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Sensores y Actuadores A: Físico

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Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas

J. Leroya, C. Dalmaya,ÿ, A. Landoulsi a, F. Hjeij a, C. Mélinb, B. Bessette
b, C. Bounaix Morand du Puchc, S. Giraudc, C. Lautrettec, S. Battub, F. Lalloué
b, MO Jauberteaub, A. Bessaudoua, P. Blondya, A. Pothier a
a XLIM UMR 7252 Universidad de Limoges/CNRS, 123 avenue Albert Thomas, F-87060 Limoges Cedex, Francia b Homeostasis celular y
patologías, EA 3842, Universidad de Limoges, 2 rue du Docteur Marcland, F-87025 Limoges Cedex, Francia c Oncomedics , 1 avenue d'Ester, 87069 Limoges, Francia

información del artículo resumen

Historial del artículo: Este documento trata sobre el desarrollo y la caracterización de biosensores microfluídicos sin etiquetas dedicados a la espectroscopia
Recibido el 30 de septiembre de 2014 dieléctrica de microondas de pequeños volúmenes y partículas de microescala que fluyen.
Recibido en forma revisada el 1 de abril de 2015 Especialmente, la espectroscopia dieléctrica de microondas ofrece capacidades únicas para investigar las propiedades intracelulares
Aceptado el 1 de abril de 2015
de las células biológicas, que son informativas sobre muchos procesos biológicos. Este artículo presenta dos prototipos de biosensores
Disponible en línea xxx
de alta frecuencia capaces de operar en el rango de frecuencia de microondas. Ambos se basan en la detección capacitiva, ya sea en
modo de banda ancha o resonante. Se investigaron electrodos gruesos de metal dorado para realizar análisis de alta sensibilidad,
Palabras clave:
mientras que se implementó un sistema de microfluidos sobre el circuito de RF para que el líquido que fluye impacte mínimamente en las
sensor capacitivo
pérdidas globales del sistema y, por lo tanto, tenga un efecto limitado en la sensibilidad del sensor. Las partículas a analizar se manipulan
Espectroscopia dieléctrica
Microondas para ubicarlas con precisión en el área de detección mediante técnicas de dielectroforesis. Para demostrar el enfoque propuesto y evaluar
microfluidos las capacidades de detección de tales sensores, se realizaron mediciones de HF (hasta 8 GHz) en perlas de poliestireno de tamaño
calibrado (12 m de diámetro) y se compararon con simulaciones electromagnéticas de onda completa.

Los contrastes de capacitancia medidos suelen ser de alrededor de 1 fF a 5 GHz. Luego se lograron experimentos preliminares en
células cancerosas. Los resultados presentados demuestran el alto potencial del enfoque propuesto para desarrollar nuevas herramientas
de análisis sin etiquetas con un amplio rango de aplicación, ya sea en los campos de diagnóstico o tratamiento.

© 2015 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

1. Introducción procedimientos es un análisis rápido que facilita el procesamiento estadístico.

En los últimos años, gracias al desarrollo de la electrónica, la óptica y la
informática, los métodos de análisis a escala celular han conocido un creciente
interés y se han convertido en una importante herramienta en el campo del diagnóstico clínico.
inconvenientes relacionados con (i) la cuantificación compleja de moléculas de
Dichos enfoques de análisis a escala celular pueden permitir el estudio de células
raras dentro de poblaciones grandes y heterogéneas, lo que sigue siendo un
desafío, pero crucial, en terapia celular u oncología. Numerosas técnicas se utilizan
actualmente para el análisis y clasificación de células. Entre los métodos más
comunes y eficientes, podemos citar la citometría de flujo, la clasificación magnética
(donde las células se recolectan gracias a perlas magnéticas funcionalizadas) y la
imagen de flujo. Estos métodos se emplean comúnmente en biología celular para
el análisis de poblaciones complejas que generalmente comprenden células
flotantes. Una gran ventaja de estos
Trabajos seleccionados presentados en EUROSENSORS 2014, la XXVIII edición del
serie de conferencias, Brescia, Italia, del 7 al 10 de septiembre de 2014. ÿ
Autor de correspondencia. Tel.: +33 5 55 45 75 42; fax: +33 5 55 45 76 49.
Dirección de correo electrónico: claire.dalmay@xlim.fr (C. Dalmay).
No obstante, todos ellos se basan en la caracterización inmunofenotípica celular,
mediante la hibridación de anticuerpos relevantes con proteínas de interés, que
varían según el tipo celular que se considere. Estas técnicas también tienen
interés, (ii) el hecho de que las células pueden alterarse o modificarse mediante el
marcaje, y (iii) el hecho de que el marcaje de células es costoso y requiere mucho
tiempo. Por lo tanto, en los últimos 10 años, el desarrollo de biosensores sensibles
y libres de etiquetas capaces de operar a nivel de una sola célula ha atraído
intensos esfuerzos de investigación.
Especialmente, el análisis celular basado en la impedancia eléctrica ofrece
métodos no invasivos y sin etiquetas [1]. Estos enfoques, basados en el estudio de
las propiedades dieléctricas de las células, ya se han utilizado ampliamente en
biología para caracterizar la viabilidad celular [2], el crecimiento [3] o para identificar
diferentes tipos de células [4]. Además, se ha demostrado el potencial del análisis
de espectroscopia de impedancia eléctrica gracias a la discriminación de tejidos
prostáticos benignos y malignos, lo que sugiere que la evaluación de las propiedades
eléctricas del tejido canceroso podría proporcionar a los médicos nuevos
biomarcadores que ayuden

http://dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002 0924-4247/©
2015 Elsevier BV Todos los derechos reservados.

Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A: Phys. (2015), http://
dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002
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ellos en el diagnóstico [5]. Sin embargo, esta alternativa original de distinguir entre
patologías benignas y malignas se restringió a
la escala completa del tejido.
Recientemente, un tema importante ha sido adaptar este tipo de
tecnología para el desarrollo de herramientas dedicadas tanto a la manipulación como
al análisis, incluso a nivel unicelular. El diseño de tal
Los sistemas sin etiquetas y a escala celular requieren el desarrollo de soluciones
tecnológicas para contar, atrapar, focalizar, identificar, caracterizar
y clasificar células individuales [6]. En este contexto, microfluidos y laboratorio en chip
tecnologías son métodos de elección, que permiten el desarrollo y
integración de dichas funciones mediante la reducción de los volúmenes de análisis, con el fin de
para disminuir los efectos de dilución y aumentar la sensibilidad de detección
Los métodos basados en la impedancia microfluídica se pueden clasificar en dos
categorías principales: (i) espectroscopia de impedancia eléctrica (EIS), que
requiere un entorno estático en el canal de microfluidos (es decir, sin ningún flujo) y
(ii) citometría de flujo de microfluidos (MFC), donde
las células individuales fluyen continuamente entre los electrodos. Trabajos previos
basados en EIS o MFC han demostrado el potencial de estos
técnicas para caracterizar el estado de diferenciación de las células madre
[7,8]. Aún así, la precisión y la eficiencia de tales dispositivos pueden mejorar aún más.
mejorado ya que los métodos basados en impedancia generalmente funcionan en kHz
rango de frecuencia, donde las propiedades dieléctricas como la membrana
se mide la capacitancia. Teniendo en cuenta las propiedades aislantes de
la membrana celular, el rango de frecuencia de kHz no es adecuado para alcanzar
material intracelular. En consecuencia, como se demuestra en [8], ser
capaz de analizar parámetros biológicos como el estado de diferenciación de una
célula, es crucial aumentar la frecuencia de trabajo, para derivar
la membrana plasmática y acceder a la célula interna. En este contexto,
Las frecuencias de RF y microondas son muy atractivas debido a su
capacidad de eludir la membrana celular, penetrando y reaccionando
directamente con el contenido intracelular. Este enfoque es muy interesante, ya que
el material intracelular, y especialmente su contenido de agua,
Se sabe que es un indicador importante de muchos parámetros biológicos, como el
estado de diferenciación celular o su estado patológico.
estado, como se demuestra en trabajos anteriores de los autores [9,10]. Como
mencionado en [9,10], el principal problema es que, a estas frecuencias, el medio
biológico acuoso presenta una alta dispersión, y
por lo tanto, es difícil mantener una sensibilidad de análisis adecuada. Para superar
este problema, las mediciones se lograron utilizando un
Protocolo consistente en la fijación de células con formaldehído. Este
permitió realizar la caracterización celular en aire, sin la interferencia de ningún medio
a base de agua. Sin embargo, las células no estaban vivas.
y no pudo ser reutilizado después del análisis.
En este trabajo nos centramos en el desarrollo y caracterización
de un biosensor microfluídico sin etiquetas de alta frecuencia (HF) para la
análisis no invasivo de líquidos y partículas en movimiento.
El desarrollo de biosensores microfluídicos HF está surgiendo progresivamente
[11]. Especialmente, los sensores de alta sensibilidad han sido
desarrollado para la espectroscopia dieléctrica de líquidos. Como ejemplo, se
realizaron mediciones de banda ancha en soluciones acuosas de glucosa.
obtenidos y comparados con los resultados en muestras de sangre [12]. Integrado
sensores dieléctricos en tecnología BiCMOS mostraron alta detección
capacidades en frecuencias de hasta 125 GHz [13,14]. Además, se lograron
caracterizaciones de alta resolución de volúmenes de nanolitros.
usando sistemas resonantes [15-17].
La espectroscopia dieléctrica de celda única de alta frecuencia en un entorno
microfluídico es un desafío, especialmente debido a la dificultad
para mantener una alta sensibilidad al sondear células en un medio con
pérdidas y cuyas propiedades son cercanas a las de las células a analizar.
En este contexto, la detección de células biológicas dentro de un líquido ha
logrado, pero aún requiere una alta densidad celular (al menos varias
docena de celdas medidas al lado) [18].
Recientemente, se ha demostrado que la banda ancha eléctrica
la detección a nivel de una sola célula es posible, pero sigue siendo difícil
y requiere precaución, especialmente para la estabilidad y calibración
del sensor [19]. Además, la detección de una sola célula que fluye en un
Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A: Phys.
(2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002
medio biológico mediante el uso de un sistema interferométrico de microondas que
funciona a 1,6 GHz [20].
Este artículo presenta dos prototipos de biosensores microfluídicos de alta
frecuencia capaces de operar en el rango de frecuencia de microondas.
Ambos se basan en una detección capacitiva ya sea en una banda ancha o
modo resonante. La demostración de las capacidades del sensor de banda ancha se
logró mediante la caracterización de pequeños volúmenes
de líquido con una buena precisión. Medidas tanto en cuentas como
las células vivas mostraron los límites de detección del sensor. Por lo tanto, ser
capaz no solo de detectar sino también de caracterizar las propiedades dieléctricas
de celdas individuales, proponemos una configuración resonante en la que
las células se miden individualmente. La parte real de la celda relativa.
la permitividad fue extraída de las mediciones, demostrando
el fuerte potencial de este enfoque en aplicaciones biomédicas.
2. Materiales y métodos
2.1. Diseño de sensor microfluídico
El enfoque propuesto se basa en la detección capacitiva de
muestras usando ondas electromagnéticas (EM) de microondas como un simple
y método de análisis no invasivo. El principio consiste en real
monitoreo de tiempo de las variaciones de capacitancia del sensor como una función
de los cambios en las propiedades dieléctricas del líquido o del flujo
partículas que pasan a través del sensor.
Este método de detección se basa en el control de los cambios de distribución
del campo EM de alta frecuencia cuando se detecta una partícula dieléctrica.
introducido en la trayectoria de las ondas. En la literatura, se informa que varias
estructuras, ya sean guías de ondas o planas, guían las ondas EM.
[21]. Especialmente, entre las topologías planas, las líneas de transmisión microstrip,
formadas por una tira conductora y un plano de tierra más ancho
separados por una capa dieléctrica (es decir, el sustrato), son un popular
línea de transmisión de microondas ampliamente utilizada para circuitos integrados
de microondas. Tratar con la espectroscopia de microondas de líquidos y
partículas a microescala, esta tecnología es particularmente atractiva ya que
permite generar un área focalizada, donde el campo electromagnético es
fuertemente concentrado. En consecuencia, es posible operar con
cantidades muy pequeñas de líquido (típicamente, unos pocos nanolitros). Además,
la configuración plana es totalmente compatible con microfluidic
tecnologías
Por lo tanto, como se muestra en la Fig. 1, las topologías de sensores propuestas toman
ventaja de la tecnología microstrip. El principio es insertar un
discontinuidad en una línea de transmisión microstrip. En tales condiciones,
la discontinuidad actúa como una capacitancia en serie. En realidad, esta capacidad
es muy sensible a las propiedades dieléctricas de cualquier líquido.
y/o partículas en estrecho contacto (Fig. 1b) y, en consecuencia, pueden
ser utilizado como un sensor electromagnético.
Para fines de demostración, esta capacitancia de detección se implementó en
dos arquitecturas de sensores electromagnéticos microfluídicos.
operando en (i) una banda ancha (Fig. 2) o (ii) una configuración resonante (Fig. 3).
Los métodos de caracterización de banda ancha son generalmente
favorecidos porque pueden informar a través de una sola medición
sobre las propiedades dieléctricas de la muestra en una banda de frecuencia amplia
(desde unos pocos cientos de MHz hasta unas pocas docenas de GHz en función
configuración de la medición), lo que permite la medición de la dispersión dieléctrica
con frecuencia [22–24]. Por el contrario, resonante
enfoques de detección sólo se pueden utilizar en una banda estrecha alrededor de la
resonancia de sensores Sin embargo, los métodos resonantes son muy atractivos, ya
que se sabe que alcanzan capacidades de detección mucho más altas.
y sensibilidad [25–28] y puede informar sobre pequeños cambios en las características
de la muestra. Se requieren compromisos con respecto al sensor.
diseño, dependiendo de la aplicación de destino y la naturaleza de la
partículas a analizar.
En ambas arquitecturas (banda ancha o resonante), el punto clave
es mejorar la sensibilidad de la capacitancia de detección gracias
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Fig. 1. (a) Sección transversal esquemática: distribución del campo eléctrico de detección en el espacio de acoplamiento entre resonadores y (b) vista superior de la capacitancia de detección (escala arbitraria).

