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Distribución en SNC Distribución en SNC

El SNC presenta desafíos especiales a la difusión de los fármacos. A diferencia de casi todas las
otras regiones anatómicas, esta bastante bien aislado de las sustancias externas. Los fármacos  Los fármacos destinados a actuar en SNC
acceden al SNC por 2 vías :
deben ser pequeños, suficientemente
a) Atravesando la pared de los capilares b) Incorporándose al LCR en su proceso de
hidrofóbicos para atravesar fácilmente las
cerebrales (BHE) formación:
- Capilares de los plexos coroideos BHCR membranas biológicas, o usar las proteínas
- Epitelio de los plexos coroideos.
transportadoras existentes en barrera
hematoencefálica para penetrar las
estructuras centrales. La inflamación puede
alterar la integridad de la BHE y permitir el
acceso al cerebro de sustancias que

Structure and function of the blood-brain barrier normalmente no atraviesan esa barrera
Abbot NJ et al. Neurobiology of Disease 2010
BARRERA HEMATOENCEFÁLICA BARRERA HEMATOCEFALORAQUÍDEA

Pasaje transplacentario
El acceso del fármaco puede  por transportadores de membrana: P-gp y • Al entrar a la circulación fetal, la droga debe
cruzar las membranas del sistema vascular
OATP (Ej. Loperamida) materno y fetal (difusión pasiva). Las drogas
liposolubles pueden cruzar esa membrana y
entran a la sangre fetal, mientras que las
moléculas polares ionizadas son impedidas de
llegar a la sangre fetal. (Ej: Succinil colina en
cesárea).
• P.gp ↓ entrada de sustancias tóxicas.
• Proteínas P. fetales < capacidad unión y pH de
plasma fetal < que el materno.

Proteínas, dependientes de ATP como P-glicoproteína (Pgp) o la MRP2, actúan redirigiendo Importante por los posibles efectos
el flujo de medicamentos a través de la BHE hacia el lumen capilar, limitando su paso al
parénquima cerebral. La sobreexpresión de éstas proteínas en el parénquima de los en el feto o recién nacido
astrocitos puede ser responsable de la resistencia a algunos psicotrópicos

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Compartimentos líquidos del organismo:

Los órganos y tejidos pueden variar mucho en su capacidad para captar distintos tipos de
fármacos, en proporción de flujo sanguíneo sistémico que reciben

Una vez que el fármaco penetra en el

organismo puede distribuirse en:
1. Plasma (6% de peso corporal)
2. Líquido extracelular (20%)
3. Agua corporal total (60%), o
4. Quedar secuestrado en un sitio celular

Parámetro farmacocinético: Volumen aparente de distribución (Vd)

EI comportamiento de los
“El volumen aparente de distribución es el volumen, hipotético, de líquido necesario para
volúmenes del Iíquido extracelular y
contener la totalidad de fármaco en el organismo (Q) a la misma concentración medida en el
el agua intracelular se modifican
plasma (Cp)”.
con Ia edad y el peso corporal.
Se expresa en L/Kg o L/70Kg. (cuando ↑ % de agua en el
Sirve para calcular Dosis de carga
organismo, ↑ Vd de fármacos
hidrosolubles).
Q
Vd =
Cp

(Heparina)
Ej. Si se administra una dosis de 0,250 mg se alcanzaría una concentración plasmática (Compuestos polares: Manitol)
aproximada entre 0,8 y 1 ng/mL. El Vd se obtendría dividiendo 250 µg entre 0,8 ng/mL, lo que (Fcos liposolubles: Difenilhidantoina)
(Cloroquina)
proporciona un Vd de 300 L, un valor 6 veces mayor que el del agua corporal total

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Cinética de distribución Modelos compartimentales:

La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimentos virtuales o A: MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
compartimentos farmacocinéticos.
Dosis
Compartimento farmacocinético: es un conjunto de estructuras o territorios a los (oral)

que un fármaco accede de modo similar y en los cuales se encuentra distribuido Absorción Ka

uniformemente. Dosis
(i.v.) X Cp
Compartimentos del organismo Vd
Ke
• Compartimento Central: Agua plasmática, intersticio e intracelular fácilmente
accesible (tejidos bien irrigados). ELIMINACIÓN

• Compartimento periférico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidos

menos irrigados: piel, grasa, músculo, médula ósea, depósitos intracelulares) METABOLISMO EXCRECIÓN
• Compartimento periférico profundo: Depósitos tisulares de donde es liberado Hay paralelismo entre Cp
lentamente. y efecto farmacológico

