Capítulo 351 - Artritis Reumatoide

Universidad
San Sebastian
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e
Capítulo 351: Artritis reumatoide
INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis
simétrica y periférica y es la forma más común de artritis inflamatoria crónica. Como la artritis reumatoide activa persistente ocasiona a menudo
destrucción ósea y del cartílago articular con incapacidad funcional, es vital el diagnóstico y tratamiento temprano e intensivo de la enfermedad antes
de que sobrevenga el daño. La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica que puede acompañarse de diversas manifestaciones
extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas,
que deben tratarse en consecuencia.
Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los últimos 20 años han revolucionado los paradigmas contemporáneos para el
diagnóstico y el tratamiento de la RA. Se utilizan sistemáticamente junto con el factor reumatoide, los anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados
cíclicos (antiCCP, cyclic citrullinated peptides) como biomarcadores de importancia diagnóstica y pronóstica. Los progresos en las técnicas de imagen
han ampliado la capacidad del clínico para detectar inflamación articular y destrucción en RA. Los aspectos teóricos de la enfermedad han
evolucionado de modo importante, con la identificación de nuevos genes vinculados con la entidad patológica y de vías moleculares en la patogenia.
Se ha apreciado la importancia relativa de los mecanismos mencionados, con los beneficios detectados de la nueva clase de tratamientos biológicos
altamente individualizados y a base de moléculas pequeñas. A pesar de estos progresos, los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes
de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención.
En los últimos 20 años, han sucedido mejorías notables en los puntos finales de la enfermedad. En el presente, hay una frecuencia cada vez menor de
las descripciones históricas de artritis invalidante. Gran parte de los avances se atribuye a los mayores recursos terapéuticos y la adopción de la
intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos de atención primaria, es decir, la
que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del
tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores resultados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años de edad, para
luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. El
paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la actividad física. De modo
característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Los datos iniciales de la afectación articular pueden ser:
monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular (más de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica.
En el comienzo, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones para clasificar el cuadro como artritis
reumatoide y así surge la artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la enfermedad que muy probablemente serán
diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor
reumatoide (RF, rheumatoid factor) en suero o anticuerpos antiCCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.
Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, metacarpo
phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 3511). En la enfermedad, también puede haber afectación de
articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio
frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y hace
que los dedos asuman posturas de contractura. La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades
crónicas e irreversibles. La desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal
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hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión
Capítulo 351: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair Page 1 / 25
de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con
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hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de daño de los
tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis
Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, metacarpo
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phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 3511). En la enfermedad, también puede haber afectación de
articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio
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frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y hace
que los dedos asuman posturas de contractura. La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades
crónicas e irreversibles. La desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal
hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión
de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con
hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de daño de los
tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis
del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado de piano”
de la apófisis estiloides de ese hueso. La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los pies es un signo
temprano de la enfermedad, pero por lo regular surge más tarde la inflamación crónica del tobillo y las regiones mesotarsianas, lo cual puede
ocasionar el llamado pie planovalgo (“plano”). Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los hombros, suelen alterarse ya en la fase
establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años desde el comienzo.
FIGURA 3511
Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales en la artritis reumatoide. (© 2018, Cortesía del American
College of Rheumatology Image Bank.)
La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva y disfunción
neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden
evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La prevalencia de subluxación
atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los pacientes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 355), la artritis
reumatoide rara vez altera las columnas torácica y lumbar. Las anomalías radiográficas de la articulación temporomandibular surgen con frecuencia
en personas con la entidad patológica, pero rara vez ocasionan síntomas importantes o deficiencias funcionales.
Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de inflamación articular (fig. 3512) aparecen
manifestaciones extraarticulares hasta en 40% de los pacientes, incluso antes del inicio de la artritis. Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas
tienen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero o anticuerpos contra
CCP. Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nódulos subcutáneos, síndrome de Sjögren secundario, nódulos pulmonares y
anemia. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de (por lo menos) algunas manifestaciones extraarticulares,
Capítulo 351: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair
en particular el síndrome de Felty y la vasculitis.
