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Este es un extracto del capítulo de Publicaciones de Guilford.

Manual clínico de esquizofrenia, edited por Kim T.
Mueser y Dilip V. Jeste. Copyright © 2008.

CAPÍTULO 1

HISTORIA DE LA ESQUIZOFRENIA
COMO TRASTORNO PSIQUIÁTRICO

HELEN LAVRETSKY

HISTORIA DEL DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia es uno de los trastornos psiquiátricos más graves. Tiene un riesgo de por vida de
aproximadamente el 1%. Los síntomas de la esquizofrenia siguen siendo quizás la forma más
misteriosa de experiencia psicológica humana. El inicio temprano de la enfermedad, que ocurre con
mayor frecuencia entre las edades de 15 y 30 años, y su curso crónico hacen de este un trastorno
particularmente incapacitante para los pacientes y sus familias. La discapacidad crónica resulta
principalmente de los síntomas negativos y cognitivos, mientras que las recaídas agudas son el
resultado de exacerbaciones de los síntomas psicóticos positivos, como delirios y alucinaciones. El
impacto social y económico del trastorno en la sociedad y las familias es enorme.
A pesar de una extensa investigación, la comunidad psiquiátrica internacional todavía carece de
precisión diagnóstica, claridad de etiología y conocimiento de la fisiopatología subyacente de la
esquizofrenia. Las disputas sobre conceptos y modelos apropiados de enfermedad mental se
remontan a la época clásica. Se pueden encontrar informes de enfermedades similares a la
esquizofrenia incluso en la literatura antigua. Sin embargo, la primera descripción completa data de
principios del siglo XVIII. La esquizofrenia se definió como una demencia temprana en el siglo XIX. El
psiquiatra francés, Benedict Augustine Morel (1809-1873), acuñó el términodemencia precoz, o
"demencia precoz".
El concepto moderno de esquizofrenia fue formalizado por primera vez por el psiquiatra
alemán Émil Kraepelin (1856-1927), quien integró descripciones contemporáneas de catatonia
por Kahlbaum (1863) y hebefrenia por Hecker (1871), y su propia "demencia paranoia" en una
sola trastorno de inicio temprano, mal pronóstico y 36 síntomas "psíquicos" y 19 síntomas
"corporales" o físicos. Entre los síntomas psíquicos más comunes se encuentran las
alucinaciones que ocurren en todas las modalidades sensoriales, pero más comúnmente
"alucinaciones del oído". Aunque Kraepelin definió la demencia precoz sobre la base del curso
característico y el resultado de un grupo de síntomas y signos, también

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4 CIENCIA FUNDAMENTAL E INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

afirmó que se trataba de un trastorno con una patología y etiología neuroanatómica específica.
Esta declaración generó un interés temprano y continuo en la anatomía del sistema nervioso
central subyacente al proceso esquizofrénico. La sexta edición de KraepelinLibro de texto de
psiquiatría (1899/1990) distinguieron entre demencia precoz y trastorno maníaco-depresivo.
Describió un grupo de pacientes cuyo cuadro clínico estaba dominado por trastornos del estado
de ánimo y que seguían un patrón cíclico de recaída y remisión relativa; para esta condición,
Kraepelin acuñó el términolocura maníaco depresiva. Otro grupo de pacientes tenía una
enfermedad en deterioro caracterizada por un inicio agudo de psicosis en la adolescencia, con
un curso prolongado marcado por una profunda discapacidad social y funcional; a esto lo llamó
dementia praecox.
Los conceptos kraepelinianos influyeron profundamente en la psiquiatría europea y
estadounidense. Estas categorías diagnósticas continúan guiando nuestra práctica clínica e
investigación en el siglo XXI, a pesar de que el propio Kraepelin reconoció sus limitaciones, como
la existencia de trastornos de inicio tardío y la posibilidad de una remisión funcional razonable
en algunos individuos.
El concepto de diagnóstico de Kraepelin (1899/1990) de dementia praecox se amplió con la
inclusión de la noción de Magnan y Legrain (1895) de délire chronique. En el momento de la
séptima edición del libro de texto de Kraepelin (1904), su concepto abarcaba todos los
trastornos con un curso que conducía a la invalidez psíquica de diversa gravedad.
Posteriormente, sin embargo, separó los deterioros paranoides (parafrenias) con delirios
prevalentes, pero sin psicopatología emocional y volitiva, de la forma paranoide de la demencia
precoz. Luego, identificó 10 formas diferentes de demencia precoz: demencia simple, deterioro
tonto (reemplazando el términohebefrenia), deterioro depresivo, deterioro depresivo con
manifestaciones delirantes, circular, agitado, periódico, catatónico, paranoico y esquizofásico.
Finalmente, en la octava edición de su libro de texto, Kraepelin (1913) describió 10 estados
finales diferentes de la enfermedad: cura; cura con defecto; simple deterioro; imbecilidad con
confusión en el habla; deterioro alucinatorio; locura alucinatoria; deterioro paranoico; deterioro
frívolo y tonto; y demencia sorda y apática. En la misma edición, definiódemencia precoz como
una serie de estados clínicos que tienen como característica común una peculiar destrucción de
las conexiones internas de la personalidad psíquica, con el daño más marcado a la vida
emocional y volitiva. En 1959, Kurt Schneider definió además una lista de síntomas de primer
rango identificados de manera relativamente fácil y confiable que se consideraban más
consistentes con el diagnóstico de esquizofrenia: pensamientos audibles; voces que discuten o
comentan; sentirse controlado o influenciado por una fuerza externa; retiro del pensamiento;
difusión del pensamiento; y delirios.
El psiquiatra suizo Eugen Bleuler acuñó el término esquizofrenia en 1911, y ese término
reemplazó rápidamente a la demencia precoz. Aunque Bleuler subtituló su libro sobre la demencia
precozEl grupo de las esquizofrenias, su principal argumento fue que el concepto de esquizofrenia
estaba unificado por un único fenotipo definitorio que estaba presente en todos los pacientes con la
enfermedad. Bleuler pensaba en la esquizofrenia en términos psicológicos más que neuropatológicos.
Eligió el nombreesquizofrenia porque significaba literalmente "una mente desgarrada". Desarrolló
una jerarquía que distinguía entre síntomas fundamentales y accesorios.Síntomas fundamentales
fueron compartidos por todos los subtipos de esquizofrenia como un endofenotipo común, e
incluyeron asociaciones perturbadas "fragmentadas", o lo que ahora llamamos alteraciones
cognitivas. Escisión psíquica o escisión, ambivalencia, características cognitivas de "asociaciones
sueltas", abstinencia, falta de atención, autismo y características incongruentes significaron déficits
primarios para Bleuler, mientras que los síntomas psicóticos floridos de delirios y alucinaciones se
conceptualizaron como secundarios o accesorio a las perturbaciones cognitivas centrales. La teoría
cognitiva avanzada de la esquizofrenia de Bleuler estaba adelantada a su tiempo y era difícil de probar
y definir de manera confiable debido a la falta de herramientas de medición, en particular.
 1. Historia de la esquizofrenia 5