Fig. 2. (a) Vista esquemática del sensor capacitivo de RF de banda ancha integrado microstript. (b) Respuesta de transmisión del sensor dependiendo de la frecuencia: S21 es la relación entre las cantidades
de potencia de RF transmitida a través del sensor y las cantidades de potencia aplicada a la entrada del sensor.

a un diseño apropiado adaptado al flujo de partículas a analizar Para investigar micropartículas, la forma y el grosor de los electrodos
(tamaño, material y propiedades físicas). En este contexto, para de detección deben coincidir al menos con el radio de la partícula (entre
aumentar la capacidad de detección y garantizar que se aplica un 5 y 12 m). Esto requiere implementar los electrodos de detección de
campo electromagnético lo suficientemente fuerte y espacialmente uniforme para
biochip propuestos con un espesor que varía de 10

Fig. 3. (a) Fotografía del biosensor resonante de microfluidos (vista superior): zoom en la capacitancia de detección; (b) respuesta de transmisión del sensor simulado (S21 dependiendo de la frecuencia).

Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A:
Phys. (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002
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Fig. 4. (a) Propiedades de dispersión dieléctrica de líquidos utilizados como estándar de calibración para nuestro sensor. Las mediciones experimentales con sonda coaxial (kit de sonda dieléctrica
Agilent 85070) se trazan con símbolos oscuros, mientras que los símbolos vacíos representan datos calculados a partir de un modelo de Cole & Cole [8]. (b) Variación de la capacitancia del sensor
frente a la frecuencia en el caso sin carga y cuando el sensor se llena con mezclas de varias concentraciones de etanol en agua.

a 15 m. Al mismo tiempo, esto asegura que el campo eléctrico de sondeo interactúe

con toda la altura del canal microfluídico lleno de líquido que soporta partículas.

2.1.1. sensor de banda ancha

En la configuración de banda ancha (Fig. 2), el sensor se basa en un diseño
de línea de microcinta discontinua ubicado en el medio de un canal microfluídico
estrecho, capaz de sondear e informar sobre las características dieléctricas de un
líquido o partículas flotantes que fluyen en el canal . medio. Para estimar las
capacidades de detección de dichos sensores, se realizaron simulaciones EM
utilizando el software electromagnético de elementos finitos (ANSYS HFSS). La
figura 2b muestra la respuesta de transmisión simulada del sensor en función de
la frecuencia (S21). Representa la relación entre las cantidades de potencia de RF
transmitida a través del sensor y las cantidades de potencia aplicadas a la entrada
del sensor. Como se muestra en la Fig. 2b, la introducción de una perla de
Fig. 5. Comparación de la parte real de la permitividad frente a la frecuencia medida con el kit
poliestireno (ÿr = 2,8) en la capacitancia de detección implica una disminución de
de sonda Agilent 85070 (símbolos vacíos) y con nuestro sensor microfluídico (símbolos oscuros).
la capacitancia global del sensor, lo que lleva a una modificación de la respuesta
de frecuencia del biosensor.

