TERATOLOGA

A pesar de que el embrin humano est ampliamente protegido en el tero, los agentes ambientales pueden causar alteraciones en su desarrollo tras la exposicin de la madre a ellos. Los trminos de malformaciones y defectos congnitos se utilizan para describir los trastornos del desarrollo presentes al nacimiento. stos, constituyen la causa principal de mortalidad infantil. Las causas de las anomalas congnitas se dividen frecuentemente en: Factores Genticos.- como las anomalas cromosmicas Factores Ambientales.- como virus y frmacos

Sin embargo, muchas anomalas congnitas son producidas por la accin conjunta de factores genticos y ambientales, a esto se le conoce como herencia multifactorial. Se desconoce la causa del 50% al 60% de las anomalas congnitas, del 20-25% son de origen multifactorial, otro tanto por anomalas cromosmicas, genes mutados y una proporcin, provienen de la accin de agentes ambientales o teratgenos. (grfica). Un teratgeno es cualquier sustancia que durante el desarrollo embrionario o fetal origina una alteracin permanente en la estructura o en la funcin del producto. Entre los teratgenos identificados se encuentran: sustancias qumicas, agentes infecciosos (virus), elementos ambientales, factores fsicos, frmacos y drogas. Los factores ambientales originan entre un 7% y un 10% de las anomalas congnitas (grfica). Debido a que la diferenciacin bioqumica es previa a la morfolgica, el periodo durante el cual las estructuras son sensibles a la accin de teratgenos, suele ser antes de la fase del desarrollo visible de la estructura unos das despus. Los teratgenos parecen no causar anomalas hasta que ha comenzado la diferenciacin celular; sin embargo, sus acciones pueden ser desde etapas anteriores, causando la muerte del embrin. Para que un agente externo se considere como un teratgeno, se deben tener en cuenta cuatro principios importantes: Periodos crticos del desarrollo Genotipo del embrin Dosis del frmaco o compuesto qumico El elemento debe atravesar la placenta

Periodos crticos del desarrollo La gestacin se divide en tres periodos y con base en ellos se clasifican los sndromes que son consecuencia de la exposicin a teratgenos. La exposicin durante las primeras ocho semanas origina una embriopata y despus de este periodo se produce una fetopata. (Cuadro 173 Moore) 1. El periodo previo a la implantacin abarca las dos semanas que van desde la fecundacin, hasta la implantacin. En esta fase el cigoto se segmenta y se forma la masa celular interna, que formar al embrin, y los tejidos externos

que darn origen a los tejidos extraembrionarios. Un elemento teratognico que lesiona un gran nmero de clulas, generalmente causa la muerte del embrin. Si el dao slo fue ocasionado a un grupo pequeo de clulas, es posible que las clulas sanas compensen el dao y que el desarrollo contine de manera normal. 2. El periodo embrionario abarca de la segunda a la octava semana despus de la concepcin. Aqu ocurre toda la organognesis embrionaria y por lo tanto es de suma importancia en lo que se refiere a las malformaciones estructurales. (cuadro de fechas de la organognesis embrionaria, Moore 173) 3. Los periodos de maduracin y desarrollo funcional abarcan desde las nueve semanas hasta trmino. En este periodo fetal, algunos rganos, como el encfalo, an muestran vulnerabilidad a los teratgenos. Genotipo del embrin Existen varios casos que muestran la existencia de diferencias genticas en la respuesta a un teratgeno. Por ejemplo, de un 5% a un 10% de los embriones expuestos a la difenilhidantona desarrollan el Sndrome de la hidantona fetal. Pero, aproximadamente una tercera parte de los embriones expuestos slo presenta algunas anomalas, y ms de la mitad no resulta afectado. Por tal razn, parece probable que el genotipo del embrin determina si un agente teratognico afectar o no a su desarrollo. Dosis del frmaco o compuesto qumico Se sabe que muchas sustancias son teratgenas en los animales de experimentacin o que dan lugar a malformaciones congnitas en el ser humano, aunque slo en un nmero relativamente pequeo de las mismas se ha demostrado de manera convincente la relacin entre la sustancia y las malformaciones en el ser humano. La investigacin en animales ha demostrado que existe una relacin dosis-respuesta asociada a los teratgenos. Cabe mencionar que la dosis utilizada en animales para inducir anomalas es, en la mayora de los casos, mucho mayor que las exposiciones en humanos. Por lo tanto, los estudios en animales no se pueden aplicar directamente a los embarazos humanos. Para que un frmaco se pueda considerar un agente teratognico es preciso observar una relacin dosis-respuesta; por ejemplo a mayor exposicin, ms grave ser la anomala fetal. El elemento teratognico debe atravesar la placenta Para que el elemento atraviese la placenta, debe existir en cantidades suficientes para influir de manera directa en el desarrollo fetal o alterar el metabolismo de la madre o placenta para ejercer un efecto indirecto en el feto. La transferencia placentaria depende del metabolismo de la mujer embarazada y de las caractersticas especficas del frmaco, como unin a protenas y almacenamiento, tamao molecular, carga elctrica y liposolubilidad. Como aspecto adicional, la placenta contiene diversas enzimas que pueden metabolizar las sustancias dainas para el feto. Adems en el primer trimestre, las clulas placentarias poseen una membrana relativamente gruesa, lo que lentifica la difusin a travs de ella.

