Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

www.nature.com/scientificreports

ABIERTO Braquiterapia de alta tasa de dosis

con radioterapia de haz externo
versus tasa de dosis baja
braquiterapia
con o sin radioterapia de haz externo
para el cáncer de próstata
clínicamente localizado
HideyaYamazaki1*, Koji Masui1, Gen Suzuki1, Norihiro Aibe1, Daisuke Shimizu1, Takuya
Kimoto1, KeiYamada1, Akihisa Ueno2, Toru Matsugasumi2, YasuhiroYamada2, Takumi
Shiraishi2, Atsuko Fujihara2, Koji Okihara2, KenYoshida3 Y Satoaki Nakamura3

Para comparar los resultados del tratamiento del cáncer de próstata localizado con braquiterapia de alta tasa de dosis
(HDR-BT) y braquiterapia de baja tasa de dosis (LDR-BT), examinamos a 924 pacientes tratados con HDR-BT + radioterapia
de haz externo (EBRT) y 500 pacientes tratados con LDR-BT ± EBRT utilizando datos retrospectivos multiinstitucionales. El
HDR-BT trató la enfermedad avanzada con más hormonoterapia que el LDR-BT. Para reducir el sesgo de selección de
antecedentes, realizamos un análisis de probabilidad inversa de ponderación del tratamiento (IPTW) utilizando
puntuaciones de propensión y excluimos a los pacientes con enfermedad T3b-4 / niveles iniciales de antígeno prostático
específico (PSA)> 50 ng / ml. Las tasas actuariales de control bioquímico a 5 años (5a-bNED) fueron del 96,3% y del 95,7%
en los grupos HDR-BT y LDR-BT, respectivamente. Los valores correspondientes fueron 100% y 96,5% en el grupo de bajo
riesgo; 97,4% y 97. 1% en el grupo de riesgo intermedio (97,2% y 97% en el grupo de títulos más altos y 97,5% y 94,6% en
el grupo de títulos más bajos, respectivamente); y 95,7% y 94,9% en el grupo de alto riesgo seleccionado,
respectivamente. La corrección de IPTW no indicó diferencias significativas entre los grupos. El 5y ‑ bNED en los grupos
HDR ‑ BT + EBRT, LDR ‑ BT + EBRT y LDR ‑ BT solo fueron del 96,3%, 95,5% y 97%, respectivamente (PAG = 0.3011). Los
valores correspondientes fueron 97,4%, 94,7% y 96,6% (PAG = 0.1004) en el grupo de riesgo intermedio (97.5%, 100% y
94.5% en el grupo de título más bajo [PAG = 0.122] y 97.2%, 96.2% y 100% [PAG = 0,664] en el grupo de títulos más altos,
respectivamente) y 95,7%, 95,5% y 100% (PAG = 0,859) en el grupo de alto riesgo, respectivamente. El grupo HDR-BT
mostró una menor incidencia de toxicidades genitourinarias agudas de grado ≥ 2; la incidencia de otras toxicidades
tempranas y tardías de grado ≥ 2 fue similar entre los grupos HDR-BT y LDR-BT. La toxicidad genitourinaria aguda predijo
la aparición de toxicidad genitourinaria tardía. La EBRT aumentó el riesgo de toxicidad gastrointestinal de grado ≥ 2.
HDR-BT + EBRT es una buena alternativa a LDR-BT ± EBRT para pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo seleccionados.

Aunque el cáncer de próstata es una neoplasia maligna importante en los países desarrollados1, es difícil elegir la mejor
opción de tratamiento porque existen muchas opciones de tratamiento curativo, como cirugía, radioterapia de haz
externo (EBRT) y braquiterapia (BT). BT se divide en BT de implante permanente o BT de tasa de dosis baja (LDR) y

1Departamento de Radiología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto,465

Kajiicho Kawaramachi Hirokoji, Kamigyo-ku, Urología 602-8566, Japón. 2Facultad de MedicinaCiencias, Urología,
Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto, 465 Kajiicho Kawaramachi Hirokoji, Kamigyo-ku, Kyoto 602-8566,
Japón. 3Departamento de Radiología, Universidad Médica de Kansai, Hirakata 573-1010, Japón. *Email:
hideya10@hotmail.com

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 1

Vol.:(0123456789)
 www.nature.com/scientificreports/

Brazo HDR Brazo LDR

Riesgo bajo HDR + EBRT Solo LDR

Solo LDR (título inferior)* 1

Suma de puntuación de Gleason ≤ 7 (3 + 4)

Riesgo intermedio HDR + EBRT

LDR + EBRT (título más alto)* 1
Suma de puntuación de Gleason 7 (4 + 3) ≤

Alto riesgo
HDR + EBRT LDR + EBRT* 1
Excluir T3b-T4 o iPSA> 50

Figura 1. Criterios de selección de pacientes para esquema de tratamiento por factores de riesgo. * 1 = cuatro pacientes recibieron LDR
+ EBRT en el título más bajo del grupo de riesgo intermedio, y siete pacientes recibieron LDR solo en el título más alto del grupo de
riesgo intermedio, y dos pacientes recibieron LDR solo en el grupo alto.

implante temporal BT o BT de alta tasa de dosis (HDR)1. En comparación con la EBRT, la BT administra dosis más altas de radiación
a la lesión objetivo sin una irradiación excesiva de los órganos adyacentes; por tanto, se considera una de las mejores opciones de
radioterapia2. También puede mejorar el control bioquímico, ya que proporciona la dosis equivalente biológica más alta en
comparación con todas las demás opciones de radioterapia.
LDR-BT es una de las opciones de tratamiento estándar para pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo.3. LDR-BT fue
utilizado como refuerzo de la EBRT en pacientes con enfermedad de riesgo intermedio a alto, y los resultados mejoraron1-3. En el
ensayo ASCENDE-RT, LDR-BT + EBRT condujo a un mejor control bioquímico en comparación con EBRT (78 Gy)4. Por el contrario, la
incidencia de toxicidades genitourinarias (GU) agudas y tardías fue mayor después de la estimulación con LDR-BT, y hubo una
tendencia no significativa a una peor morbilidad gastrointestinal (GI).5. HDR-BT también se puede utilizar como refuerzo para EBRT
(HDR-BT + EBRT) en pacientes con1,3 y cáncer de próstata de riesgo intermedio a alto1. En estudios anteriores, incluido el nuestro,
se utilizó HDR-BT solo y se obtuvo una buena eficacia en todos los grupos de riesgo6,7. Anteriormente comparamos la monoterapia
LDR-BT ± EBRT y HDR-BT7, pero no investigamos el papel de HDR-BT con EBRT. Por lo tanto, en este estudio, utilizamos datos
disponibles de forma gratuita sobre HDR-BT con EBRT8 examinar y comparar los resultados de HDR-BT con EBRT y LDR-BT ± EBRT.
Para reducir el sesgo, utilizamos un método de ponderación de la probabilidad inversa de tratamiento (IPTW) utilizando puntajes
de propensión. El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia de HDR-BT con EBRT versus LDR-BT ± EBRT.

