UNIVERSIDAD REGIONAL AUTÓNOMA DE LOS ANDES

MAESTRIA EN SALUD OCUPACIONAL

TOXICOLOGÍA Y CÁNCER Y OCUPACION

RESUMEN
CAPITULO 12
TERATOGÉNESIS QUÍMICA

MAESTRANTES:
MANUEL HUMBERTO GALLEGOS PAREDES
JORGE GABRIEL GUAMANCURI SILVA
CRISTIAN GABRIEL HERRERA ALOMOTO
JOHANA KATHERINE JIMÉNEZ MERINO
 TERATOGÉNESIS QUÍMICA

La unión del espermatozoide con el ovocito -fecundación-

marca el inicio de una serie compleja de fenómenos
celulares que darán como resultado, en un lapso
aproximado de 40 semanas, un nuevo ser humano

Xenobióticos, que pueden producir alteraciones en el

desarrollo embrionario y fetal, manifestándose como
retraso del crecimiento fetal, malformaciones congénitas,
alteraciones conductuales o la muerte fetal

El periodo de mayor riesgo para las malformaciones

congénitas (MC) es el primer trimestre de la gestación

Una mujer gestante puede
llegar a recibir más de 11
fármacos diferentes durante
su embarazo. Se calcula que
alrededor de 35% de las
mujeres gestantes han
tomado cualquier tipo de
fármaco en este periodo,
bien por prescripción
facultativa o automedicación
Se estima que un 2 a 4% de
los nacidos vivos tienen
anomalías congénitas en
forma de anomalías
estructurales mayores,
aumentando el porcentaje a
8-10% si se alarga la
vigilancia hasta los 5 años,
debido a que los
teratógenos funcionales
suelen manifestarse más
tardíamente
Las enfermedades
hereditarias constituyen 15
a 20%; los trastornos
cromosómicos 5%, y los Cuando el daño molecular
factores ambientales, como excede las funciones
la exposición a fármacos, 2 a compensatorias y de
4%; las infecciones reparación de la célula, el
congénitas y enfermedades desarrollo embrionario es
sistémicas causan el resto. A afectado, ocasionando entre
pesar de que el porcentaje otros efectos la muerte fetal
de la teratogénesis química o la teratogénesis
es pequeño, es importante
recordar que al menos estás
son prevenibles.
 Un teratógeno es cualquier sustancia química, agente físico, agente
infeccioso o estado carencial que, actuando durante el periodo embrionario
o fetal, sea capaz de producir una alteración morfológica o funcional en el
periodo postnatal.

PRINCIPIOS DE TERATOLOGIA: Durante décadas se aceptó que la placenta

constituía una barrera que protegía al feto del efecto adverso de los
xenobióticos. A partir de la tragedia de la talidomida, este concepto cambio
drásticamente cuando se demostró que la exposición fetal a la talidomida
durante la organogénesis producía focomelia

Por esta razón, los sistemas de prueba en animales para identificar

teratógenos humanos son de poca utilidad, ya que existen diferencias en la
teratogenicidad de un fármaco determinado, entre especies e incluso entre
familias de una misma especie

Por ejemplo, la talidomida produce malformaciones en conejos y en

humanos, pero no en roedores; los esteroides son teratogénicos en algunos
animales, pero a dosis terapéuticas no lo son en humanos

La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del feto y de su

interacción con el medio ambiente:

El ratón se observa labio y paladar La susceptibilidad de algunos fetos a

La respuesta por la exposición a los hendido cuando se expone a la los teratógenos depende entonces
teratógenos es variable según la cortisona in útero, mientras que la de la interrelación de su carga
especie rata no manifiesta esa genética con el teratógeno en
susceptibilidad cuestión

Las embarazadas expuestas a la Los procesos de biotransformación

hidantoina como tratamiento
anticonvulsivo, tienen un riesgo dos
a tres veces mayor de tener un
producto con un defecto al
nacimiento, en comparación con la
población de embarazadas normales
El incremento en la susceptibilidad
de estos fetos se relaciona con
mutaciones en genes que expresan
enzimas relacionadas con la
biotransformación
de cada individuo contribuyen a
disminuir o incrementar la
susceptibilidad a los xenobióticos y a
su variabilidad de expresión
fenotípica.