MECANISMOS GENTICOS Y FISIOLGICOS DE LA TERATOGNESIS Los teratgenos actan posiblemente alterando una serie de fenmenos patognicos especficos que culminan en muerte celular, alteraciones del crecimiento y proliferacin de tejidos o anormalidades en la diferenciacin celular. Es posible induicir en clulas o tejidos diferentes anormalidades fisiolgicas y por tal razn, la exposicin a un teratgeno suele ocasionar efectos mltiples. Adems, frmacos diferentes pueden originar fenotipos similares si alteran fenmenos fisiopatolgicos similares. Los dos mecanismos principales de la teratogenia son la alteracin del metabolismo del cido flico y la produccin de productos intermedios oxidativos txicos. Alteracin del metabolismo del cido flico El cido flico es esencial para la produccin de metionina (aminocido esencial), necesaria para las reacciones de metilacin y por consiguiente, para la produccin de protenas, lpidos y mielina. Tambin es importante para que la meiosis y mitosis se llevan a cabo de una manera normal. Algunos frmacos como la hidantona o el cido valproico, disminuyen la absorcin de cido flico o actan como sus antagonistas, disminuyendo la concentracin de cido flico en las mujeres embarazadas que los consumen (mujeres con epilepsia) y producen malformaciones fetales. En resumen, si no hay una concentracin suficiente de cido flico en la madre, la produccin de metionina se ver disminuida y esto ocasionar fallas en los procesos del desarrollo en las que ella est involucrada. Por esto, a toda mujer epilptica que est embarazada, se le debe administrar el menor nmero de frmacos posibles y se le suplementar con cido flico. La administracin de suplementos de cido flico antes y durante el embarazo disminuye el ndice de malformaciones congnitas. Productos intermedios oxidativos txicos Frmacos como la hidantona o la carbamazepina son metabolizados hasta la forma de arenxidos o epxidos. Estos intermedios de la oxidacin, normalmente son destoxificados por la hidrolasa de epxido que se encuentra en el citoplasma de las clulas, pero, como la actividad de esta enzima en el feto es muy pequea, los intermediarios oxidativos se acumulan en los tejidos del producto produciendo malformaciones, ya que estos radicales libres tienen propiedades carcingenas, mutgenas y txicas. LOS FRMACOS COMO TERATGENOS La teratogenicidad de los frmacos vara considerablemente. Algunos teratgenos causan una alteracin grave del desarrollo cuando se administran durante el periodo organogentico. Otros, producen retraso mental y del crecimiento; y otras anomalas cuando se utilizan excesivamente durante el desarrollo (como el alcohol). Por fortuna, el nmero de frmacos o drogas con propiedades teratgenas conocidas o sospechadas para el ser humano es bastante reducido. Adems, ahora, en casi todas las

