacción realizada.
62
O
N N
N Br
+ 1) Acetona anh.
R
N NH2
2) EtOH, reflujo
30 85
Esquema 5.5 R
90
Tabla 5.5. 2-Arilimidazo[1,2-a]pirimidinas (90).
4-F Sólido beige 92.1
4-Me Sólido beige 93.2
4-H Sólido blanco 94.3
4-Cl Sólido beige 97.7
4-NO2 Sólido amarillo 96.7
3-OMe, 4-OMe Sólido beige 96.9
Se siguió el mismo protocolo para la síntesis de 3-formil derivados y 3-hidroxi derivados al

igual que se hizo para con las imidazo[1,2-a]piridinas (Tablas 5.6 y 5.7). Véanse los
Esquemas 5.6 y 5.7, donde se exponen las reacciones llevadas a cabo.
63
N N
N N N N
1) DMF, POCl3
2) H2O
OHC
R Esquema 5.6
R
90 91
Tabla 5.6. 3-Formil-2-arilimidazo[1,2-a]pirimidinas (91).
4-Cl Sólido beige 75.9
4-NO2 Sólido amarillo 90.0
3-OMe, 4-OMe Sólido blanco 82.2
64
N N
N N
N N
1) NaBH4, EtOH
2) HCl diliudo
OHC HOH2C
R Esquema 5.7
91 92 R
Tabla 7. 3-Hidroximetil-2-arilimidazo[1,2-a]pirimidinas (92).
4-MeO Sólido blanco amorfo 90.0
4-Cl Sólido blanco amorfo 90.0
3-OMe, 4-OMe Sólido blanco amorfo 100.0
Las imidazo[1,2-a]pirimidinas mostraron ser más fluorescentes que las imidazo[1,2-

a]piridinas en solución alcohólica. Sus derivados 3-formilados (muchos de los cuales no
está reportados en la literatura) mostraron nula fluorescencia, al igual que en el caso de sus
análogos imidazo[1,2-a]piridinas; sin embargo, los derivados 3-hidroximetilados (no
sintetizados por otros grupos hasta la fecha) mostraron alta fluorescencia.
65
Tomando en cuenta los resultados poco satisfactorios obtenidos con los análogos tipo
piridina 3-clorometilados, se decidió ya no intentar la síntesis de las pirimidinas
corrspondientes.
5.3 Conclusiones.
Fue posible obtener los derivados 3-formilados de imidazo[1,2-a]piridinas y pirimidinas 2-

ariladas mediante la formilación de Vilsmeier-Haack.
Fue posible reducir los aldehídos derivados de imidazo[1,2-a]piridinas y pirimidinas a los

correspondientes alcoholes.
La introducción de un grupo hidroximetilo a la posición 3- de los sistemas imidazo[1,2-

a]piridina y pirimidina incrementa la actividad fluorescente de tales sistemas.
66
CAPÍTULO SEIS
6. REACTIVIDAD DE IMIDAZO[1,2-a]AZINAS ANTE ELECTRÓFILOS: LA

REACCIÓN DE MICHAEL.
6.1. Antecedentes.
Ya se ha mencionado en la Introducción (Capítulo 1) que estas moléculas muestran una

interesante reactividad hacia los electrófilos, de tal forma que la reacciones clásicas de
tipo SEA tienen lugar. En el caso de las imidazo[1,2-a]piridinas se han llegado incluso a
reportar reacciones un poco menos usuales, pero no por ello menos interesantes como la
reacción de Mannich,5 la hidroximetilación directa,53 la formilación de Vilsmeier-
Haack,22 e incluso algunas curiosidades como la reacción con ácidos de Meldrum y
aldehídos.54 Es por todo esto que destacábamos la similitud que dichas moléculas tienen
con el indol en cuanto a su reactividad. Sin embargo, se sabe que el indol es capaz de
reaccionar con aceptores de Michael,55 reacción que no ha sido reportada para el caso de
imidazo[1,2-a]piridinas. Algunos ejemplos sobre la posibilidad de funcionalizar la
posición 3- del indol mediante el uso de electrófilos débiles ante el indol se muestran en
el Esquema 6.1.
67
NH
NH O2NH2CH2C 96
NH
MeOCH2CH2C 95
MeOC 97
NH
NH
NH
93
Me2NH2C 94
OHC 98
NH NH NH
PhN=N 101 HO3S 100 EtO2C.HON=CH2C 99

Esquema 6.1
6.2. Discusiones.
En la literatura se ha reportado que los heterociclos de cinco miembros aromáticos con

un heteroátomo son especialmente reactivos ante electrófilos esto es, que llevan a cabo
con facilidad reacciones de sustitución electrofílica aromática. El indol, el cual puede
ser visto como un anillo de pirrol fusionado a otro benceno (y que en total tiene 10
electrones pi en conjugación), también tiene una reactividad similar a la de sus análogos
no fusionados, aunque un poco atenuada. Llama la atención que las mencionadas
imidazo[1,2-a]azinas tratadas en esta tesis, también poseen reactividad similar a la del
indol. Sin embargo, hasta la fecha no había sido posible efectuar la reacción de
formación C-C de imidazo[1,2-a]piridinas con aceptores de Michael tales como la
acroleína, la MVK, acrilonitrilo y acrilato de etilo. Este grupo de investigación intentó
hacer reaccionar el sistema imidazo [1,2-a]piridina con cada uno de estos aceptores de
Michael, sin embargo, los resultados obtenidos con la mayoría de estas especies en
diferentes condiciones resultaron infructuosos, excepto por la reacción con
metilvinilcetona, proceso que no se encuentra registrado en la literatura. Fue posible
obtener cuatro derivados de ésta reacción según se muestra en la Tabla 6.1. En el
68
Esquema 6.2 se muestra la reacción efectuada y las condiciones de reacción. Se intentó

la purificación de los mismos mediante cromatografía en columna, sin embargo no fue
posible obtener el producto en forma de sólido, aunque si fue lo suficientemente puro
para poder ser observado en los espectros de RMN.
N N N
N
MVK
Ac2O, NaOAc, 60 ºC
O
86 93
R Esquema 6.2 R
Tabla 6.1. 4-(2-Arilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)butan-2-onas
H Semisólido ambarino 58.8
Cl Semisólido ambarino 66.1
F Semisólido ambarino 63.6
MeO Semisólido ambarino 65.1
También se intentó llevar a cabo la reacción de Heck con algunas de las mencionadas
moléculas aceptoras de Michael utilizando como catalizadores cloruro de paladio,
acetato de paladio y (tetrakistrifenilfosfina)paladio usando como disolvente THF
anhidro. Observándose únicamente mezclas complejas y materia prima. Esquema 3.
69
N
Pd(OAc)2/THF
X N
N N
X
PdCl2/THF
Br
94
Pd(PPh3)4/THF
X
Esquema 6.3
O
95
Se llevó a cabo un experimento con uno de los compuestos 3-hidroximetilados de las

imidazo [1,2-a]piridinas introduciéndolo en una mezcla sulfonítrica. Se observó la
formación de un producto de dinitración, lo cual al parecer indica que ocurrió la
sustitución electrofílica aromática ipso. Esquema 6.4.
N N
N N
HNO3 (2 eq)
H2SO4
HO
O2N
92c Esquema 6.4 93

NO2 NO2
Se intentó la reacción de 2-arilimidazo[1,2-a]piridinas con arilaldehídos (otra reacción

clásica de los alcoholes), sin embargo sólo se observó la formación de productos en
muy bajo rendimiento (trazas) que indican la formación del alcohol correspondiente,
pero tan solo como intermediario, ya que las señales de 1H-RMN y su integración
indican la formación del éter, probablemente debido a la estabilidad del ión carbonio
intermediario. Esquema 5.
70
N N
N N
HCl, EtOH
PhCHO
R R
Esquema 6.5
86 94
Finalmente, fueron intentadas las reacciones correspondientes con los aceptores de