Métodos
Pacientes. Examinamos la eficacia y la toxicidad de los pacientes tratados con HDR-BT (datos abiertos para uso público)8 y LDR-
BT en la Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto en forma retrospectiva. Los criterios de elegibilidad del paciente
incluyeron: tratamiento con HDR-BT con EBRT o LDR-BT ± EBRT, estadio clínico TNM T1-T3 y N0M0 con adenocarcinoma
comprobado por histología, disponibilidad y accesibilidad de datos sobre el nivel de pretratamiento (PSA inicial = iPSA), puntuación
de Gleason suma (GS), clasificación T. Los pacientes se clasificaron según la clasificación de riesgo de 2015 de la Red Nacional
Integral del Cáncer (NCCN) de la siguiente manera: bajo: T1 – T2a, GS 2–6 e iPSA <10 ng / ml; intermedio: T2b-T2c, GS 7 o PSA 10-20
ng / ml; y alto: T3, GS 8-10 o PSA> 20 ng / mL1. El fracaso del PSA se definió mediante la definición de Phoenix (nadir, + 2 ng / ml)1.
Se utilizó la versión 4.0 de Criterios de terminología común para eventos adversos para el análisis de toxicidad. Todos los pacientes
del grupo LDR-BT proporcionaron su consentimiento informado por escrito y los pacientes con HDR-BT dieron su consentimiento
informado durante el proceso de creación de datos públicos. Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y
con el permiso de la junta de revisión institucional (Universidad de Medicina de la Prefectura de Kyoto: ERB-C-1403).

Planificación del tratamiento. LDR-BT con o sin EBRT. La técnica del implante se describió previamente en detalle.7.
Realizamos una implantación intraoperatoria permanente de yodo-125 (OncoSeed modelo 6711; General Electric Healthcare,
Barrington, IL) utilizando un método de carga periférico modificado entre 2005 y 2013. Se utilizó la versión 3.4 de Inter-Plan
(ELEKTA, Estocolmo, Suecia) como planificación del tratamiento sistema. Usamos terapia combinada para T3 o suma de puntuación
de Gleason≤ 8, o suma de puntuación de Gleason 7 (4 + 3) casos (no para casos de suma de puntuación de Gleason 7 (3 + 4))9 (Higo.
1). Nuestra dosis de prescripción para el volumen clínico objetivo (próstata) fue de 145 Gy (LDR-BT solo) o 110 Gy (LDR-BT con 40
Gy / 20 fracciones EBRT por radioterapia conformada tridimensional: 3D-CRT).

HDR ‑ BT con EBRT. Los datos de múltiples instituciones se obtuvieron de una fuente de datos abierta8, y el método detallado de la
implantación del aplicador se describió en otra parte10. Todos los pacientes fueron tratados con una combinación de HDR y EBRT
en varios fraccionamientos (Tabla1). De 1227 casos en fuente de datos abiertos (6), excluimos (i) caso de nodo positivo, (ii) caso de
metástasis y (iii) T3b ~ T4 o iPSA ≥ 50 ng / ml. Luego se obtuvieron 924 casos como grupo HDR-BT. La dosis mediana de HDR
utilizada fue de 31,5 Gy (11-31,5 Gy) y la de EBRT fue de 39 Gy (39-51 Gy). La mediana del tamaño de la fracción de HDR fue de 9 Gy
(6,3-11 Gy) y la de la EBRT fue de 3 Gy (2-3 Gy). Los pacientes a los que se les administró EBRT comprendieron 909 (98,4%) en 3D-
CRT y 15 (1,6%) en IMRT.

Análisis estadístico. Software estadístico StatView 5.0 y paquete R stat11 se utilizaron para análisis estadísticos. El paquete
estadístico R se utilizó solo para calcular el puntaje de propensión y la probabilidad inversa de ponderación del tratamiento

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 2

Vol:. (1234567890)
www.nature.com/scientificreports/

HDR-BT LDR-BT
n = 924 n = 500

Variables Estratos No. o mediana (rango) (%) No. o mediana (rango) (%) PAG valor

La edad 71 (47–86) 69 (45–83) 0,0029

1 228 (25%) 241 (48%) <0,0001
Categoría T 2 379 (41%) 245 (49%)
3 317 (34%) 14 (3%)
iPSA ng / ml 12 (2.682–50) 7 (1,4–46) <0,0001
-6 11 (1%) 284 (57%) <0,0001
Puntuación de Gleason 7 236 (26%) 193 (39%)
8- 382 (41%) 23 (5%)
Bajo 11 (1%) 200 (40%) <0,0001
Clasificación de riesgo NCCN Intermedio 269 (29%) 259 (52%)
Elevado 644 (70%) 41 (8%)
11 Gy / 1fr + EBRT 45 Gy / 15 fr o
145 (dieciséis%) 110 Gy + EBRT (40 Gy / 20fr) 69 (14%) N/A
51 Gy / 17fr
18 Gy / 2 fr + EBRT 39 Gy / 13 fr o
233 (25%) 145 Gy 431 (86%)
51 Gy / 17fr o 48 Gy / 16fr
20 Gy / 2fr + EBRT 30 Gy / 15 fr o
13 (1%)
Dosis prescrita 46 Gy / 23fr
21 Gy / 3fr o 21 Gy / 2 fr + EBRT
51 Gy / 17 fr o 45 Gy / 15fr o 42 54 (6%)
Gy / 14fr
25 Gy / 5fr + EBRT 51 Gy / 17 fr 5 (1%)
31,5 Gy / 5fr + EBRT 30 Gy / 10fr 468 (51%)
Terapia hormonal Sí 872 (94%) 399 (80%) <0,0001
Neoadyuvante Meses 10 (1–89) 6 (1–24)
Meses 36 (1–93) 3 (1–19)
Auxiliar
No 52 (6%) 101 (20%)
Hacer un seguimiento Meses 70 (2-177) 84 (17-148) <0,0001