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FIGURA 3512
en personas con la entidad patológica, pero rara vez ocasionan síntomas importantes o deficiencias funcionales.
Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de inflamación articular (fig. 3512) aparecen
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manifestaciones extraarticulares hasta en 40% de los pacientes, incluso antes del inicio de la artritis. Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas
tienen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero o anticuerpos contra
CCP. Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nódulos subcutáneos, síndrome de Sjögren secundario, nódulos pulmonares y
anemia. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de (por lo menos) algunas manifestaciones extraarticulares,
en particular el síndrome de Felty y la vasculitis.
FIGURA 3512
Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide.
En las secciones siguientes, se describen con algún detalle las características sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis reumatoide.
SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES
Los signos y los síntomas de este tipo incluyen pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y en los casos más graves, caquexia; éstos
casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de síntomas articulares. Por lo regular, la presencia de fiebre
>38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica (véase adelante) o infección.
NÓDULOS
En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el epítopo
compartido vinculado con la enfermedad (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de erosiones articulares.
Estudios de cohorte más recientes sugieren una reducción en la prevalencia de nódulos subcutáneos, quizá relacionada con el tratamiento más
temprano y con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad. Los nódulos, al ser palpados, tienen consistencia firme y no son dolorosos; están
adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales y aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como
antebrazo, prominencias sacras y tendón de Aquiles. También pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. De forma
característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.
SÍNDROME DE SJÖGREN
El síndrome secundario de Sjögren (cap. 354) se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras
compartido vinculado con la enfermedad (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de erosiones articulares.
Estudios de cohorte más recientes sugieren una reducción en la prevalencia de nódulos subcutáneos, quizá relacionada con el tratamiento más
temprano y con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad. Los nódulos, al ser palpados, tienen consistencia firme y no son dolorosos; están
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adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales y aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como
antebrazo, prominencias sacras y tendón de Aquiles. También pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. De forma
característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.
SÍNDROME DE SJÖGREN
El síndrome secundario de Sjögren (cap. 354) se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras
conjuntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de Sjögren.
MANIFESTACIONES PULMONARES
La pleuritis, es la manifestación pulmonar más común de RA, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame. El derrame
pleural tiende a ser exudativo con cantidades mayores de monocitos y neutrófilos. La variante de neumopatía intersticial (ILD, interstitial lung disease)
también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y falta progresiva de aire (disnea). La ILD puede vincularse con el
tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una mayor actividad patológica, aunque se puede diagnosticar incluso en 3.5% de
pacientes antes de que se manifiesten los síntomas articulares. Estudios recientes han demostrado la prevalencia general de ILD en artritis reumatoide
de hasta 12%. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos de CT de alta resolución del tórax, que muestra opacificación infiltrativa en
la periferia de ambos pulmones. La neumonía intersticial usual (UIP, usual interstitial pneumonia) y la neumonía intersticial inespecífica (NSIP, non
specific interstitial pneumonia) son los principales patrones histológicos y radiológicos de la ILD. La UIP causa cicatrización progresiva de los
pulmones que produce cambios en la CT de tórax con un patrón en panal de abejas en la periferia y en las porciones inferiores de los pulmones. Por el
contrario, los cambios radiográficos más comunes en NSIP son opacidades bilaterales y relativamente simétricas, en vidrio despulido, con un patrón
reticular fino asociado con disminución de volumen y bronquiectasias por tracción. En ambos casos, en las pruebas de función pulmonar, se advierte
un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). La
presencia de ILD conlleva un mal pronóstico, que se asocia con incremento de 10% en la mortalidad. El pronóstico no es tan insatisfactorio como el de
la fibrosis pulmonar idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la ILD, que es consecuencia de RA, reacciona de manera más favorable
que la ILD idiopática, a los inmunodepresores (cap. 287). Los nódulos pulmonares pueden ser solitarios o múltiples. El síndrome de Caplan es una
variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio. Otros
signos pulmonares menos habituales incluyen bronquiolitis y bronquiectasias.
