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Base biológica de la radioterapia

Objetivo
El objetivo de este capítulo es familiarizar a los estudiantes con (1) las cuestiones radiobiológicas introducidas en
las técnicas modernas de radioterapia y (2) la aplicación y el uso de la radiobiología clínica en la planificación del
tratamiento de radioterapia. Se describen conceptos como dosis biológicamente efectiva (BED), dosis uniforme
equivalente (EUD) y ejemplos de cálculos de rutina. También se analiza el estado actual y futuro de la
modelización radiobiológica en la optimización de planes para familiarizarse con las ventajas y limitaciones de
dichos modelos matemáticos.

9.1 Aspectos radiobiológicos de las técnicas modernas de radioterapia

La radioterapia de haz externo moderna suele administrarse mediante aceleradores lineales que producen haces
de rayos X de alta energía de 4 a 25 megavoltaje (MV). Hay otras clases de radiación que se están adoptando
cada vez más en radioterapia:

• Partículas ligeras (protones y partículas α)

• Partículas pesadas (p. ej., iones de carbono)
• Neutrones

Aparte de perfiles de absorción de dosis en profundidad muy diferentes en comparación con las partículas sin
carga (es decir, neutrones) o los rayos X y γ convencionales, las partículas ligeras y pesadas pueden tener un
mayor efecto biológico por unidad de dosis que los rayos X y γ convencionales.
Los haces de partículas cargadas están asociados con una mayor transferencia de energía lineal (LET) que los
haces de rayos X MV. Las radiaciones de alta LET tienen una eficacia biológica relativa (RBE) aumentada, que
es máxima con una dosis por fracción muy pequeña y disminuye al aumentar la dosis fraccionaria.

Entre las técnicas modernas de radioterapia, la braquiterapia desempeña un papel importante debido a los
distintos tiempos de tratamiento generales y a las cortas distancias de tratamiento. El cuadro 9.1 resume todas
las técnicas de radiación alternativas hasta la fecha.

145
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146 Biología de la radiación para físicos médicos

TABLA 9.1

Técnicas de radiación implementadas hasta la fecha

Radioterapia Partícula Implementación

Braquiterapia Basado en isótopos Tasa de dosis ultrabaja, LDR,

HDR, braquiterapia pulsada
Partícula Protón/Ion pesado Centros de sicnotrón/iones pesados
Basado en cobalto­60 Fotón SRS­Gamma Knife®
Acelerador lineal Fotón 3D­CRT, IMRT/IGRT, SRT
Tomoterapia®
Cibercuchillo®
X­Knife®

9.1.1 Braquiterapia

La braquiterapia se puede administrar a una tasa de dosis alta (HDR), a una tasa de dosis media o baja (LDR) o
en forma de braquiterapia pulsada. Los implantes de semillas permanentes representan un caso especial de
braquiterapia LDR durante el cual la tasa de dosis cae continuamente. Las posibles ventajas radiobiológicas de
la braquiterapia incluyen tiempos de tratamiento variables. Un tiempo de tratamiento corto podría prevenir la
repoblación del tumor, mientras que un tiempo de tratamiento más prolongado podría redistribuir las células en
fases sensibles del ciclo celular y también permitir la reoxigenación con el tiempo después de la implantación.

En braquiterapia, las principales consideraciones radiobiológicas están relacionadas con la tasa de dosis y los
efectos del fraccionamiento y con la correspondencia entre ambos. La cuantificación radiobiológica de las
aplicaciones de braquiterapia se puede realizar con versiones ampliadas del modelo cuadrático lineal (LQ)
desarrollado a partir de las mismas bases biofísicas que el modelo de haz externo más familiar (Dale, 1985). Sin
embargo, la rápida caída de dosis alrededor de fuentes individuales (o posiciones de permanencia de las
fuentes) crea una interacción más compleja entre los aspectos físicos y radiobiológicos que en el caso del
tratamiento con haces externos. Esto significa que los efectos biológicos asociados con la braquiterapia dependen
en gran medida de la geometría de la fuente y de la ubicación exacta de los puntos de prescripción de dosis.
Estos aspectos deben tenerse en cuenta al comparar diferentes tratamientos (Dale et al., 1997; Dale y Jones,
1998; Armpilia et al., 2006).

Un parámetro importante incluido en la cuantificación de la braquiterapia LDR es la tasa de reparación (valor

μ), que se refiere al proceso de reparación del daño subletal del ADN (SLD). Existe cierta evidencia de que las
vidas medias de reparación de tumores pueden ser más cortas que las de los tejidos que responden tardíamente.
Si se supone que el proceso de reparación es de forma exponencial, entonces la tasa de reparación (μ) está
relacionada con el tiempo medio de reparación (T1/2) mediante la siguiente ecuación:

0 .693
metro
=
t 1/ 2

La mayoría de las distribuciones de dosis de braquiterapia (especialmente en casos ginecológicos) están

fuertemente influenciadas por los altos gradientes de dosis que están presentes con implicaciones para la
radiobiología asociada. Existen métodos (Dale et al., 1997; Armpilia et al., 2006) para incorporar efectos de
gradiente de dosis. Debido a los altos gradientes de dosis, la ubicación anatómica de los puntos de especificación
de dosis sigue siendo de fundamental importancia. Con la llegada de la braquiterapia guiada por imágenes
hemos pasado de la prescripción de dosis basada en puntos a la prescripción de dosis basada en el volumen.
Esto ha dado lugar a algunas diferencias en la aplicación de la radiobiología a la práctica clínica, con una mayor
importancia de la comprensión del papel de la prescripción de braquiterapia.
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Base biológica de la radioterapia 147

9.1.1.1 Modelos de braquiterapia

Los efectos biológicos y su cuantificación dependen de las características radiobiológicas de los tejidos irradiados: valores α/β,
tasas de reparación (valores μ) y tasas de repoblación.
La cuantificación radiobiológica de las aplicaciones de braquiterapia se puede realizar con versiones ampliadas del modelo LQ. El
comportamiento diferencial del efecto de tasa de dosis entre tejidos es similar al comportamiento diferencial observado en el efecto
de fraccionamiento. En ambos casos, el comportamiento está fuertemente influenciado por la relación α/β.

9.1.1.1.1 Braquiterapia HDR fraccionada

La braquiterapia HDR fraccionada generalmente implica entre 2 y 6 fracciones administradas con un intervalo de aproximadamente
24 horas (o más).
Las fracciones de dosis individuales crean daños letales (fijos) y SLD (reparables). El SLD es
reparado entre una fracción y la siguiente.
La BED se calcula de la siguiente manera:

Es dú tu
CAMA Nd 1 = ´ + ê ­
eh

Tretraso
­()kT
( )ab/
mi ytu

dónde
N es el número de fracciones

d es la dosis por fracción

Esta ecuación es válida sólo si las fracciones están suficientemente espaciadas (normalmente un mínimo de 6 horas) para permitir
la recuperación completa de SLD entre fracciones sucesivas.

9.1.1.1.2 Braquiterapia LDR continua

La administración de radiación de braquiterapia LDR continua (CLDR) demora horas/días y, por lo tanto, parte del SLD se repara
mientras se administra la radiación. Además, dado que los tratamientos de braquiterapia LDR duran unos pocos días, el efecto de
repoblación suele ser insignificante. La ecuación BED para una dosis total D se puede escribir como

Es df t () tu
CAMA= D eh
1 + eh tu

( )ab/
mi ytu

donde f(t) es la función que cuantifica la reducción de la letalidad a medida que aumenta el tiempo de tratamiento.

Para reparación monoexponencial (μ es la constante de tiempo), la ecuación BED se puede escribir

(Dale, 1985; Thames, 1985) como

­ t
Es 2R oh ­ 1 Es
metro
él tu
CAMA RT 1 = ´ + ê ­
ç1 tu

t
eh
÷

mi
mab
( ) / es metro
øy tu

dónde

R es la tasa de dosis (Gy/hora)

T (hora) es el tiempo de tratamiento
μ (hora−1) es la constante de tiempo para la reparación monoexponencial (Dale, 1985; Thames, 1985)
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148 Biología de la radiación para físicos médicos

9.1.1.1.3 Implantes permanentes

En el caso de los implantes permanentes, la decadencia física de las fuentes radiactivas afecta directamente la tasa de producción
de daños tanto letales como subletales y, por tanto, tiene un impacto directo en la eficacia relativa de dichos tratamientos. En
ausencia de efectos de repoblación, se puede demostrar (Dale, 1985) que

R Es R tu
CAMA = 0
eh
1 + eh 0
tu

yo
mi ( mla/b
)+() ytu

dónde

R0 es la tasa de dosis inicial

λ es la constante de desintegración radiactiva

En los tratamientos que implican radionucleidos de vida larga, la radiación se administra durante un período de tiempo prolongado.
Por lo tanto, incluso para tumores de crecimiento lento, puede haber una repoblación apreciable, lo que reducirá efectivamente la
BED neta y, por lo tanto, debe tenerse en cuenta.
Además, debido a que la tasa de dosis cae continuamente durante el tratamiento, llegará un punto en el que la tasa de dosis
coincidirá exactamente con el valor requerido para esterilizar cualquier clonógeno tumoral restante. Por lo tanto, la probabilidad
de continuar matando células se reduce sustancialmente después de este tiempo, que se conoce como tiempo de tratamiento
efectivo (TE) del implante (Dale, 1989).