situaciones clnicas en que se puede necesitar tratamiento a base de un teratgeno conocido, se sabe de otros frmacos sustitutos que se pueden administrar sin causar malformaciones al feto. Alcohol (Imagen SAF, 176 moore, 118 Langman, Carlson 163) El alcoholismo es un problema que afecta al 1%-2% de las mujeres en edad reproductiva. Los niveles moderado y alto en la ingesta de alcohol durante las fases iniciales del embarazo pueden producir alteraciones de crecimiento y morfognesis del feto; a mayor consumo, mayor gravedad en las malformaciones. Los hijos de madres alcoholicas muestran un patrn especfico de defectos: Anomalas craneofaciales Labio superior ancho Puente nasal aplanado Hipoplasia del bermelln del labio superior Micrognatia Microftalmia Nariz corta Filtrum ausente o hipoplsico Pliegues eplicnticos Defectos enceflicos Cardiopatas congnitas Defectos en las articulaciones Alteraciones de la conducta

A este conjunto de anomalas se le conoce como Sndrome Alcohlico Fetal (SAF). Se detecta en 2/1000 nacidos vivos. Tabaco El tabaquismo materno durante el embarazo constituye una causa conocida de crecimiento intrauterino retrasado. A pesar de los avisos acerca de los efectos dainos del tabaco en el embrin/feto, ms del 25% de las mujeres embarazadas, continan fumando durante su embarazo. En aquellas que fuman 20 o ms cigarros al da, la frecuencia de partos prematuros es el doble de lo normal y si sus hijos llegan a nacer, stos pesan menos de lo normal.

Existen algunos indicios que el tabaquismo materno puede originar anomalas en el aparato urinario, problemas conductuales, cardiopatas congnitas, deficiencias de las extremidades, y reduccin del crecimiento fsico. La razn por la cul el tabaco afecta al feto es, porque la nicotina disminutye la luz de los vasos sanguneos uterinos, produciendo una disminucin del flujo sanguneo uterino, lo que disminuye el suministro del oxgeno y nutrientes al embrin/feto. Esta deficiencia afecta al crecimiento y desarrollo fetales. Otros frmacos con efectos teratgenicos Como ya se mencion anteriormente, los anticonvulsivantes (que se usan en caso de epilepsia), como el cido valproico, causan anomalas craneofaciales y retardo mental entre otras cosas; pero este ltimo tiene la particularidad de indicuir defectos del tubo neural (mdula espinal). Se sospecha que los tranquilizantes como el litio causan principalmente malformaciones cardiacas. DROGAS Uno de los mayores problemas de la sociedad actualmente es el elevado consumo de drogas. Dietilamida del cido lisrgico (LSD) Se han reportado que los hijos de mujeres que han consumido Dietilamida del cido lisrgico (LSD) han nacido con anomalas de las extremidades, as como anomalas del Sistema Nervioso Central. Marihuana Cerca del 15% de la mujeres embarazadas consumen marihuana. El ingrediente activo, el delta-9-tetrahidrocannabinol, en dosis elevada es teratgeno en animales. Sin embargo, no existen pruebas que vinculen a la marihuana con alguna anomala en el ser humano. Cocana Representa una de las drogas ilegales de mayor utilizacin. Existen numerosas descripciones de los efectos de la cocana en el feto, entre los que cabe sealar al aborto espontneo, microcefalia, infarto cerebral, anomalas urogenitales, alteraciones neuroconductuales, prematuridad, entre otras. AGENTES INFECCIOSOS Los agentes infecciosos que causan anomalas congnitas son principalmente diversos tipos de virus. El virus de la rubola es el principal agente infeccioso. Las anomalas que produce son: cataratas, glaucoma, cardiopatas congnitas, sordera, y anomalas dentales. (imagen Moore, 181) Otro virus, es el citomegalovirus, el cual representa una amenaza grave. Por lo

