Para propósitos de análisis del comportamiento de un proceso fermentativo, se puede definir

como sistema fermentativo al volumen de reacción limitado por un contenedor físico

(biorreactor) en donde se lleva cabo la bioconversión de reactantes a productos. Definidos
los límites del sistema, se denomina sistema cerrado a aquél en el que no hay intercambio
de materiales ni de energía con el exterior. Un sistema abierto se define como aquel en donde
se lleva a cabo tal intercambio y finalmente, uno semicerrado puede ser uno en el que no
haya salida de materiales pero si entrada.

Un ejemplo de sistema cerrado sería el cultivo por lote en el que el biocatalizador (biomasa)
y los reactantes principales se colocan en un reactor para que proceda la fermentación, y se
cosecha hasta el momento en que ésta ha finalizado. Un sistema abierto es un proceso
continuo en cualquiera de sus variantes, en el que pueden existir flujos de suministro de
reactantes y de recirculación de material celular, además del efluente. Los sistemas por lote
alimentado (Fedbatch) son un ejemplo de proceso semicerrado en donde se suministran
nutrientes al sistema de reacción, sin que haya salida de productos hasta que la fermentación
concluye.

Sistema cerrado

Estrictamente hablando, un sistema fermentativo totalmente cerrado no existe en la práctica

ya que mínimamente debe mantenerse un control de temperatura, lo que implica que el
sistema no puede estar aislado (intercambio de energía). Si el proceso es aerobio requiere,
además un suministro continuo de oxígeno. Sin embargo, el balance de algunos de los
materiales corresponde a este tipo de sistema.

V, xo,so,po

Sistema cerrado, cultivo por lote con volumen contante (V), parámetro al tiempo cero: xo,
so y po
Balance global de materiales en un sistema cerrado con volumen constante

Balance de biomasa:

Acumulación = entrada - salida + crecimiento neto

𝑑𝑥 𝑑𝑥 𝑑𝑥 1 𝑑𝑥
V ( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = 0 - 0 + V ( 𝑑𝑡 ) 𝑐𝑟𝑒 µ=( 𝑑𝑡 ) (𝑥) ( 𝑑𝑡 ) = µ*x

𝑑𝑥
V ( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = µ*x*V

𝑑𝑥
( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = µ*x [1]

Balance de sustrato:

Acumulación = entrada - salida - consumo

𝑑𝑠 𝑑𝑠 𝑑𝑠 1 𝑑𝑠
V (𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = 0 - 0 - 𝑉 (𝑑𝑡 ) 𝑐𝑜𝑛 qs=(𝑑𝑡 ) (𝑥) (𝑑𝑡 ) = 𝑞𝑠 ∗ 𝑥

𝑑𝑠
V (𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = - 𝑞𝑠 ∗ 𝑥 ∗ 𝑉

𝑑𝑠
(𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = − qs*x [2]

Balance de producto:

Acumulación = entrada - salida + generación

𝑑𝑝 𝑑𝑝 𝑑𝑝 1 𝑑𝑝
V ( ) 𝑎𝑐 = 0 - 0 + 𝑉 ( ) 𝑔𝑒𝑛 qp=( ) ( ) ( ) = 𝑞𝑝 ∗ 𝑥
𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝑑𝑡 𝑥 𝑑𝑡

𝑑𝑝
V ( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = qp*x*V

𝑑𝑝
( ) 𝑎𝑐 = 𝑞𝑝 ∗ 𝑥 [3]
𝑑𝑡
El conjunto de ecuaciones diferenciales [1], [2] y [3] representa el modelo general de un
sistema fermentativo por lote. Un modelo específico del sistema que lleve a una solución que
describa la variación de [x], [s] y [p] en función de la variable independiente, el tiempo [t],
se obtiene al sustituir los términos µ, qs y qp en el conjunto por sus respectivos modelos
característicos. Como se vio anteriormente, estos términos están interrelacionados y cada uno
de ellos puede representarse como una función limitante (s) y la de algún producto
metabólico inhibitorio (p).

µ = f (s, p) qs = ɸ [µ (s, p)] qp= φ [µ (s, p)]

Dependiendo de la complejidad de los modelos de crecimiento, de consumo de sustrato y de

formación de producto, podrá obtenerse una solución analítica (exacta) al conjunto de
ecuaciones o bien, la solución deberá ser numérica (aproximada).