Para optimizar la sensibilidad de detección, la línea cónica se establece aquí
para que coincida con el tamaño de las partículas de microescala investigadas. Por
lo tanto, el sensor propuesto es capaz de detectar cambios de capacitancia muy
pequeños inducidos por una partícula que pasa entre los electrodos de detección.
Para relacionar estos cambios de capacitancia con las propiedades dieléctricas de
las muestras investigadas, es necesario calibrar el sensor de RF fabricado. Para
ello, utilizamos como referencias de calibración diferentes líquidos puros y mixtos
cuya permitividad es bien conocida [29,30] o puede medirse con precisión con
protocolos establecidos, como las mediciones con sonda dieléctrica coaxial, por
ejemplo [31] (Fig. 4a ).
El procedimiento de calibración consiste en medir los parámetros del sensor
S (función de transferencia de microondas del dispositivo), primero cuando su
canal microfluídico está vacío (es decir, solo lleno de aire, lo que corresponde a la
configuración del sensor sin carga), y luego cuando el sensor está lleno con el
mezclas de líquidos de calibración seleccionadas. En este caso, usamos etanol
puro, 88% o 41% de etanol mezclado con agua y agua DI pura. Para cada mezcla,
el cambio de capacitancia general del sensor en función de la frecuencia se extrajo
de los parámetros S del sensor sin procesar medidos, como se muestra en la Fig.
4b. Estos datos se utilizan para calcular algunos coeficientes de corrección
necesarios para calibrar cada sensor y extraer con precisión la permitividad del
líquido que fluye en el canal de microfluidos en función de la frecuencia.
En [32] se puede encontrar una metodología detallada para el cálculo del
coeficiente de corrección de calibración . Como ejemplo de las capacidades de
medición del sensor, se midió la dispersión de la permitividad dieléctrica sobre la
frecuencia de dos mezclas arbitrarias de etanol/agua (58 % de etanol en agua DI
y 21 % de etanol en agua DI). el presentado
Los datos de la Fig. 5a se compararon con mediciones experimentales a
macroescala logradas con una sonda coaxial (kit Agilent 85070) en las mismas
mezclas. Los resultados coincidieron bastante bien, como se muestra en la Fig. 5.
La capacidad de este sensor de microfluidos de banda ancha para lograr la
detección y el análisis de partículas de un solo flujo se evaluó mediante modelado
electromagnético 3D. Esto permitió estimar los cambios de capacitancia que se
pueden esperar cuando una perla de poliestireno suspendida en agua pura cruza
el área de detección.
Como se muestra en la Fig. 6, el contraste capacitivo calculado es de 3 fF a 5
GHz para una perla de poliestireno (ÿr = 2,8) sumergida en agua DI. Como
resultado, este sensor capacitivo presenta una sensibilidad bastante buena para
tal caracterización de soluciones que contienen partículas coloidales o suspendidas
en comparación con los dispositivos sensores de microondas descritos previamente
en la literatura [33].
Sin embargo, se debe notar que el contraste de permitividad dieléctrica
existente entre el agua y las perlas de poliestireno es bastante alto en la banda de
frecuencia objetivo [30], lo que facilita la detección de dichas partículas suspendidas
en el agua. Sin embargo, este método de detección puede perder precisión cuando
las propiedades dieléctricas de las partículas se acerquen más a las de su medio
acuoso de soporte. Especialmente, en el caso de muestras biológicas que se sabe
que contienen una gran concentración de agua, la sensibilidad de detección de
dicho sensor de banda ancha será innegablemente insuficiente para identificar
partículas de cambios de capacitancia inducidos, especialmente debido al nivel de
ruido de medición. Para ir más allá y hacer frente a este desafío, las estructuras
resonantes, por naturaleza altamente sensibles a pequeños cambios de parámetros,
han

Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A:
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Fig. 6. Cambios de capacitancia simulados con una ubicación óptima de las perlas (permisividad relativa de
las perlas de poliestireno configurada en 2,8 para la simulación).
especialmente investigado en este artículo, como veremos en la siguiente sección.
2.1.2. Sensor resonante
El chip biosensor propuesto fue diseñado siguiendo una arquitectura de resonador
plano de microondas, que presenta un acoplamiento capacitivo y para el cual la
respuesta de frecuencia exhibe dos picos de resonancia distintos (Fig. 3). El principio
se basa en el acoplamiento de dos resonadores que interactúan entre sí mediante
acoplamiento eléctrico y magnético.
En realidad, los dos picos de resonancia se basan en la propagación de dos
modos de onda cuasi TEM: modo par para el derecho y modo impar para el izquierdo.
En la frecuencia resonante del modo impar, con respecto a la distribución del campo
eléctrico a lo largo de los resonadores de media longitud de onda, el capacitor de
acoplamiento se mostró muy sensible para un análisis óptimo de las muestras
dieléctricas [10].
El ancho y el grosor del espacio del condensador de acoplamiento también se
establecieron en este diseño para que coincidieran con el tamaño de la celda
investigada, con el fin de optimizar la interacción entre el campo EM y el contenido
citoplasmático celular. En estas condiciones, la geometría de la capacitancia de
detección se optimizó para garantizar una distribución homogénea del campo eléctrico
en el área de acoplamiento (Fig. 1a). En consecuencia, la posición de la celda en el
espacio del capacitor de acoplamiento no influyó en la respuesta del biosensor.
Para mantener una alta sensibilidad, la red de microfluidos se implementó de tal
manera que el líquido interactuara mínimamente con
Fig. 7. (a) Fotografía de un biosensor microfluídico fabricado con su cubierta PDMS. (b) Haga zoom en el área sensible.
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el campo electromagnético, excepto en la zona sensible. Se utilizaron simulaciones
electromagnéticas 3D de onda completa para evaluar con precisión el impacto del
líquido (agua desionizada ultrapura) en la respuesta del biosensor y optimizar su
diseño. En un segundo paso, se consideró la interacción electromagnética de la
partícula con el biosensor.
Para optimizar su sensibilidad, un punto clave fue establecer el valor de capacitancia
en el área de acoplamiento lo más bajo posible. Como se muestra en la Fig. 3b, las
simulaciones mostraron la respuesta del biosensor una vez (i) cargado con agua
ultrapura y (ii) con una sola perla de poliestireno fluyendo a través del área sensible.
Como era de esperar, estos resultados de simulación demostraron que solo el modo
impar de resonancia se vio afectado por la introducción de una partícula dieléctrica
en el capacitor de acoplamiento, ya que este modo depende principalmente de la
influencia eléctrica mutua de ambos resonadores. Por el contrario, el modo par
depende principalmente del acoplamiento magnético del filtro, que no se vio afectado
en el presente caso. Como este pico resonante permanece sin cambios
independientemente de lo que cruce la capacitancia de detección del sensor, puede
usarse como referencia durante las mediciones. Como discutiremos en la sección de
resultados experimentales, el cambio de frecuencia producido por la partícula
dieléctrica fue lo suficientemente importante como para prever la detección directa de
células individuales sin tratamiento posterior de datos.
2.2. Proceso de fabricación del biochip microfluídico
Los prototipos de biosensores se fabricaron utilizando un proceso microelectrónico
estándar acoplado a un paquete de chips microfluídicos PDMS.
Se utilizó sílice fundida (500 m de espesor) como sustrato principal para garantizar
superficies transparentes y de baja rugosidad, en las que se modelaron electrodos
de detección en una capa de oro galvanizada para garantizar electrodos
biocompatibles y altamente conductivos. En realidad, la metalización del sustrato
comenzó con una evaporación de titanio (15 nm)/oro (300 nm)/titanio (15 nm) seguida
de una fotolitografía UV de 20 m de fotorresistencia negativa AZ15NXT. Luego, los
electrodos gruesos del sensor se cultivaron selectivamente hasta 15 m utilizando el
procedimiento de galvanoplastia de muda en una solución de aurocianuro de potasio
(KAu (CN) 2) a 55 ÿ C utilizando un contraelectrodo de titanio platinizado.
Posteriormente, el molde fotorresistente se grabó con plasma en atmósfera de SF6
usando un sistema de grabado RIE, y la capa de semilla de Au/Ti no galvanizada se
grabó selectivamente con soluciones convencionales de yodo, potasio y HF.
Las paredes del canal de microfluidos se definieron luego sobre los electrodos
de oro grueso, con una resistencia fotosensible SU8-2025 de 25 m de espesor de
MicroChem, que una vez modelada por fotolitografía UV permitió lograr la geometría
de canal deseada perfectamente centrada en la capacitancia del sensor. Finalmente,
la parte trasera del sustrato
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Fig. 8. (a) Fotografía de microesferas de poliestireno fluyendo a través del área de detección. (b) Contraste capacitivo (C) medido una vez que una perla de poliestireno suspendida en
agua DI ha cruzado la capacitancia de detección – C representa la diferencia entre la capacitancia del sensor obtenida solo con agua DI y con una perla de poliestireno en el área de
detección.

Fig. 9. (a) Respuestas de transmisión del sensor medidas (S21 dependiendo de la frecuencia) para una célula viva en el área de detección. (b) Contraste capacitivo (C) medido una vez
que una célula viva SW-620 suspendida en el medio osmótico cruzó la capacitancia de detección – C representa la diferencia entre la capacitancia del sensor obtenida solo con el medio
osmótico y con una célula viva en el área de detección .

fue metalizado para crear un plano de tierra de RF de baja pérdida para los electrodos del
sensor microstrip del lado superior.
Se utilizó una cubierta de polidimetilsiloxano (PDMS) para cerrar los canales
microfluídicos ya que este polímero presenta las ventajas de ser biocompatible, transparente
para las observaciones ópticas y fácil de manipular. El PDMS se unió a SU8 mediante un
tratamiento de silanización o se apretó mecánicamente sobre el SU8. Este segundo método
presenta la ventaja de ser reversible, lo que permite una limpieza más fácil del canal
microfluídico entre mediciones. La figura 7 muestra fotografías de los biochips fabricados.
Los experimentos se llevaron a cabo con perlas de poliestireno de 12 m de diámetro.
Las partículas se suspendieron en agua desionizada ultrapura a una concentración de 2 ×
105 partículas/ml. Primero, la respuesta del biosensor se registró con el canal de microfluidos
lleno solo con agua desionizada ultrapura. Esto se utilizó como medida de referencia. Luego,
la suspensión de perlas se inyectó en el canal de microfluidos utilizando un sistema de
control de flujo de microfluidos (Fluigent). Una vez que las partículas se ubicaron en el área
sensible mediante el control preciso de las diferencias de presión entre la entrada y la salida
del microcanal, se registraron los parámetros S del sensor cargado con las partículas.

2.3. Montaje experimental utilizado para la caracterización de perlas de

poliestireno 2.4. Configuración experimental utilizada para la caracterización celular.

Las mediciones de alta frecuencia se logran utilizando un dispositivo de prueba universal
(Anritsu 3680V) asociado con un analizador de red (Agilent ENA E5071B), necesario para
medir los parámetros de transmisión del dispositivo. Para evitar efectos térmicos durante la
medición, se aplica una potencia de señal HF muy baja (es decir, 0,1 W) a la muestra bajo
prueba.
Los sensores de microfluidos desarrollados se probaron con células biológicas vivas.
Los experimentos biológicos se llevaron a cabo con la línea celular SW-620 (línea celular
cancerosa colorrectal) adquirida de la ATCC. Las células se cultivaron unidas en Medio
Mínimo Esencial (MEM) suplementado con suero de ternera fetal al 10 %, 500 U/ml de
penicilina, 500 g/ml de estreptomicina (Invitrogen), definida como completa