Los teratógenos actúan de manera específica (mecanismos) sobre las células embrionarias y tejidos
para iniciar la embriogénesis anormal (patogénesis)

El término "mecanismo" se refiere a la serie de eventos tempranos que intervienen entre la causa
(xenobiótico) y el efecto (malformación congénita). Algunos de los mecanismos de teratogénesis
propuestos se muestran
MECANISMOS Y PATOGÉNESIS DE LAS MALFORMACIONES
CONGÉNITAS

La alteración en la integridad del ADN Este mecanismo es uno de los que

durante la embriogénesis es otro de los intervienen en la teratogénesis
mecanismos de los teratógenos. inducida por la hidantoína.

Los efectos teratogénicos también

Se acepta que la mayor ía de los
pueden presentarse como
xenobióticos que producen defectos al
consecuencia de la disminución de
nacimiento utilizan más de un
sustratos para la biosíntesis de ADN;
mecanismo para dar inicio a la
como ejemplo están los fármacos
patogénesis de las malformaciones
antagonistas del ácido fólico, como el
congénitas.
ácido valproico y el metrotexate.

La mayoría de los medicamentos cruzan esta membrana por un mecanismo de difusión

simple, cuya velocidad depende también de algunas propiedades fisicoquímicas como
las siguientes:

a) Gradiente de concentración del fármaco entre el compartimiento materno y el feto: a

mayor gradiente mayor difusión.

b) Constante de difusión del fármaco que, a su vez, depende del peso molecular, los
fármacos con peso molecular superior a 1000 raramente difunden; del grado de ionización

c) Superficie del área de transferencia, influida por factores hemodinámicos que afectan
tanto la circulación fetal como la materna.

d) Espesor de la membrana placentaria, que varía según el estadio del embarazo, siendo la
transferencia de fármacos mayor en el inicio y al final de la gestación.
Manifestaciones finales de la alteración del desarrollo embrionario y fetal
Cualquier agente adverso puede, en Los resultados pueden ser la muerte del
.

.
cualquier momento de la vida organismo en desarrollo, las alteraciones
intrauterina, alterar el desarrollo de los estructurales (malformaciones
tejidos del embrión o del feto. congénitas), el retraso del crecimiento
intrauterino y/o las alteraciones
funcionales.

TERATOGÉNESIS QUIMICA:

El mecanismo preciso de la teratogénesis por

químicos aun no se conoce, pero

la susceptibilidad a los teratogenicos parece

estar determinada en parte por el

balance entre las rutas maternas de

eliminación de los xenobioticos, por la
bioactivacion de los xenobioticos por el
embrión, por la destoxificacion o inactivación

de los metabolitos intermediarios reactivos,

por los mecanismos de citoproteccion y por
la reparación de las lesiones a las
macromoléculas

Eliminación materna de fármacos:

Las rutas metabólicas maternas de
eliminación de xenobioticos tienen
como finalidad disminuir la
cantidad de proteratogeno que
pueda bioactivarse y lesionar al
embrión.

transformándolos en sustancias
Una de las principales rutas
mas polares e hidrosolubles y, por
utilizadas por el metabolismo
lo tanto, facilitando su excreción
materno para
urinaria.

que catalizan la conjugaciÛn de

eliminar xenobioticos es a través de
muchos compuestos quÌmicos o sus
la familia de las UDP-
metabolitos con el UDP acido
glucuroniltransferasas
glucuronico,
 Otra superfamilia de enzimas
maternas que influye en la disminuye las probabilidades de
transformación de teratogénesis química;

xenobioticos es la de los
citocromos P450 (CYP450). En
algunos casos su actividad