general, la madre no presenta sntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores. Las anomalas causadas por citomegalovirus son: microcefalia, ceguera, retardo mental, muerte fetal. El herpes simple, la varicela y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) tambin pueden provocar anomalas congnitas, pero en una menor proporcin y gravedad que las dos anteriores. AGENTES FSICOS Radiacin La radiacin ionizante mata rpidamente a las clulas en proliferacin; es por eso, un potente teratgeno, que produce cualquier tipo de anomala congnita segn la dosis y el estadio de desarrollo del producto en el momento de la exposicin. La radiacin es tambin un agente mutgeno, por lo que tambin puede llevar a alteraciones genticas de las clulas germinales y a las malformaciones consiguientes. GLOSARIO Fenotipo.- Caractersticas observables completas de un organismo, como los caracteres anatmicos. Genotipo.- Constitucin gentica completa de un organismo, determinada por la combinacin y localizacin particulares de los genes en los cromosomas. Hipoplasia.- Subdesarrollo de un rgano o tejido, habitualmente como resultado de una disminucin en el nmero de clulas. Micrognatia.- Hipoplasia de la mandbula y en menor grado el maxilar. Microftalmia.- Anomala del desarrollo caracterizada por la presencia de un ojo o ambos de pequeas dimensiones. Microcefalia.- Anomala congnita caracterizada por las dimensiones anormalmente reducidas de la cabeza en relacin al resto del cuerpo, y por el hipodesarrollo del cerebro, produciendo cierto grado de retraso mental. Hidantona.- Medicamento que acta limitando la actividad convulsiva. Carbamazepina.- Anticonvulsivante y analgsico especfico para la neuralgia del trigmino.

BIBLIOGRAFA 1. Behnke M, Eyler Fd, Garvan CW, et al: The search of congenital malformations in newborns with fetal cocaine exposure Pediatrics 107: E74,

2001. 2. Bramen MB, Holford TR: Exposure to prescribed drugs in pregnancy and association with congenital malformations Obstet Gynecol 58:336,1981. 3. Burd L, Cotsonas-Hassler TM, et al: Recognition and managment of fetal alcohol sndrome Neurotoxicol Teratol 25:681, 2003. 4. Carlson, Bruce M., Embriologa Humana y Biologa del Desarrollo, 3 Ed. ElSevier, Madrid, Espaa, 2005. 5. Cunninham, F., et.Al: Obstetricia de Williams, 22a Ed. Mc.GrawHill Interamericana, Mxico, 2006. 6. Dansky LV, Andermann E, et al: Maternal epilepsy and congenital malformations: A prospective study with monitoring of plasma anticonvulsivant levels during pregnancy Neurology 3:15, 1980. 7. Gilbert, S. Developmental Biology, 8 Ed, Sinauer Associates, Massachussets, 2006. 8. Hernndez-Daz S, Werler MM, Walter AM, et al: Folic acid antagonists during pregnancy and the risk of birth defects. N Eng J Med 343:1608,2002. 9. Holmes LB, Harvey EA, et al: The teratogenicity of anticonvulsivant drugs, N Engl J Med 344:1132,2001. 10. Jasper JD, Goel R, et al: Effects of framing on teratogenic risk perception in pregnant women Lancet 358:1237, 2001. 11. Larsen, W; Embriologa Humana, 3 Ed, ElSevier, Madrid, Espaa, 2003. 12. Mitchell AA: Systematic identification of drugs that cause birth defects-a new oportunity N Engl Med349:26, 2003. 13. Moore, KL; Persaud, TV., Embriologa Clnica, 7 Ed, Editorial Saunders, Madrid, Espaa, 2004. 14. Rowe I: Prescriptions of psychotropic drugs by general practitioners: Antidepressants. Med J Aust 1: 642, 1973. 15. Sadler, TW., Langman. Embriologa mdica con orientacin clnica, 10 Ed, Mdica Panamericana, Mxico, 2007.