especialmente para los conceptos "más suaves" de los tipos de esquizofrenia "simple" o "latente" que
abordaban las características de personalidad de "individuos extraños". Se requirieron otros 100 años
de investigación neurocognitiva para reducir el déficit esquizofrénico fundamental de la dismetría
cognitiva, que Bleuler planteó como una alteración de las secuencias fluidas y coordinadas de
pensamiento y acción que son el sello distintivo de la cognición normal (Andreasen, 1999).

La confusión conceptual a principios del siglo XX se vio agravada por la heterogeneidad clínica de
la esquizofrenia, la falta de características pronósticas claras y la imposibilidad de descubrir anomalías
patológicas definitivas. El enfoque de Bleuler condujo a una expansión del concepto de diagnóstico de
esquizofrenia que incorporó muchos otros trastornos neuropsiquiátricos, particularmente, en los
Estados Unidos durante el desarrollo temprano de la enfermedad.Manual Diagnóstico y Estadístico de
los Trastornos Mentales (DSM-I y II) hasta la década de 1970 y en la ex Unión Soviética.

Otra influencia prominente en el concepto de esquizofrenia en los Estados Unidos fue

proporcionada por las teorías de Adolph Meyer, quien enfatizó el impacto de la historia individual de
cada paciente en particular sobre el síndrome de esquizofrenia (Peteres, 1991). Otros conceptos
importantes de diagnóstico amplio incluyeron psicosis esquizoafectiva (Kasanin, 1933), esquizofrenia
ambulatoria (Zilboorg, 1956) y “esquizofrenia pseudoneurótica” (Hoch y Polatin, 1949). El DSM-II
(Asociación Estadounidense de Psiquiatría, 1968) presentó la esquizofrenia en su interpretación más
amplia. En 1966, la Organización Mundial de la Salud patrocinó el Estudio Piloto Internacional de la
Esquizofrenia (IPSS; 1973), que investigó la enfermedad en varios centros alrededor del mundo y
encontró un alto grado de consistencia en las características clínicas de la esquizofrenia al utilizar
criterios de diagnóstico estrictos. Este hallazgo llevó a la revisión crítica de las categorías de
diagnóstico durante la década de 1970 en los Estados Unidos, con el estrechamiento de sus
definiciones y el desarrollo de los criterios de síntomas básicos. El DSM-III se convirtió en un punto de
inflexión para la psiquiatría estadounidense, al reintroducir un enfoque neo-kraepeliniano hacia el
diagnóstico de trastornos mentales que acercó los conceptos estadounidenses y europeos. Revisiones
adicionales tanto del DSM (III-R y IV) como delClasificación internacional de enfermedades (ICD-10)
acercó aún más estos sistemas. Ambos sistemas identifican varios subtipos de esquizofrenia y ambos
utilizan únicamente el estado de la enfermedad transversal con fines de diagnóstico. Estos sistemas
de diagnóstico difieren sólo en la categorización afectiva de la psicosis, con características
incongruentes con el estado de ánimo subsumidas bajo psicosis afectiva en el DSM-IV y bajo
esquizofrenias en la CIE-10.
Además de la mejora de los límites del diagnóstico clínico, se han logrado importantes avances
en los tratamientos psicofarmacológicos y psicosociales de la esquizofrenia, lo que brinda nuevas
esperanzas para mejorar los resultados de esta enfermedad discapacitante.