MANIFESTACIONES CARDIACAS
La afectación de corazón más frecuente se localiza en el pericardio. Sin embargo, en <10% de los sujetos con RA aparecen manifestaciones clínicas de
la pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación pericárdica prácticamente en 50% de estos pacientes, por medio de
ecocardiograma o en estudio de necropsia. La cardiomiotomía, que constituye otra manifestación clínicamente importante de RA, puede ser
consecuencia de la miocarditis necrosante o la granulomatosa, de arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica. Asimismo, dicha alteración puede
ser subclínica y se identifica sólo por ecocardiografía o MRI del corazón. En contadas ocasiones el miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar
infiltrado por amiloide. El reflujo mitral constituye la valvulopatía más común en RA y tiene una frecuencia mayor que la observada en la población
general.
VASCULITIS
En forma típica la vasculitis reumatoide (cap. 356) aparece en personas con enfermedad muy duradera, positividad de RF en suero, e
hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última década, a <1% de los pacientes. Los signos cutáneos varían e
incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades inferiores.
Las úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se pueden tratar con buenos resultados con
inmunodepresores (que obligan al uso de citotóxicos en casos graves) y también por injertos de piel. Tal vez surjan polineuropatías sensitivomotoras,
como la mononeuritis múltiple, junto con la vasculitis reumatoide sistémica.
MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y es la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia corresponde al de
la inflamación y también se relaciona con las concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP, Creactive protein) y velocidad de
eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuentos mayores de plaquetas, porque se trata de un reactivo de
fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios.
El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los pacientes, aunque la
incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica más intensiva de las artropatías. De manera típica, afecta en las etapas tardías
de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia de linfocitos granulares grandes T (TLGL, T cell large
MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y es la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia corresponde al de
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la inflamación y también se relaciona con las concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP, Creactive protein) y velocidad de
eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuentos mayores de plaquetas, porque se trata de un reactivo de
fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios.
El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los pacientes, aunque la
incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica más intensiva de las artropatías. De manera típica, afecta en las etapas tardías
de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia de linfocitos granulares grandes T (TLGL, T cell large
granular lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial similar y a menudo aparece junto con RA. La TLGL se caracteriza por
proliferación clonal crónica inconstante de células LGL, que ocasiona neutropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el síndrome de
Felty, la TLGL puede aparecer de manera temprana en la evolución de RA. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por lo
regular proviene de la farmacoterapia.
LINFOMA
Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA en
comparación con lo observado en la población general. El tipo histopatológico más común de linfoma es el difuso de linfocitos B grandes. El peligro de
que surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad patológica (de la enfermedad) o el síndrome de Felty.
ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES
Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la mortalidad del
trastorno. Es importante mencionarlos porque modifican el tratamiento de la enfermedad crónica.
Enfermedades cardiovasculares
Son la causa más frecuente de muerte en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de aterosclerosis carotídea es mayor en las
personas que tienen dicho padecimiento que en la población general, incluso después de controlar los factores comunes de riesgo cardiaco, como
hipertensión, obesidad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, la insuficiencia cardiaca congestiva (que incluye disfunción sistólica y
diastólica) aparece con frecuencia casi dos veces mayor en personas con RA que en la población general. La presencia de concentraciones mayores de
marcadores inflamatorios séricos al parecer confiere mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en dicha población.
Osteoporosis
La osteoporosis es más frecuente en personas con RA que en la población de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son de 20 a 30%. El
“entorno” inflamatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al activar los
osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores, como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la inmovilidad por la
discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la articulación coxofemoral en los individuos con RA y representan elementos
anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa de mortalidad con dicha enfermedad.
Hipoandrogenismo
Los varones y las posmenopáusicas con artritis reumatoide tienen menores concentraciones séricas medias de testosterona, hormona luteinizante
(LH, luteinizing hormone) y dehidroepiandrosterona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en comparación con las poblaciones testigo. Por tal razón, se
planteó la hipótesis de que el hipoandrogenismo interviene en la patogenia de la RA o sea consecuencia de la respuesta inflamatoria crónica. También
es importante saber que las personas que reciben por largo tiempo glucocorticoides pueden presentar hipoandrogenismo, por inhibición de la
secreción de LH y hormona foliculoestimulante (FSH, folliclestimulating hormone) por la hipófisis. Los niveles bajos de testosterona pueden culminar
en osteoporosis, y por tal razón, los varones con hipoandrogenismo pueden ser considerados como elegibles para recibir andrógeno como medio de
reposición.