Modelos compartimentales III. ELIMINACIÓN O DEPURACIÓN

B: MODELO BICOMPARTIMENTAL
• Implica la desaparición irreversible de un fármaco del organismo por todas las
Dosis rutas, comprende los procesos de metabolismo o biotransformación y excreción.
(oral)
• Se expresa mediante el aclaramiento (Cl) que es un índice de la capacidad del
Absorción Ka
organismo para eliminar un fármaco.
Kd 1-2
CENTRAL (1) PERIFÉRICO (2)
Dosis
(i.v.) X Cp X Cp Parámetro farmacocinético: Aclaramiento
Vd Vd
Kd 2-1
Ke
El aclaramiento se define como el volumen de sangre, plasma o suero que es depurado
ELIMINACIÓN
de fármaco por unidad de tiempo. Se expresa en mL/min, no indica la cantidad de droga
que se elimina sino el volumen de plasma que es “limpiado” de la droga por minuto.
Hay paralelismo entre Cp y efecto farmacológico
METABOLISMO EXCRECIÓN cuando se alcanza el equilibrio entre los dos
compartimentos (fase posdistributiva)

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• Existe relación entre depuración de un fármaco (Cl), tiempo de vida media (t½) y
volumen de distribución (Vd), su conocimiento permite predecir cuantitativamente
el comportamiento farmacocinético de un medicamento.
• Así, si el Cl de un fármaco es grande su t½ de eliminación será corta y por el
contrario si el Cl es bajo la t ½ será prolongada.
• Si el Vd de un fármaco es amplio su Cl será bajo y por ende su t½ prolongada,
por lo contrario si el Vd es pequeño su Cl será alto y su t½ de eliminación será
corta.
• La importancia clínica de la relación entre estos parámetros farmacocinéticos, es
que permite el diseño de esquemas de dosificación para optimizar los regímenes
terapéuticos.

III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN Reacciones del metabolismo de fármacos

Fase I
¿Por qué deben metabolizarse los fármacos? (funcionalización) Fase II
N Engl J Med 2003 (anabólicas o conjugación)
348; 529-537 Las sustancias lipófilas no pueden eliminarse
por los riñones, por lo que, la mayoría de los
fármacos lipófilos deben metabolizarse a
productos más ioniadas, más polares, más
hidrosoblules para facilitar su eliminación renal
o biliar-fecal. El metabolismo farmacológico Dependiendo del
sustrato la reacción
tiene lugar fundamentalmente en el hígado. consume más O2
que sustrato
metabolizado,
El metabolismo también disminuye produciendo O2-
la actividad biológica. El objetivo principal de estas reacciones es modificar la lipofilia de un compuesto para facilitar su
eliminación, en ocasiones, tal objetivo se alcanza con solo reacciones de fase I, solo de fase II, o
Influencia de la biotransformación en la excreción de fármacos por el riñón ambas.

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Ejemplos de fármacos con metabolitos activos o tóxicos Reacciones de Fase I: Sistema P450
Profármaco Gran parte de reacciones de Fase I
Fármaco activo Metabolito activo Metabolito toxico
(inactivo)
Azatioprina Mercaptopurina
están catalizadas por hemoproteínas
Cortisona Hidrocortisona denominadas enzimas citocromo P450
Prednisona Prednisolona (CYP), superfamilia de isoenzimas
Enalapril Enalaprilato
localizadas en retículo endoplásmico de
Tamoxifeno Endoxifeno
Ciclofosfamida Fosforamida Acroleina la mayoría de las células, pero
Diazepam Nordiazepam  Oxazepam principalmente en el hígado y pared
Morfina Morfina 6 glucurónido intestinal.
acido
Halotano Ubicación de CYPs en la célula.
Trifluoroacético Los CYP están incrustados en la bicapa de fosfolípidos del Retículo Endoplásmico (RE). La mayor parte de la enzima se
Meperidina Nor-meperidina encuentra en la superficie citosólica del RE. Una segunda enzima, la oxidorreductasa NADPH-CYP, transfiere electrones al CYP
donde puede, en presencia de O2, oxidar los sustratos xenobióticos, muchos de los cuales son hidrófobos y se disuelven en el RE.
N-Acetyl-p- Una sola especie de oxidorreductasa NADPH-CYP transfiere electrones a todas las isoformas CYP en el RE. Cada CYP contiene
Paracetamol
benzoquinone imina una molécula de hierro-protoporfirina IX que funciona para enlazar y activar el O2.
Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica.13° ed.