Michael e imidazo[1,2-a]pirimidinas 2-ariladas, sin embargo ni siquiera la reacción con
MVK en las condiciones ensayadas con imidazo[1,2-a]piridinas mostró avance y se
recuperó la materia prima.
Esto se puede explicar en función del otro nitrógeno adicional en el caso de la

imidazo[1,2-a]pirimidina lo que podría estar generando un decremento de la densidad
electrónica sobre 3-, y por lo tanto una menor reactividad ante los electrófilos.
6.3. Conclusiones.
De los electrófilos tipo aceptor de Michael utilizados en la reacción de imidazo[1,2-

a]piridinas 2-ariladas únicamente ocurrió la reacción con MVK, reacción no reportada
en la literatura.
Con las imidazo[1,2-a]pirimidinas 2-ariladas no hubo reacción con la MVK y tampoco

con los otros aceptores de Michael ensayados.
No fue posible obtener los productos de la reacción de Heck con MVK, paladio e
imidazo[1,2-a]piridinas y tan solo se recuperó materias primas y mezclas complejas.
Se verificó la reacción de nitración ipso de un compuesto 3-hidroximetilimidazo[1,2-

a]piridina, obteniéndose un producto dinitrado.
Se obtuvieron en trazas derivados éteres de los alcoholes intermediarios resultantes de la

reacción de imidazo[1,2-a]piridinas 2-ariladas y arilaldehídos.
71
7. PARTE EXPERIMENTAL
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear protónica (RMN-1H) a 300 MHz y de 13C
a 75.4 MHz se determinaron en un espectrofotómetro VARIAN MERCURY 300. Otros
más de los espectros de RMN-1H (500 MHz) y de 13C (125 MHz) fueron obtenidos en un
aparato VARIAN MERCURY 500. Fueron utilizados como disolventes CDCl3 y DMSO-d6
de Aldrich. Los desplazamientos químicos (δ) están dados en partes por millón (ppm)
empleando TMS (tetrametilsilano) como referencia interna, en el caso de la RMN-1H
cuando fue utilizado CDCl3 como disolvente; cuando se usó el DMSO-d6 se empleó como
referencia la señal remanente de DMSO. En el caso de la RMN-13C se utilizaron como
referencias las señales remanentes de CDCl3 y DMSO-d6 según fuera el caso. Símbolos
empleados: s = señal simple, d = señal doble, dd = señal doble de dobles; ddd = doble de
doble de dobles, m = señal múltiple.
La determinación de los puntos de fusión se realizó en un aparato electrothermal Modelo

120 ID de capilar y son reportados sin corrección.
La cromatografía de capa fina (ccf) se efectuó sobre láminas de aluminio revestidas de

sílica gel 60-F254 con un espesor de capa de 0.2 mm Merck. Como revelador se empleó una
lámpara de luz ultravioleta (UV) Mineralight de onda corta (254 nm, 60 Hz) modelo UVG-
54.
72
7.1 MÉTODOS DE SÍNTESIS
7.1.1 Método general para la síntesis de 2-bromoacetofenonas.
En un matraz balón de 50 mL equipado con agitación magnética y calentamiento, se colocó

la acetofenona líquida o bien sólida; se inició con el calentamiento y la agitación, y a
continuación se agregó el ácido p-toluensulfónico (APTS, 0.1 equivalentes). Cuando éste se
hubo disuelto por completo se adicionó la N-bromosuccinimida (NBS, 1 equivalente por 1
de acetofenona), cuidando que la temperatura no excediera de los 40 °C. En el caso de
acetofenonas sólidas fue necesario fundir primero éstas y a continuación agregar el APTS,
esperar a su disolución y luego adicionar la NBS. En tal caso, se cuidó que la temperatura
no excediera 5°C más allá de la temperatura de fusión. Se mantuvo en observación la
agitación y el mezclado de las sustancias, observándose por lo general soluciones de color
amarillo. En el momento que se observa decoloración de la solución, el cual es acompañado
también por cambio en la consistencia de la misma, la cual se vuelve un semisólido
pastoso, se considera terminada la reacción. Una vez que se ha enfriado la mezcla a
temperatura ambiente se agrega diclorometano para disolver el contenido y a continuación
se hacen lavados con agua y NaHCO3 para eliminar el APTS residual y la succinimida
formada. La fase orgánica es secada con Na2SO4 anhidro y entonces la solución es
concentrada en rotaevaporador para eliminar el disolvente y obtener así el producto
deseado.
73
Br
2-Bromo-4-fluoracetofenona
De acuerdo con el procedimiento general, empleando 3.0 g de de 4’-fluoroacetofenona

(21.7 mmol), 3.87 g de NBS (21.7 mmol) y 0.37 g de APTS (2.7 mmol). Se obtuvo el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, 4.25 g (90.0%). Los datos
espectroscópicos coincidieron con la literatura.56
H3C
Br
2-Bromo-4-metiloacetofenona
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 3.0 g de de 4’-metilacetofenona (22.4

mmol), de 3.98 g de NBS (22.4 mmol) y de 0.38 g de APTS (2.24 mmol). Se obtuvo un
sólido cristalino blanco que pesó 4.39 g (92.0 %). Los datos espectroscópicos coincidieron
con la literatura.56
74
H3CO
Br
2-Bromo-4-metoxiacetofenona
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 3.0 g de de 4’-metoxiacetofenona

(20.0 mmol), de 3.56 g de NBS (20.0 mmol) y de 0.34 g de APTS (2.0 mmol). Se obtuvo
un sólido cristalino blanco que pesó 4.12 g (90%). Los datos espectroscópicos coincidieron
H3CO
H3CO Br
2-Bromo-3,4-dimetoxiacetofenona
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 3.0 g de de 4’-dimetoxiacetofenona

(16.7 mmol), de 2.97 g de NBS (16.7 mmol) y de 0.29 g de APTS (1.67 mmol). Se obtuvo
un semisólido morado que pesó 3.67 g (85.0 %). Los datos espectroscópicos coincidieron
75
7.1.2 Método general para la síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas de acuerdo al

protocolo experimental de Julian.
En un matraz balón de 50 mL equipado con agitación magnética, calentamiento y reflujo,

se colocó la 2-aminopiridina para disolverla en EtOH en una proporción aproximada de 8
mL por 10 mmol de 2-aminopiridina, y a continuación se agregó NaHCO3
(aproximadamente 1.5 equivalentes por 1 equivalente de 2-aminopiridina) y se agitó la
mezcla para dispersar. A continuación se agregó el bromuro de fenacilo (1.25 equivalentes
por cada equivalente de 2-aminopiridina), y se mantuvo en agitación por 12 horas a
temperatura ambiente. Después de este tiempo se reflujó la mezcla hasta consumo total de
las materias primas, verificándose esto por medio de ccf/uv en un sistema hexano-acetato
de etilo 1:1. Entonces se evaporó el etanol de la mezcla de reacción a presión reducida. El
residuo fue disuelto total o diferencialmente según la imidazo[1,2-a]piridina obtenida en un
disolvente apropiado, y lavado con agua (25 mL aproximadamente por 25 mL de disolvente
en dos ocasiones) para que posteriormente al ser recuperada la fase orgánica fuera secada
con Na2SO4 anhidro. El disolvente fue eliminado por destilación a vacío obteniéndose así el
producto deseado.
N
F
2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 3.60 g de 4’-fluoro-2-

bromoacetofenona (16.59 mmol), 1.42 g de 2-aminopiridina (15.11 mmol) y 2.02 g de
bicarbonato de sodio (24.05 mmol) en 15 mL de etanol; obteniéndose 3.18 g de un sólido
beige (99.4 %) p.f. 137-139 ºC. (pf. lit. 165-166 ºC)57. Los datos espectroscópicos
coincidieron con la literatura.58
76
N
CH3
2-(4-Metilofenil)imidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 10.00 g de 4’-metil-2-

bicarbonato de sodio (83.3 mmol) en 15 mL de etanol; obteniéndose 8.68 g de un sólido
beige (88.7 %) p.f. 114-116 ºC (p.f. lit 115-116 °C)57. Los datos espectroscópicos
2-Fenilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 12.00 g de 2-bromoacetofenona (60.30

mmol), 4.95 g de 2-aminopiridina (52.70 mmol) y 6.90 g de bicarbonato de sodio (82.14
mmol) en 41.0 mL de etanol, obteniéndose 7.46 g de un sólido blanco (73.0 %) p.f. 131-
133 ºC (p.f. lit =135-136 °C)3. Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.57
77
N
OCH3
2-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 4.00 g de 4’-metoxi-2-

bicarbonato de sodio (25.80 mmol) en 30.0 mL de etanol, obteniéndose 3.07 g de un sólido
café claro (82.5 %) p.f. 175-177 ºC. (pf. lit. 142-144 ºC)2. Los datos espectroscópicos
N
Cl
2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 2.50 g de 4’-cloro-2-bromoacetofenona

(10.78 mmol), 1.05 g de 2-aminopiridina (11.19 mmol) y 2.70 g de bicarbonato de sodio
(32.1 mmol) en 35.0 mL de etanol, obteniéndose 2.37 g de un sólido blanco cristalino (96.8
%) p.f. 205-207 ºC. Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.57
78
N
NO2
2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 2.96 g de 4’-nitro-2-bromoacetofenona