9.1.1.1.4 Efectos del gradiente de dosis sobre la respuesta biológica

En la mayoría de las aplicaciones de braquiterapia, el punto de prescripción de dosis será parte de una superficie de isodosis que
contiene volúmenes de tejido donde la dosis aumenta rápidamente en las proximidades de las fuentes (o posiciones de
permanencia de las fuentes). Los BED especificados en un solo punto no tienen en cuenta el efecto del gradiente de dosis y, por
lo tanto, deben usarse con precaución, particularmente al comparar tratamientos con diferente geometría de fuente. Existen
métodos para incorporar el efecto del gradiente de dosis (Dale et al., 1997; Armpilia et al., 2006) para determinar la BED, un
concepto análogo al EUD para la terapia con haz externo.

9.1.2 IMRT/SRT/IORT

Cuestiones radiobiológicas implicadas en nuevas modalidades de tratamiento, como la radioterapia de intensidad modulada
(IMRT)/radioterapia estereotáctica (SRT)/radioterapia intraoperatoria
(IORT), que implica dosis altas administradas en unas pocas o incluso una sola fracción, se refieren principalmente a los efectos
de lo siguiente:

• Distribuciones de dosis no homogéneas.

• Duración de la fracción: Los tiempos de administración de fracciones prolongados (>15 minutos) podrían ser menos
efectivos en los tumores que las entregas más rápidas. Esto se debe a que los tiempos de reparación de la SLD del
tumor pueden ser bastante cortos (unos pocos minutos) y la reparación tiene lugar dentro de la fracción, disminuyendo
así el efecto biológico (Moiseenko et al., 2007). RapidArc, la terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) y la
tomoterapia pueden compensar este efecto.

• Dosis alta por fracción: esto elimina potencialmente la repoblación de células tumorales residuales que puede ocurrir
durante la cicatrización de la herida antes de que pueda comenzar la radioterapia posoperatoria. Sin embargo, la
ventana terapéutica entre el control del tumor y los efectos adversos
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Base biológica de la radioterapia 149

La reacción en tejido normal clínicamente establecida en radioterapia fraccionada puede disminuir debido
a la mayor sensibilidad a los cambios en el tamaño de la fracción para la reacción tardía en tejido normal.

• Radiosensibilidad variable: los tumores son heterogéneos en muchas de sus propiedades biológicas,
incluida su sensibilidad a la radiación. La presencia de tal heterogeneidad inter e intratumoral puede tener
consecuencias significativas para la curabilidad del tumor.

Estas modalidades de tratamiento implican las siguientes cuestiones radiobiológicas (Mundt y

Roeske, 2005):

1. La mayor participación de la radiobiología clínica cuantitativa en el proceso de prescripción y planificación

del tratamiento.
2. La mayor necesidad de información confiable sobre los efectos dosis­volumen (DV) para guiar las
prescripciones de manera segura
3. La mayor necesidad de información sobre la utilidad de distribuciones de dosis objetivo no uniformes

9.1.2.1 Consideraciones radiobiológicas del hipofraccionamiento (p. ej., SRS y SBRT)

El tema del hipofraccionamiento para la terapia no paliativa incluye modalidades de tratamiento como RIO,
radiocirugía estereotáxica (SRS) y radioterapia corporal estereotáxica (SBRT). Los regímenes hipofraccionados más
moderados se asocian con cáncer de mama y de próstata. Por un lado, los avances tecnológicos permiten la
colocación discreta de altas dosis de radioterapia con afectación limitada del tejido normal. Sin embargo, estos
tratamientos hipofraccionados en dosis grandes han planteado una serie de cuestiones biológicas importantes.

Los mecanismos subyacentes para la destrucción de tumores con dosis altas (>8 Gy) por fracción aún no se
comprenden bien. La discusión de punto/contrapunto más popular se relaciona con el uso común de modelos
matemáticos para describir aspectos tanto biológicos como clínicos de la respuesta a la radiación. Muchos creen
que las curvas de supervivencia celular comienzan a enderezarse con dosis muy altas, por lo que la supervivencia
celular será mayor que la predicha por el modelo LQ. Otros creen que el daño vascular después de dosis altas
aumenta la efectividad de la radiación y, por lo tanto, la supervivencia celular será menor que la predicha por el
modelo LQ. También se ha cuestionado el uso de proporciones α/β en modalidades de dosis por fracción tan altas.
La evidencia experimental de SBRT en dosis modestas tiende a indicar que el modelo LQ es suficiente. Otro factor
importante al comparar la SBRT con la radioterapia convencional parece ser la reoxigenación, ya que la SBRT de
gran tamaño puede prohibir la reoxigenación de las células tumorales hipóxicas.

Los ensayos clínicos (que comenzaron con SRS del cerebro pero también para otros sitios) han demostrado que
con una terapia altamente conformada, el hipofraccionamiento puede ser al menos tan efectivo como el
fraccionamiento convencional tanto para curar como para evitar complicaciones del tejido normal.
Sin embargo, son esenciales más ensayos clínicos para estudiar la eficacia de dosis únicas/pocas fracciones en
radioterapia.

9.1.3 Protones, fuentes de alto LET y terapia de captura de neutrones de boro

La terapia de protones se ha administrado para diversas entidades tumorales (cordoma, cordosarcoma, glioblastoma,
próstata) y neoplasias malignas (tumores de cabeza, cuello, gastrointestinales y pulmonares) que requieren una
deposición de dosis precisa y altamente conforme (Brada, Mc Donald). La terapia con iones pesados es más
experimental que la terapia de protones. La radioterapia con protones o iones pesados puede ser
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150 Biología de la radiación para físicos médicos

Se prefiere para el tratamiento de neoplasias malignas infantiles debido a la menor exposición del tejido
normal y, por tanto, al menor riesgo de inducción de cánceres secundarios. Las dosis de radiación iónica se
especifican en GyE, que es la dosis absorbida multiplicada por el valor RBE.
Las formas de terapia de alta LET que utilizan haces de partículas cargadas ofrecen distribuciones de
dosis físicas superiores y también se asocian con una RBE más alta que los rayos X. Los RBE más altos
están asociados con iones pesados en lugar de protones (RBE = 1,1) y esos tipos de haces tienen la ventaja
adicional de una relación de mejora de oxígeno reducida, lo que potencialmente los hace adecuados para el
tratamiento de tumores hipóxicos radiorresistentes. Para radiaciones de alta LET, la RBE es la más alta a
dosis muy pequeñas por fracción y disminuye al aumentar la dosis fraccionaria. Los modelos radiobiológicos
que incorporan los efectos de la RBE en el modelo LQ se han desarrollado y discutido en otros lugares (Dale
1989, Dale y Jones 2007, Carabe 2007) y también en el Capítulo 8.