Bioactivación y destoxificación:

El incremento de la bioactivacion de xenobioticos, a

través de la inducción del P450 embrionario, puede
contribuir a la susceptibilidad a la teratogénesis por
La actividad de la epóxido hidrolasa se encuentra
otras sustancias químicas a ruta de destoxificacion
disminuida en casos de neonatos malformados por
de los metabolitos electrofÌlicos generados por la
la administración de hidantoÌna durante la
actividad enzim·tica del P450 involucra a la epóxido
gestacion.
hidrolasa, que activa insertando un grupo hidroxil al
metabolito reactivo epoxido, formando un
compuesto dihidrodiol estable.

Esta enzima produce la conjugación del

Existe otra ruta metabólica de
c5ompuesto reactivo intermediario con
destoxificacion representada por la
uno de los principales antioxidantes
actividad de la transferasa de glutatión.
celulares, el glutatión reducido (GSH).

El glutation es rico en grupos tiol, y su

capacidad protectora contra teratógenos
estriba en que evita que la interacción de
los compuestos electrofÌlicos se establezca
con los grupos tiol del embrión si el cultivo
de embrion es tratado previamente con un
precursor del glutatión, como la N-
acetilcisteína, disminuye la teratogenicidad
de diversos medicamentos

Radicales libres y estrés oxidativo

La prostaglandina H sintetasa y las

Las enzimasinvolucradas en estas reacciones
lipoperoxidasas son enzimas relacionadas con
son varias, entre las cuales se encuentran las
la bioactivación de xenobióticos; ambas se
peroxidasas que oxidan al xenobiótico (pérdida
encuentran en altas concentraciones en los
de un electrón).
tejidos embrionarios de roedores y humanos.
 Cuando predominan los radicales
libres (estrés oxidativo) puede
suceder que éstos formen aductos,
mediante uniones covalentes, con
macromoléculas celulares del
embrión, resultando en muerte
fetal o teratogénesis.
La fenitoina es un teratógeno que
es sustrato de este tipo de
enzimas. En cultivo de embrión se
ha detectado PHS desde el día 9 de
la gestación.
Los metabolitos intermediarios de
los xenobioticos pueden, algunas
veces, reaccionar con el oxÌgeno
molecular, dando lugar a ERO
como el radical hidroxil, que es
considerado como el radical que
ocasiona mayor daño a la celula.

Algunas de las características de la

toxicidad producida por
metabolitos intermediarios
reactivos

La especie quím ica inicial es un m etabolito reactivo altam ente inestable, puede ser un radical libre o un
com puesto electrofÌlico.

Representa una pequeña cantidad (de 1 a 10% ) del total del xenobiótico.

Interactua con diferentes m acrom oléculas celulares com o ADN, proteínas, lÌpidos y
carbohidratos, de m anera irreversible.

Sus efectos son acum ulables.

La toxicidad puede ocurrir aún en concentraciones terapéuticas.

Dependiendo del xenobiotico y de su toxicidad, los efectos adversos

CITOPROTECCIÓN:

Algunos teratógenos inhiben las enzimas

de cito protección, ocasionando la
Tienen por objetivo proteger la célula entre
potenciación teratogenica de ciertos
ellasr eacciones de fase II, como la
xenobioticos, por ejemplo, dosis no
conjugación con acido glucuronico o con el
teratogenicas de metilmercurio (que inhibe
glutation reducido,
a la GSH reductasa y a la GST) incrementan
la teratogenicidad de la fenitoina in vivo.