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Fig. 10. (a) Mediciones de la respuesta del biosensor resonante: comparación del sensor descargado (solo agua ultrapura) y el sensor que detecta 1 y 3 perlas respectivamente. (b)
Mediciones de la respuesta del biosensor resonante: comparación del sensor descargado (solo medio osmótico) y el sensor que detecta 2 células atrapadas en el área sensible.
medio. Los cultivos se mantuvieron en una atmósfera humidificada
con 5% CO2 a 37 ÿC. Una hora antes de la medición, se recogieron las células.
Después de un paso de centrifugación, el sedimento celular se suspendió
en un medio osmótico que presente una conductividad de 20 mS/m (concentración
típica de células alrededor de 2 × 105 ml–1). suspensión celular
luego se inyectó en el canal de microfluidos usando un sistema de control de flujo
(Fluigent). Cuando las células fluyeron a través de los microfluidos
canal, se inmovilizaron en el área de detección para garantizar mediciones estables y
reproducibles. Esta captura se realizó
gracias a la dielectroforesis (DEP). Aplicando una baja frecuencia
Voltaje de CA entre los dos electrodos de detección, un eléctrico
gradiente de campo fue creado con un máximo situado entre el
electrodos En estas condiciones, las células experimentan fuerzas y son
atraído (DEP positivo) o repelido (DEP negativo) desde el máximo del campo eléctrico.
Por lo tanto, el uso de un medio fluido de baja conductividad
(20 mS/m), es posible atrapar células por DEP positivo entre el
electrodos para una tensión de 10Vpp a 2 MHz. El punto clave es que
este método requiere una señal de baja frecuencia que no moleste
la detección de alta frecuencia. Además, las fuerzas DEP positivas no
no afecta a las células muertas: esto asegura que solo se midan las células vivas
y caracterizado.
Después de atrapar las células, se registraron los parámetros S del sensor y se
en comparación con la medida de referencia tomada con el osmótico
medio que fluye únicamente a través del área de capacitancia del sensor.
3. Resultados y discusión
3.1. sensor de banda ancha
Demostrar el concepto de detección electromagnética propuesto
y sus capacidades para el análisis de espectroscopia dieléctrica de microondas,
los experimentos se llevaron a cabo en perlas de poliestireno.
La Fig. 8 muestra un ejemplo típico de medición de perlas de poliestireno lograda
en el sensor de banda ancha. El resultado medido
El cambio de capacitancia se grafica en la Fig. 8b y demuestra el
El sensor es capaz de detectar claramente la partícula con un contraste de capacitancia
de alrededor de 1 fF a 5 GHz. El contraste de capacitancia medido fue
inferior a lo que se esperaba después de la simulación, ya que la partícula no estaba
ubicada de manera óptima en la discontinuidad de la microcinta.
Uno debe notar que la influencia en el sensor de capacitancia
de otras partículas inmóviles en los bordes de los electrodos se incluyó en
ambas medidas. Las simulaciones EM mostraron que estos
las perlas tienen un impacto casi insignificante en la capacitancia del sensor
cambios.
Luego, se lograron mediciones en células vivas SW-620.
utilizando el sensor de banda ancha. La Fig. 9 muestra los resultados obtenidos cuando
Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A: Phys.
(2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002
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se inmovilizó una única célula en la discontinuidad de la microcinta. Sin embargo, el
impacto limitado de la celda en la respuesta del sensor implicó una
contraste de capacitancia medido muy bajo (ÿ0,4 fF), lo que dificulta
una medida precisa de las propiedades dieléctricas de las partículas. Él
cambio muy bajo en la respuesta del biosensor combinada con la intrínseca
el ruido de la medición dificulta el posprocesamiento.
En resumen, estos resultados demuestran el potencial de tales
sensores capacitivos electromagnéticos implementados en microstrip. Sin embargo,
también establecieron claramente el límite de detección de la
estructuras de banda ancha. Para poder detectar células biológicas que fluyen,
es necesario aumentar la sensibilidad requerida del sensor. Un control preciso de la
posición de las partículas entre electrodos, usando por ejemplo
También se requiere atrapamiento eléctrico, como discutiremos en el próximo
sección.
3.2. Sensor resonante
La Fig. 10a muestra los resultados obtenidos con la arquitectura del sensor
resonante. Se puede ver la comparación de la respuesta del biosensor
cuando se llena con agua ultrapura que fluye en el canal de microfluidos en tres
configuraciones: sin cuenta, 1 cuenta y 3 cuentas en el
área de detección. Como era de esperar, los resultados experimentales mostraron que sólo
la resonancia del modo impar se vio afectada con un aumento resonante
frecuencia como el número de partículas dieléctricas atrapadas entre
aumentaron los electrodos de detección. En realidad, la presencia de poliestireno
perlas disminuyó la permitividad global en el área de acoplamiento. En consecuencia,
el acoplamiento entre los dos resonadores disminuyó, resultando
en un aumento de la frecuencia resonante del modo impar.
Además, se alcanzó una buena concordancia entre la medición y las simulaciones,
ya que se observó un desplazamiento de frecuencia de 10 MHz.
cuando el biosensor se cargó con una sola perla de poliestireno.
Basado en las mediciones del sensor resonante, el procesamiento posterior de
datos se logró con éxito para extraer el relativo
permitividad de perlas utilizando cálculos electromagnéticos de elementos finitos con
el software ANSYS HFSS. Valor de permitividad resultante
(2,8 ± 0,2) estuvo de acuerdo con los datos informados en la literatura [34].
Finalmente, se llevaron a cabo experimentos biológicos para evaluar la
capacidades de detección del sensor resonante hacia células biológicas individuales.
La Fig. 10b muestra las medidas típicas logradas en el
Línea celular SW-620. Como se muestra en este gráfico, atrapar dos células en