9.1.3.1 Terapia de captura de neutrones de boro

Las dosis de radiación administradas a los tejidos tumorales y normales durante la terapia de captura de
neutrones con boro (BNCT) se deben a la deposición de energía de tres tipos de radiación ionizante directa
que difieren en su LET, que es la tasa de pérdida de energía a lo largo del camino de una partícula ionizante:

1. Rayos γ de baja LET, resultantes principalmente de la captura de neutrones térmicos por átomos
de hidrógeno de tejidos normales [1H(n,γ)2H]
2. Protones de alta LET, producidos por la dispersión de neutrones rápidos y del cap­
tura de neutrones térmicos por átomos de nitrógeno [14N(n,p)14C]
3. Partículas alfa cargadas más pesadas y de alto LET (núcleos de 4He despojados ) e iones de
litio­7, liberados como productos de la captura de neutrones térmicos y las reacciones de fisión
con 10B [10B(n,α)7Li]

Dado que tanto el tumor como los tejidos normales circundantes están presentes en el campo de radiación,
incluso con un haz de neutrones epitermal ideal, habrá una dosis de fondo inevitable e inespecífica, que
consistirá en radiación de LET alta y baja. Sin embargo, una concentración más alta de 10B en el tumor hará
que reciba una dosis total más alta que la de los tejidos normales adyacentes, lo que es la base del beneficio
terapéutico en BNCT. La dosis total de radiación (Gy) administrada a cualquier tejido se puede expresar en
unidades de fotones equivalentes como la suma de cada uno de los componentes de la dosis de alta LET
multiplicada por factores de ponderación (Gyw), que dependen del aumento de la RBE de cada uno de estos
componentes. .

9.2 Planificación del tratamiento biológico

9.2.1 Curvas de probabilidad de control tumoral y de probabilidad de complicaciones en el tejido normal

La probabilidad de control local del tumor mediante radioterapia aumenta con la dosis según una relación
sigmoidea (Brahme, 1984) (Figura 9.1). La probabilidad de daño al tejido normal también aumenta con la
dosis. La región entre las curvas se denomina ventana terapéutica y describe la diferencia entre la dosis de
control del tumor y la dosis de tolerancia. Cuanto más a la derecha esté la curva de probabilidad de
complicaciones del tejido normal (NTCP) de la curva de probabilidad de control tumoral (TCP), mayor será el
índice terapéutico, es decir, la respuesta del tumor para un nivel fijo de daño al tejido normal.
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Base biológica de la radioterapia 151

100
Ausencia de normalidad
complicación tisular

80

Control de tumores Complicación del tejido normal

60
rP(
dadilibab)o%

40
Control de tumores sin
complicación del tejido normal

20

0
Dosis (Gy)

FIGURA 9.1

Dependencia de TCP y NTCP de la dosis. La probabilidad de controlar el tumor sin complicaciones del tejido normal alcanza su máximo en la llamada
ventana terapéutica. (Con autorización de Springer Science+Business Media: New Technologies in Radiation Oncology, 2006, 221, Schlegel, W., Bortfeld,
T. y Grosu, A.­L., eds., Figura 18.1.)

La pendiente de las curvas dosis­respuesta es pequeña cuando la dosis (y el efecto) es muy baja o muy alta y
alcanza un máximo de alrededor del 50%. Bentzen y Tucker (1997) han descrito bien la teoría y la importancia de las
curvas dosis­respuesta.
El objetivo de la radioterapia es administrar una dosis suficiente al tumor para lograr el control local con
complicaciones mínimas (daño) al tejido normal circundante. La elección óptima de administración de dosis de
radiación es tal que maximice el TCP y simultáneamente minimice el NTCP. Para un tratamiento de radioterapia
típico, TCP ≥ 0,5 y NTCP ≤ 0,05.

9.2.1.1 Factores que afectan la pendiente de la curva TCP

En una situación modelo ideal donde no hay variabilidad entre tumores o pacientes, el control del tumor se lograría
cuando se esteriliza la última célula clonogénica. Por tanto, la probabilidad de curación se basa en una distribución
de Poisson. Si Ns es el número de células tumorales clonogénicas que sobreviven al tratamiento, entonces el TCP
viene dado por el término de orden cero de Poisson: TCP = e­Ns.

La forma convencional de expresar la pendiente de una curva dosis­respuesta es indicar, en el punto más
pronunciado de la curva, el aumento porcentual efectivo para un aumento del 1% en la dosis, el llamado valor γ
(Brahme, 1988). ). Por ejemplo, la pendiente es γ50 en el nivel de efecto del 50% y γ37 en el nivel del 37%. El valor
γ máximo para un tumor cuya respuesta está determinada puramente por las estadísticas de Poisson depende del
número total de células clonogénicas (~109­1012) , pero probablemente esté en la región de 7.

Sin embargo, las curvas dosis­respuesta son menos pronunciadas que las de Poisson definitivas. Los factores
relacionados con el tumor incluyen variaciones en el contenido de clonógeno dentro de una etapa determinada de un
sitio específico y la histología del tumor, variaciones en la sensibilidad intrínseca del clonógeno del tumor, variabilidad en
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152 Biología de la radiación para físicos médicos

radiosensibilidad relacionada con la heterogeneidad de la oxigenación y variación en las tasas de crecimiento de los
tumores durante la radioterapia, lo que provoca variabilidad en el número "efectivo" de clonógenos durante la
esterilización. Los factores relacionados con el tratamiento incluyen la heterogeneidad de la distribución de la dosis y la
implementación del plan de tratamiento en la duración general del tratamiento. Los valores de γ para el control clínico
local de tumores suelen estar en el rango de 1 a 3 (Βrahme, 1988; Bentzen y Tucker, 1997).

La respuesta del tejido normal a la dosis de radiación tiene toda la complejidad de la respuesta del tejido tumoral
además de la importancia de la relación funcional entre las células. Como se analizó en el capítulo 4, los tejidos en serie,
como la médula espinal, pueden perder su función si se daña una pequeña región circunferencial del tejido. Los tejidos
paralelos, como el pulmón o el hígado, tienen una capacidad significativa para que se pueda producir una cantidad
considerable de daño sin que se produzcan complicaciones. Por lo tanto, el NTCP tiene una dependencia específica del
órgano respecto del volumen del daño.
Las curvas para las complicaciones del tejido normal están menos definidas que las curvas de control tumoral porque
la filosofía del tratamiento es evitar una alta incidencia de daño. Sin embargo, es probable que sean más pronunciados
que para el control de tumores, lo que refleja menos heterogeneidad en la biología de los tejidos normales que la de los
tumores. Por lo tanto, en la práctica, la curva para el control de tumores siempre es probable que sea menos profunda y,
de hecho, puede cruzar la de las complicaciones (como se muestra en la figura 9.1).
El valor de γ depende, también, de si el número de fracción de la dosis por fracción se mantiene constante a medida que
se aumenta la dosis. Las curvas dosis­respuesta tienden a ser más pronunciadas en las reacciones tardías que en las
tempranas.

9.2.2 Conceptos de dosis estándar nominal

Como se analizó en el Capítulo 8, el primer enfoque científico para correlacionar la dosis con el tiempo total de
tratamiento para producir un isoefecto biológico equivalente comenzó con el trabajo de Strandqvist, 1944, y Cohen, 1968.
En la misma dirección, Ellis, 1971 o nominal La fórmula (ecuación) de dosis estándar (NSD) se produjo y utilizó
clínicamente durante muchos años:

Dosis Total N= ´ DE n T´ 0 2. 4 0.11

(9.1)

La fórmula de Ellis es un ejemplo de relación isoefectiva. Permite calcular una dosis total para cualquier valor dado del
número de fracciones (n) y el tiempo total de tratamiento (T) que proporciona un nivel fijo de efecto. NSD es un parámetro
que controla la eficacia del tratamiento. Gradualmente ha quedado claro que tales modelos de ley de potencia funcionan
bien para ciertas condiciones bien definidas, en particular para reacciones tempranas a la piel y dentro de un rango
limitado de números de fracciones. Fuera de este rango, parece sobreestimar la dosis de tolerancia cuando el número
de fracciones es muy pequeño o muy grande, conclusión bien respaldada por datos clínicos. Orton, 1973 y Cohen, 1968
resumieron las limitaciones del NSD.