HISTORIA DEL TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA

Durante las décadas que siguieron a la descripción fundamental de la esquizofrenia de Kraepelin, no hubo un
tratamiento médico eficaz. Los pacientes desafortunados fueron tratados con algunos métodos
"desesperados", como la terapia prolongada del sueño inducida por barbitúricos, el coma insulínico o la
psicocirugía (Valenstein, 1986). El coma insulínico implicó la creación de un estado hipoglucémico mediante la
administración de grandes dosis de insulina que resultó en pérdida del conocimiento y convulsiones. Algunos
informes sugirieron que una serie de tales descargas de insulina podría reducir los episodios psicóticos de
los pacientes. Sin embargo, la técnica nunca se evaluó cuidadosamente y presentaba riesgos de ataque
cardíaco y accidente cerebrovascular.
Las lobotomías frontales, o leucotomías, involucraban neurocirugía que cortaban los tractos nerviosos de los
lóbulos frontales, reduciendo así la agitación y el comportamiento impulsivo, pero causando adiciones.
6 CIENCIA FUNDAMENTAL E INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

deterioro cognitivo cional. Un gran número de pacientes se sometió a la operación, con pocos
beneficios demostrables y poca preocupación por los requisitos éticos, como el consentimiento
informado para el tratamiento.
Las limitadas opciones y perspectivas terapéuticas durante la primera mitad del siglo XX
significaron que miles de pacientes con esquizofrenia fueron almacenados en enormes hospitales
psiquiátricos. A mediados de la década de 1950, solo en Estados Unidos y Canadá había más de
500.000 pacientes psicóticos hospitalizados indefinidamente. A pesar de los esfuerzos de los pioneros
de la psiquiatría para abordar el tratamiento de la esquizofrenia, la calidad de vida de los pacientes no
mejoró. La psicofarmacología moderna se inició por casualidad. Un cirujano naval francés, Henry
Laborit, estaba probando un nuevo fármaco, la prometazina, para determinar su efecto sobre el
sistema nervioso autónomo. Buscaba un tratamiento para el shock circulatorio después de las
cirugías. Sin embargo, las propiedades secundarias de la droga incluyen somnolencia, reducción del
dolor y sensación de euforia. Laborit publicó observaciones sobre los efectos psicotrópicos de la
prometazina que despertaron el interés de los investigadores de los laboratorios de la firma Rhone-
Poulenc. Ellos, a su vez, modificaron la fórmula de prometazina, lo que resultó en la creación del
primer fármaco antipsicótico eficaz, la clorpromazina. Las observaciones iniciales de prometazina y
clorpromazina en pacientes psiquiátricos reflejaron los efectos antipsicóticos y sedantes a corto plazo
de los fármacos. Posteriormente, varios ensayos clínicos, especialmente los de Delay, Deniker y Harl
(1952), y Sigwald y Bouttier (1953) en Europa, Lehmann y Hanrahan (1954) en Canadá, y finalmente, el
gran Instituto Nacional de Colaboración El estudio de salud mental (NIMH; Cole, Goldberg y Klerman,
1964) en los Estados Unidos demostró la eficacia de nuevos medicamentos. La clorpromazina redujo la
agitación y los trastornos del estado de ánimo, así como los síntomas psicóticos positivos de delirios,
alucinaciones y trastornos del pensamiento, e incluso algunos síntomas negativos. Los pacientes que
recibieron este medicamento pasaron menos tiempo en el hospital, tuvieron menos recaídas y
mostraron un mejor funcionamiento de la vida en comparación con los pacientes no tratados.

Aunque las intervenciones psicofarmacológicas revolucionaron la atención a los

pacientes con esquizofrenia crónica y cambiaron el costo de la atención para la sociedad,
no proporcionaron una cura. Una minoría de pacientes respondió mal a los fármacos
antipsicóticos, e incluso los pacientes que respondieron tuvieron que lidiar con efectos
secundarios desagradables y ocasionalmente incapacitantes. Muchos pacientes recayeron
si se suspendía el fármaco. Además, incluso en pacientes mejorados, la falta de habilidades
ocupacionales y de la vida diaria o de apoyo social socavó el funcionamiento exitoso
después del alta hospitalaria. Estos servicios no estaban disponibles para una gran mayoría
de pacientes con enfermedades mentales crónicas. Desinstitucionalización de pacientes
con enfermedades mentales graves, a partir de mediados de la década de 1950,

La principal forma de psicoterapia utilizada para la esquizofrenia en los Estados