el área de detección es suficiente para impactar la permitividad dieléctrica global entre
los electrodos sensibles, lo que resulta en una disminución
del valor de la capacitancia de acoplamiento. En consecuencia, un contraste en la
se observó claramente la respuesta de frecuencia del sensor, con una frecuencia de 30 MHz
cambio de frecuencia La misma metodología de posprocesamiento que para
Se utilizó la extracción de la perla de poliestireno permitividad. El Real
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parte de la permitividad relativa de las celdas SW-620 se estimó en alrededor
de 50 ± 11. Se puede notar que el error relativo considerado sigue siendo
alto. Se debe a que integra dos parámetros: (i) la incertidumbre de la
variabilidad del tamaño de la celda (±3 m para una población de celdas
SW-620) y (ii) el error relacionado con la medición del desplazamiento de la
frecuencia de resonancia. Este error debería reducirse significativamente en
el futuro: por lo tanto, la topología del sensor que diseñamos permite integrar
un detector de contador de micro-Coulter para dimensionar celdas con
precisión antes de la caracterización de RF.
Estos primeros resultados son muy prometedores ya que demuestran: (i)
la posibilidad de detectar células SW-620 en un entorno microfluídico y (ii) el
hecho de que la detección se puede lograr a nivel de una sola célula. Sobre
la base de dicha topología, podría ser posible apuntar a un análisis sensible
de células biológicas individuales.
4. Conclusión
Este documento informa diseños de biosensores microfluídicos originales
basados en espectroscopia de impedancia de frecuencia de microondas.
Ambos diseños aprovechan la detección capacitiva basada en arquitecturas
de banda ancha o resonantes que permiten alcanzar capacidades de muy
alta sensibilidad. Como prueba de concepto, se demostró con éxito el análisis
de partículas de poliestireno. Mostramos que el enfoque propuesto era lo
suficientemente sensible para detectar y analizar partículas individuales en
un entorno microfluídico. Sin embargo, las estructuras de banda ancha
requieren un alto contraste de permitividad dieléctrica entre la partícula que
se prueba y el medio que la rodea. En consecuencia, especialmente en el
caso del análisis de una sola célula, el sensor de banda ancha desarrollado
es limitado. Para abordar este problema, demostramos que las estructuras
resonantes, por naturaleza altamente sensibles a pequeños cambios de
parámetros, tienen un alto potencial para detectar y analizar células vivas en
un entorno microfluídico. Los resultados presentados sobre la caracterización
de células biológicas son muy prometedores y prueban la capacidad de dicha
topología de sensor para analizar células individualmente. Este enfoque
permite visualizar el desarrollo de nuevas herramientas de análisis sin
etiquetas con un amplio rango de aplicación, ya sea en el campo del
diagnóstico o del tratamiento.
Agradecimientos
Los autores agradecen al Consejo Regional de Lemosín ya la Comisión
Europea con financiación FEDER (Proyecto CCREMS) por su apoyo en este
trabajo.
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Biografías
Jonathan Leroy nació el 1 de enero de 1987. Recibió el Ph.D.
Licenciado en ingeniería eléctrica por la Universidad de Limoges,
Francia en 2013. Desde noviembre de 2013, es asociado postdoctoral
en el Instituto XLIM, Limoges, Francia. Su principal área de actividad
se centra en la caracterización de células cancerosas mediante
biosensores de microondas.
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Claire Dalmay recibió el Ph.D. grado en ingeniería eléctrica de la
Universidad de Limoges, Limoges, Francia
en 2009. Ha realizado un posdoctorado en el Centre National de la
Recherche Scientifique (CNRS), SATIE –
BIOMIS, IFR d'Alembert, ENS Cachan trabajando en la concepción de
biochips microfluídicos para electroporación celular
y manipulación de células. Actualmente ocupa un puesto de profesor
asistente en la Universidad de Limoges, laboratorio XLIM.
Su principal área de actividad consiste en el desarrollo de
Microsistemas para análisis celular.
Alaeddine Landoulsi nació en Túnez, Túnez, en 1987.
Recibió el título de Licenciado en la Universidad de
Limoges, Francia, en 2010, y la Maestría en
Ciencias y Tecnologías de la información y la comunicación, especialidad
electrónica, óptica, telecomunicaciones
de la Universidad de Limoges, Francia, en 2012. En octubre
2012, se incorporó al laboratorio XLIM-UMR 7252, Francia,
donde comenzó su Ph.D. en la investigación y el desarrollo
de sensores resonantes RF para la caracterización de materiales
a escala micro y nano.
Fátima Hjeij nació en Lausana, Suiza, en 1990.
Recibió la Licenciatura en Ciencias de carácter general
física de la Universidad Libanesa, Líbano, en 2011,
la Maestría 1 en Ciencias de la física general de la
Universidad Libanesa, Líbano, en 2012 y el Máster
Licenciado en Ciencias y Tecnologías de la información y
comunicación, especialidad electrónica, óptica, telecomunicaciones de
la Universidad de Limoges, Francia, en 2014.
En octubre de 2014 se incorporó al laboratorio XLIM-UMR 7252,
Francia, donde inició su Ph.D. en la investigación y
desarrollo de microsistemas para la manipulación de RF y
caracterización de micropartículas.
Carole Mélin nació el 8 de octubre de 1985. Recibió
el doctorado Licenciada en Biología con especialidad en cáncer madre.
células de la Universidad de Limoges, Francia, en 2012.
Después de ocupar un puesto de asistente de docencia e investigación
(2012-2013), su investigación actual desde noviembre de 2013
como asociado postdoctoral se refiere a la caracterización de
células colorrectales utilizando biosensores de microondas.
Barbara Bessette recibió el Ph.D. Licenciado en Neurociencias y
Oncología por la Universidad de Limoges,
Limoges, Francia en 2006. Actualmente trabaja a tiempo completo
profesor asistente en la Universidad de Limoges en la
Departamento de Fisiología y está liderando la investigación en el
equipo de homeostasis celular y patologías. su actual