Tabla 1. Características y factores de tratamiento de los pacientes. * Los valores en negrita indican significación estadística, NA;
No disponible.HDR ‑ BT braquiterapia de alta tasa de dosis, LDR-BT braquiterapia de baja tasa de dosis, EBRT Radioterapia de
haz externo (40 Gy / 20 fracciones).

(IPTW)7,12. Los porcentajes se analizaron mediante pruebas de chi-cuadrado y Student'st-se utilizaron pruebas para datos distribuidos
normalmente. Se utilizaron las pruebas U de Mann-Whitney para datos asimétricos para comparar medias o medianas. Se utilizó el método
de Kaplan-Meier para analizar la tasa de control bioquímico, la supervivencia y la toxicidad acumulada, y se realizaron comparaciones
mediante pruebas de rango logarítmico. Se utilizó el modelo de riesgo proporcional de Cox para análisis univariados y multivariados.PAG <
0,05 se consideró estadísticamente significativo. Debido a que los pacientes incluidos no fueron aleatorizados, las características basales
desequilibradas podrían haber llevado a un sesgo de selección y, por lo tanto, influir en la decisión de someterse a LDR-BT o HDR-BT. El
puntaje de propensión se define aquí como la probabilidad de ser asignado a LDR-BT o HDR-BT dadas las características de los pacientes. En
el cálculo de los puntajes de propensión se utilizó el modelo de regresión logística considerando las covariables basales que se muestran en
la Tabla2 (edad, clasificación T, puntuación de Gleason, PSA previo al tratamiento y hormonoterapia). Los valores de IPTW se calcularon a
partir de las puntuaciones de propensión y representaron la probabilidad inversa de un grupo HDR-BT en función de sus características. Los
efectos del tratamiento se volvieron a calcular utilizando el IPTW con un modelo de Cox. Análisis de supervivencia ponderado utilizando el
método de ponderación de tratamiento de probabilidad inversa (IPTW), es decir, ponderando a los pacientes que recibieron LDR-BT por 1 /
puntaje de propensión, mientras que los pacientes que recibieron HDR-BT fueron ponderados por 1 / (1-puntaje de propensión).

Resultados
Características del paciente y del tumor. Los 1424 pacientes con cáncer de próstata en estadio T1-T3 N0M0 fueron
tratados con HDR-BT con EBRT (n = 924) o LDR-BT (n = 500; duración del tratamiento 2005-2013). La mediana de edad de los
pacientes fue de 70 (rango, 45-86) años. Las características clínicas de los pacientes se muestran en la tabla1.
La mediana de la duración del seguimiento para toda la cohorte fue de 75 (rango: 2-177) meses, con un mínimo de 2 años para
los pacientes sobrevivientes o hasta la muerte. En la Tabla I se muestra una comparación de las características de las dos
modalidades de tratamiento. Se utilizó HDR-BT para tratar a pacientes con enfermedad avanzada y terapia hormonal que en el
grupo LDR-BT.

Control bioquímico y supervivencia global, específica del cáncer de próstata y libre de metástasis. los
El número de pacientes que mostraron insuficiencia bioquímica fue mayor en el grupo HDR-BT + EBRT (44, 4,76%) que en el grupo
LDR-BT (40 8,0%). Las tasas actuariales de supervivencia libre de fallas bioquímicas a 5 años (supervivencia libre de enfermedad
bioquímica = bNED) fueron del 96,3% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 95,0-97,6%) y del 95,7% (IC del 95%: 94,0-97,5%,

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 3

Vol.:(0123456789)
 www.nature.com/scientificreports/

Analisis multivariable

Variable Estratos HORA IC del 95% PAG

≤ 74 1 (referente) -
Años de edad
75 ≤ 1.275 0,656–2,479 0.4735

1 1 (referente) -
Clasificación T 2 1.366 0,804–2,322 0.2488

3 2.241 1.157–4.342 0.0168

≤6 1 (referente) -
Puntuación de Gleason 7 1.088 0,615–1,925 0,7711

8≤ 1.655 0,842–3,254 0,142

<10 1 (referente) -
PSA previo al tratamiento (ng / mL) 10 ≤ 20 1,161 0,689–1,955 0.5753

20 < 1.357 0,716–2,572 0.3489

No 1 (referente) -
Terapia hormonal
sí 0,882 0,450–1,730 0,7147

LDR-BT 1 (referente) -
Modalidades de tratamiento
HDR-BT 0.395 0,198-0,788 0,0084

Tabla 2. Análisis multivariable para la tasa de control bioquímico utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Negrita
los valores indican significación estadística. CI intervalo de confianza, HORA cociente de riesgo, N / A No disponible, HDR ‑ BT
braquiterapia de alta tasa de dosis, LDR-BT braquiterapia de baja tasa de dosis.