Entre los sistemas enzimaticos de

La glutatión reductasa se encarga de
citoproteccion se tiene a la GSH
reducir al glutatión oxidado durante el
peroxidasa, con el glutatión como cofactor,
estrés oxidativo, manteniendo las
que metaboliza al peróxido de hidrógeno y
concentraciones de glutatión intracelular.
a los hidroperoxidos lipídicos
REPARACIÓN MOLECULAR:

Se presume que el embrión tiene una alta capacidad de reparacion del ADN, ya que in vitro
se ha observado la remocion de bases de guanosina oxidada, de manera similar a la que
sucede en el hígado materno posterior a la exposición de fenitoína. Parece ser que el daño
al ADN, a través de las las uniones covalentes, constituye el mecanismo de teratogÈnesis, al
menos para la fenitoína y el benzo-a-pireno

CLASIFICACION DE LOS FARMACOS POR SU TERATOGENICIDAD;

Categoría B Categoría C Hay

Categoría X
Medicamentos que, evidencia de Categoría D Se han
Medicamentos que
habiéndose estudiado teratogenicidad u efectuado estudios
Categoría A han demostrado
en animales, no se ha otros efectos que demuestran
Medicamentos indudablemente
encontrado riesgo, adversos enanimales, efectos teratogenos
exentos de riesgo poseer efectos
pero sin estudiarse en pero no se han sobre el feto humano,
para el feto, teratogenos
mujeres; oaquellos realizado estudios pero en ocasiones el
segunestudios manifiestos y cuyos
que siendo riesgosos controlados en beneficio obtenido
controlados. riesgos superan con
en animales no se mujeres o no hay puede superar el
creces el posible
haconfirmado en ningun tipo de riesgo esperado.
beneficio a obtener.
mujeres. estudio.
TERATOGÉNESIS POR FÁRMACOS ANTIEPILEPTICOS
La epilepsia es la complicación
neurológica mas frecuente asociada al
embarazo, que requiere tratamiento
prolongado con fármacos antiepilépticos
(FAE), como difenilhidantoÌna,
carbamazepina, acido valproico,
gabapentina, oxcarbazepina y
primidona.
Los neonatos de madres epilÈpticas
sometidas a FAE presentan
malformaciones menores como Entre las malformaciones mayores están
hipertelorismo, depresión del puente descritas las cardiovasculares, defectos
nasal, anomalÌas cráneo-faciales, retardo del tubo neural y anomalÌas
del crecimiento, cuello corto e urogenitales.
implantación baja de pabellones
auriculares.

El principal factor en la genesis de estas

malformaciones es la politerapia de FAE,
que incrementa el riesgo de
malformaciones de dos a tres veces más,
comparado con la prevalencia

TERATOGÉNESIS POR MECURIO:

Para el feto y el embrión, las fuentes de

El mercurio tiene efectos tóxicos sobre el
desarrollo neurológico del embrión y del feto;
se asocia con la presencia de problemas del
desarrollo mental en niños que estuvieron
expuestos a compuestos mercúricos durante la
gestación.
exposición al mercurio son diversas: el
consumo de carne contaminada (por
Desde la aparición de la enfermedad de
biomagnificacion y bioacumulacion de tóxicos
Minammata, se han realizado muchos estudios
largo de las redes tróficas), la presencia de
sobre el tema
amalgamas dentales en la madre, las
actividades mineras y artesanales, y el
consumo de leche materna contaminada.

El metilmercurio atraviesa la membrana

La microcefalia, el retraso mental, la parálisis
placentaria y tiene efectos graves sobre el
cerebral, sordera y disartria, son algunos de los
desarrollo normal del sistema nervioso del
signos reportados en niños expuestos al Hg
feto.

NORMAS GENERALES PARA LA PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS EN LAS MUJERES

EMBARAZADAS:
 Indicar solo lo absolutamente necesario.
 Restringir la prescripción, aun mas en el primer trimestre.
 Informar sobre los peligros de la automedicación.
 Evitar fármacos de reciente aparición.
 Utilizar la menor dosis eficaz durante el menor tiempo posible.
 Evitar la polifarmacia.
 Considerar a toda mujer en edad de procrear una gestante potencial