CYP en metabolismo de drogas (HIGADO) Metabolismo de carbamazepina por medio de CYP

y la epóxido hidrolasa microsómica (mEH).
En el hombre existen apox. 50 familias de genes
CYP que metabolizan sustratos de estructura La carbamazepina se oxida hasta formar el
diversa (amplia especificidad)  interacciones.
metabolito con actividad farmacológica
Las familias 1, 2 y 3, son las que están más
carbamazepina-10,11-epóxido por medio del CYP. El
implicados en el metabolismo de los fármacos,
epóxido se convierte en un transhidrodiol por
siendo las subfamilias 1A, 2C, 2D y 3A las
medio de la epóxido hidrolasa microsómica (mEH).
responsables del metabolismo de la gran
Este metabolito es inactivo en términos biológicos y
mayoría de fármacos actualmente en uso clínico.
CYP 3A4/5 se encuentra en más cantidad e interviene en metabolismo de casi 50% de
puede ser conjugado por enzima de la fase 2.

fármacos. Se encuentra en cantidades importantes en mucosa intestinal.

Un fármaco individual puede ser sustrato de diversas isoenzimas CYP pudiendo ser Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13 ed.

metabolizado a velocidades diferentes.

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P-450 y variabilidad genética

• Las flavín-monooxigenasas ocupan el segundo lugar en importancia en cuanto a las
Puede existir entre individuos diferencias genéticas en la expresión y regulación de enzimas
oxidaciones metabólicas. (Ej oxidación de comp. Nitrogenados)
P-450: polimorfismos genéticos de biotransformación, cuya consecuencia es la diferente
• En la fracción citosólica celular se encuentran otras actividades enzimáticas, no
biotransformación de un medicamento, con una repercusión terapéutica notable, ya que
oxidativas, incluidas también en las reacciones de fase I tales como las esterasas,
puede alterar la eficacia de un fármaco e incrementar el riesgo de eventos adversos.
reductasas, deshidrogenasas, epoxidohidrolasas, etc.
Pudiendo clasificarse los individuos en:
ENZYMES REACTIONS
- Metabolizadores rápidos o extensos (ineficacia).
Other enzymes
- Metabolizador intermedio Alcohol dehydrogenases Reduction of alcohols
- Metabolizadores lentos o limitados (acumulación) Aldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydes
NADPH-quinone oxidoreductase (NQO) Reduction of quinones
Ejemplos:
- Ausencia de CYP 2D6: < capacidad para
metabolizar sustratos (Codeína)
- Alteraciones estructurales de CYP 2C19, en Metabolizador Metabolizador Metabolizador
metabolizadores lentos > incidencia de eventos
adversos. (Clopidogrel, AINE)

Inducción e inhibición enzimática

variabilidad genética El sistema citocromo P450 es inespecífico, potencialmente saturable y fácilmente
inducible, e inhibible.
Otras enzimas:
Inducción enzimática: Degradación acelerada de los fármacos por aumento de la
• Deficiencia de pseudo colinesterasa plasmática  efecto más
prolongado de drogas como succinilcolina. concentración de enzimas metabolizantes, al inducir la expresión de los genes que

• Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa:  anemia hemolítica con drogas con codifican la enzima o  su degradación   la actividad farmacológica o ↑ toxicidad

actividad oxidativa. Su actividad es baja en 10 % de la población negra. y carcinogenicidad del fármaco.

• Glutatión Sintetasa: Su deficiencia sensibiliza al efecto de drogas Inhibición enzimática: Disminución de velocidad de metabolización de las drogas

oxidantes (paracetamol). Los inhibidores más importantes: Eritromicina , ketoconazol y ritonavir (inhiben
varias isoenzimas CYP). Ketoconazol forma complejo con Fe+3

Otros: Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazen.

Alimentos: jugo de toronja (CYP 3 A4)

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Isoenzimas P 450: Inducción e Inhibición enzimática

Los inductores se
unirían a un
receptor, formando
un complejo que se
transporta al
núcleo, uniéndose
al ADN y
favoreciendo la la
transcripción del
gen CYP. Algunos
además estabilizan
el ARNm o la propia
proteína P450.