PAG = 0.1214, Fig. 2; PAG = 0.070 después de la corrección de IPTW, Tabla 3) en los grupos HDR-BT y LDR-BT, respectivamente. Los valores
correspondientes fueron 100% y 96,5% (PAG = 0,340 y 0,500, respectivamente, después de la corrección de IPTW) en los grupos de bajo
riesgo; 97,4% y 97,1% (PAG = 0,0357 y 0,700, respectivamente) en los grupos de riesgo intermedio (97,2% y 97% [PAG = 0.6308] en el grupo de
títulos más altos y 97.5% y 94.6% [PAG = 0,0521] en el grupo de título más bajo, respectivamente); y 95,7% y 94,9% (PAG = 0,9880 y 0,700,
respectivamente, después de la corrección de IPTW) en el grupo de alto riesgo seleccionado, respectivamente. La corrección de IPTW indicó
que no hubo diferencias significativas en todos los grupos (Tabla3).
El 5y-bNED en los grupos HDR + EBRT, LDR + EBRT y LDR solo fueron 96,3%, 95,5% y 97%, respectivamente (PAG =
0.3011). Los valores correspondientes fueron 97,4%, 94,7% y 96,6% (PAG = 0.1004) en el grupo de riesgo intermedio
(97.5%, 100% y 94.5% en el grupo de título más bajo [PAG = 0.122] y 97.2%, 96.2% y 100% [PAG = 0,664] en el grupo de
títulos más altos, respectivamente) y 95,7%, 95,5% y 100% (PAG = 0,859) en el grupo de alto riesgo, respectivamente (fig.
3).
Como se muestra en la tabla 2, los predictores del control bioquímico en el análisis univariado incluyeron la modalidad de tratamiento
(LDR-BT frente a HDR-BT), clasificación T (T1 frente a T2 frente a T3), puntuación de Gleason (≤ 6 frente a 7 frente a ≥ 8), mayor nivel
de PSA basal (<10 frente a 10-20 frente a . <20 ng / mL) y la edad (<75 vs. ≥ 75 años). En el análisis de regresión de Cox
multivariado, solo una categoría T más alta (T3) y una modalidad de tratamiento (HDR-BT mejor) siguieron siendo significativas
para mejorar el control bioquímico. Mesa4 muestra las tasas de control bioquímico a 5 años según la dosis biológica equivalente.
Las tasas de supervivencia general a 5 años fueron del 97,4% (IC del 95%: 98,3-98,6%; 91,8% a los 10 años) y del 99% (IC del 95%:
98,1-99,9%, 93,6% a los 10 años, PAG = 0.0654, Fig. 4) en los grupos HDR-BT y LDR-BT, respectivamente. La tasa de supervivencia
global a 5 años fue del 100% en los grupos de bajo riesgo, 98,1% (97,9% en el grupo HDR-BT y 98,4% en el grupo LDR-BT,PAG =
0,9331) en los grupos de riesgo intermedio y el 97,2% (97,1 en el grupo HDR-BT y 97,6% en el grupo LDR-BT, PAG = 0,3399) en los
grupos de alto riesgo seleccionados. No hubo diferencias significativas en las tasas de supervivencia general entre los tres grupos
de riesgo (PAG = 0,0532).
Hubo nueve muertes relacionadas con el cáncer de próstata en esta cohorte (todos los pacientes de alto riesgo que recibieron HDR-BT
con EBRT). Las tasas de supervivencia específicas del cáncer de próstata a 5 años fueron del 99,5% (98,1% a los 10 años) y del 100% (100% a
los 10 años) en los grupos HDR-BT y LDR-BT, respectivamente (PAG = 0,75, Fig. 4).
Hubo 23 casos de metástasis a distancia (3, LDR-BT y 20, HDR-BT), y las tasas de supervivencia libre de metástasis a distancia a
5 años fueron del 98,2% (95,9% a los 10 años) y del 99,6% (98,6% a los 10 años). en los grupos HDR-BT y LDR-BT, respectivamente (
PAG = 0,0702).

Toxicidad. Toxicidad aguda. La incidencia de toxicidad GI fue similar en los grupos HDR-BT con EBRT y LDR-BT ± EBRT
(Tabla 5). La prevalencia de toxicidad gastrointestinal fue mayor en el grupo LDR-BT + EBRT que en el grupo LDR-BT solo.
Sin embargo, no se observaron toxicidades de grado 4. La prevalencia de toxicidad aguda GU fue mayor en el grupo LDR-
BT que en el grupo HDR-BT. No se observaron toxicidades de grado ≥ 4 en ambos grupos. El perfil de toxicidad aguda
detallado (por evento) se muestra en la Tabla complementaria1.

Toxicidad tardía. Mesa 5b muestra la incidencia de toxicidades tardías de GI y GU. La incidencia de toxicidades GI fue
mayor y la de toxicidades GU fue menor en el grupo HDR-BT que en el grupo LDR-BT. Se observó una incidencia elevada
de toxicidades gastrointestinales en LDR-BT + EBRT que en LDR-BT (grado ≥ 2 toxicidad: 1% frente a 4%,PAG < 0,0001); sin
embargo, no se observaron toxicidades de grado 3.
La tasa de incidencia acumulada a 5 años de toxicidades de grado ≥ 2 GU fue del 13,7% (26,5% a los 10 años) en el
grupo HDR-BT y del 12,9% (22%) en el grupo LDR-BT (PAG = 0,4143; Higo.5) y fueron 13,7% (26,5% a los 10 años), 13%

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 4

Vol:. (1234567890)
www.nature.com/scientificreports/

Figura. 2.Tasas de control bioquímico entre HDR-BT con EBRT y LDR-BT con o sin EBRT. (a) Tasas de control
bioquímico entre HDR-BT con EBRT y LDR-BT con o sin EBRT en la población total. (B) Grupo de bajo riesgo. (C)
Grupo intermedio. (D) Título inferior del grupo intermedio. (mi) Título superior del grupo intermedio. (F) Grupo
de alto riesgo. bNED = sin evidencia bioquímica de enfermedad.