9.2.3 Cálculos de dosis biológicamente efectiva (BED) y dosis isoefectivas

El enfoque LQ para el fraccionamiento parte de una relación de supervivencia celular de la siguiente forma:

Fracción de supervivencia( ) SF = ­ exp(ab DD ­

2
) (9.2)

donde D es la dosis de radiación total dada en n fracciones (D = nd) y α y β son los coeficientes lineales y cuadráticos,
respectivamente, que son medidas respectivas de la pendiente inicial.
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Base biológica de la radioterapia 153

y grado de curvatura hacia abajo (flexión/forma del hombro) de la curva de supervivencia celular
subyacente.
El “efecto (E)” de la radiación de n fracciones puede considerarse como el registro de muerte celular:

2
)
E = ­log( ) SF = + n are( bd a = + re dD b (9.3)

La cantidad E/α (unidades de Gy ya que E no tiene dimensiones y α tiene unidades Gy−1) puede
considerarse como la dosis que produciría el efecto E cuando se administra en fracciones de dosis
muy pequeñas (obsérvese que en el límite d→ 0, E/α→D). Este concepto (originalmente sugerido por
Barendsen, 1982) constituye la definición de BED:

Y Es dú tu
CAMA == 1 + , (9.4)
a eh ab/ y

Es d tu
CAMA1D= de
+ (9.5)
mi ú ab/ ú

Por lo tanto, BED se considera una medida de la verdadera dosis biológica administrada a un tumor u
órgano (caracterizada por una relación α/β específica) mediante una combinación de dosis por fracción
y dosis total. Se define como la dosis total teórica que se requeriría para producir el isoefecto E
utilizando un número (infinitamente) muy grande de fracciones de dosis pequeñas (infinitamente
pequeñas).
La relación α/β es una medida inversa de la sensibilidad al fraccionamiento (es decir, la sensibilidad de
un tumor/órgano determinado a cambios en la dosis/fracción) de un tejido u órgano. La unidad de α/β es el Gy.
Este término se utiliza para describir las diferentes capacidades de los tejidos normales y de los tumores para resistir la

radioterapia fraccionada. Los tejidos normales con respuesta tardía (que generalmente tienen valores bajos de α/β = 1–5 Gy: se
dice que tienen más capacidad ahorradora) suelen ser más sensibles a los efectos del fraccionamiento modificado que los
tumores y los tejidos con respuesta temprana (que generalmente tienen valores bajos de α/β = 1–5 Gy: se dice que tienen más
capacidad ahorradora) generalmente tienen valores más altos de α/β = 5–25 Gy).
Grandes estudios de fraccionamiento en el laboratorio en la década de 1980 produjeron una serie de
estimaciones de la relación α/β para varios criterios de valoración del tejido normal. Paralelamente a estos
estudios experimentales, varios estudios clínicos han producido estimaciones de α/β para puntos finales en
humanos (Fowler, 1989; Joiner, 2009), pero rara vez se conocen valores precisos en individuos humanos y
se recomiendan rangos de proporciones α/β para utilizarse en los cálculos de BED.
Los valores de BED se expresan en unidades de Gray con un sufijo que denota el valor numérico de
la relación α/β utilizada en el cálculo. El término entre corchetes en la Ecuación 9.5 se llama efectividad
relativa (RE) por dosis unitaria, de modo que

CAMA = Dosis física total RE ´

Esto significa que dos tejidos adyacentes con diferentes proporciones α/β, cada uno de los cuales
recibe la misma dosis y fraccionamiento, se asociarán con diferentes valores de BED.
BED se puede utilizar para comparar los efectos biológicos de varios programas de radioterapia y
para diferentes tipos de radioterapia. Por ejemplo, si el efecto biológico de una dosis total
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154 Biología de la radiación para físicos médicos

D1 derivado en n1 fracciones de la dosis d1 cada una es equivalente al efecto biológico de una dosis D2
en n2 fracciones de dosis d2, entonces se deduce que las BED serán iguales y

d1 él d2 él
D 1ç1+
Vaya Vaya

÷= 2 ç1+
Y abHacer Y ab÷ø/ )

D1 d 2 + ( )ab/
=
D2 d 1 + ( )ab/

Una alternativa más práctica en la práctica clínica es calcular la dosis isoefectiva en fracciones de 2 Gy
(es decir, dosis equivalentes administradas en fracciones de 2 Gy, ya que 2 Gy/fx representa el régimen
de fraccionamiento estándar).

d + ( )ab/
=×
EQDD2
2 + ( )ab/

Cuando se utilizan cálculos de BED para estimar la dosis biológica a los tumores en lugar de a los
tejidos normales, se observan las siguientes diferencias principales: (1) el rango numérico de las
proporciones α/β es más amplio en los tumores y faltan datos para muchos tipos de tumores específicos;
y (2) se debe incluir un factor de corrección de repoblación en el caso de tumores que contengan
clonógenos de rápida proliferación.
Para tener en cuenta el efecto de la proliferación tumoral, la BED se calcula de la siguiente manera:

Es d tu
CAMA =
nd ê KT) tu
Tdelay
­
1+ë ­ ×(
ab/ y

dónde
T es el tiempo total de tratamiento
Tdelay es el tiempo de demora (desde el inicio del tratamiento) antes del inicio de un efecto significativo.
repoblación
K (Gy/día) es la dosis biológica por día necesaria para compensar el tumor en curso
repoblación

Los tumores que poseen un factor K alto se repoblan rápidamente y las interrupciones del tratamiento pueden
ser especialmente críticas. K está relacionado con el tiempo potencial de duplicación Tpot según la ecuación

en 2
k =
en
×

maceta

Los valores típicos de K utilizados para los cánceres de células escamosas son de 0,5 a 0,9 Gy/día (Jones et al., 2001).
El rango convencional de Tdelay basado en conjuntos de datos clínicos de repoblación acelerada es de
entre 21 y 28 días (Jones et al., 2001).
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Base biológica de la radioterapia 155

Es posible que se requiera una formulación de BED modificada en los casos en que los intervalos entre fracciones sean
cortos, como ocurre en el fraccionamiento acelerado. Si hay una reparación SLD incompleta entre fracciones, esto conduce
a un valor BED mejorado dado por

Es
( 1 ) +hd
×
tu
MALO = 1+ tu

mi
eh
( )ab/ y tu

donde h es el factor de corrección de reparación incompleta. Se han calculado valores de h para cinéticas de reparación
monoexponenciales para fracciones equiespaciadas a diversas velocidades de reparación (Thames, 1985; Joiner, 2009).

9.2.3.1 Consideraciones generales en el uso de BED

• Un cálculo de BED de un solo punto no será representativo del efecto biológico en un gran volumen objetivo de
planificación (PTV) o en una estructura crítica donde existen importantes puntos críticos.

• El hipofraccionamiento provoca incrementos tanto en la dosis por fracción como en la dosis total en el punto
caliente en relación con el punto de prescripción (lo que Lee et al., 1995 denomina efecto de “doble problema”).
Las dosis biológicas aumentan proporcionalmente más que la dosis física en los puntos calientes (debido al
término cuadrático en el modelo LQ).

• Los BED son aditivos cuando es necesario combinar tratamientos de radioterapia o fases de tratamientos, aunque
el volumen de tejido no se incluye inherentemente en el cálculo del BED y la región de dosis alta debe evaluarse
por separado.

9.2.3.2 Aplicaciones clínicas/cálculos de ejemplo

Ejemplo 9.1: Conversión de una dosis en dosis isoefectiva en fracciones de 2 Gy

Un paciente con metástasis ósea ubicada en la tercera vértebra torácica debe recibir 10
fracciones de 3 Gy/f. ¿Cuál es la dosis isoeficaz en fracciones de 2 Gy para la médula espinal?
A partir de la distribución de dosis planificada, se puede ver que hay un punto caliente del 110%
en la médula espinal contorneada.
Considerando el punto caliente del 110% en la médula espinal (con α/β = 2), la dosis física
diaria máxima para la médula espinal equivale a 3 × 1,1 = 3,3 Gy. Por lo tanto, la dosis isoefectiva
en 2 Gy/f se calcula como

d + ( )ab/ 3 .3 +
2 él
EQDD2 =× = ´3 ´.3 10 43 .73 Gy
Vaya

÷=y
2 + ( ) / ab 22+ ø

Si no hubiera un punto caliente en la médula espinal, entonces 30 Gy administrados en 10 fracciones serían

3+2 ö
ser biológicamente equivalente a 3 ´10
Vaya

´
37 .5Gy. Por tanto, el punto caliente del 110% en
es 2 2 =÷ø
+
La dosis física resultó en un aumento del EQD2 en un 117%.
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156 Biología de la radiación para físicos médicos

Ejemplo 9.2: Comparación entre diferentes programas de radioterapia

Una paciente con cáncer de mama está destinada a recibir radioterapia hipofraccionada con 53,4 Gy en 20
fracciones. Comparar el esquema de hipo con el convencional de dosis total de 60 Gy en 30 fracciones para control
tumoral, efectos tempranos y tardíos.

• La relación α/β para el cáncer de mama se considera baja, de 4 a 5 Gy.

• Para efectos tardíos (p. ej., fibrosis), α/β se considera 3 Gy, mientras que para efectos tempranos (p. ej.,
eritema cutáneo, descamación seca), α/β se considera 8 Gy.