Unidos y el Reino Unido hasta principios de la década de 1960 fue el psicoanálisis o
psicoterapia de orientación dinámica. El estudio de 1964 patrocinado por el NIMH
mostró que dicha psicoterapia (así como la terapia electroconvulsiva) era
significativamente menos eficaz que los fármacos antipsicóticos. Al mismo tiempo,
quedó claro que los medicamentos solo eran útiles para reducir la gravedad de los
síntomas y para prevenir las recaídas. Por tanto, la psicoterapia de apoyo se consideró
un complemento esencial de la farmacoterapia. Posteriormente, se desarrollaron y
probaron otras formas de intervenciones psicosociales, como la terapia cognitivo-
conductual (TCC), el entrenamiento en habilidades sociales, el empleo con apoyo y los
programas de intervención familiar, y se probaron su utilidad en personas con
esquizofrenia.
 1. Historia de la esquizofrenia 7

PSICOFARMACOLOGÍA Y
NEUROCIENCIA DE LA ESQUIZOFRENIA

La revolución en psicofarmacología y psiquiatría biológica iniciada con la introducción de la

clorpromazina proporcionó el primer tratamiento eficaz para la esquizofrenia, así como ideas y
pruebas sobre la fisiopatología de la enfermedad. Existe evidencia de una variedad de
anomalías neuroquímicas, que van desde concentraciones excesivas a deficientes de dopamina,
serotonina y glutamato, en estudios que comparan pacientes con esquizofrenia y controles.

Dopamina
La década de 1960 implicó a las monoaminas en los efectos de los fármacos antipsicóticos y en la
fisiopatología de la esquizofrenia y los efectos secundarios relacionados con los fármacos. La dopamina fue
uno de los aproximadamente 10 neurotransmisores distribuidos de manera difusa por todo el cerebro
considerados para la fisiopatología de la esquizofrenia. El apoyo más sólido para una conexión entre la
función de la dopamina y la esquizofrenia provino de estudios que muestran que la eficacia clínica de los
medicamentos depende de su capacidad para bloquear los receptores de dopamina, especialmente la
dopamina D2 subtipo de receptor. Estos estudios, llevados a cabo en la década de 1970, utilizaron muestras
de tejido cerebral post mortem. Los estudios de los metabolitos de la dopamina en el líquido cefalorraquídeo
y la unión al receptor de dopamina que utilizaronen vivo la neuroimagen funcional proporcionó evidencia
adicional de anomalías de la dopamina en la esquizofrenia.

Serotonina
En 1943, el químico suizo Albert Hoffman ingirió un nuevo compuesto químico, un derivado del
cornezuelo de centeno llamado dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Experimentó delirios psicóticos y
alucinaciones vívidas. Esa experiencia lo llevó a los estudios de drogas que producen síntomas
psicóticos. El LSD pareció mejorar y potenciar los efectos de la serotonina en el cerebro. Este hallazgo
inició el interés en el papel de la serotonina en la esquizofrenia, que se reavivó a fines de la década de
1980 y principios de la de 1990 con el desarrollo de fármacos antipsicóticos atípicos, comenzando con
la clozapina y la risperidona. Estos compuestos parecían funcionar bloqueando tanto la dopamina D2 y
serotonina S2 receptores. Esta actividad dual distingue a estos antipsicóticos atípicos más nuevos de
los antipsicóticos típicos más antiguos que solo bloquean los receptores de dopamina. La acción
bloqueadora de la serotonina pareció ser una parte importante de la eficacia demostrada para los
síntomas positivos y, hasta cierto punto, negativos de la esquizofrenia, así como una reducción del
riesgo de discinesia tardía con antiespicóticos atípicos en comparación con los típicos. Otros agentes
antipsicóticos atípicos más nuevos desarrollados desde entonces, como la olanzapina, quetiapina,
ziprasidona y aripiprazol, comparten esta acción neurotransmisora dual. Sin embargo, la evidencia
directa de un papel principal de la serotonina en la fisiopatología de la esquizofrenia sigue siendo
menos convincente en comparación con la de la dopamina.

Glutamato
Continúa la búsqueda de otros sistemas neurotransmisores alterados implicados en la
fisiopatología de la esquizofrenia. El glutamato es un neurotransmisor excitador principal
distribuido en las estructuras cerebrales implicadas en la esquizofrenia, como la corteza frontal,
el hipocampo y la corteza entorrinal. La dopamina antagoniza el sistema glutamato, reduciendo
la liberación de glutamato. La evidencia más sugerente del papel del glutamato proviene de la
8 CIENCIA FUNDAMENTAL E INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

efectos de una droga de abuso, la fenciclidina (PCP), que sirve como uno de los supuestos
modelos neuroquímicos para la esquizofrenia (Kornhuber, 1990). PCP se une a un sitio
específico en el norte-metilo-D-aspartato (NMDA) y bloquea la acción del glutamato, que se
considera responsable de sus efectos analgésicos, anestésicos y fisiológicos. La evidencia de
apoyo proviene de estudios neuropatológicos post mortem que informan una reducción en la
unión del transmisor de glutamato en el cerebro de personas con esquizofrenia. La
neurotransmisión deficiente de glutamato puede ser un mecanismo subyacente primario o
secundario en la esquizofrenia.
Otros neurotransmisores candidatos incluyen aspartato, glicina y ácido gamma-aminobutírico (GABA),
que dominan colectivamente la neurotransmisión excitadora e inhibidora. Eventualmente, podríamos
descubrir que la desregulación de varios sistemas de neurotransmisores es el mecanismo subyacente
unificador de la enfermedad. Los estudios de imágenes cerebrales de las densidades de receptores en
adultos jóvenes y niños, o en pacientes con un primer episodio de esquizofrenia, pueden ser útiles para
identificar factores de vulnerabilidad tempranos.