(22,5% a los 10 años) y 12% (18,6% a los 10 años) en los grupos HDR-BT, LDR-BT solo y LDR-BT + EBRT (PAG =
0.7027, Fig. 5), respectivamente.
La tasa de incidencia acumulada a 5 años de toxicidades gastrointestinales de grado ≥ 2 fue del 2,6% (3,9% a los 10 años) en el
grupo HDR-BT y del 1,6% (1,6% a los 10 años) en el grupo LDR-BT (fig. 5, PAG= 0,0820). Las tasas de incidencia acumulada a 5 años
de toxicidades gastrointestinales tardías de grado ≥ 2 fueron del 2,6% (3,9% a los 10 años), 1,2% (1,2% a los 10 años) y 4,4% (4,4% a
los 10 años) en el HDR-BT , LDR-BT y grupos reforzados con LDR (PAG = 0.0630 entre los tres grupos y PAG = 0,04 entre el grupo
LDR-BT + EBRT y el grupo solo LDR-BT, Fig. 5), respectivamente. Los detalles del perfil de toxicidad tardía (por evento) se muestran
en la Tabla complementaria2.
Los análisis multivariados revelaron que la aparición de toxicidades agudas de grado ≥ 2 GU predijo la aparición de toxicidades
tardías de grado ≥ 2 GU (índice de riesgo 2,745, PAG < 0,0001; Mesa6). Además, EBRT aumentó la probabilidad

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 5

Vol.:(0123456789)
 www.nature.com/scientificreports/

Corrección de IPTW

Variable Estratos PT No HDR-BT PT No LDR-BT Rango logarítmico PAG-valor Rango logarítmico PAG-valor Timonel PAG-valor HORA IC del 95%

Riesgo bajo 11 100,0% 200 96,5% 0.340 0.500 0,509 0,762 0.3399–1.707

Riesgo intermedio 269 97,4% 259 94,9% 0,036 0,700 0,657 1.041 0,8704–1,246

Riesgo intermedio Título más

160 0,975 229 0,947 0.0538 0.052 0.051 0.4097 0,1666–1,008
bajo
Clasificación de riesgo NCCN
Riesgo intermedio Título más
109 0,972 30 0,966 0.5693 0.441 0.5339 0.5176 0.09676–2.768
alto

Alto riesgo 644 95,7% 41 97,5% 0,988 0,700 0,748 1.052 0,7703–1,438

Total 924 96,3% 500 95,7% 0,121 0.070 0.105 0.595 0.317–1.115

Tabla 3. Las tasas de control bioquímico a 5 años corregidas por el análisis de ponderación de la probabilidad inversa de tratamiento.

Figura 3. Tasas de control bioquímico entre tres grupos (HDR + EBRT frente a LDR + EBRT frente a LDR solo). (a) Tasas de
control bioquímico entre HDR-BT con EBRT y LDR-BT con o sin EBRT en la población total. (B) Grupo de bajo riesgo. (C)
Grupo intermedio. (D) Título inferior del grupo intermedio. (mi) Título superior del grupo intermedio. (F) Grupo de alto
riesgo. bNED = sin evidencia bioquímica de enfermedad.

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 6

Vol:. (1234567890)
www.nature.com/scientificreports/

CAMA (total) Total Riesgo bajo Intermedio (título más bajo) Intermedio (título más alto) Alto riesgo

Calendario (α / β = 1,5) (Gy) PTNO (n) 5 años-bNED (%) PTNO (n) 5 años-bNED (%) PTNO (n) 5 años-bNED (%) PTNO (n) 5 años-bNED (%) PTNO (n) 5 años-bNED (%)

HDR 11 Gy / 1fr + EBRT

245 123 99,2 15 100 13 100 95 98,9
51 Gy / 17fr

HDR 11 Gy / 1fr + EBRT

227 22 100 10 100 12 100
45 Gy / 15 fr

HDR 18 Gy / 2 fr + EBRT
243 131 96,9 4 100 22 100 27 100 78 94,9
39 Gy / 13 fr

HDR 18 Gy / 2fr + EBRT 48

270 1 100 1 100
Gy / 16fr

HDR 18 Gy / 2
279 107 93,3 3 100 30 93,2 8 100 66 92,2
fr + EBRT51 Gy / 17fr

HDR 20 Gy / 2fr + EBRT 30

223 1 100 1 100
Gy / 15 fr

HDR 20 Gy / 2fr + EBRT 46

260 12 88,9 3 100 6 100 3 50
Gy / 23fr

HDR 21 Gy / 2 fr + EBRT 51
321 1 100 1 100
Gy / 17 fr

HDR 21 Gy / 2fr + EBRT 42

294 2 100 2 100
Gy / 14fr

HDR 21 Gy / 2 fr + EBRT 45
218 35 94,1 1 100 12 91,7 9 100 13 91,7
Gy / 15 fr

HDR 21 Gy / 3fr + EBRT

272 dieciséis 100 1 100 9 100 1 100 5 100
51 Gy / 17 fr

HDR 25 Gy / 5fr + EBRT 51

261 5 100 2 100 3 100
Gy / 17 fr

HDR 31,5 Gy /
253 468 96,1 2 100 57 98,2 29 89,5 380 96,2
5fr + EBRT 30 Gy / 10fr

LDR 145 Gy 154 431 95,5 200 96,5 222 94,5 7 100 2 100

LDR 110 Gy + EBRT

195 69 97 4 100 26 96,2 39 97,4
40 Gy / 20fr

Cuadro 4. Tasas de control bioquímico a 5 años según dosis equivalente biológica (BED). bNEDtasa de control
bioquímico, CAMA= dosis equivalente biológica = nd (1 + d / [α / β]): n = Número de fracciones de tratamiento: d
= Dosis por fracción en Gy.

Figura 4. Tasa de supervivencia global y específica del cáncer de próstata entre HDR-BT con EBRT y LDR-BT con o sin EBRT. (a)
Tasa de supervivencia global. (B) Tasa de supervivencia específica del cáncer de próstata.

de toxicidades gastrointestinales tardías (grado ≥ 2) en el grupo LDR-BT (LDR-BT + EBRT frente a LDR-BT solo, índice de riesgo
8,239,PAG = 0,0123) y grupo HDR-BT (LDR-BT solo frente a HDR-BT + EBRT, índice de riesgo 8,701, PAG = 0,0056).