La BED para el tumor se calculó según la fórmula derivada del modelo LQ, incluida la corrección del efecto de
repoblación. Esta corrección debe tenerse en cuenta en los tumores de mama postoperatorios tratados con
radioterapia porque la resección quirúrgica puede dejar sólo un puñado de células viables que, al estar bien
vascularizadas, son capaces de crecer rápidamente. Esto se confirma en los datos clínicos y se analiza en otras
partes de la literatura (Wyatt et al., 2008; Jones et al., 2001).

d él
CAMA =nd ç 1 è +
Vaya

KT­ Td
()÷­
ab / ø

dónde
d es el tamaño de la fracción (Gy)
n es el número de fracciones

• α/β = 4 Gy
) ( ( • Td
• T ( tiempo total de tratamiento = 40 días
6 hconvencional
semanas parade el
fx esquema 30
4
= 26 días semanas ) ) esquema de divisas
para el 20

(tiempo de retraso hasta el inicio de la repoblación acelerada). Según la literatura (Wyatt), se supone que
un tiempo de duplicación efectivo Teff de 26 días comienza inmediatamente después de la cirugía y Td
se considera como cero (Ramsey et al., 2010; Sanpaolo et al., 2012).

K (Gy/día) es la dosis biológica por día necesaria para compensar la repoblación de células tumorales en curso,
calculada en función de Tpot (tiempo de duplicación potencial) y α (coeficiente de radiosensibilidad): K=ln2/(a Tpot).
De la literatura (Qi et al., 2011; Haustermans et al., 1998; Wyatt et al., 2003), Tpot = 14 días y α = 0,08.

La Tabla 9.2 proporciona el cálculo de ΒΕD tanto para el esquema de hipofraccionamiento como para el
esquema de fraccionamiento estándar. El cálculo de BED para el tumor de mama que figura en la primera
columna incluye la corrección adecuada para la repoblación.
Al comparar los dos esquemas se puede observar que el esquema de hipofraccionamiento da como
resultado un valor de BED un 11% mayor para el tumor y un 5% menor para los efectos agudos que el
esquema convencional. Ambos esquemas muestran resultados BED similares para efectos tardíos.
Este ejemplo resalta la ventaja del hipofraccionamiento cuando la relación α/β del tumor es baja (es decir,
<5 Gy).
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Base biológica de la radioterapia 157

TABLA 9.2

Valores BED resultantes para dos programas de fraccionamiento de radioterapia diferentes en el cáncer de mama

CAMA (Gy) CAMA (Gy) CAMA (Gy)

Horario de tratamiento Tumor (a/b = 4 Gy) Fibrosis tardía (α/β = 3 Gy) Eritema (a/b = 8 Gy)

A (30 fx, 2 Gy/fx) 66.0 100 75

B (20 efectos, 2,67/efecto) 73,4 100,9 71.2

9.2.4 Corrección de la brecha de tratamiento

Un problema que se aborda con frecuencia en la práctica clínica es el manejo de interrupciones no programadas del
tratamiento con radiación, causadas ya sea por factores relacionados con el paciente o por factores técnicos (p. ej.,
avería del equipo). La evidencia radiobiológica y clínica ha demostrado que la prolongación del tiempo total de
tratamiento puede producir pérdidas en el control local del tumor debido a la repoblación de células tumorales. Esta
evidencia es más sólida para el carcinoma de células escamosas (CCE) de cabeza y cuello, el cáncer de pulmón de
células no pequeñas y el cáncer de cuello uterino (entre un 1 % y un 2 % de pérdida de control local por día de
extensión del tratamiento). . Los programas de tratamiento se pueden ajustar acelerando la radioterapia después del
intervalo. Un método de compensación del tratamiento es agregar las fracciones perdidas al resto del curso, ya sea
tratando los fines de semana o administrando múltiples fracciones por día separadas por el intervalo práctico máximo
(al menos 6 horas). Los esquemas de compensación hiperfraccionados pueden requerir una reducción de la dosis si la
probabilidad de reacciones tardías se mantiene fija cuando la reparación es lenta en los tejidos normales.
Alternativamente, se puede considerar administrar la parte restante del tratamiento con hipofraccionamiento. Si el
método de elección conducirá a un aumento de los efectos tardíos o a una disminución del control tumoral depende de
los valores α/β para los tejidos normales y el tumor relacionados.

Los tratamientos interrumpidos deben evaluarse de forma individual y no existe un método universal para abordar
todos los problemas. Una vez que se ha producido un intervalo no programado, el primer paso es determinar el tiempo
restante de tratamiento y el número de fracciones que aún quedan por entregar. Si existen formas de administrar estas
fracciones que permitan mantener el tratamiento prescrito originalmente (por ejemplo, mediante el tratamiento los
fines de semana o administrando todo o parte del tratamiento restante dos veces al día), es posible que no sean
necesarios más cálculos radiobiológicos. Si esta opción no es factible, hay una serie de pasos generales, que se
prescriben analíticamente en otras publicaciones (Dale et al., 2002; Joiner, 2009), a seguir en función del cálculo de
BED para el tumor y el tejido normal tanto para el programa prescrito como para el modificado elegido entre las
diversas opciones de tratamiento (por ejemplo, fraccionamiento dos veces al día, tamaños de fracción aumentados,
etc.) que probablemente producirán la extensión mínima del tiempo de tratamiento.

Ejemplo 9.3: Corrección de espacios

Un paciente con cáncer de vejiga debe recibir 66 Gy/33 fracciones/45 días. Debido a una avería de la
máquina no se administró ningún tratamiento durante la sexta semana en las fracciones 29 y 30.
Para terminar según lo previsto en 45 días se plantea aumentar la dosis de las tres últimas fracciones.
¿Cuál es la dosis requerida por fracción para las últimas tres fracciones? ¿Cuál es el cambio que lo
acompaña en el riesgo de complicaciones rectales debido a este programa de tratamiento modificado?
Supongamos α/β = 10 Gy para la vejiga y α/β = 3,5 Gy para las complicaciones rectales.
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158 Biología de la radiación para físicos médicos

Primero, calculamos el BED del tumor y del tejido normal para el programa prescrito. Para el cáncer de vejiga se
requiere una cierta tasa de repoblación (incremento de dosis de 0,36 Gy/día) para compensar la repoblación
después de un período de retraso de 4 a 6 semanas. De este modo,

Vaya
d él 2 él
CAMA D = 66 1ç 0 .36
÷ ø45 20 )70
­ =2 . Gy
Vaya

tumor t1 + hoteles
÷ ­ KT
­ ( )Tdelay
=×+ ­ ×(
Qué ÷

Qué

( )ab/ø y 10
Y

d él 2 él
Vaya

CAMA D = total
rectal + =× 66 1 +
Vaya

÷ = 103 7. Gy
1
÷

3 .5 ø
Qué

cad

Y ab/
÷() ø es

Para mantener la BED tumoral de 70,2 Gy, para todo el programa administrado,

( brecha BED
BED pre ) +post brecha
­ ( Factor de repoblación
)­ tumoral
­

=
RequiereCAMA planificada roja

2 él d él
=× 28 21 ÷ ­ 0×(3.d6ç45 20)70 .
Vaya Vaya

CAMA tumor
÷ +1× +3 × + ­ =2 Gy
es ø10ø Y 10

donde d es el nuevo valor de dosis por fracción que se utilizará en las últimas tres fracciones.
La solución para d en la ecuación dada es d = 3,06 Gy, es decir, las últimas tres fracciones deben aumentarse
de 2 a 3,06 Gy para restaurar el BED del tumor al valor inicialmente prescrito.

Para el tejido normal, el tratamiento compensado aumenta BEDnormal a

2 él 3 .06 él
=
÷. =1+88
÷ +3×3ç06 × 17
+ 2 . 105 2.Gy
Vaya Vaya

CAMArectal =28
× 21
es ø3. 5+ø Y 3 .5

Por tanto, el tratamiento revisado aporta un exceso del 1,5% al tejido normal, lo que es clínicamente aceptable. En otros casos, si se considera que es

demasiado alto, podría ser posible dividir la diferencia, es decir, intentar lograr un BED tumoral que sea un poco menor que el prescrito, aceptando un

pequeño aumento en el tejido normal. CAMA. Se puede llegar a ese resultado mediante un proceso de prueba y error de diferentes valores de dosis

por fracción.