HISTORIA DE LA NEUROCIENCIA DE LA ESQUIZOFRENIA

Durante las dos últimas décadas, con el rápido desarrollo de las neurociencias, han surgido
nuevas esperanzas y confianza en que la esquizofrenia pronto se curará o, al menos, que su
resultado mejorará drásticamente. Tenemos la esperanza de que el conocimiento de la
estructura y función del cerebro produzca avances en la ciencia y el tratamiento.
En 1989, el Congreso de los Estados Unidos declaró la próxima "Década del Cerebro", a la espera
de una gran victoria en la conquista de las enfermedades mentales graves en el nuevo milenio. La
"explosión" resultante de la investigación en neurociencia y desarrollo de fármacos condujo a mejores
carteras de tratamiento de la esquizofrenia, pero desafortunadamente no logró producir cambios
dramáticos en el curso de la enfermedad y los resultados a largo plazo. El fracaso en lograr este
objetivo refleja la complejidad de la esquizofrenia y las limitaciones de nuestra comprensión
conceptual de su fisiopatología y clasificación diagnóstica, así como las limitaciones de las nuevas
tecnologías y la metodología de investigación.
Por estas razones, en los últimos años, la investigación sobre la esquizofrenia ha ampliado la búsqueda
de marcadores para incluir el comportamiento, la neuroanatomía, la neuropatología y, más recientemente, la
genética para definir la vulnerabilidad a la enfermedad. Un marcador genuino debe prevalecer y presentarse
con alta frecuencia en pacientes con la enfermedad y con muy baja frecuencia en personas con otros
trastornos o en controles sanos. A continuación, revisamos los principales hitos históricos en la investigación
de la esquizofrenia que han conducido a la identificación de marcadores biológicos.

Neuroanatomía y neuroimagen estructural

Desde la época de Émil Kraepelin y Alois Alzheimer (quienes describieron por primera
vez lo que ahora se considera la forma más común de demencia), muchos
investigadores han examinado los cambios cerebrales neuropatológicos y
neuroanatómicos en la esquizofrenia. El trabajo inicial en esta área se centró en la
estructura cerebral burda, e informó de un peso cerebral más bajo, atrofia frontal,
lagunas, atrofia neuronal picnótica, desmielinización focal y cuerpos metacromáticos.
Sin embargo, la relativa falta de gliosis en el cerebro de los pacientes ha generado un
interés considerable, lo que apoya la idea del origen del desarrollo neurológico de la
esquizofrenia. Se han informado anomalías en la distribución neuronal, el tamaño
celular y la densidad laminar en el tejido cerebral esquizofrénico. Al mismo tiempo,
 1. Historia de la esquizofrenia 9

El siguiente desarrollo tecnológico, la neumoencefalografía, un precursor temprano de las

modernas técnicas de neuroimagen estructural, del neurocirujano estadounidense Dandy en 1919, se
aplicó a los estudios de los cambios neuroanatómicos del cerebro en la esquizofrenia. Los principales
hallazgos fueron atrofia cortical y agrandamiento ventricular en pacientes en comparación con
controles. La neumoencefalografía es un procedimiento complejo e invasivo con enormes variaciones
en los detalles técnicos y efectos adversos potencialmente graves debido al drenaje de las diferentes
cantidades de líquido cefalorraquídeo y al intercambio de volumen por volumen con el aire. Esta
técnica fue reemplazada por la tomografía axial computarizada (TAC) no invasiva desarrollada a
principios de la década de 1970.
Los hallazgos de la TAC han apoyado los de la neumoencefalografía, que informan aumento de
atrofia cortical y agrandamiento ventricular lateral, así como aumento de la relación ventrículo-
cerebro. No se examinaron los efectos de los medicamentos y otros tratamientos somáticos. Aunque
la CAT supuso una gran mejora en las herramientas de neuroimagen, con su mejora gradual de la
resolución, no permitió la distinción entre la sustancia gris y la blanca, lo que impidió la precisión en la
localización de la patología y la estandarización de los procedimientos durante la reexploración.

En 1984, se publicó el primer estudio de imágenes por resonancia magnética (IRM) en la esquizofrenia.
Las imágenes eran mucho más claras que las de CAT y permitían diferenciar la materia blanca y gris. Los
estudios de resonancia magnética de la esquizofrenia informaron consistentemente sobre agrandamiento
ventricular, disminución del volumen cortical y pérdida desproporcionada de volumen en el lóbulo temporal.