(12.13 mmol), 1.00 g de 2-aminopiridina (10.64 mmol) y 1.39 g de bicarbonato de sodio
(16.55 mmol) en 40.0 mL de etanol, obteniéndose 1.82 g de un sólido amarillo (72.0 %)
p.f. 268-269 °C (p.f. lit. 263-264 ºC)2. Los datos espectroscópicos coincidieron con la
literatura.57
79
7.1.3 Método general para la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas por el protocolo

experimental modificado de Lombardino.
En un matraz Erlenmeyer se hizo reaccionar la 2-aminopirimidina (1 equivalente.) con la 2-

bromoacetofenona (1 equivalente.) utilizando acetona anhidra como el disolvente. Se agitó
la mezcla hasta la obtención de un precipitado, el cual fue separado por filtración, lavado
con éter etílico y secado al aire a temperatura ambiente. El sólido fue entonces tratado con
etanol al 90% y NaHCO3 (1.2 Eq.) a reflujo durante una hora, y posteriormente el etanol
fue separado a presión reducida. El sólido obtenido fue lavado nuevamente con éter
dietílico y secado al aire. Se recristalizó de una mezcla etanol agua aproximadamente en
proporción 1:1.
N
F
N
N
2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 6.85 g de 4’-fluoro-2-

bromoacetofenona (31.58 mmol), 3.00 g de 2-aminopirimidina (31.58 mmol) en 15 mL de
acetona anhidra. El sólido recogido fue reflujado en etanol con 3.00 g (35.7 mmol) de
bicarbonato de sodio, obteniéndose 6.20 g de un sólido beige (92.1 %) p.f . 275-277 ºC
(p.f. lit. 238 ºC)14. Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.59
80
N
CH3
N
N
2-(4-Metilofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 4.48 g de 4’-metilo-2-

bicarbonato de sodio, obteniéndose 4.10 g de un sólido beige (93.2 %) p.f. 240-241 ºC (p.f.
240 ºC).60 Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.59
N
N
2-Fenilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 6.28 g de 2-bromoacetofenona (31.58

mmol), 3.00 g de 2-aminopirimidina (31.58 mmol) en 15 mL de acetona anhidra. El sólido
recogido fue reflujado en etanol con 3.00 g (35.71 mmol) de bicarbonato de sodio,
obteniéndose 5.80 g de un sólido blanco (94.3 %) p.f. 245-246 ºC (p.f. lit. 200 ºC).60 Los
datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.59
81
N
OCH3
N
N
2-(4-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 4.82 g de 4’-metoxi-2-

acetona anhidra; El sólido recogido fue reflujado en etanol con 3.00 g (35.71 mmol) de
bicarbonato de sodio, obteniéndose 4.30 g de un sólido blanco (90.70 %) p.f. 265-266 ºC
(lit. 194 ºC).60 Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.59
N
Cl
N
N
2-(4-Clorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 6.13 g de 4’-cloro-2-bromoacetofenona

(26.31 mmol), 2.5 g de 2-aminopirimidina (26.31 mmol) en 15mL de acetona anhidra. El
sólido recogido fue reflujado en etanol con 3.00 g (35.71 mmol) de bicarbonato de sodio,
obteniéndose 5.90 g de un sólido beige (97.7 %) p.f. 267 ºC (p.f. lit. 272 ºC)14. Los datos
espectroscópicos coincidieron con la literatura.60
82
N
NO2
N
N
2-(4-Nitrofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 6.42 g de 4’-nitro-2-bromoacetofenona

(26.31 mmol), 2.50 g de 2-aminopirimidina (26.31 mmol) en 15 mL de acetona anhidra. El
sólido recogido fue reflujado en etanol con 3.00 g (35.71 mmol) de bicarbonato de sodio,
obteniéndose 6.10 g de un sólido amarillo (96.7 %). p.f.: 350 °C (con descomposición)
(p.f. lit. >270 °C)60. Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.59
OCH3
N
OCH3
N
N
2-(3,4-Dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita se partió de 8.17 g de 3’,4’-dimetoxi-2-

bicarbonato de sodio, obteniéndose 7.80 g de un sólido blanco amorfo (96.9%) p.f. 145-
146 ºC (p.f. lit 145-147)61. Los datos espectroscópicos coincidieron con la literatura.61
83
7.1.4 Método general para la síntesis de 2-aril-3-formilimidazo[1,2-a]azinas
En un matraz balón de dos bocas equipado con agitación magnética, embudo de adición y
baño de hielo se adicionó DMF anhidra. Mediante el embudo de adición se agrega gota a
gota oxicloruro de fósforo POCl3 (2 equivalentes) y la mezcla se dejó reaccionar por 15
minutos. Transcurrido el tiempo, con ayuda de otro embudo de adición, se agregó la
imidazo[1,2-a]azina (1 equivalente) previamente disuelta en la menor cantidad posible de
DMF anhidra. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura variable
dependiendo de la imidazo[1,2-a]azina utilizada; el tiempo de agitación a 0 °C fue por lo
general de 2 horas (si se trató de imidazo[1,2-a]azinas solubles en DMF a esa temperatura)
y luego se llevó a temperatura ambiente dejándose en agitación una hora más. En el caso de
sustancias no solubles en DMF a temperatura ambiente, se forzó la disolución mediante
calor y entonces la reacción fue llevada a temperatura de 100 °C con 2 horas de agitación.
Se deja enfriar la mezcla de reacción hasta que alcanza la temperatura ambiente.
Los crudos de reacción fueron vertidos en una mezcla de hielo-agua y con ayuda de una
solución de NaOH 15% es llevado el pH a neutralidad. El sólido precipitado se filtró con
ayuda de vacío.
CHO
N
F
2-(4-Fluorofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 3.00 g de 2-(4-florofenil)imidazo[1,2-

a]piridina (14.15 mmol), 10.36 g de DMF anhidra (10.98 mL, 141.98 mmol) y 4.35 g de
oxicloruro de fósforo (2.6 mL, 28.46 mmol), obteniéndose 2.91 g de un sólido blanco
amorfo (85.7 %) p.f. 158-160 ºC.
84
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 9.98 (1H, s, CHO); 9.55 (1H, dd, J56=7.0, J57=1.2, J58=1,
H5); 7.96 (J2’3’=9.0, J2’F=7 , H2’), 7.89 (J58=1, J68=1, J78=9.0, H8), 7.74 (J57=7.0, J67=7.0,
J78=9.0, H7), 7.38 (J2’3’=9.0, J3’F=9.0, H3’), 7.33 (J56=7.0, J67=7.0, J68=1, H6) ppm.
13
C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 179.1 (CCHO), 164.0 y 162.1 (C4’), 155.5 (C5), 147.0 (C8a),
131.8 y 131.8 (C2’), 131.1 (C7), 128.7 y 128.6 (C1’), 128.1 (C2), 120.0 (C3), 117.1 (C8),
116.0 y 116.0 (C3’), 115.7 (C6).
CHO
N
CH3
2-(4-Metilofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 3.53 g de 2-(4-

metilofenil)imidazo[1,2-a]piridina (16.96 mmol), 15.10 g de DMF anhidra (16.00 mL,
206.90 mmol) y 3.12 g de oxicloruro de fósforo (1.86 mL, 20.40 mmol), obteniéndose 3.90
g de un sólido blanco amorfo (99.2 %) p.f. 174-177 ºC.
1H-RMN (CDCl3) 9.98 (1H, s, HCHO); 9.54 (1H, J56=6.5, J67=6.3, J68=1.0, H5); 7.87 (1H,
J68=1.0, J78=9.0, H8); 7.78 (2H, J2’3’=9.0, H2’); 7.72 (1H, J57=1.5, J67=6.3, J78=9.0, H7); 7.35
(2H, J2’3’=9.0, H3’); 7.31 (1H, J56=6.5, J67=6.3, J68=1.0, H6), 2.38 (3H, s, CH3) ppm.
13
C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 179.1 (CCHO), 156.7 (C5), 147.0 (C8), 139.4 (C1’), 131.0
(C4’), 129.5 (C3’), 129.4 (C2’), 129.3 (C2), 128.1 (C7), 119.9 (C3), 117.0 (C8), 115.8 (C6),
20.8 (CH3) ppm.
85
CHO
2-Fenil-3-formilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 2.65 g de 2-fenilimidazo[1,2-

amorfo (76.6 %) p.f. 147-149 ºC.
1H-RMN (300 Mhz, CDCl3) 10.07 (1H, s, CHO); 9.66 (1H, J56= 6.8, H5); 7.85-7.80 (3H,
H8 y H2’); 7.61-7.52 (4H, H7, H4’ y H3’); 7.13 (1H, J67=6.3, J68=1.1, H6) ppm.
13
C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 179.5 (CCHO), 158.3 (C5), 147.7 (C8a), 144.0 (C1’), 132.3
(C2), 130.4 (C4’), 129.8 (C3’), 128.8 (C2’), 128.8 (C7), 120.7 (C3), 117.4 (C8), 115.2 (C6)
ppm.
CHO
N
OCH3
2-(4-Metoxifenil)-3-formilimidazo[1,2-a]piridina

metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (13.39 mmol), 9.82 g de DMF anhidra (10.40 mL,
134.49 mmol) y 4.19 g de oxicloruro de fósforo (2.5 mL, 27.37 mmol), obteniéndose 3.05 g
de un sólido blanco amorfo (90.3 %) p.f. 187-190 ºC.
86
1H-RMN (300 Mhz, CDCl3) 10.06 (1H, s, CHO); 9.65 (1H, d, J56=6.8, J57=1.2, H5);
7.81-7.77 (3H, m,H2’ y H8); 7.57( IH, ddd, J57=1.2 y J67=7.0, H7); 7.13-7.04 (3H, m, H6 y
H3’); ; 3.89 (3H, s, OCH3) ppm
13
C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 179.4 (CCHO), 161.1 (C4’), 158.2 (C5), 147.7 (C8A), 131.1
(C2’), 130.3 (C7), 128.8 (C1’), 124.8 (C3), 120.4 (C2), 117.2 (C8), 115.0 (C6), 114.4 (C3’)
CHO
N
Cl
2-(4-Clorofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 3.00 g de 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-

amorfo (86.5 %) p.f. 245-251 ºC.
1H-RMN (300 Mhz, CDCl3) 10.01 (1H, s, CHO); 9.56 (1H, d, J56=7.0, H5); 7.94 (2H, d,
J2’3’=7.0, H2’), 7.91(IH, d, J78=9.0, H8); 7.75 (1H, ddd,J67=7.5, J78=9.0 H7); 7.62 (2H, d,
J2’3’=7.0, H3’); 7.34 (1H, ddd, J56=7.0, J67=7.5, H6)
13
C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 179.0 (CCHO), 155.0 (C5), 146.9 (C8A), 134.6 (C1’), 131.2
(C3’), 131.1 (C4’), 130.9 (C2), 128.8 (C2’), 128.1 (C7), 120.0 (C3), 117.1 (C8), 116.0 (C6).
87
CHO
N
NO2
2-(4-Nitrofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 3.00 g de 2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-

oxicloruro de fósforo (2.3 mL, 25.18 mmol), obteniéndose 3.30g de un sólido amarillo
amorfo (98.4 %) p.f. 269-270 ºC.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 10.12 (1H, s, CHO); 9.64 (1H, d, J56=6.9, H5); 8.40
(2H, d, J2’3’=9, H3’); 8.17 (2H, d, J23=9, H2’); 7.89 (1H, d, J78=9, H8); 7.77-7.71 (1H, m, H7);
7.32 (1H, td, J56=6.9, J67=6.9, J68=1.2, H6)
CHO
N
F
N
N
2-(4-Fluorofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina

fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (4.69 mmol), 5.30 g de DMF anhidra (5 mL, 72.60
mmol) y 1.44 g de oxicloruro de fósforo (0.87mL, 9.38 mmol), obteniéndose 0.72 g de un
sólido blanco amorfo (63.7 %) p.f.: 213-215°C (173-175 ºC).
88
1
H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 10.04 (1H, s, HCHO), 9.81 (1H, dd, J56=7.0, J57=2.0, H5),
8.89 (1H, dd, J57=2.0, J67=4.0, H7); 8.02 (1H, dd, J2’3’=9.0, J2’F=5.5, H2’) 7.44-7.38 (3H, m,
H3’ y H6) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 179.8 (CCHO), 164.2 y 162.2 (J4’F=, C4’), 155.9 (C2),
155.1 (C7), 149.5 (C8a), 136.4 (C5), 131.9 y 131.8 (J2’F=, C2’), 128.2 y 128.2 (J2’F=, C1’),
118.3 (C3), 115.9 y 115.8 (J3’F=, C3’), 112.1 (C6), ppm.
CHO
N
CH3
N
N
2-(4-Metilofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina

metilofenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (4.78 mmol), 5.30 g de DMF anhidra (5 mL, 72.60
mmol) y 1.47 g de oxicloruro de fósforo (0.89 mL, 9.56 mmol), obteniéndose 0.90 g de un
sólido blanco amorfo (79.6 %) p.f.: 216-218°C
1
H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) 10.04 (1H, s, HCHO), 9.80 (1H, dd, J56=7.0, J57=2.5, H5),
8.87 (1H, dd, J57=2.5, J67=6.5, H7); 7.83 (2H, d, J2’3’=8.0, H2’); 7.41 (1H, dd, J56=7.0,
J67=6.50, H6); 7.37 (2H, dd, J2’3’=8.0, H3’) 2.39 (3H, s, CH3) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 179.9 (CCHO), 157.3 (C2), 155.1 (C7), 149.6 (C8a), 139.9
(C1’), 136.5 (C5), 129.6 (C2’), 129.5 (C3’), 128.9 (C4’), 118.3 (C3), 112.0 (C6), 20.9(CH3).
89
CHO
N
N
2-Fenil-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 1.00 g de 2-fenilimidazo[1,2-

a]pirimidina (5.13 mmol), 5.30 g de DMF anhidra (5 mL, 72.60 mmol) y 1.57 g de
amorfo (71.9%). p.f.: 165-168 °C.
1
H-RMN (300 MHz, CDCl3) 10.10 (1H, s, HCHO), 9.86 (1H, d, J56=6.7, H5), 8.83 (1H, d,
J67=4.1, H7); 7.89 (2H, m, H2’); 7.54-7.53 (3H, m, H3’ y H4’); 7.26 (1H, m, H6) ppm.
13
C-RMN (75.5 MHz, CDCl3) 180.1 (CCHO), 158.8 (C2), 154.7 (C7), 150.2 (C8a), 136.4
(C5’), 131.7 (C1), 130.3 (C3’), 129.5 (C3’), 128.9 (C2’), 118.3 (C6), 111.6 (C3) ppm.
CHO
N
OCH3
N
N
2-(4-Metoxifenil)-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina

metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (4.44 mmol), 5.30 g de DMF anhidra (5 mL, 72.60
sólido blanco amorfo (80.3%). p. f. 17-179 168-169 (p.f. lit. 170-171).
90
1
8.01 (1H, dd, J57=2.5, J67=7.0, H7); 7.87 (2H, d, J2’3’=7.0, H2’); 7.16 (1H, dd, J56=7.0,
J67=7.0, H6); 7.06 (2H, dd, J2’3’=7.0, H3’), 3.89 (3H, s, CH3) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 180.0 (CCHO), 161.5 (C4’), 159.0 (C2), 154.3 (C7), 150.3
(C8a), 136.3 (C5), 131.4 (C2’), 124.1 (C1’), 118.5 (C3), 114.5 (C3’), 111.1 (C6), 55.4 (OCH3).
CHO
N
Cl
N
N
2-(4-Clorofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 1.00 g de 2-(4-clorofenil)imidazo[1,2-

oxicloruro de fósforo (0.81 mL, 8.74 mmol), obteniéndose 0.85 g de un sólido beige
amorfo (75.9%) p.f. 202-204°C.
1
8.89 (1H, dd, J57=2.0, J67=4.0, H7); 7.98 (2H, d, J2’3’=8.5, H2’); 7.62 (2H, d, J2’3’=8.5, H3’);
7.44 (1H, dd, J56=6.5, J67=4.0, H6) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 179.9 (CCHO), 155.5 (C2), 155.3 (C7), 149.5 (C8a), 136.6
(C5), 135.1 (C1’), 131.4 (C3’), 130.6 (C4’), 129.0 (C2’), 118.6 (C3), 112.3 (C6) ppm.
91
CHO
N
NO2
N
N
2-(4-Nitrofenil)-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 1.00 g de 2-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-

oxicloruro de fósforo (0.78 mL, 8.34 mmol), obteniéndose 0.92 g de un sólido amarillo
mostaza amorfo (90.0%) p.f.: 277-270 °C
1
8.95 (1H, dd, J57=2.0, J67=7.0, H7); 8.41 (2H, d, J2’3’=8.5, H3’); 8.27 (2H, d, J2’3’=8.5, H2’);
7.49 (1H, dd, J56=6.5, J67=7.0, H6) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 180.0 (CCHO), 155.6 (C7), 154.0 (C4’), 149.56 (C2),
148.1 (C8a), 137.9 (C1’), 136.7 (C5), 131.8 (C4), 130.9 (C3’), 123.9 (C2’), 119.2 (C3), 112.6
(C6) ppm.
92
CHO OCH3
N
OCH3
N
N
2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-formilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo con la metodología descrita, se partió de 1.00 g de 2-(3,4-

dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidina (3.92 mmol), 5.30 g de DMF anhidra (5 mL, 72.60
sólido blanco amorfo (82.2%). 230°C (con descomposición.)
1
8.83 (1H, dd, J57=2.0, J67=7.0, H7); 7.56 (1H, d, J2’6’=2.0, H2’); 7.42 (1H, dd, J5’6’=8.5, H6’);
7.22 (1H, dd, J56=6.5, J67=7.0, H6); 7.03 (1H, d, J5’6’=6.5, H5’); 3.98 (1H, s, OCH3) y 3.97
(1H, s, OCH3) ppm.
13
C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) 179.7 (CCHO), 158.5 (C2), 154.1 (C7), 150.8 (C3’), 149.9
(C8a), 149.1 (C4’), 136.0 (C3), 124.1 (C5), 122.8 (C6’), 118.3 (C1’), 112.1 (C2’), 111.0 (C6),
110.8 (C5’), 55.7 (OCH3), 55.7 (OCH3) ppm.
93
7.1.5 Método general para la síntesis de 2-aril-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]azinas.
En un matraz balón de dos bocas equipado con agitación magnética, se suspendió el