Idealmente, para un caso particular de producción de biomasa en el que no se presente

inhibición del crecimiento por sustrato ni por producto podrá resolverse analíticamente el
conjunto si la velocidad específica de crecimiento responde a un modelo simple, como el de
Blackman. La solución analítica será válida exclusivamente para el intervalo en que s ≥2*ks
donde µ (s)= µmax
De la ecuación [1]
𝑑𝑥
( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = µmax*x
𝑥 𝑑𝑥 𝑡
∫𝑥𝑜 ( 𝑥 ) = µmax* ∫0 𝑑𝑡
𝑥
ln x - ln xo = µmax* t ln( 𝑥𝑜 ) = µmax* t
𝑥
( 𝑥𝑜 ) = 𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡

x= xo 𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 ----- [4]

De la ecuación [2]
𝑑𝑠
(𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = − qs*x
µ𝑚𝑎𝑥 𝑞𝑝
Si µ= µmax = cte entonces qs= m + ( ) + ( 𝑌𝑝) = cte
𝑌𝑔
𝑠 − 𝑞𝑠∗ 𝑥𝑜 𝑡
∫𝑠𝑜 𝑑𝑠 = µ𝑚𝑎𝑥
∫0 𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 µ𝑚𝑎𝑥 ∗dt
 − 𝑞𝑠∗ 𝑥𝑜
( s - so ) = {𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 – 1}
µ𝑚𝑎𝑥
𝑞𝑠∗ 𝑥𝑜
s = so - {𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 – 1} ----- [5]
µ𝑚𝑎𝑥

De la ecuación [3]
𝑑𝑝
( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = qp*x
𝑑𝑝
( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = qp* xo 𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡

dp = qp* xo 𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 dt qp = 𝛼 ∗ µ𝑚𝑎𝑥 𝑛 + 𝛽 =cte

𝑝 𝑞𝑝∗ 𝑥𝑜 𝑡
∫𝑝𝑜 𝑑𝑝 = µ𝑚𝑎𝑥
∫0 𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 µ 𝑚𝑎𝑥dt
𝑞𝑝∗ 𝑥𝑜
( p - po ) = {𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 – 1}
µ𝑚𝑎𝑥
𝑞𝑝∗ 𝑥𝑜
p = po + {𝑒 µ𝑚𝑎𝑥∗ 𝑡 – 1} ---- [6]
µ𝑚𝑎𝑥
RESOLUCIÓN DE UN CULTIVO POR LOTE, CONSIDERANDO EL MODELO DE
MONOD
De las ecuaciones [1], [2] y [3] obtenidas de los balances en cultivo por lote tenemos:
𝑑𝑥 𝑑𝑥
( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = ( 𝑑𝑡 ) 𝑐𝑟𝑒𝑐 = µ*x

𝑑𝑠 𝑑𝑠
(𝑑𝑡 )ac = - (𝑑𝑡 )𝑐𝑜𝑛𝑠 = - qs*x

𝑑𝑝 𝑑𝑝
( 𝑑𝑡 ) 𝑎𝑐 = ( 𝑑𝑡 ) 𝑠𝑖𝑛𝑡 = qp*x

µ𝑚𝑎𝑥∗𝑠 𝑝
Considerando los modelos de consumo de crecimiento µ = ( 𝑘𝑠+𝑠
) (1 − 𝑃𝑚) , sustrato qs
µ qp
= m + 𝑌𝑔 + y de formación de producto qp = α*µ𝑛 +β, se tendrá:
𝑦𝑝

𝑑𝑥 µ𝑚𝑎𝑥∗𝑠 𝑝
( 𝑑𝑡 ) ac = µ*x = ( ) (1 − 𝑃𝑚)*x [7]
𝑘𝑠+𝑠

𝑑𝑠 µ α∗µ𝑛 +β
(𝑑𝑡 ) ac = - qs*x = -{ m + 𝑌𝑔 + }*x [8]
𝑦𝑝

𝑑𝑝
( ) 𝑎𝑐 = qp ∗ 𝑥 = {α*µ𝑛 +β}*x [9]
𝑑𝑡

Las ecuaciones diferenciales [7], [8] y [9] se resuelve para las condiciones iniciales to, xo, so
y po. Los métodos para resolver sistemas de ecuaciones diferenciales de primer orden son
generalizaciones de los métodos para una sola ecuación.

Si las funciones son explícitas, es posible evaluarlas numéricamente (la solución se aproxima
al valor exacto). El método de solución numérica se realiza por pasos, es decir, se parte del
valor inicial xo=x[to] y se obtiene la solución para un pequeño intervalo de tiempo
transcurrido. Por ejemplo, en el caso de una sola ecuación, primeramente se calcula un valor
aproximado x1 para la ecuación (1), cuando t1=to+h, en el segundo paso se calcula el valor
aproximado x2 para t2=t1+h, y así sucesivamente. Aquí h es un intervalo de tiempo fijo. En
cada paso, los cálculos se realizan mediante la misma fórmula.
Tales fórmulas se derivan de soluciones por series. Por ejemplo en (1); se tiene que x' = f,
entonces: x[t+h]=x[t]+h f +(h 2/2) f'+(h 3/6) f'' +....., (2)
donde f, f', f'' se evalúan en [t, x[t]]. Para valores pequeños de h, las potencias superiores h2,
h3,...., que aparecen en (2) serán muy pequeñas y con una mala aproximación podría tenerse
que: x[t+h]=x[t]+h f.
Otra forma de explicar el principio del método numérico, empleando el mismo ejemplo, se
basa en lo siguiente:

La derivada x’[t] representa a la relación dx/dt que puede aproximarse a x/t .