Reacciones de Fase II: Conjugación

UDP-α-glucurónido UDP Glucuroniltransferasa (UGT) interviene
Estas reacciones generalmente dan lugar en la mayoría de reacciones de Fase II.
a productos inactivos, aunque hay Glucuroniltransferasa UDP glucuroniltransferasa Actúa sobre diversos sustratos: fármacos y
excepciones como morfina-6-glucuronato,
sustancias endógenas (bilirrubina). Existen
metabolito activo con propiedades
varias isoformas, en el hígado predomina la
analgésicas y que induce menos náuseas Fármaco glucurónido
isoforma UGT1A1, pero también existe
y vómitos que el fármaco original.
Conjugado fármaco β-glucurónido
actividad UGT en la mayor parte de los
ENZYMES REACTIONS tejidos.
Phase 2 "transferases"

Sulfotransferases (SULT) Addition of sulfate Glutatión (GSH) como cosustrato en la

UDP-glucuronosyltransferases (UGT) Addition of glucuronic acid conjugación de un fármaco o producto
Glutathione-S-transferases (GST) Addition of glutathione xenobiótico (x) a través de la glutatión-S-
N-acetyltransferases (NAT) Addition of acetyl group transferasa GST)
Methyltransferases (MT) Addition of methyl group

Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13° ed. Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13° ed.

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Metabolismo del ácido acetilsalisílico III. b. EXCRECIÓN: VÍAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN

Vías de excreción:
Metabolismo de Isoniacida (INH)
La mayor parte de la excreción de fármacos y metabolitos se realiza por el
riñón, a través de la orina, y en menor grado por la bilis, intestino, saliva y
leche materna, en el caso de gases y productos volátiles por los pulmones.

Importancia:

- Es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar)

- Permite tratar enfermedades localizadas en los órganos de excreción (p.

Variabilidad genética: ej., infecciones urinarias, biliares).

Baja actividad de N-acetiltransferasa hepática

1. EXCRECIÓN RENAL: Varía notablemente de un fármaco a otro. La excreción renal Filtración en glomérulo: lo harán fármacos

de los fármacos se lleva a cabo mediante tres procesos fundamentales: Filtración cuyo tamaño molecular es < de 20,000,
NO unidos a proteínas plasmáticas. La
glomerular, Secreción tubular activa y Difusión pasiva a través del epitelio tubular.
depuración de creatinina (130 mL/min) es
un indicador cuantitativo de la eficiencia
renal. Cuando  ajustar dosis de fármacos

Secreción Tubular: Intervienen dos sistemas independientes,

Digoxina o aminoglucosídicos no son inactivados por el
metabolismo y su velocidad de excreción renal constituye
el principal factor determinante de la duración de su
acción farmacológica
saturables y poco selectivos:
- Bomba de secreción de ácidos (TAO): ácido úrico, penicilina.
- Bomba de secreción de bases débiles (TCO): histamina, morfina.
Es el mecanismo más eficaz de eliminación renal de fármacos.
Puede haber competencia ante presencia simultánea de más de
un sustrato.
Glucoproteína P (P gp ) y MRP2 permiten secreción de aniones y
conjugados.

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Reabsorción Tubular: los compuestos polares permanecen 2. EXCRECIÓN BILIAR-FECAL

en el túbulo y su concentración se irá incrementando
progresivamente conforme se reabsorbe el agua. La Algunos fármacos (ácidos y bases orgánicos y
reabsorción pasiva de los medicamentos, de naturaleza metabolitos) se secretan desde el hígado a bilis por
ácida o básica, depende en gran medida del pH urinario.
miembros de la super familia de transportadores ABC,
Influencia del pH urinario y del pKa de fármacos en la siendo los más importantes: los transportadores de
excreción renal de fármacos
cationes orgánicos (TCO), los transportadores de
 El grado de ionización de los fármacos en el líquido
aniones orgánicos (TAO) y la glucoproteína P (gp-P)
tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.
 Fármacos muy ionizados no podrán ser reabsorbidos por
Los glucurónidos cuyo peso molecular es < 300
difusión simple. Ej. Ácidos débiles en medio alcalino o
alcanzan preferentemente la sangre, mientras que los
bases débiles en medio ácido (atrapamiento iónico)
glucurónidos con peso molecular > 300 lIegan en
 Utilidad: excreción renal de fármacos en casos de
mayor medida a la secreción biliar.
intoxicación.