9.2.5 Conceptos de Dosis Uniforme Efectiva (DUE)

El modelo LQ del que se deriva el concepto BED no incluye intrínsecamente la concesión del efecto de volumen. Los métodos para evaluar los efectos

del volumen son más complejos y utilizan histogramas BED y BED DV (DVH) integrados. El concepto EUD fue propuesto por Niemerko (1997) y se

define como la dosis uniforme (Gy) para cualquier distribución de dosis, que cuando se distribuye uniformemente en todo el volumen objetivo causaría

una cantidad de fracción de supervivencia equivalente. Su base es el comportamiento de ley de potencia de la respuesta del tejido con la dosis, y

tiene un parámetro que se ajusta dependiendo del tejido y de las características de irradiación. Para ampliar el concepto de EUD a los tejidos normales,

Niemerko (1999) propuso una fórmula fenomenológica denominada EUD generalizada o gEUD:

1/a
Vaya él
a
= eni re i
gEUD Qué ÷

Y =i a1
Qué

÷ø
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Base biológica de la radioterapia 159

donde vi es el volumen parcial con dosis absorbida Di. El parámetro libre, α (específico de tejido), se ajusta según datos
clínicos publicados en los que es positivo para tejido normal (α se aproxima a la unidad para tejidos normales paralelos y
positivo al infinito para tejidos normales en serie) y negativo para tumores.

Jones y Hoban (2000) propusieron la dosis biológica efectiva uniforme equivalente (EUBED) para permitir variaciones en
la dosis por fracción dentro de una distribución de dosis. El EUDBED es entonces el BED que da una fracción de
supervivencia equivalente a una distribución BED heterogénea dada:

1 Vaya
norte
él
EUDBED =­ en vei a BEDi ÷

a
Qué

­ Vaya
Qué

Y i=1 ÷ø

donde BEDi se calcula para N número total de vóxeles (contenedores en el DVH diferencial) del subvolumen fraccional vi .

9.2.6 Limitaciones de la planificación del tratamiento basada en dosis y volumen

Con la implementación de la radioterapia conformada tridimensional (3D­CRT), los DVH han demostrado ser útiles como
herramienta para la evaluación y comparación de planes de tratamiento. Los criterios basados en DV en términos de límites
sobre los volúmenes de cada estructura a los que se les puede permitir recibir una dosis determinada o superior son
clínicamente los más utilizados en un proceso de planificación de tratamiento de rutina. Sin embargo, a pesar de la gran
cantidad de datos clínicos para algunos órganos, aún no está claro cuál de los parámetros derivados de DVH es óptimo
para la predicción de NTCP (Rodrigues et al., 2004). Normalmente, los valores superiores a la métrica DV (p. ej., V5, V20 y
dosis media para pulmón) se correlacionan con la incidencia de complicaciones. Sin embargo, con normalmente de una a
tres restricciones, una variedad de DVH de tejido normal optimizados cumplen bien con estas pocas restricciones, pero aún
así pueden producir un riesgo diferente de complicaciones.

Además, la pérdida de información sobre la distribución espacial en un DVH es una limitación grave para determinar la
relación entre el daño tisular local y la morbilidad general. Una región de dosis alta en el histograma puede representar un
único punto caliente en el volumen de interés o una serie de puntos calientes más pequeños de regiones contiguas o de
diferentes regiones. Estos podrían tener implicaciones considerablemente diferentes para la tolerancia de los tejidos.

La especificación de múltiples restricciones de DV aumenta la complejidad del procedimiento inverso de planificación del
tratamiento. En la planificación de IMRT, a medida que aumenta la complejidad del plan, la heterogeneidad de las dosis se
vuelve significativa. Por lo tanto, la distribución espacial de la dosis dentro de una estructura se vuelve importante,
especialmente cuando están presentes puntos fríos (regiones con subdosificación) o puntos calientes (regiones con sobredosis).
Los DVH tampoco diferencian entre subregiones o compartimentos funcional o anatómicamente diferentes dentro de un
órgano. Esto resulta especialmente relevante si se manifiestan variaciones en la radiosensibilidad y/o consecuencias
funcionales dentro del órgano, como por ejemplo en el pulmón, el riñón, la glándula parótida o, especialmente, en el ojo y el
cerebro.
Otro punto es que la distribución física de la dosis puede no ser la mejor representación de la calidad del plan, ya que no
contiene ninguna información biológica que sea importante para determinar el resultado del tratamiento.

Para superar las limitaciones de los criterios basados en DV, se pueden complementar con criterios biológicos (o
basados en dosis­respuesta). Incorporar información biológica además de información física en la planificación del
tratamiento de radioterapia es importante para la comparación y optimización de la evaluación del plan.
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160 Biología de la radiación para físicos médicos

9.2.7 Usos de modelos biológicos en la planificación del tratamiento

Los argumentos a favor de la optimización radiobiológica de los planes de tratamiento comienzan con el hecho de
que en las técnicas modernas de radioterapia puede no ser suficiente especificar los objetivos de la optimización.
puramente en términos del patrón de dosis deseado. Los objetivos también deben incluir efectos DV e índices
biológicos. La idea básica de la optimización radiobiológica de los planes de tratamiento se muestra en la Figura 9.1.
El objetivo es lograr la máxima probabilidad de libre control local.
Los modelos biológicos se pueden agrupar sobre bases empíricas o teóricas. Los modelos empíricos se derivan del
ajuste de curvas dosis­respuesta a datos clínicos reales. Alternativamente, los modelos teóricos intentan formular
matemáticamente el proceso biológico subyacente. Los modelos mecanicistas (teóricos) a menudo se consideran
preferibles, ya que pueden ser más rigurosos y científicamente sólidos. Sin embargo, los procesos biológicos
subyacentes a la mayoría de las respuestas de tumores y tejidos normales son bastante complejos y a menudo no se
comprenden completamente, y puede que no sea factible describir matemáticamente estos fenómenos de forma
precisa y/o completa. Por otro lado, los modelos empíricos son ventajosos porque suelen ser relativamente simples
en comparación con los modelos mecanicistas. Su uso obvia la necesidad de comprender plenamente los fenómenos
biológicos subyacentes. Las limitaciones de estos enfoques empíricos son que buscan la simplicidad matemática y,
por lo tanto, tienen una capacidad limitada para considerar fenómenos más complejos. Además, puede resultar algo
arriesgado extrapolar las predicciones del modelo más allá del ámbito dentro del cual se validaron el modelo y los
valores de los parámetros.

Los avances modernos en la administración de radiación de alta precisión, particularmente IMRT y tomoterapia, o
en la administración de protones o iones pesados, han estimulado los ensayos clínicos sobre el aumento de dosis,
especialmente en pulmón y próstata. Actualmente se dispone de datos sobre la tolerancia a la irradiación parcial de
órganos en dosis muy superiores a los niveles establecidos anteriormente. Los nuevos datos obtenidos de estudios
prospectivos de aumento de dosis, combinados con un conocimiento preciso de las distribuciones de dosis y los DVH,
deberían permitir en el futuro derivar parámetros más realistas y validar modelos matemáticos que describan los
efectos del volumen.

Los índices radiobiológicos más utilizados en la planificación del tratamiento biológico son TCP, NTCP y EUD.
Cada ecuación relacionada con un punto final diferente puede denominarse “término de función objetiva”. El modelo
EUD tiene la ventaja de tener menos parámetros de modelo (un parámetro para gEUD) en comparación con los
modelos TCP/NTCP y permite una mayor flexibilidad clínica. La calibración adecuada de un modelo TCP/NTCP
requiere monitorear los resultados de una gran cantidad de pacientes. Sin embargo, la utilidad de la DUE para evaluar
un plan único es limitada. Los modelos TCP/NTCP pueden proporcionar estimaciones directas de las probabilidades
de resultados, que son más significativas clínicamente que la EUD.

9.2.7.1 Modelos de probabilidad de complicaciones del NTCP

El objetivo del modelado NTCP suele ser encontrar una función y los parámetros correspondientes que predigan
mejor el riesgo de una complicación determinada.
El cálculo de NTCP difiere del cálculo de TCP debido a la diferencia en los puntos finales previstos. Para los tejidos
normales, el volumen relativo del órgano irradiado a ciertos niveles de dosis se utiliza para predecir la probabilidad de
causar complicaciones. La relación DV diferirá para cada órgano y generalmente será una combinación de dos casos
extremos, donde se debe alcanzar una dosis crítica o un volumen crítico debe recibir una dosis determinada antes de
que surjan complicaciones.