Discusión
Se ha demostrado que la BT prostática (sola o combinada con EBRT) mejora el control bioquímico; por lo tanto, es una opción de
tratamiento estándar para el cáncer de próstata.1-3. Utilizando los mejores métodos estadísticos disponibles, este estudio mostró
resultados equivalentes en términos de bNED y supervivencia general y específica del cáncer de próstata entre pacientes con
cáncer de próstata con diferentes riesgos (riesgo bajo, intermedio y alto seleccionado) que recibieron HDR-BT con EBRT y LDR. -BT
± EBRT.
LDR-BT es una de las terapias estándar para el cáncer de próstata localizado de riesgo intermedio de bajo a favorable1.
LDR-BT se puede utilizar para enfermedades avanzadas; sin embargo, los criterios de selección de pacientes para administrar un impulso de
LDR-BT siguen siendo controvertidos, especialmente para los grupos desfavorables de riesgo intermedio y alto.2,3. HDR-BT tiene varias
ventajas teóricas sobre LDR-BT13: (i) mejor cobertura tumoral incluso para metástasis fuera de la próstata sin irradiación innecesaria de
órganos en riesgo mediante optimización incluso después de la implantación6; (ii) mejor radioprotección para pacientes y personal; y (iii) una
relación α / β baja para el cáncer de próstata (1,2-1,5), lo que implica una ventaja radiobiológica

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 7

Vol.:(0123456789)
 www.nature.com/scientificreports/

LDR-BT LDR-BT plus

HDR-BT LDR-BT solo EBRT
n = 924 n = 500 n = 431 n = 69

Toxicidades Calificación No (%) No (%) PAG-valor No (%) No (%) PAG-valor

(a) Toxicidad aguda

0 827 (90%) 436 (87%) 0.4588 388 (90%) 48 (70%) * <0,0001

1 94 (10%) 62 (12%) 43 (10%) 19 (28%)

Gastrointestinal
2 2 (0,2%) 2 (0,4%) 0 (0%) 2 (3%)
3 1 (0,1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 340 (37%) 37 (7%) <0,0001 33 (8%) 4 (6%) 0.8915

1 499 (54%) 252 (50%) 218 (51%) 34 (49%)

Genitourinario
2 82 (9%) 210 (42%) 179 (42%) 31 (45%)
3 3 (0%) 1 (0,2%) 1 (0%) 0 (0%)
LDR-BT LDR-BT plus
HDR-BT LDR-BT solo EBRT
n = 924 n = 500 n = 431 n = 69

Toxicidades Calificación No (%) No (%) PAG-valor No (%) No (%) PAG-valor

(b) Toxicidad tardía

0 766 (83%) 446 (89%) 0.0142 396 (92%) 50 (72%) * <0,0001

1 130 (14%) 46 (9%) 31 (7%) dieciséis (23%)

Gastrointestinal
2 27 (3%) 8 (2%) 4 (1%) 3 (4%)
3 1 (0,1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
0 418 (45%) 202 (40%) <0,0001 176 (41%) 26 (38%) 0,7413

1 361 (39%) 215 (43%) 182 (42%) 33 (49%)

Genitourinario
2 87 (9%) 78 (dieciséis%) 68 (dieciséis%) 10 (15%)
3 58 (6%) 5 (1%) 5 (1%) 0 (0%)

Cuadro 5. Comparaciones entre HDR-BT y LDR-BT para toxicidades. HDR ‑ BT braquiterapia de alta tasa de dosis,
LDR-BT braquiterapia de baja tasa de dosis, EBRT Radioterapia de haz externo. *PAG El valor se calculó excluyendo las
columnas del tercer grado.

sobre tamaños de fracción más grandes. HDR-BT trató casos más avanzados que LDR-BT en nuestra cohorte. Varios estudios
retrospectivos14-dieciséis y algunos estudios prospectivos preliminares y prematuros han informado los beneficios de HDR-BT17-19.
LDR-BT utiliza una duración más prolongada para la administración de la dosis de radiación (más de 6 meses; la vida media del
yodo-125 es de 60 días) que la HDR-BT, que tarda de 10 a 15 min. Por lo tanto, LDR-BT puede aumentar el riesgo de toxicidad GU
en la fase aguda en comparación con HDR-BT debido a un período de recuperación más prolongado. Grills y col. informó que HDR-
BT se asocia con menos toxicidad GU que LDR-BT20. Un estudio canadiense también informó menos toxicidades GU y GI en
pacientes sometidos a HDR-BT con EBRT que en pacientes sometidos a LDR-BT con EBRT11. Sobre la base de esos hallazgos, se han
realizado ensayos de fase III para grupos de riesgo favorables (NCT02692105) y grupos de riesgo intermedio y alto desfavorables
(NCT01936883).18; estos ensayos están en curso.
Nuestros datos estaban en línea con los resultados de estudios anteriores. Se observó una tasa más alta de toxicidades agudas
de grado ≥ 2 GU en el grupo LDR-BT (42,2%) que en el grupo HDR-BT con EBRT (9%,PAG < 0,0001). El aumento de la toxicidad
uretral relacionada con LDR-BT puede atribuirse a un efecto de tasa de dosis o puede reflejar la capacidad de HDR para preservar
la uretra. Sin embargo, las tasas de incidencia acumulada a 5 años de toxicidades GU tardías de grado ≥ 2 fueron similares en los
grupos HDR-BT y LDR-BT (13,7% y 12,9%, respectivamente;PAG = 0,4143). Con respecto a la toxicidad posterior de GU, la
obstrucción de grado 3 fue más común en el grupo HDR-BT (6,1%, tabla complementaria2) que en el grupo LDR-BT (0,6%). Sería
interesante saber si la mayor tasa de obstrucción GU tardía grado 3 en el grupo HDR-BT con EBRT se debió principalmente a
estenosis simples que se dilataban fácilmente; este es un problema relacionado con el sistema de clasificación de toxicidad. La
aparición de toxicidad GU aguda predijo la aparición de toxicidad GU tardía, y las toxicidades GU tardías se produjeron de forma
continua incluso 10 años después. Las toxicidades tardías de GU son el principal obstáculo para la BT; por lo tanto, la atención y los
esfuerzos deben concentrarse en reducir la toxicidad de GU. Para la toxicidad GI, EBRT aumentó la incidencia de toxicidades GI en
el grupo LDR-BT y HDR-BT con el grupo EBRT, en comparación con el grupo LDR solo. Para reducir la toxicidad gastrointestinal,
tecnología avanzada, es decir, IMRT22 y se está realizando una inserción de espaciador entre el recto y la próstata (es decir,
hidrogel SpaceOAR, Boston Scientific Co. MA, EE. UU.); estas maniobras podrían ser fructíferas23. En general, los resultados de este
estudio muestran que la mayoría de los pacientes no experimentaron toxicidad grave relacionada con el tratamiento a largo plazo.