Los estudios de neuroimagen de la esquizofrenia están limitados por el uso de muestras clínicas de
conveniencia que generalmente son pequeñas y la falta de especificidad de los hallazgos (en comparación
con los de otras enfermedades mentales graves). A pesar de estas limitaciones, las técnicas de resonancia
magnética permitieron comprender los sustratos neuroanatómicos de la esquizofrenia a la vista. Las técnicas
de resonancia magnética más nuevas, como la espectroscopia de protones por resonancia magnética o la
transferencia de magnetización y la imagen del tensor de difusión (DTI) continúan mejorando el rango de
investigación desde la conectividad del tracto de materia blanca hasta los cambios bioquímicos en el cerebro,
acercándose a los objetivos deen vivo imagen funcional. Mejorados por los nuevos atlas cerebrales
computacionales y algoritmos estadísticos, los métodos morfométricos ofrecen la ventaja de mapear
anomalías estructurales y correlacionarlas con cualquier otro dato funcional, metabólico, espectroscópico y
arquitectónico. Además, el mapeo cortical también puede identificar patrones de déficit asociados con el
riesgo genético de esquizofrenia, lo que puede proporcionar a los investigadores endofenotipos clínicos
definidos por neuroimagen en lugar de puros.

Neuroimagen funcional Resonancia

magnética funcional

El primer informe de Belliveau y sus colegas (1991) de cambios localizados en la oxigenación de la sangre
cerebral en la corteza occipital después de la estimulación visual en humanos fue de importancia
fundamental para la investigación neuropsiquiátrica. Este desarrollo tecnológico permitió la visualización no
invasiva deen vivo función del cerebro humano (basada en la investigación de cambios en la oxihemoglobina)
en respuesta a tareas cognitivas específicas en pacientes con esquizofrenia en comparación con controles de
la misma edad. Las técnicas tienen la ventaja de una resolución espacial óptima y (en comparación con las
técnicas de imágenes funcionales que se describen a continuación) un costo más bajo.

La investigación de la resonancia magnética funcional (fMRI) en la esquizofrenia ha explorado una amplia gama de
funciones cognitivas, especialmente la función ejecutiva, la atención, la memoria de trabajo, la función psicomotora y el
procesamiento sensorial básico. Los estudios de resonancia magnética funcional definen aún más la hipótesis
10 CIENCIA FUNDAMENTAL E INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

dimensionó la hipofrontalidad en los estudios de activación de la esquizofrenia, evaluando el desempeño del sujeto
en las tareas cognitivas ejecutivas. El enfoque de resonancia magnética funcional es muy adecuado para su uso en el
diseño longitudinal dentro del sujeto que evalúa los cambios a lo largo del tiempo y los efectos del tratamiento y
para desarrollar más sondas cognitivas específicas de la enfermedad.

Tomografía computarizada por emisión de fotón único y tomografía por

emisión de positrones
Kuhl y Edwards (1964) lograron la reconstrucción de imágenes tridimensionales derivadas de la
distribución del radiotrazador en el cerebro humano. Este logro dio lugar a la tomografía
computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones
(PET).
Los estudios de neuroimagen funcional con PET y SPECT han demostrado tres patrones de flujo
sanguíneo cerebral anormal en la esquizofrenia. Primero, el flujo sanguíneo anormal y la utilización de
glucosa en la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) se han asociado con funciones ejecutivas y
memoria de trabajo deterioradas. En segundo lugar, la disfunción de los circuitos temporalímbicos se
ha asociado con la desinhibición de la liberación de dopamina subcortical y la manifestación de
síntomas positivos. En tercer lugar, los síntomas positivos, como las alucinaciones auditivas, se han
asociado con un aumento del flujo sanguíneo en las áreas cerebrales subcortical, temporal medial y
límbica. Estos hallazgos apoyan la teoría del siglo XIX de Hughling Jackson, el renombrado neurólogo
inglés. Según esta hipótesis, la evolución del cerebro aumenta la vulnerabilidad de la corteza frontal o
temporal-límbica a la enfermedad. Se cree que la pérdida resultante de la función neuronal causa
síntomas negativos. Como resultado, las áreas del cerebro evolutivamente más antiguas pueden
desinhibirse, lo que lleva a una manifestación de síntomas positivos, como alucinaciones y delirios.