El tejido normal está formado por subunidades funcionales (FSU). La irradiación de una sola FSU a un cierto nivel
de dosis podría alterar la funcionalidad del órgano y causar complicaciones. Si este es el caso, este órgano se
clasificará bajo la función paralela (o crítica)
Machine Translated by Google

Base biológica de la radioterapia 161

elemento) modelo o como si tuviera una arquitectura en serie. Clínicamente, el efecto DV se ha

cuantificado para muchos órganos (p. ej., el pulmón posee un fuerte efecto de volumen, mientras que el
esófago y el recto probablemente sean muy seriados).
En la práctica clínica, el tejido normal no se irradiará uniformemente como supone el modelo de Lyman
(1985); por lo tanto, el modelo se amplió introduciendo algoritmos de reducción de histogramas, que
transforman el DVH inicial de varios pasos (que tiene la dosis máxima Dmax) obtenido para un plan de
tratamiento específico en un histograma de un solo paso biológicamente isoefectivo con un volumen
efectivo (Veff). ) a la dosis Dmax. El modelo Lyman­Kutcher­Burman (LKB) puede verse como uno en el
que el daño funcional promedio debe acumularse por encima de un nivel determinado (TD50) antes de
que sea probable que se produzca una complicación.
Para algunos tejidos, dosis altas en volúmenes pequeños pueden no provocar complicaciones, aunque
se puede destruir la función local. Esta idea de base biológica puede codificarse con los modelos de
funciones paralelas, que intentan estimar directamente el daño funcional asumiendo que el daño funcional
local sigue una curva sigmoidea. La capacidad de algunos tejidos para recibir al menos algunas dosis muy
altas de radiación sin manifestar un punto final clínico puede corresponder a (1) la curación final de un
volumen muy dañado, pero pequeño, o (2) una reducción de la capacidad funcional, pero no más allá de
lo necesario para evitar una complicación, como puede ser el caso de la irradiación pulmonar.

Por lo tanto, la diferencia esencial entre los modelos de funciones paralelas y LKB es que, en el modelo
LKB (ley de potencia), aumentar la dosis a uno o más vóxeles siempre cambiará la probabilidad de
respuesta, mientras que para el modelo de funciones paralelas, aumentar la dosis a uno o más vóxeles
eventualmente causa un efecto de saturación debido a la función de respuesta sigmoidal y, por lo tanto,
un aumento en la dosis a vóxeles saturados/de dosis alta causará un pequeño aumento en la probabilidad
de respuesta.
La mayoría de los modelos NTCP actuales se basan en DVH y, por lo tanto, ignoran información
importante sobre la ubicación de los puntos fríos y calientes dentro de un órgano en riesgo. Los llamados
modelos de conglomerados (Thames et al., 2004; Tucker et al., 2006) se basan en el supuesto de que no
sólo el volumen sino también la distribución espacial de los puntos calientes afecta los riesgos de
complicaciones. Estos modelos proporcionan un primer paso hacia una nueva clase de modelos NTCP
que tomarían en cuenta toda la distribución de dosis 3D y pueden mejorar aún más la precisión de NTCP.
estimados.
En la actualidad, el Análisis cuantitativo de los efectos del tejido normal en la clínica (QUANTEC, 2010)
resume el conocimiento actual sobre las dependencias de la DV de las complicaciones del tejido normal
derivadas de la radioterapia de haz externo y, cuando es posible, brinda orientación cuantitativa para la
planificación y optimización del tratamiento clínico. Cuando están disponibles, se han compilado modelos
NTCP. Se espera que esta información proporcione un impulso para un mayor despliegue de modelos
biológicos en el proceso de planificación del tratamiento clínico.

9.2.8 Ventajas del modelado biológico sobre los criterios de evaluación de DV

Las funciones objetivo radiobiológicamente relevantes pueden aumentar la calidad de los planes de
tratamiento al impulsarlos aún más en la dirección de mejoras en comparación con las limitaciones de
VD fijadas a priori. Desafortunadamente, no hay garantía de que un modelo biológicamente relacionado
estime las consecuencias de las distribuciones de dosis si se desvían mucho del conjunto de datos de
referencia que condujo a los parámetros del modelo. Sin embargo, para el propósito de optimizar la dosis,
es suficiente que el uso del modelo pueda guiar la optimización hacia distribuciones de dosis favorables.

Otro aspecto de la optimización del plan es que el uso de múltiples criterios DV para la evaluación del
plan de un solo órgano puede resultar problemático ya que es necesario proporcionarlos individualmente.
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162 Biología de la radiación para físicos médicos

prioridad e idealmente deberían combinarse en una sola figura de mérito para evitar ambigüedades.
En muchos casos, se utilizan dos o más puntos DV para evaluar la distribución de dosis en un órgano en
particular. Podría suceder que la distribución de dosis pase la prueba de evaluación en algunos puntos y falle en
otros, lo que obligará al planificador del tratamiento a priorizar diferentes criterios de VD. Por el contrario, los
modelos biológicamente relacionados tienen el potencial de proporcionar una priorización inherente de múltiples
criterios de VD incorporados en una única figura de mérito.
Por supuesto, las funciones objetivo radiobiológicamente relevantes se pueden combinar con las restricciones
DV para evitar grandes regiones calientes o puntos inaceptablemente fríos en el objetivo, o pequeños puntos
calientes en estructuras normales con función en serie.
Por último, algunos modelos biológicos mecanicistas incorporan términos que describen la radiosensibilidad
en función de la dosis por fracción y, por lo tanto, pueden usarse para predecir los resultados de diferentes
esquemas de fraccionamiento. Los criterios de DV, por otro lado, se aplican a un tamaño de fracción único y si
se cambia el esquema de fraccionamiento estándar, las restricciones de tejido normal/prescripción basadas en
DV deben modificarse según la experiencia clínica y los cálculos de isoefecto.

9.2.9 Precauciones para el uso de modelos biológicos en la optimización del plan

Para evaluar un plan de tratamiento, los modelos biológicos precisos y las estimaciones de parámetros se
vuelven absolutamente esenciales. Hay datos publicados disponibles para muchos sitios de tumores y tipos de
complicaciones (Allen et al., 2012), lo que brinda al usuario una variedad de opciones. Sin embargo, este enfoque
está plagado de riesgos importantes si los conjuntos de parámetros publicados se aplican imprudentemente sin
seguir las mismas prácticas que se utilizaron para generar los datos originales. Se debe tener precaución si las
características clínicas y demográficas de la población de pacientes bajo evaluación difieren sustancialmente de
aquellas de la cohorte de pacientes original utilizada para derivar las estimaciones de parámetros publicadas.
La razón es que variables adicionales que influyen en el resultado, que no estaban presentes en la población
original, pueden estar presentes en la población de pacientes evaluada. Cuando se utilizan estimaciones de
parámetros publicadas para la evaluación del plan, se debe verificar cuidadosamente que se apliquen a los
puntos finales, definiciones de volumen de órganos y esquemas de fraccionamiento apropiados.

Claramente, las estimaciones de parámetros deben usarse sólo con el modelo para el cual fueron derivadas.
En algunos casos, se encuentran disponibles ajustes a más de un modelo para el mismo conjunto de datos. Para
tales situaciones, se ha observado que diferentes modelos NTCP a menudo brindan diferentes respuestas a
problemas clínicos importantes (Zaider y Amols, 1998; Moiseenko et al., 2000; Muren et al., 2001). Generalmente
no es posible determinar qué modelo es el correcto basándose en la observación de ajustes a los datos clínicos
(Moiseenko et al., 2000). Para resolver esta situación y garantizar mayores avances en el uso de modelos
biológicos para la evaluación de planes, se necesitan urgentemente esfuerzos concertados para seleccionar los
modelos más prácticos y crear bases de datos de estimaciones de parámetros. Estos conjuntos de datos (por
ejemplo, la iniciativa QUANTEC), respaldados por expertos en modelización TCP/NTCP, proporcionarán una
base sólida para que los fabricantes de sistemas de planificación de tratamiento (TPS) incluyan herramientas de
evaluación de base biológica en sus productos.
La mayoría de los modelos NTCP no incluyen descripciones explícitas de los efectos de dosis por fracción en
un intento de minimizar el número de parámetros. Si el tamaño de la fracción en un plan bajo evaluación es muy
diferente del conjunto de datos utilizado para derivar estimaciones de parámetros, ambos conjuntos de datos
deben normalizarse a la misma dosis por fracción, generalmente utilizando el formalismo LQ. Si la dosis por
fracción varía considerablemente en la cohorte de pacientes a partir de la cual se derivan las estimaciones de los
parámetros, es razonable normalizar todas las dosis a algún esquema de fraccionamiento estándar. Incluso si el
tamaño de fracción prescrito no cambia, el uso simultáneo de un número creciente de haces/orientaciones (por
ejemplo, con
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Base biológica de la radioterapia 163