derivado formilado correspondiente (1 equivalente) en EtOH (aproximadamente 5mL por
mmol) y se agrega NaBH4 (2 equivalentes para piridinas y 1 equivalente para pirimidinas)
en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente
hasta la disolución total del contenido, posteriormente se añadió NH4Cl en solución o bien
HCl diluído para eliminar el hidruro en exceso. El sólido formado se filtró y se lavó con
tres porciones de agua.
CH2OH
N
F
2-(4-Fluorofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 1.50 g de 2-(4-fluorofenil)-3-

formilimidazo[1,2-a]piridina (6.25 mmol) y 0.94 g de borohidruro de sodio (25.00 mmol)
en 10 mL de etanol; obteniéndose 1.25 g de un sólido blanco amorfo (83.0 %) p.f. 91-94 ºC
1
H-RMN. (300MHz, DMSO-d6) 8.52 (1H, d, J56=6.9, H5); 8.00 (2H, dd, J2’3’=9.0, J3’F=5.7,
H2’); 7.57 (1H, d, J78=9.3, H8); 7.37-7.29 (3H, m, H7 y H3’); 6.87 (1H, t, J56=6.9, H6); 5.54
(1H, s, OH); 4.91 (2H, s, CH2) ppm
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 163.4 y 161.0 (J4’F=, C4’), 143.91 (C5), 141.8 (C8a),
130.9 y 130.8 (C2), 130.1 y 130.0 (C2’), 125.1 y 125.1 (C1’), 120.4 (C3), 116.6 (C8), 115.6 y
115.3 (C3’), 112.1 (C6), 52.0 (CH2).
94
CH2OH
N
CH3
2-(4-Metilofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 3.50 g de 2-(4-metilofenil)-3-

en 20 mL de etanol, obteniéndose 2.87 g de un sólido blanco amorfo (81.3 %) p.f. 91-94 ºC
1
H-RMN (300MHz, DMSO-d6) 8.45 (1H, d, J56=6.9, H5); 7.74 (2H, d, J2’3’=8.1, H2’);
7.61 (1H, d, J78=9.3, H8); 7.33-7.28 (3H, m, H3’ y H7); 6.98 (1H, dd, J56=6.9, J67=6.9, H6);
5.45 (1H, t, J=5.1, OH); 4.91 (2H, d, J=5.1, CH2); 2.36 (3H, s CH3) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 143.9 (C5), 142.9 (C8a), 136.9 (C1’), 131.6 (C4’), 129.1
(C3’), 128.1 (C2’), 125.1 (C2), 124.9 (C7), 120.2 (C3), 116.5 (C8), 112.0 (C6), 52.2 (CH2),
20.8 (CH3).
CH2OH
2-Fenil-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.50 g de 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-

a]piridina (2.25 mmol) y 0.11 g de borohidruro de sodio (2.94 mmol) en 20 mL de etanol
obteniéndose 0.43 g de un sólido beige amorfo (85.3 %) p.f. 227-232 ºC.
95
1
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8.46 (1H, dd, J56=6.9, J57=1.2, H5); 7.84 (2H, d, J2’3’=6.9,
H2’); 7.61 (1H, dd, J68=1.2, J78=8.1, H8); 7.48 (2H, dd, J2’3’=6.9, J3’4’= 7.2, H3’); 7.38 (1H,
dd, J3’4’= 7.2, H4’); 7.30 (1H, ddd, J57=1.2, J67=6.9, J78=8.1, H7); 6.98 (1H, ddd, J56=6.9,
J67=6.9, J68=1.2, H6); 5.44 (1H, s, OH); 4.92 (2H, s, CH2) ppm.
13
(C3’), 128.2 (C4’), 125.0 (C2), 124.8 (C7), 120.4 (C3), 116.6 (C8), 111.9 (C6), 52.8 (CH2).
CH2OH
N
OCH3
2-(4-Metoxifenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.33 g de 2-(4-metoxifenil)-3-

formilimidazo[1,2-a]piridina (1.31 mmol) y 0.06 g de borohidruro de sodio (1.58 mmol) en
15 mL de etanol, obteniéndose 0.27 g de un sólido blanco amorfo (81.2 %) p.f. 171-173 ºC.
1
H-RMN (300MHz, DMSO-d6) 8.43 (1H, J56= 7.2, J57=1.5, H5); 7.77 (2H, J2’3’=9.0, H2’);
7.57 (1H, J78=9.0, J68=1.2, H8); 7.28 (1H, J57=1.5, J67=6.6, J78=9.0, H7); 7.04 (2H, J2’3’=9.0,
H3’); 6.95 (1H, J67=6.6, H6); 5.37 (1H, JCH2OH=5.1, OH); 4.90 (2H, JCH2OH=5.1, CH2); 3.82
(3H, s, OCH3) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 157.0 (C4’), 141.9 (C5), 140.9 (C8a), 127.4 (C2’), 124.9
(C4’), 123.0 (C1’), 122.7(C2’), 117.8 (C3), 114.5 (C8), 112.0 (C3’), 109.8 (C6), 53.2
(CH2), 50.3 (OCH3).
96
CH2OH
N
Cl
2-(4-Clorofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.50 g de 2-(4-clorofenil)-3-

formilimidazo[1,2-a]piridina (1.15 mmol) y 0.17 g de borohidruro de sodio (4.60 mmol) en
15 mL de etanol; obteniéndose 0.45 g de un sólido blanco amorfo (90.0 %) p.f. 204-208 ºC
1
H-RMN (300MHz, DMSO-d6) 8.46 (1H, d, J56=6.9, H5); 7.87 (2H, d, J2’3’=8.8, H2’);
7.60 (1H, d, J78=9, H8); 7.52 (2H, d, J2’3’=8.8, H3’); 7.31 (1H, ddd, J78=9, J67=6.8, J57=1.2,
H7); 6.98 (1H, td, J56=6.9, J67=6.8, J68=1.2, H6); 5.47 (1H, t, J=4.8, OH); 4.92 (2H, d,
J=4.8, CH2) ppm
13
(C3’), 128.2 (C4’), 125.0 (C2), 124.8 (C7), 120.4 (C3), 116.6 (C8), 111.9 (C6), 52.8 (CH2).
CH2OH
N
NO2
2-(4-Nitrofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]piridina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 2.00 g de 2-(4-nitrofenil)-3-

en 60 mL de etanol, obteniéndose 1.12 g de un sólido café amorfo (52.7 %) p.f. 244-247
ºC.
97
1
H-RMN(300MHz, DMSO-d6) 8.49 (1H, J56=6.9, J57=1.2, H5), 8.33 (2H, J2’3’=8.7, H3’);
8.14 (2H, J2’3’=8.7, H2’); 7.62 (1H, J68=1.2, J78=9.0, H8); 7.34 (1H, J57=1.2, J67=6.6, J78=9.0,
H7); 7.00 (1H, J56=6.9, J67=6.6, J68=1.2, H6); 5.55 (1H, JCH2OH=5.1, OH); 4.97 (2H,
JCH2OH=5.1, CH2) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 146.3 (C5), 144.2 (C8a), 140.8 (C1), 140.3 (C3), 128.6
(C3’), 125.4 (C4’), 125.0 (C2), 123.4 (C2’), 122.2 (C7), 116.8 (C8), 112.3 (C6).
CH2OH
N
F
N
N
2-(4-Fluorofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.10 g de 2-(4-fluorofenil)-3-

formilimidazo[1,2-a]pirimidina (0.41 mmol) y 0.02 g de borohidruro de sodio (0.53 mmol)
en 5 mL de etanol, obteniéndose 0.09 g de un sólido blanco amorfo (90.0 %). P.f.: 242 °C
(con descomposición).
1
H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) 9.01 (1H, dd, J56=6.5, J57=2.0, H5), 8.59 (1H, dd, J57=2.0,
J67=4.0, H7); 7.92 (2H, dd, J2’3’=11.5, J2’F=5, H2’); 7.34 (2H, dd, J2’3’=11.5, J3’F=9.0, H3’);
7.14 (1H, dd, J57=2.0, J67=4.0, H6); 5.72 (1H, s, OH); 4.90 (2H, s, CH2) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 163.0 y 161.0 (J4’F=, C4’), 150.4 (C7), 147.0 (C8a), 142.4
(C2), 133.6 (C5), 130.2 y 130.2 (J2’F=, C2’), 130.1 (C1’), 119.2 (C6), 115.6 y 115.4 (J3’F=,
C3’), 108.6 (C3), 51.5 (CH2).
98
CH2OH
N
CH3
N
N
2-(4-Metilofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.10 g de 2-(4-metilofenil)-3-