PET y SPECT son técnicas poderosas que permiten la exploración de la neuroquímica del
cerebro vivo. Han sido fundamentales para probar la teoría hiperdopaminérgica de la
esquizofrenia, así como la teoría de la ocupación dopaminérgica de los fármacos antipsicóticos.
PET y SPECT también han demostrado ser herramientas invaluables para medir la ocupación de
drogas en D2 y otros receptores en vivoy explorar las relaciones entre la ocupación y las medidas
clínicas. Esta observación presenta una clara oportunidad para el desarrollo de fármacos y para
una mayor comprensión de los efectos psicofarmacológicos de los medicamentos antipsicóticos
y la fisiopatología de la esquizofrenia.
El desarrollo de tecnologías nuevas y emocionantes de neuroimagen avanza nuestra
comprensión de los sustratos fisiopatológicos de la esquizofrenia, generalmente respaldando
observaciones clínico-neuropatológicas anteriores. Sin embargo, hasta la fecha no ha surgido un
patrón de disfunción cerebral que sirva como marcador de rasgo biológico o prediga la respuesta al
tratamiento. Una combinación de genética, neuropsicología cognitiva y neuroimagen estructural-
funcional multimodal puede dilucidar aún más los factores de vulnerabilidad y ayudar a definir
endofenotipos. A pesar de los grandes avances tecnológicos, la neuroimagen sigue siendo una
herramienta de investigación para la esquizofrenia, sin utilidad para la práctica clínica en la actualidad.

Neurociencia Cognitiva
Mientras los psicoanalistas teorizaban sobre las causas psicológicas de la esquizofrenia, sugiriendo
psicoterapia para resolver traumas infantiles y experiencias de rechazo temprano que se creía que causaban
la enfermedad, la búsqueda continuó por marcadores de vulnerabilidad conductual. Partiendo de las ideas
de Bleuler y Kraepelin, se cree cada vez más que el procesamiento cognitivo deteriorado puede ser un
marcador de vulnerabilidad a la esquizofrenia, incluidos los déficits en la atención y la concentración, en el
esfuerzo mental sostenido y en la selección y procesamiento de información. Los indicadores fisiológicos se
pueden utilizar como marcadores objetivos de alteraciones cognitivas.
 1. Historia de la esquizofrenia 11

Desde principios del siglo XX, las teorías de la disfunción frontal han proporcionado un marco
que puede ser útil para comprender las consecuencias de las lesiones cerebrales. Las pruebas
neuropsicológicas sirven como sondas de disfunción cerebral. La medida en que la esquizofrenia es un
trastorno de la disfunción ejecutiva sigue siendo objeto de una extensa investigación. Las imágenes
estructurales y funcionales, combinadas con pruebas neuropsicológicas, pueden mejorar la precisión
de la búsqueda de marcadores.

Genética
Morel (1857) propuso la primera teoría sobre el papel de la herencia en las enfermedades mentales. Postuló que la locura era el resultado de un

defecto biológico innato y que la gravedad de los síndromes mentales aumentaba en descensos lineales. La teoría de Morel de la degeneración

cerebral hereditaria permaneció en la psiquiatría convencional durante varias décadas. Sus proponentes incluyeron Krafft-Ebing (1868) en Austria,

Maudsley (1870) en Inglaterra, Magnan y Legrain (1895) en Francia, y muchos otros. En la octava edición de su libro de texto, Kraepelin (1919/1971)

señaló que aproximadamente el 70% de sus pacientes con demencia precoz en la Clínica Heidelberg (1891-1899) tenían antecedentes familiares de

psicosis. Sus hallazgos prepararon el escenario para la investigación de la genética de la enfermedad. Los hallazgos en los estudios familiares son

consistentes con una etiología genética de la esquizofrenia. Se encontró que el riesgo de desarrollar esquizofrenia era consistentemente más alto en

los familiares de pacientes con esquizofrenia que en la población general, con mayor riesgo para los familiares de primer grado que para los de

segundo grado. En los datos agrupados de Zerbin-Rudin (1967), el riesgo para los niños con un padre con esquizofrenia era casi 15 veces mayor

(12,3%) que el de la población general (0,85%); con hermanos y padres, unas 10 veces mayor (8,5% y 8,2%, respectivamente); y con tíos y tías (2%),

sobrinos y sobrinas (2,2%), nietos (2,8%) y medios hermanos (3,2%), aproximadamente tres veces mayor que la tasa de la población general. En los

datos agrupados de Zerbin-Rudin (1967), el riesgo para los niños con un padre con esquizofrenia era casi 15 veces mayor (12,3%) que el de la

población general (0,85%); con hermanos y padres, unas 10 veces mayor (8,5% y 8,2%, respectivamente); y con tíos y tías (2%), sobrinos y sobrinas

(2,2%), nietos (2,8%) y medios hermanos (3,2%), aproximadamente tres veces mayor que la tasa de la población general. En los datos agrupados de

Zerbin-Rudin (1967), el riesgo para los niños con un padre con esquizofrenia era casi 15 veces mayor (12,3%) que el de la población general (0,85%);

con hermanos y padres, unas 10 veces mayor (8,5% y 8,2%, respectivamente); y con tíos y tías (2%), sobrinos y sobrinas (2,2%), nietos (2,8%) y medios

hermanos (3,2%), aproximadamente tres veces mayor que la tasa de la población general.