IMRT multicampo) reduce la dosis por fracción en los tejidos normales expuestos lejos del objetivo, en comparación
con lo que habrían visto con un plan "convencional" con un número limitado de orientaciones de haz utilizadas
secuencialmente (p. ej., haces AP/PA seguidos de rayos opuestos). vigas oblicuas). Ya sea que se utilicen
estimaciones de parámetros autoderivadas o publicadas, es esencial estandarizar el volumen del órgano con
respecto al cual se calcula el parámetro. Por ejemplo, la EUD o NTCP para el recto y la pared rectal diferirán
porque las distribuciones de dosis en cada volumen difieren. La EUD o NTCP también dependerá de la longitud
delineada del recto o de la pared rectal. Mucho más sutil es el cálculo de índices biológicos para la médula espinal,
donde se debe segmentar una longitud estandarizada (por ejemplo, incluyendo todas las vértebras torácicas y
cervicales) o el parámetro se calcula en relación con un volumen normalizado. Se debe tener cuidado de que
para los órganos paralelos, cuya respuesta se correlaciona con la dosis media, se incluya todo el órgano en el
conjunto de imágenes y en la cuadrícula de cálculo de dosis.

Las cifras biológicas de mérito para los volúmenes objetivo requieren mucha menos consideración, ya que su
utilidad para la predicción de resultados suele estar limitada por las incertidumbres de la biología del tumor
individual. Es importante comprender qué aspectos de una distribución de dosis objetivo influyen en el TCP.
Utilizando el modelo basado en Poisson con heterogeneidad entre pacientes, varios investigadores han
demostrado que incluso los puntos fríos muy pequeños pueden disminuir considerablemente el TCP, mientras que
los puntos calientes sólo afectan al TCP en gran medida si el volumen del punto caliente es grande (Sánchez­
Nieto y Nahum, 1999; Tomé y Fowler, 2000, 2002). Por lo tanto, se debe considerar limitar la falta de homogeneidad
del PTV o al menos limitar los puntos calientes al volumen tumoral bruto (GTV) o al volumen objetivo clínico (CTV).
Esto se puede lograr agregando funciones físicas de costo de dosis máxima a los criterios de optimización para
los volúmenes objetivo.

Los conjuntos disponibles de estimaciones de parámetros TCP son menos consistentes que los parámetros
NTCP en el sentido de que diferentes análisis utilizan suposiciones algo diferentes al derivar los parámetros del
modelo: número fijo de clonógenos versus densidad fija de clonógenos, inclusión o exclusión del factor tiempo,
etc. Estrictamente hablando, es incorrecto aplicar parámetros derivados utilizando un conjunto de supuestos
incluso a un modelo ligeramente modificado.
Esto plantea dificultades porque los usuarios que deseen integrar los cálculos del TCP en su rutina de evaluación
de planes necesitan implementar no sólo diferentes modelos que se utilizaron para analizar datos para diferentes
sitios, sino también diferentes variaciones del mismo modelo básico. Se necesitan esfuerzos similares a QUANTEC
para resumir los datos de TCP y derivar conjuntos comunes de parámetros para uno o dos modelos, que luego
podrían integrarse en
TPS comerciales.

9.2.10 Estrategias para el uso eficaz de modelos biológicos en la optimización del plan

La mejor medida contra los peligros del uso de funciones de costos biológicamente motivadas es comprender su
efecto sobre la distribución de dosis y conocer las propiedades deseables de la distribución de dosis final. Debe
inspeccionarse cuidadosamente la distribución global de dosis derivada de dicha optimización; No se debe confiar
únicamente en las métricas de DVH. Cada objetivo deseado debe reflejarse en un término de función de costos
específico, que debe elegirse de modo que sea capaz de controlar suficientemente esta propiedad particular de la
distribución de dosis. Por lo tanto, la tarea de plantear un problema de optimización biológicamente relacionado
se convierte, en orden de importancia creciente, en (1) elección de suficientes funciones de costos; (2) elección
de los tipos correctos de funciones de costos; (3) elección de los parámetros de efecto de volumen correctos; y (4)
idea clara de qué características hacen que una distribución de dosis sea aceptable o inaceptable en la clínica.
Por ejemplo, un
Machine Translated by Google

164 Biología de la radiación para físicos médicos

Un órgano como la médula espinal, para el cual la dosis máxima se considera de máxima prioridad, se
modela idealmente mediante un gEUD que es 1. Este tipo de modelo es muy sensible a dosis altas
mientras que es muy insensible a dosis bajas e intermedias. Claramente, este tipo de comportamiento
no se busca en órganos como el pulmón, donde el objetivo principal es ahorrar suficiente volumen
pulmonar de dosis intermedias, mientras que controlar la dosis máxima tiene sólo una importancia
secundaria. En este caso, un modelo gEUD con un valor menor o un modelo de complicación paralelo
es una mejor opción, pero hay que tener en cuenta que este tipo de modelo no controla la dosis máxima.
Para lograrlo, es necesario complementarlo con un segundo modelo gEUD con un valor de parámetro
mayor o con una restricción de dosis máxima. Observe que, en este ejemplo, los dos modelos
representan dos tipos de control de complicaciones con diferente dependencia del volumen: uno apunta
a controlar las complicaciones relacionadas con el volumen, como la neumonitis y la pérdida de la
función pulmonar, mientras que el otro intenta controlar complicaciones más locales como la destrucción.
de grandes vasos sanguíneos o incluso necrosis. Según el informe de la Asociación Estadounidense de
Físicos en Medicina (AAPM), se seleccionan tres TPS disponibles comercialmente y más utilizados que
emplean modelos de base biológica para demostrar su uso práctico.

Preguntas de tipo objetivo

1. Dependencia de TCP y NTCP de la dosis
a. Exponencial
b. Sigmoideo
C. Lineal
d. Cuadrático
2. Modelo en uso para cálculos de isoefecto de radioterapia
a. Dosis estándar nominal
b. Fraccionamiento tiempo­dosis
C. Efecto de radiación acumulativa

d. cuadrático lineal
3. ¿Qué relación α/β se utilizaría para los efectos tardíos en el cálculo de la dosis isoeficaz?
a. 1
b. 3
C. 10
d. 15
4. ¿Qué relación α/β se utilizaría para calcular la dosis isoeficaz para la cabeza y el cuello?
¿Carcinoma escamoso?
a. 1
b. 3
C. 10
d. 15
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Base biológica de la radioterapia 165

5. Un paciente con metástasis ósea ubicada en la tercera vértebra torácica debe recibir 10 fracciones
de 3 Gy/f. ¿Cuál es la dosis isoefectiva en fracciones de 2 Gy para la médula espinal (supongamos
que recibe el 100% de la dosis física)?
a. 30
b. 33
C. 38
d. 40

6. Un paciente de próstata (supongamos (α/β)tum = 2 Gy) va a recibir un programa de radioterapia

hipofraccionada de 2,3 Gy/día. ¿Cuántas fracciones debe recibir el paciente para tener el mismo
control tumoral comparado con el régimen convencional de 70 Gy en 35 fracciones?

a. 37
b. 35
C. 32
d. 28

7. ¿Qué acción tomaría usted ante un intervalo de tratamiento de 3 días en una radioterapia?
¿cronograma?

a. Amplíe el tratamiento sumando las fracciones que faltan

b. Aumentar dosis para el resto del tratamiento.

C. Hacer nada
d. Utilice múltiples fracciones por día hasta el final del tratamiento.
8. ¿Cuáles son las limitaciones del modelo LQ y el cálculo de BED?
a. No tiene en cuenta la distribución de dosis no homogénea
b. No válido para dosis superiores a 7 Gy
C. Se refiere únicamente al cálculo de puntos.
d. Todo lo anterior

9. Limitaciones de la planificación del tratamiento dosis­volumen

a. Consulte el tamaño de una sola fracción (fraccionamiento estándar)
b. No contienen información biológica.
C. Pérdida de información sobre la distribución espacial.
d. Todo lo anterior

10. ¿Cuáles son los índices radiobiológicos utilizados en la planificación y el tratamiento biológico?
¿Optimización radiobiológica?
a. DUE, DUE
b. TCP, NTCP

C. DVH criterios múltiples

d. Todo