en 5 mL de etanol; obteniéndose 0.08 g de un sólido blanco amorfo (80 %). p. f.:184-185
°C.
1
J67=7.0, H7); 7.90 (2H, d, J2’3’=8.0, H2’); 7.57 (2H, dd, J2’3’=8.0, H3’); 7.13 (1H, dd, J56=6.5,
J67=7.0, H6); 5.70 (1H, s, OH); 4.91 (2H, s, CH2); 3.38 (3H, s, CH3) ppm.
13
(C1’), 132.7 (C4’), 129.8 (C3’), 128.6 (C2’),119.6 (C6), 108.6 (C3), 55.9 (CH2), 51.5(CH3).
CH2OH
N
N
2-Fenil-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.10 g de 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-

a]pirimidina (0.45 mmol) y 0.02 g de borohidruro de sodio (0.53 mmol) en 5 mL de etanol;
obteniéndose 0.10 g de un sólido blanco amorfo (100.0 %) .
99
CH2OH
N
OCH3
N
N
2-(4-Metoxifenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.10 g de 2-(4-metoxifenil)-3-

en 5 mL de etanol, obteniéndose 0.09 g de un sólido blanco amorfo (90.0 %) . p.f.: 228 ° C
1
J67=4.0, H7); 7.82 (2H, d, J2’3’=8.5, H2’); 7.12 (1H, dd, J56=6.5, J67=4.0, H6); 7.08 (2H, dd,
J2’3’=8.5, H3’); 5.62 (1H, s, OH); 4.90 (2H, s, CH2); 3.83 (3H, s, OCH3) ppm.
13
C-RMN(125 MHz, DMSO-d6) 159.2 (C4’), 149.9 (C7), 147.1 (C8a), 143.6 (C2), 133.3
(C5), 129.5 (C2’), 126.2 (C1’), 118.4 (C6), 114.1 (C3’), 108.3 (C3), 55.2 (CH2), 51.7(OCH3)
ppm.
CH2OH
N
Cl
N
N
2-(4-Clorofenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.10 g de 2-(4-clorofenil)-3-

100
en 5 mL de etanol, obteniéndose 0.09 g de un sólido blanco amorfo (90.0 %). p.f.: 165 ° C
1
J67=4.0, H6); 5.65 (1H, s, OH); 4.92 (2H, s, CH2) ppm.
13
(C1’), 132.6 (C4’), 129.9 (C2’), 128.7 (C3’), 119.4 (C6), 108.7 (C3), 56.0 (CH2).
CH2OH OCH3
N
OCH3
N
N
2-(3,4-Dimetoxifenil)-3-hidroximetilimidazo[1,2-a]pirimidina
De acuerdo a la metodología descrita se partió de 0.10 g de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-

en 5 mL de etanol, obteniéndose 0.10 g de un sólido blanco amorfo (100.0%) . p. f. 182° C
(con descomposición)
1
J67=4.0, H6); 7.08 (1H, d, J5’6’=8.0, H5’) 5.67 (1H, s, OH); 4.91 (2H, s, CH2) ppm.
13
C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) 149.9 (C7), 148.8 (C4’), 148.7 (C3’), 147.0 (C8a), 143.7
(C2), 133.3 (C5), 126.4 (C1’), 120.7 (C6’), 118.6 (C3), 111.8 (C2’), 111.8 (C5’), 108.6 (C6),
55.5 y 55.4 (OCH3), 51.7 (CH2).
101
7.1.6 Método general para la síntesis de 4-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)butan-2-

onas.
En un matraz balón de dos bocas, equipado con un embudo de adición, agitación magnética
y calentamiento fue disuelta la imidazo[1,2-a]piridina en anhídrido acético en el cual
previamente se había adicionado ácido acético y acetato de sodio para finalmente agregar
gota a gota metilvinilcetona. La reacción fue dejada en agitación a 60 ºC por 24 horas,
tiempo después del cual la mezcla se dejó enfriar y fue agregada agua y se agitó por media
hora. Pasado este tiempo, se agregó bicarbonato de sodio hasta lograr la neutralización. Fue
extraída esta mezcla con cloruro de metileno y recuperadas las fracciones orgánicas se
secaron con sulfato de sodio anhidro para ser evaporado el disolvente a presión reducida. El
semisólido remanente fue intentado purificar por columna de sílica-gel con una mezcla
hexano-acetato de etilo (80:20). Finalmente se pudo recuperar el producto en forma de
semisólido y separado de la materia prima sin reaccionar.
N
N
4-(2-Fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)butan-2-ona
De acuerdo a la metodología general se partió de 0.5 g (2.58 mmol) de 2-fenilimidazo[1,2-

a]piridina, 0.43 mL (0.36 g, 5.16 mmol, 2 eq.) de MVK, 5 mL de anhídrido acético y 0.42 g
de NaOAc (5.16 mmol, 2 eq), obteniéndose 0.40 g (58.8%) de un sólido cristalino de color
beige. P.f. 124-126°C
102
1
H-RMN(500 MHz, CDCl3) 8.02(IH, dd, J56=6.9, J57= 1.2 H5); 7.75 (2H, d, J2’3’=6.9,
H2’); 7.63 (IH, dd, J78= 9.0, J68=1.5, H8); 7.45 (2H, dd, J2’3’= 7.8, J3’4’=7.5, H3’); 7.34 (IH,
d, J3’4’=7.5, H4’); 7.16 (IH, DD, J57=1.2, J56= 6.9, J67=1.2 , H7); 6.82 (IH, DD, J56=6.9,
J67=6.9, J68=1.5, H6); 3.37 (2H, t, JCH2CO=8.1, -CH2CO-); 2.80 (2H, t, JCH2Het=8.1, -
CH2Het-).
13
C-RMN (125 MHz, CDCl3-d6) 207.1 (CO); 144.4 (C2); 142.2 (C8A’); 134.5 (C1’); 128.5
(C2’); 127.9 (C3’); 127.5 (C4’); 123.8 (C5); 123.0 (C8); 118.96 (C3); 117.4 (C7); 112.1 (C6);
41.1 (CCH2CO); 29.9 (CCH3); 17.2 (CCH2Het).
N N
Cl
4-(2-(4’-Clorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)butan-2-ona
De acuerdo a la metodología general se partió de 0.5 g (2.19mmol) de 2-(4-

clorofenil)imidazo[1,2-a]piridina, 0.37 mL (0.31 g, 4.38 mmol, 2 eq.) de MVK, 5 mL de
anhídrido acético y 0.35 g de NaOAc (4.38 mmol, 2 eq), obteniéndose 0.43 g (66.1%) de
un sólido cristalino blanco. Pf. 130-132
1
H-RMN(500 MHz, CDCl3) 8.04 (1H, dd, J56=6.6, J57=1.2, H5 ); 7.71 (2H, d, J2’3’=8.7,
H2’); 7.63 (1H,dd, J78=6.3, J68= 1.2, H8); 7.43 (2H, d, J2’3’=8.7, H3’); 7.19 (1H, DD,
J67=9.0, J68=1.2, J78=6.3, H7); 6.86 (1H, d, J56=6.6, J67=9.0, J68=1.2, H6); 3.37 (2H,t, J=7.2,
CH2CO); 2.81 (2H, t, J=7.2, CH2Het); 2.16 (3H, s, CH3).
103
13
C-RMN (125 MHz, CDCl3-d6) 206.9 (CO), 144.5 (C2), 141.2 (C8A), 133.4 (C4’), 133.1
(C1), 129.2 (C2’), 128.8 (C3’), 124.1 (C5), 123.1 (C8), 119.2 (C3), 117.6 (C7) , 112.3 (C6),
41.2 (CH2CO), 30.0 (CH3), 17.3 (CH2Het).
N N
4-(2-(4’-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)butan-2-ona
De acuerdo a la metodología general se partió de 0.5 g (2.36 mmol) de 2-(4-

fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina, 0.39 mL (0.33 g, 4.72 mmol, 2 eq.) de MVK, 5 mL de
un semisólido de color ambarino
104
N
N
OCH3
4-(2-(4’-Metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)butan-2-ona
De acuerdo a la metodología general se partió de 0.5 g (2.23 mmol) de 2-(4-

metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina, 0.36 mL (0.31 g, 4.46 mmol, 2 eq.) de MVK, 5 mL de
un semisólido de color ambarino.
1
H-RMN(500 MHz, CDCl3) 8.0 (1H, d, J56=6.6, H5 ), 7.69 (2H, d, J2’3’=8.7, H2’), 7.61
(1H, d, J78=9.3, H8), 7.16 (1H, d, J67=6.9, J78=9.3, H7), 6.99 (2H, d, J2’3’=8.7, H3’), 6.81
(1H,dd, J67=9.3, J56=6.6, H6), 3.85 (3H, s, OCH3 ), 3.35 (2H, t, J=7.8, CH2CO ), 2.80 (2H, t,
J=7.8, CH2Het), 2.14 (3H, s, CH3).
13
C-RMN (125 MHz, CDCl3-d6) 207.2 (CO), 159.1 (C4’), 144.3 (C2), 142.2 (C8A), 129.1
(C2’), 127.1 (C1), 123.6 (C5), 122.9 (C8), 118.2 (C3), 117.3 (C7), 114.0 (C3’), 111.9 (C6),
55.18 (CH3), 41.18 (CH2CO), 29.9 (CH3), 17.3 (CH2Het).
105
7.1.7 Otros compuestos accesorios aromáticos.
N
N
HO
H
Oxima de la 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-a]piridina
En un matraz de bola de 50 mL equipado con agitación magnética y calentamiento fueron