Este estudio tiene varias limitaciones. Primero, su naturaleza retrospectiva, tiempo de seguimiento limitado y tamaño de muestra
pequeño pueden limitar la aplicación de sus hallazgos a la población general. Por tanto, se necesita un seguimiento más prolongado con una
muestra más amplia para llegar a conclusiones concretas. En segundo lugar, nuestro análisis IPTW no puede reemplazar un diseño de
estudio controlado aleatorio porque solo depende de factores de confusión conocidos e ignora los factores de confusión desconocidos. En
tercer lugar, es necesario estudiar el papel de la BT en casos de muy alto riesgo (enfermedad T3b y / o niveles de iPSA ≥ 50 ng / ml). Cuarto,
aunque el análisis de volumen de dosis, como el análisis de D90 o la dosis a la uretra, vejiga / cuello,

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 8

Vol:. (1234567890)
www.nature.com/scientificreports/

Figura 5. Incidencia acumulada de toxicidad de grado ≥ 2. (a) Incidencia acumulada de toxicidad genitourinaria
(GU) grado ≥ 2 entre HDR-BT con EBRT y LDR-BT con o sin EBRT. (B) Incidencia acumulada de toxicidad de grado
≥ 2 GU entre tres grupos. (HDR-BT con EBRT frente a LDR-BT solo frente a LDR-BT con EBRT). (C) Incidencia
acumulada de toxicidad gastrointestinal (GI) grado ≥ 2 entre HDR-BT con EBRT y LDR-BT con o sin EBRT. (D)
Incidencia acumulada de toxicidad GI de grado ≥ 2 en tres grupos. (HDR-BT con EBRT frente a LDR-BT solo
frente a LDR-BT con EBRT).

Grado de toxicidad gastrointestinal ≥ 2 Grado de toxicidad GU ≥ 2

Variable Estratos HR IC del 95% PAG-valor HR IC del 95% PAG-valor

<75 1 (referente) - 1 (referente) -

Años de edad
75 ≤ 1,559 0,673–3,608 0,299 1,158 0,821–1,635 0.4036

NCCN Bajo 1 (referente) - 1 (referente) -

Intermedio 0,826 0,190–3,601 0,7993 0,915 0,593–1,412 0,6881
Categoría de grupo de riesgo
Elevado 0.302 0.061–1.495 0.1423 0,761 0,450-1,288 0.3089

No 1 (referente) - 1 (referente)
Terapia hormonal
sí 0,816 0,253–2,634 0,7334 1,148 0,741–1,778 0.5361

LDR-BT 1 (referente) - 0,966 0,489–1,904 0,9204

Modalidades de tratamiento LDR-BT + EBRT 8.239 1.851–36.667 0.0123 1 (referente) -

HDR-BT + EBRT 8.701 1.598–47.387 0,0056 1.724 0,882–3,369 0.1109

Grado 0-1 *N/A 1 (referente) -

Toxicidad aguda
Grado 2-3 2.745 1.998–3.770 <0,0001

Cuadro 6. Análisis multivariado de toxicidad GI / GU de grado tardío ≥ 2. Los valores en negrita indican significación estadística.
CI intervalo de confianza, HORA cociente de riesgo, N / A No disponible. * La incidencia de toxicidad aguda gastrointestinal fue demasiado baja para analizarla.

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 9

Vol.:(0123456789)
 www.nature.com/scientificreports/

y recto, podría ser fructífero, estos datos no estaban disponibles en la base de datos pública. Por lo tanto, esa exploración se deja para estudios futuros.
En quinto lugar, la práctica moderna de la radioterapia ha empleado IMRT durante muchos años y la 3D-CRT se ha asociado con una mayor toxicidad, los
perfiles de toxicidad pueden ser más altos de lo esperado hoy, esto es especialmente importante cuando se introduce el hipofraccionamiento. En sexto
lugar, dado que el uso prolongado de ADT en el grupo de HDR podría enmascarar la eficacia de la radioterapia, el período de seguimiento de 70 meses
puede ser corto para evaluar completamente los resultados. En séptimo lugar, aunque el uso de una base de datos gratuita es beneficioso, es posible que
las bases de datos retrospectivas no registren los resultados de toxicidad de manera adecuada.

Conclusiones
Este estudio muestra que HDR-BT con EBRT es una buena alternativa a LDR-BT con o sin EBRT para pacientes de bajo, intermedio y
alto riesgo seleccionados, con una eficacia equivalente. HDR-BT produjo una toxicidad GU menos aguda y una incidencia
acumulativa equivalente de toxicidades GU tardías ≥ 2. La EBRT aumentó la aparición de toxicidades gastrointestinales.

Disponibilidad de datos
Los datos de HDR-BT para este manuscrito se pueden obtener de la base de datos pública8 y LDR-BT se puede
obtener del autor si se solicita razonablemente.