la actividad investigadora se centra en oncología como el cáncer
Células madre en glioblastoma.
Christophe Bounaix Morand du Puch nació en 1981.
Recibió su B.Sc. en biología molecular del Colegio de Charleston
(Charleston, SC, EUA) y tanto su
MSc en biotecnología y su Ph.D. (2010) en bioquímica de la Universidad
de Grenoble (Grenoble, Francia).
Ha trabajado en instituciones académicas y laboratorios de biotecnología
independientes en EE.UU., Suiza y
Francia, y actualmente ocupa un puesto de gerente de proyecto en
Oncomedics (Limoges, Francia), desarrollando cáncer
modelos primarios y técnicas para estudios ex vivo
(ensayos de sensibilidad y resistencia a la quimioterapia,
eficacia del candidato). Sus intereses de investigación pasados y actuales.
incluyen venómicas así como interactomas de ADN dañado
y mecanismos de reparación, que involucran métodos de biología celular y molecular, análisis
química (espectrometría de masas) y biofísica (SPR).
Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A: Phys.
(2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002
9
Stéphanie Giraud recibió su Ph.D. en biología y salud
de la Universidad de Limoges (Limoges, Francia) en 2005.
Después de ocupar un puesto de asistente de docencia e investigación,
trabajó durante 6 meses como asociada de investigación clínica, y en
paralelo también ayudó a desarrollar el
Oncogramme, una tecnología innovadora dedicada al perfilado
individualizado del tratamiento del cáncer. ella es co-fundadora
de Oncomedics y ha sido CSO de la compañía desde su
creación en 2006.
Christophe Lautrette es director ejecutivo de Oncomedics desde su
creación en 2006. Recibió su Ph.D. en biología y salud
de la Universidad de Limoges (Limoges, Francia) en 2003.
Después de ocupar un puesto de asistente de docencia e investigación,
se incorporó a la incubadora de empresas Limousin para
desarrollar el Oncogramme, una tecnología innovadora dedicada al
perfilado individualizado del tratamiento del cáncer. En
Paralelamente, también siguió el programa del instituto de puesta en
marcha de HEC París, una escuela de gestión de HEC dedicada a
la creación y el desarrollo de empresas innovadoras. Dr.
Lautrette es autor de varios artículos de investigación y es el
inventor principal de la patente Oncogramme. Dr. Lautrette es
co-fundador de Oncomedics.
Serge Battu nació en 1965. Fue farmacéutico y
recibió el Ph.D. y Habilitación de la Universidad de Limoges, Limoges,
Francia, en 1997 y 2003
respectivamente. Actualmente es profesor de tiempo completo en la
Universidad de Limoges, Facultad de Farmacia, en el departamento de
Química Analítica y está liderando la investigación en
el equipo EA 3842 “Homeostasis celular y patologías”.
Su actividad investigadora actual se centra en las células cancerosas
y clasificación de células madre cancerosas por flujo de campo de sedimentación
Fraccionamiento.
Fabrice Lalloué recibió el Ph.D. Licenciatura en Biología y
Ciencias de la Salud de la Universidad de Limoges, Limoges,
Francia en 2001. Actualmente es profesor asistente a tiempo completo
en la Universidad de Limoges en el departamento
de Fisiología y lidera la investigación en el equipo de homeostasis
celular y patologías. Su investigación actual
actividad se centra en Neurobiología y oncología como
células madre neurales normales y células madre tumorales en glioblas
toma.
Marie-Odile Jauberteau es Doctora en Medicina (Universidad de
Limoges) y Ph.D. (Universidad de París VI) y ahora profesor de
Medicina de Inmunología (desde 2000 en la Universidad
de Limoges, Facultad de Medicina). ella es la directora de
el Equipo de Investigación EA 3842, Homeostasis celular y
Patologías,(HCP) creado en 2004. La investigación se centra
en Oncología, especialmente los mecanismos de supervivencia celular y
células madre cancerosas.
Annie Bessaudou recibió el grado de Habilitación de
la Universidad de Limoges, Limoges, Francia en 2001. Ella
Actualmente es profesor en la Universidad de Limoges, y
está liderando la investigación en el instituto de investigación XLIM. Su
actividad investigadora actual se centra en la innovación de materiales
elaboración y más especialmente óxidos de transición metal-aislante.
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10 J. Leroy et al. / Sensores y actuadores A xxx (2015) xxx–xxx
Pierre Blondy (M'00) recibió el Ph.D. y Habilitación de la Universidad
de Limoges, Limoges,
Francia, en 1998 y 2003 respectivamente. Desde 1998 hasta
2006, estuvo en el Centre National de la Recherche
Scientifique (CNRS), como Ingeniero de Investigación con XLIM
Laboratorio, donde comenzó a investigar sobre la tecnología RF-
MEMS y sus aplicaciones a los circuitos de microondas. Él es
actualmente profesor en la Universidad de Limoges, donde
tiene una investigación del Institut Universitaire de France
silla. Fue investigador visitante en la Universidad de
Michigan, Ann Arbor, EE. UU. en 1997, y en la Universidad de
California en San Diego, La Jolla, EE. UU. en 2006 y
2008.
Cite este artículo en prensa como: J. Leroy, et al., Biosensores microfluídicos para espectroscopia dieléctrica de microondas, Sens. Actuators A: Phys.
(2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.sna.2015.04.002
Arnaud Pothier recibió el Ph.D. licenciatura en electricidad
ingeniería de la Universidad de Limoges, Limoges,
Francia en 2003. Actualmente es investigador a tiempo completo en
el Centro Nacional de Investigaciones Científicas (CNRS),
XLIM, Universidad de Limoges. Su actividad investigadora actual se
centra en la aplicación de componentes RF-MEMS
para módulos de comunicación analógica y biosensores RF
desarrollos para el análisis celular. Él es un miembro de la
Comité del Programa Técnico de la Conferencia Internacional de
Microondas del IEEE desde 2011 y copresidente del IEEE MTT-S
Comité Técnico de Efecto Biológico y Médico
Aplicaciones de RF y Microondas desde 2013. Ha
autor o coautor de más de 90 artículos en revistas arbitradas
revistas y congresos, posee 2 patentes.