colocados 0.5 g (2.25 mmol) de 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-a]piridina (1 equivalente), y
fueron disueltos en 7mL de ácido acético glacial. A continuación fueron agregados 0.17 g
(0.19 mmol, 1.2 eq.) de clorhidrato de hidroxilamina. La agitación fue mantenida por 24 h a
una temperatura de 70 ºC. Pasado este tiempo, y después de que la reacción llegó a
temperatura ambiente, el medio ácido fue neutralizado con bicarbonato de sodio. El residuo
fue resuspendido en agua y hielo, formándose un precipitado. Esto fue separado por
filtración al vacío y lavado con agua, obteniéndose 0.4 g de un sólido beige que resultó ser
el producto deseado (75.5 %).
106
N
N
S
N
N
H H
H2N
Tiosemicarbazona de la 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-a]piridina

colocados 0.50 g (2.25 mmol) de 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-a]piridina, y fueron disueltos
en 5mL de ácido acético glacial. A continuación fueron agregados 0.22 g (2.42 mmol, 1.1
eq.) de tiosemicarbazida. La agitación fue mantenida por 24 h a una temperatura de 60 ºC.
Pasado este tiempo, y después de que la reacción llegó a temperatura ambiente, el medio
ácido fue neutralizado con bicarbonato de sodio. El residuo fue resuspendido en agua, de tal
manera que se disolvieron las sales y quedó un precipitado amarillo. Este precipitado fue
separado mediante filtración al vacío y lavado con dos porciones de agua, obteniéndose
0.64 g de un sólido amarillo que resultó ser el producto deseado (97.0%).
107
N
N
2-Fenil-3-cianoimidazo[1,2-a]piridina

colocados 0.40 g ( 1.69 mmol) de la oxima de la 2-fenil-3-formilimidazo[1,2-a] piridina y
estos fueron resuspendidos en 5 mL de anhídrido acético (5.41 g, 53.04 mmol) al cual
también se agregó 1.5 eq de sulfato de sodio anhidro (0.36 g, 2.53 mmol). La mezcla fue
calentada a reflujo y agitada durante 12 h. al final de este tiempo, la mezcla de reacción fue
llevada a neutralidad por adición de agua y agitada por media hora y después adicionando
bicarbonato de sodio anhidro hasta la desaparición de efervescencia. La mezcla neutra fue
extraída con cloruro de metileno y esta porción orgánica fue secada con sulfato de sodio
anhidro. El disolvente fue evaporado a presión reducida, obteniéndose 0.30 g de un
semisólido beige que resultó ser el producto deseado (76.9 % ).
Los datos coinciden con la literatura.
108
7.1.8. Procedimiento general para la reacción de 2-aminopiridinas con 1,3-

dicloroacetona y 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona.
Bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 2-aminopiridina (5.3 mmol) en acetona

(5mL) fue agitada a temperatura ambiente. A esta solución, una solución previamente
preparada de 1,3-dicloroacetona 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetona (5.3 mmol) en 5 mL de
acetona fue adicionada. Después de un periodo de tiempo (1-12 h) un precipitado se formó,
el cual fue colectado por filtración. El sólido fue lavado con acetona fría (2 x 5mL) y
secado.
Cl
H
N OH
Cl
N
Br
Cloruro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-6-bromo-2-clorometilimidazo[1,2-a]piridinio.
Fue preparado de acuerdo con el procedimiento general y aislado como un polvo café
brillante. p.f. 290 °C (dec).
1
H-NMR (DMSO-d6) δ 7.90(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz) 4.71(d, 1H, J= 12
Hz), 4.60 (d, 1H, J= 12 Hz), 3.97 (s, 2H).
13
C NMR δ. 155.00, 145.27, 128.23, 107.50, 87.68, 65.19, 48.07.
109
Cl
H
N OH
Cl
N
Cloruro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-2-clorometilimidazo[1,2-a]piridinio.
Fue preparado de acuerdo con el procedimiento general y aislado como un polvo blanco,
p.f. 288 °C.
1
H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 8.03 (dt, 1H, J= 2.0, J= 12 Hz), 7.14 (dd,
1H, J= 1.2, J= 12 Hz), 7.05 (ddd, 1H, J= 1.2, J= 8.8, J= 12 Hz), 4.76 (d, 1H, J= 18 Hz), 4.66
(d, 1H, J=18Hz), 4.00 (s, 2H).
13
C NMR δ 153.63, 144.77, 137.25, 113.70, 108.80, 88.67, 59.87, 48.05.
Cl
H
N OH
Cl
N
Br
Cloruro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-5-bromo-2-clorometilimidazo[1,2-a]piridinio.
Fue preparado de acuerdo con el procedimiento general y aislado como un polvo blanco.
p.f. 290-292 °C.
1
H NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.18 (dd, 1H, J= 2.0 Hz, J= 9.6 Hz ), 7.11
(d, 1H, J=9.6 Hz), 4.71 (d, 1H, J=14 Hz) 4.60 (d, 1H, J=14 Hz) 3.96 (s, 2H).
110
13
C NMR δ 152.60, 146.87, 137.45, 110.10, 104.73, 89.10, 60.17, 47.93.
Me
Cl
H
N OH
Cl
N
Br
Cloruro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-6-bromo-2-clorometil-8-metilimidazo[1,2-
a]piridinio.
p.f. 195-197 °C.
1
H NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.75 (2, 1H, 14 Hz), 4.64 (dd, 1H, J = 14
Hz), 3.97 (d, 1H, J=11.2), 3.94 (d,1H, J = 11.2 Hz), 2.24 (s, 3H).
13
C NMR δ 152.40, 126.26, 114.10, 92, 60, 56, 16.12.
111
N
Br Cl
6-Bromo-2-clorometilimidazo[1,2-a]piridina.
p.f. 125-126 °C.
1
H NMR (DMSO-d6) δ: 8.9 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J =
2.0 Hz, J = 9.6 Hz), 4.86 (s, 1H). 13C NMR δ 142.9, 142.8, 128.1, 127.11, 117.7, 112.3,
105.9, 39.6.
Br
H
N OH
N CF3
Br
Bromuro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-6-bromo-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridinio.
p.f. 295-297 ºC. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.0 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, J
= 2.0 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.22 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.86 (d, 1H, J = 15 Hz).
13
C NMR δ 153.6, 147.4, 136.7, 123.1, 110.9, 107.2, 88.2, 58.5.
112
Br
H
N OH
N CF3
CH3
Bromuro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-5-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-a]piridinio.
p.f. 290-292 ºC. 1H NMR (CDCl3) δ: 7.92 (dd, 1H, J = 7.6 Hz, J = 1.2 Hz), 7.06 (d, 1H, J =
8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.0 (d, 1H, J = 14 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.63 (s,
3H). 13C NMR δ 154.4, 147.4, 144.9, 115.0, 106.6, 94.1, 87.4, 56.37, 19.0.
Me
Br
H
N OH
N CF3
Br
Bromuro de 2,3-Dihidro-2-hidroxi-6-bromo-8-metil-2-trifluorometilimidazo[1,2-
a]piridinio.
Fue preparado de acuerdo con el procedimiento general y aislado como un polvo beige.
p.f. 268-269 ºC. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.68 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),
13
5.17 (d, 1H, J = 15 Hz), 4.97 (d, 1H, J = 15 Hz), 2.39 (s, 3H). C NMR δ 153.7, 146.8,
134.6, 123.73, 122.3, 122.16, 107.6, 87.8, 59.1, 17.0.
113
7.2 MÉTODOS COMPUTACIONALES
Se utilizó una computadora con un procesador Intel® Pentium 4 (EM64T) la cual tenía
instalado el sistema operativo SUSE Linux Enterprise para 64 bits y memoria RAM de 1.0
GB. Los cálculos fueron realizados con la paquetería Gaussian® 9840 y la visualización con
los programas MOLDEN 4.1141 y Gauss View® 3.0.42
Se utilizaron dos metodologías, una para la serie de compuestos 3-sustituidos con un grupo
electroatractror y otra para los intermediarios de tipo hemiaminal.
7.2.1. Compuestos 3-sustituidos con grupos electroatractores. La metodología empleada

consistió en la búsqueda de los mínimos energéticos mediante la rotación de los ángulos
diedros adecuados en el nivel de cálculo HF/3-21G. Se partió de una geometría inicial con
algunos parámetros brindados por el visualizador y a continuación se hizo un barrido de
ángulos diedros con un intervalo de 5° entre barrido.
Una vez con el archivo de salida, y mediante la utilización de un programa de búsqueda de