Recibido: 28 de julio de 2020; Aceptado: 3 de marzo de 2021

Referencias
1. Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN), Pautas de práctica clínica en oncología de la NCCN. Cáncer de próstata, 2015 versión
4.https://www.nccn.org/store/login/login.aspx? ReturnURL =https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prost
ate.pdf.
2. Chin, J. et al. Braquiterapia para pacientes con cáncer de próstata: actualización de la guía conjunta de Ontario de la sociedad americana de oncología clínica /
atención del cáncer. J. Clin. Oncol.35, 1737-1743 (2017).
3. Bittner, NH et al. El American College of Radiology y la American Brachytherapy Society practican el parámetro para la braquiterapia
transperineal permanente del cáncer de próstata. Braquiterapia dieciséis, 59–67 (2017).
4. Morris, WJ et al. Supresión de andrógenos combinada con radioterapia nodal electiva y de dosis escalada (el ensayo ASCENDE-RT): un análisis de los criterios de
valoración de supervivencia para un ensayo aleatorizado que compara un refuerzo de braquiterapia de tasa de dosis baja con un refuerzo de haz externo de dosis
escalonada para niveles altos e intermedios -Riesgo de cáncer de próstata. En t. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.98, 1275-1285 (2017).
5. Rodda, S. et al. ASCENDE-RT: un análisis de la morbilidad relacionada con el tratamiento para un ensayo aleatorizado que compara un refuerzo de
braquiterapia de tasa de dosis baja con un refuerzo de haz externo de dosis escalada para el cáncer de próstata de riesgo alto e intermedio. En t. J.
Radiat. Oncol. Biol. Phys.98, 286–295 (2017).
6. Yoshioka, Y. et al. Braquiterapia intersticial de alta tasa de dosis como monoterapia para el cáncer de próstata localizado: descripción del tratamiento y
resultados preliminares de un ensayo clínico de fase I / II. En t. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.48, 675–681 (2000).
7. Yamazaki, H. et al. Monoterapia con braquiterapia de tasa de dosis alta versus braquiterapia de tasa de dosis baja con o sin radioterapia de haz
externo para el cáncer de próstata clínicamente localizado. Radiother. Oncol.132, 162-170 (2019).
8. Datos abiertos de la recopilación de datos multicéntricos: resultado de la radioterapia para el cáncer de próstata para establecer un sistema de predicción de
pronóstico mediante aprendizaje automático (B17–278) https://www.khp.kitasato-u.ac.jp/ska/radiotherapy/arcivements/#results
9. Yamada, Y. et al. Braquiterapia de próstata permanente y privación de andrógenos a corto plazo para el cáncer de próstata de riesgo intermedio en
hombres japoneses: resultado y toxicidad. Braquiterapia 14, 118-123 (2015).
10. Ishiyama, H. et al. Análisis retrospectivo multiinstitucional a nivel nacional de braquiterapia de alta tasa de dosis combinada con radioterapia de haz
externo para el cáncer de próstata localizado: un consorcio asiático de próstata HDR-BT. Braquiterapia dieciséis, 503–510 (2017).
11. Página de inicio de R-project: https://www.r-project.org/. Consultado el 2 de febrero de 2018.
12. Rosenbaum, PR et al. El papel central del puntaje de propensión en los estudios observacionales de efectos causales. Biometrika 70, 41-55 (1983).

13. Mayor, T. et al. Comparación dosimétrica entre los planes de tratamiento de pacientes tratados con braquiterapia de próstata intersticial de tasa de dosis baja frente a
tasa de dosis alta como monoterapia: Resultados iniciales de un ensayo clínico aleatorizado. Braquiterapia dieciséis, 608–615 (2017).
14. Barnes, J. et al. Patrones de tratamiento de braquiterapia de tasa de dosis alta y tasa de dosis baja como monoterapia para el cáncer de próstata. J.
Contemp. Braquiterapia11, 320–328 (2019).
15. Morgan, TM et al. Braquiterapia para el cáncer de próstata localizado en la era moderna: una comparación de los resultados de la calidad de vida
informada por el paciente entre diferentes técnicas. J. Contemp. Braquiterapia10, 495–502 (2018).
16. Rey, MT et al. Un análisis comparativo de la supervivencia general entre los impulsos de braquiterapia de tasa de dosis alta y tasa de dosis baja para el
cáncer de próstata de riesgo desfavorable. Braquiterapia 18, 186–191 (2019).
17. Fischer-Valuck, BW et al. Una breve revisión de la estimulación de braquiterapia de tasa de dosis baja (LDR) y tasa de dosis alta (HDR) para la próstata de alto riesgo.
Parte delantera. Oncol9, 1378 (2019).
18. Dess, RT et al. El estado actual de la evidencia de ensayos clínicos aleatorios para la braquiterapia de próstata. Urol. Oncol.37, 599–610 (2019).
19. Hathout, L. et al. Un estudio piloto de fase 2 aleatorizado que compara la braquiterapia de alta tasa de dosis y la braquiterapia de baja tasa de dosis
como monoterapia en el cáncer de próstata localizado. Adv. Radiat. Oncol.4, 631–640 (2019).
20. Parrillas, IS et al. La braquiterapia de alta tasa de dosis como monoterapia del cáncer de próstata reduce la toxicidad en comparación con las semillas de paladio de
baja tasa de dosis. J. Urol. 171, 1098-1104 (2004).
21. Rose, T. et al. Comparación de la calidad de vida del efecto secundario agudo de una dosis alta de refuerzo de braquiterapia con una tasa de dosis baja combinada
con radioterapia de haz externo. Braquiterapia 14, 3 (2015).
22. Yamazaki, H. et al. Transición de la radioterapia convencional a la radioterapia de intensidad modulada para el cáncer de próstata localizado: cambio
de enfoque del sangrado rectal al análisis detallado de la calidad de vida. J. Radiat. Res.55, 1033-1047 (2014).
23. Hamstra, DA et al. Beneficio continuo de la separación rectal para radioterapia de próstata: resultados finales de un ensayo de fase III. En t
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.97, 976–985 (2017).

Expresiones de gratitud
Agradecemos a los participantes y médicos por generar grandes datos gratuitos sobre el resultado del tratamiento.8.

Contribuciones de autor
Estudio concebido HY. KM, GS, NA, DS, TK, KY, AU, TM, YY, TS, AF, KO, KY, SN, datos generados.
HY, KM, realizó análisis e interpretó los resultados. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 10

Vol:. (1234567890)
www.nature.com/scientificreports/

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Información adicional
Información suplementaria La versión en línea contiene material complementario disponible en https: // doi. org /
10.1038 / s41598-021-85682-9.

Correspondencia y las solicitudes de materiales deben dirigirse a HYInformación

sobre reimpresiones y permisos está disponible en www.nature.com/reprints.

Nota del editor Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y
afiliaciones institucionales.

Acceso abierto Este artículo tiene la licencia de Creative Commons Attribution 4.0 International License,
que permite el uso, intercambio, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o
formato, siempre que dé el crédito apropiado al autor (es) original (es) y la fuente, proporcione un enlace a la licencia
Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están
incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito del
material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido
por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de
autor. Para ver una copia de esta licencia, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

© El autor (es) 2021

Informes científicos | (2021) 11: 6165 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-85682-9 11

Vol.:(0123456789)