Investigaciones recientes han identificado variaciones genéticas asociadas con la esquizofrenia. El objetivo
principal de la investigación genética moderna es, en primer lugar, caracterizar cómo los genes asociados con la
esquizofrenia afectan el desarrollo y la función del cerebro y, en segundo lugar, ver cómo esto se traduce en la
manifestación clínica del trastorno. En última instancia, esto tendrá implicaciones para la prevención y el tratamiento
de la enfermedad. El objetivo se ha vuelto más inmediato a medida que somos testigos de un cambio en la genética
psiquiátrica desde el mapeo de los loci de la enfermedad hasta la identificación de los efectos de los genes en el
procesamiento de la información en el cerebro.
Los enfoques genómicos de la esquizofrenia también son cada vez más factibles a medida que se
acumulan los datos del Proyecto Genoma Humano. Sin embargo, los estudios que tienen como
objetivo identificar genes de susceptibilidad para la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos
complejos se enfrentan a confusiones de criterios clínicos subjetivos, fenocopias frecuentes,
variabilidad significativa entre sujetos de rasgos candidatos y probabilidad de heterogeneidad alélica y
de locus.
En los últimos dos años, se ha demostrado que varios genes específicos están asociados
con el riesgo de esquizofrenia en varias poblaciones de todo el mundo. Algunos de los genes
que se han estudiado más extensamente incluyen catecol-O-metiltransferasa (COMT;
cromosoma 22q),dysbindin-1 (cromosoma 6p), neuregulin 1 (cromosoma 8p), receptor de
glutamato metabotrópico 3 (GRM-3; cromosoma 7q),glutamato descarboxilasa 1 (cromosoma
2q) y alterado en la esquizofrenia 1 (DISCO1; cromosoma 1q). Un polimorfismo funcional en el
COMT El gen, que afecta la función cortical prefrontal al cambiar la señalización de la dopamina
en la corteza prefrontal, probablemente se haya estudiado más extensamente. Los datos
sugieren que estos genes de susceptibilidad influyen en el procesamiento de la información
cortical que caracteriza al fenotipo esquizofrénico.
En conjunto, los métodos nuevos y mejorados de la neurociencia son deslumbrantes por su
capacidad para mostrar la biología del cerebro. Ofrecen nuevas vías para desarrollar trans-
12 CIENCIA FUNDAMENTAL E INFORMACIÓN DE ANTECEDENTES

modelos animales genéticos de la enfermedad y un mayor avance en nuestra comprensión de la

fisiopatología de la enfermedad. La influencia genética sobre los mecanismos neurobiológicos de la
esquizofrenia puede ser clave para desarrollar futuras estrategias de prevención y nuevos
tratamientos "individualizados". La próxima década se perfila para convertirse en la "Década de la
Neurociencia Traslacional".

PUNTOS CLAVE

• La historia de la esquizofrenia como trastorno psiquiátrico representa la historia de la

neuropsiquiatría, neuropsicofarmacología y neurociencia modernas.
• El psiquiatra francés Benedict Augustine Morel (1809-1873) acuñó el término demencia precoz,
describiendo las características clínicas de la esquizofrenia y postulando que la locura era el resultado
de un defecto biológico innato, y que la gravedad de los síndromes mentales aumentaba en descensos
lineales como un signo de "degeneración".
• Émil Kraepelin (1856-1927) integró el concepto contemporáneo de demencia precoz sobre la
base del curso característico y el resultado de un grupo de síntomas y signos, pero también
afirmó que el trastorno tenía una patología y etiología neuroanatómicas específicas.
• El psiquiatra suizo Eugen Bleuler acuñó el término esquizofrenia en 1911. Bleuler desarrolló una
jerarquía que distinguía entre fundamental y accesorio síntomas los síntomas fundamentales
fueron compartidos por los pacientes con esquizofrenia e incluyeron asociaciones
“fragmentadas”, perturbadas o alteraciones neurocognitivas; Los síntomas psicóticos positivos
se conceptualizaron como síntomas "accesorios", un producto de síntomas fundamentales.
• En 1966, la Organización Mundial de la Salud patrocinó el Estudio Piloto Internacional de la Esquizofrenia, que
sugirió un alto grado de consistencia en las características clínicas de la esquizofrenia en todo el mundo y llevó
a la revisión crítica de las categorías de diagnóstico de EE. UU. Durante la década de 1970, con el
estrechamiento de las definiciones y el desarrollo. de los criterios de síntomas centrales en el DSM-III.

• A finales del siglo XX, los importantes avances en neurociencia, neuroimagen y tratamientos
psicofarmacológicos y psicosociales de la enfermedad proporcionaron nuevas esperanzas de
mejores resultados.
• Sin embargo, la falta de precisión de los endofenotipos clínicos de la esquizofrenia sigue impidiendo
nuevos avances en el desarrollo de nuevos agentes psicofarmacológicos y en la prevención de
enfermedades.
• Los métodos científicos nuevos y mejorados que combinan enfoques genéticos, de neuroimagen y
neurocognitivos ofrecen avenidas emocionantes para desarrollar modelos animales transgénicos y
avanzar en nuestra comprensión de la fisiopatología de la enfermedad, lo que podría conducir al
desarrollo de nuevos tratamientos "individualizados".

RECONOCIMIENTO

Este trabajo fue apoyado por la subvención No. K23-MH01948 a Helen Lavretsky.

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