texto, fueron buscadas las geometrías, visualizadas y cargados los parámetros encontrados
como un nuevo archivo de entrada. También se extrajeron las energías asociadas a las
geometrías, los parámetros correspondientes (valores de los ángulos diedros) y se construyó
la gráfica de la superficie de energía potencial correspondiente. Antes de la graficación se
transformaron los valores de energía de hartrees por partícula a kilocaloría sobre mol. Se
asignó la energía de manera relativa dando el valor de cero al mínimo global.
Las estructuras de los mínimos encontrados fueron reoptimizadas (archivo de entrada

mencionado) utilizando un método DFT al nivel B3LYP 6-311++G(d,p). Para comprobar
que las mencionadas especies realmente fuesen mínimos se realizó el correspondiente
análisis vibracional, El mismo análisis vibracional también tuvo como utilidad obtener las
energías vibracionales de punto cero y con ello las energías electrónicas con la corrección
de punto cero. El criterio para considerar como mínimo las estructuras halladas fue que
todas las vibraciones obtenidas correspondieran a valores positivos (frecuencias reales).
A partir de dichos mínimos se obtuvieron parámetros como cargas de Mülliken o las

distancias de enlace o bien, se calcularon otras propiedades tales como el desplazamiento
114
químico de protón utilizando el método GIAO. Para esto se obtuvo el valor de isotropía del
protón de un modelo calculado de TMS al mismo nivel de cálculo mencionado. Ya con este
valor se procedió a utilizarlo como referencia (δ = 0.0 ppm) para los valores de isotropía
hallados en las diferentes moléculas sometidas al análisis.
Finalmente, el cálculo de puntos críticos se utilizó con ayuda de la paquetería AIMAll43 con
la función de onda generada a un nivel de cálculo B3LYP/6-311++G(d,p).
7.2.2. Intermediarios hemiaminales. Se llevó a cabo el barrido de ángulos diedros para la

especie hemiaminal en cuestión, partiendo de una estructura con la conformación tipo
“sobre”, a la cual se le fijo uno de los ángulos diedros del anillo de cinco miembros con el
fin de inmovilizar esta parte de la molécula y a continuación proceder a rotar los enlaces
asociados con los grupos hidroxilo y clorometilo, de tal manera que al existir dos posibles
sobres, se obtuvieron un par de superficies de energía potencial. Esto fue llevado a cabo al
nivel B3LYP/6-31+G. Fueron localizados los mínimos en la superficie de energía
potencial, extraídas las geometrías y reoptimizadas las estructuras al nivel DFT B3LYP/6-
311++G(d,p). A las estructuras obtenidas mediante este método se les aplicó un análisis
vibracional de tal manera que al encontrar únicamente frecuencias positivas (reales) y no
negativas (imaginarias) se determinara que se trataban en efecto de mínimos. A estos
mínimos se les midieron parámetros estructurales y les fue aplicado también un análisis
AIM con el fin de hallar puntos críticos de enlace en el caso de las moléculas cuya
geometría sugiriera la presencia de una interacción intramolecular.
La numeración empleada para la sustitución de grupos funcionales de la parte experimental

y átomos en los compuestos analizados teóricamente es la utilizada en la literatura, y es la
que se indica continuación.
115
5 5
3 3
4 4
6 6
N N
2 4' 2 4'
7 7
N N
2' 3' N 2' 3'
8 1 8 1
imidazo [1,2-a]pirdina 2-arilada imidazo [1,2-a]pirmidina 2-arilada
116
8. BIBLIOGRAFÍA
1. Joule, J. A., Mills, K. Heterocyclic Chemistry. Fourth Edition. Blackwell Publishing,

London, 2000. Pp. 489-503.
2. Ericsson, J.G. The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Systems with Bridgehead

Nitrogen. Part One. Vol 15., Ed. Mosby, W.L. Series Ed. Weissburger, A. Wiley-
Interscience, 1961. Pp. 461-505.
3. a) Kaye, I. A.; Parris, C. L.; Burlant, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 746. b) Julian, P.
L.; Meyer, E. W.; Magnani, A.; Cole, W. J. Am. Chem. Soc. 67, 1203, 1945.
4. Lombardino, J. G. J. Org. Chem. 1965, 30, 2403.

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

REACTIVIDAD Y APLICACIONES FÍSICOQUÍMICAS DE 2-

ARILIMIDAZO[1,2-a]AZINAS. ESTUDIO TEÓRICO DE INTERACCIONES

QUE PARA OBTENER EL GRADO DE

DOCTOR EN CIENCIAS QUÍMICOBIOLÓGICAS

M.C. MANUEL VELÁZQUEZ PONCE

MÉXICO, D.F. 2010.

Los heterociclos llamados imidazo [1,2-a]azinas, en especial la imidazo[1,2-a]piridina y

De la misma manera la química de este sistema ha mostrado ser versátil, y aunque

Se ha encontrado que la posición 3- del heterociclo es la más reactiva hacia los

Otro fenómeno es observado cuando en la síntesis de imidazo[1,2-a]piridina es llevada

En el presente trabajo fueron estudiadas algunas reacciones con electrófilos débiles y

La estabilidad de los intermediarios hemiaminales en contra del proceso de

The heterocycles called imidazo[1,2-a]azines, in special imidazo[1,2-a]pyridine and

On the other hand, when an electrowithdrawing group is introduced on the 3- position as

Another phenomena is observed when in the synthesis of imidazo[1,2-a]pyridine is carried

Derivatives of imidazo[1,2-a]pyridine have shown interesting fluorescent activity when an

1. Capítulo Uno. Introducción General. 1

1.1. La síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[1,2-a]pirimidinas y la 1

1.2. La reactividad de las imidazo[1,2-a]azinas. 8

2. Capítulo Dos. Objetivos. 12

3. Capítulo Tres. Interacción de puente de hidrógeno intramolecular en los 13

3.1. Conceptos Básicos. 13

3.3. Detalle Computacional. 19

4. Capítulo Cuatro. Estudio sobre los intermediarios de tipo hemiaminal de 42

4.2. Detalle Computacional. 44

5. Capítulo Cinco. Obtención de compuestos derivados de imidazo[1,2- 55

6. Capítulo Seis. Reactividad de imidazo[1,2-a]azinas ante electrófilos: La 67

7.1. Métodos de Síntesis. 73

7.1.1. Método general para la síntesis de 2-bromoacetofenonas. 73

7.1.2. Método general para la síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas de acuerdo 76

7.1.3. Método general para la síntesis de imidazo[1,2-a]pirimidinas por el 80

7.1.4. Método general para la síntesis de 2-aril-3-formilimidazo[1,2-a]azinas. 84

7.1.5. Método general para la síntesis de 2-aril-3-hidroximetilimidazo[1,2- 94

7.1.6. Método general para la síntesis de 4-(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-3- 102

7.1.7. Otros compuestos accesorios. 106

7.1.8. Procedimiento general para la reacción de 2-aminopiridinas con 1,3- 109

7.2. Métodos computacionales. 114

7.2.1. Compuestos 3-sustituidos con grupos electroatractores. 114

7.2.2. Intermediarios hemiaminales. 115

1.1. La síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas e imidazo[1,2-a]pirimidinas y la

En 1927, Tchichibabin sintetizó un heterociclo fusionado constituido por dos anillos de

El método de síntesis de la imidazo[1,2-a]piridina de Tchichibabin ha sido perfeccionado

Estrategía de Lombardino N NH2

En la misma referencia en la que se incluye el esquema mostrado, Katrizky propone el uso

Nuevamente Katrizky y su equipo lograron llegar a la estructura del anillo imidazo[1,2-

Otro grupo de investigación integrado por Adib, Mahdavi, Alizadeh-Noghani y Mirznei

H2O / 70 ºC, 7 horas

1.2. La reactividad de las imidazo[1,2-a]azinas.

En lo que se refiere a la reactividad de las mencionadas azaindolizinas, tanto en el caso de

En efecto, estos sistemas se comportan como si se trataran de sistemas pi-excesivos debido

efecto del grupo director

2.1 Llevar a cabo un estudio teórico sobre sistemas derivados de la imidazo[1,2-a]piridina

2.3 Obtener derivados de los sistemas imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-a]pirimidina 3-

2.4 Llevar a cabo un pequeño estudio de la reactividad de compuestos derivados de los

Como ya se ha mencionado en el resumen, la presente tesis ha sido dividida en capítulos

3. INTERACCIÓN DE PUENTE DE HIDRÓGENO INTRAMOLECULAR EN

3.1 Conceptos Básicos

Recientemente ha surgido el interés por verificar la posible participación de la

52a 52b 52c

En el caso mostrado, la estabilidad de la conformación referida atañe únicamente a la

54a Esquema 3 54b

En el caso de imidazo[1,2-a]piridinas, y de imidazo[1,2-a]pirimidinas se ha reportado