Circulación enterohepática En el intestino, el glucurónido suele hidrolizarse, por las

β-glucuronidasas bacterianas del colon, liberando
fármaco activo el cual puede reabsorberse y el ciclo se
repite  Circulación entero hepática. Los fármacos que
presentan circulación E-H se eliminan lentamente.
Excreción intestinal: En partes distales los fármacos
pueden pasar directamente de la sangre a la luz
intestinal, por difusión pasiva. Los abundantes sistemas
de transporte (glucoproteína P, MRP) facilitan y
favorecen la excreción.
- Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma
activa a través de la bilis o del epitelio intestinal
pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a
favor de un gradiente de concentración.
- Muchos fármacos orales se absorben en forma
incompleta desde el TGI superior, y el fármaco
residual es eliminado por excreción fecal.
Características de las sustancias que se eliminan por la bilis:
a) Elevado pm (325±50). Los procesos de biotransformación hepática, en especial los de
conjugación; adicionan radicales al compuesto originario, lo que contribuye a elevar el
p.m. y facilitar su eliminación biliar.
b) Grupos polares. Tanto aniones como cationes. En el caso de los aniones, el grupo polar
puede ser proporcionado por el metabolismo (glucuronatos, sulfatos, etc.). Entre los
cationes abundan los compuestos con amonio cuaternario.
c) Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece
la secreción biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas).
d) Algunos compuestos organometálicos.
Ej de fármacos con excreción biliar importante: Ampicilina, digoxina, cloranfenicol,
rifampicina, vincristina.

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3. EXCRECIÓN PULMONAR:
a) Anestésicos generales: líquidos volátiles y gases.
b) Alcohol
c) Otros líquidos volátiles
4. EXCRECIÓN LÁCTEA: Importante por posibilidad de transferir fármacos al
lactante y producir reacciones adversas debido a su menor peso y a su menor
capacidad de eliminar y metabolizar fármacos. (ansiolíticos, alcohol, antibióticos,
depresores del SNC).
 La secreción de fármacos en la leche materna, se lleva a cabo a través de
varios transportadores los que pueden presentar diferentes polimorfismos
genéticos, que podrían incrementar o inhibir el paso de los fármacos a través de
la leche materna.
 La actividad farmacológica del medicamento va a depender de la absorción,
metabolismo y eliminación en el lactante
 Se deben considerarse otros factores como la composición de la leche, la fisiología
de la glándula mamaria (cantidad de leche producida) y condicionantes propias de
la madre (insuficiencia hepática y/o renal) que podrían determinar aumento en la
concentración de un medicamento, con mayor riesgo de excreción a través de la
leche.
 A > liposolubilidad y < grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas, mayor
será la concentración en leche en relación con la Cp.
 El cociente leche/plasma será > para los fármacos básicos, similar para los
neutros y < para los ácidos.

Factores que modifican la eliminación

 Grupos terapéuticos a usar con precaución y monitorear: antimicrobianos, 1- Factores genéticos: Polimorfismos, errores congénitos
antiparasitarios, antifúngicos, antivirales, antihipertensivos, hipoglucemiantes 2- Factores endógenos:
orales, antiepilépticos, antineoplásicos, antidepresivos, antipsicóticos,
- Edad: La capacidad metabolizadora del feto aumenta a lo largo de la vida
anticoagulantes y los antiinflamatorios no esteroideos
intrauterina. En R. N. (especialmente prematuros) y ancianos, la actividad
5. OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN: enzimática microsomal es baja. Recien nacidos y prematuros  disminución de

- Saliva: difusión simple, fármacos NI La filtración glomerular y secreción tubular. En ancianos disminución de flujo
cc salival es similar a la cc libre de sanguíneo renal y tasa de filtración glomerular.

fármaco en plasma. - Enfermedades hepáticas, renales, insuficiencia cardiaca, otras enfermedades

- Sudor, lágrimas. - Tratamientos terapéuticos, estados hormonales (embarazo)

- Cutánea: Piel, pelos, uñas: Valor 3- Factores ambientales: Dieta, nutrientes, fármacos (inducción, inhibición) , tabaco,

terapéutico y toxicológico alcohol, agentes químicos (modifican actividad de enzimas metabolizantes

como oxidasas)

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Modelo de unión Farmacocinética / Farmacodinamia

Dosis

Absorción
FARMACOCINÉTICA

Concentración
Distribución Plasmática Eliminación

Concentración
en Biofase

FARMACODINAMIA EFECTOS FARMACOLÓGICOS

¿Está el fármaco llegando ¿Está el fármaco

en concentración produciendo el efecto
suficiente a su lugar de farmacológico deseado?
acción?

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