Si x es (x1[t]- xo[t]) y al intervalo t se le denomina h

Por ejemplo: el método clásico de Runge-Kutta de orden cuatro, está dada por:
RK4. Runge-Kutta (orden 4): (Karl Runge y Wilhelm Kutta)
A cada paso se calculan 4 términos auxiliares (K1,K2,K3,K4) y a continuación el nuevo valor
xn+1.
xn+1= xn+1/6(K1+2K2+2K3+K4),
donde:
K1=hf[tn,xn]
K2=hf[tn+h/2, /2] xn+K1
K3=hf[tn+h/2,xn+K2/2]
K4=hf[tn+h,xn+K3]

El término h representa al intervalo de tiempo t (tamaño de paso), empleado para calcular

de forma iterativa el valor que temporalmente adquiere la variable. Para el caso específico
del sistema de ecuaciones [7 a 9] corresponde a las variables xi, si y pi.
La solución para este sistema de ecuaciones en particular es :

1
xi+1 = xi + 6 [K1+ 2K2 + 2K3 +K4] para cada i=0,1,….n-1
1
si+1 = si + 6 [L1+ 2L2 + 2L3 +L4] para cada i=0,1,….n-1
1
pi+1 = pi + 6 [M1+ 2M2 + 2M3 +M4] para cada i=0,1,….n-1
 El cálculo de cada una de las 12 constantes [K, L y M] para cada tiempo tn= tn-1+h,
se hace conforme a las siguientes formas particulares. En este ejemplo se parte de los valores
iniciales

µ𝑚𝑎𝑥∗𝑠𝑜
K1=h {[ ]}*xo
𝑘𝑠+𝑠𝑜
µ𝑚𝑎𝑥∗𝑠𝑜 µ𝑚𝑎𝑥∗𝑠𝑜 𝑛
[ ] α∗[ ] +β
𝑘𝑠+𝑠𝑜 𝑘𝑠+𝑠𝑜
L1=h {-[ m + + ] }*xo
𝑌𝑔 𝑦𝑝

µ𝑚𝑎𝑥∗𝑠𝑜 𝑛
M1= h {[α*[ ] +β]}*xo
𝑘𝑠+𝑠𝑜

𝐿1
µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ } 𝐾1
2
K2=h {[ 𝐿1 ]}*{xo + }
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ } 2
2

𝐿1 𝐿1
µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ } µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ }
[ 2 2 𝑛
𝐿1 ] α∗[ 𝐿1 ] +β
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ }
2
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ }
2 𝐾1
L2=h {-[ m + + ] }* {xo+ 2 }
𝑌𝑔 𝑦𝑝

𝐿1
µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ } 𝐾1
M2= h {[α*[ 𝐿1
2
]𝑛 +β]}* {xo+ 2 }
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ }
2

𝐿2
µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ } 𝐾2
2
K3=h {[ 𝐿2 ]}*{xo + }
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ } 2
2

𝐿2 𝐿2
µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ } µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ }
[ 2 2 𝑛
𝐿2 ] α∗[ 𝐿2 ] +β
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ }
2
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ }
2 𝐾2
L3=h {-[ m + + ] }* {xo+ 2 }
𝑌𝑔 𝑦𝑝

𝐿2
µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+ } 𝐾2
M3= h {[α*[ 𝐿2
2
]𝑛 +β]}* {xo+ 2 }
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+ }
2

µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+𝐿3}
K4=h {[ ]}*{xo + K3}
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+𝐿3}

µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+𝐿3} µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+𝐿3} 𝑛
[ ] α∗[ ] +β
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+𝐿3} 𝑘𝑠+{𝑠𝑜+𝐿3}
L4=h {-[ m + + ] }* {xo+K3}
𝑌𝑔 𝑦𝑝

µ𝑚𝑎𝑥∗{𝑠𝑜+𝐿3} 𝑛
M4= h {[α*[ ] +β]}* {xo+K3}
𝑘𝑠+{𝑠𝑜+𝐿3}
Ejercicio: Empleando el Método de Runge Kutta orden 4, llevar a cabo la resolución de un
cultivo por lote empleando el Modelo de crecimiento de Monod.

A continuación se da información necesaria para la resolución del sistema.

CONSTANTES CINÉTICAS
µmax= 0.2 h-1 α= 5 gpro/(gcel*h^{1-n])
ks= 0.5 g/L β= 0.1 gpro/(gcel*h)
Yg= 0.51 gcel/gsus Yp= 0.31 g pro/g sus
m= 0.1 g sus/(gcel *h) n= 0.7

VALORES INICIALES
xo= 2.5 g/L
so= 100 g/L
po= 1 g/L