EPIDEMIOLOGÍA
La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1% de la población de adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la
incidencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la prevalencia de RA
varían con la localización geográfica, en sentido global y en algunos grupos étnicos dentro de un país (fig. 3513). Por ejemplo, en algunos estudios,
las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios
poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en límites de 0.2 a 0.4%. Page 5 / 25
FIGURA 3513
EPIDEMIOLOGÍA Universidad San Sebastian
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La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1% de la población de adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la
incidencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la prevalencia de RA
varían con la localización geográfica, en sentido global y en algunos grupos étnicos dentro de un país (fig. 3513). Por ejemplo, en algunos estudios,
las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios
poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en límites de 0.2 a 0.4%.
FIGURA 3513
Tasas de prevalencia global de artritis reumatoide (RA) con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos
relacionados con RA. Las mutaciones del antígeno leucocítico humano (HLA)DRB1 aparecen de forma global, pero algunos alelos se han vinculado
con RA sólo en algunos grupos étnicos.
A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción de 2 a
3:1. Como dato interesante, los datos de investigaciones de RA en algunos países de Latinoamérica y África indican un predominio todavía mayor de la
enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1. Ante dicha preponderancia del género femenino, se han
planteado teorías que explican la participación posible del estrógeno en la patogenia de la enfermedad. Muchas de las teorías se orientan a la
participación de los estrógenos para intensificar la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, algunas investigaciones experimentales han indicado que el
estrógeno estimula la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα), una citocina importante en la patogenia de la RA.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
Por más de 30 años, se ha reconocido que los factores genéticos contribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que un pariente
de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la población general. Sin embargo, subsiste
incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos causales de RA. El patrón de herencia se encuentra en el intervalo
de 40 a 50% y tiene casi la misma proporción de individuos con anticuerpos positivos y negativos. El cálculo de la influencia genética puede variar de
un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno.
Los alelos que confieren de modo indudable el máximo riesgo de RA están dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major
histocompatibility complex). Se ha calculado que 13% del riesgo genético de RA se encuentra en el interior de dicho locus. Gran parte del riesgo
(probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLADRB1 que codifica la molécula en la cadena β de MHCII. Los alelos de HLA
DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de aminoácidos en posiciones 7074 en las terceras regiones hipervariables de
la cadena de HLADRβ, llamada epítopo compartido (SE, shared epitope). La persona que porta los alelos SE genera anticuerpos contra CCP y muestra
un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLADRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más
moderado (*0101, *0404, *1001 y *0901). Como aspecto adicional, se observa variación regional. Por ejemplo, en Grecia, en que la frecuencia de RA al
parecer es menor que la que prevalece en países del occidente de Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con el alelo SE *0101. En
comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a 70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predominantes en
dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar la enfermedad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos,
son *0405 y *0901. Por último, la sensibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en
que la prevalencia de RA puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es menor en
afroestadounidenses e hispanoestadounidenses que en personas con antepasados europeos.
Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic wide association studies) han permitido la identificación de algunos genes sin
relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP,
singlenucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatoide. Dentro
del genoma humano, se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS
comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a 70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predominantes en
dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar la enfermedad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos,
son *0405 y *0901. Por último, la sensibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en
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que la prevalencia de RA puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es menor en
afroestadounidenses e hispanoestadounidenses que en personas con antepasados europeos.
Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic wide association studies) han permitido la identificación de algunos genes sin
relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP,
singlenucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatoide. Dentro
del genoma humano, se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS
identifican sólo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya frecuencia es >5% en la población general.
De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los estudios GWAS en RA. En primer lugar, algunos de los loci que no pertenecen a MHC
identificados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un efecto pequeño en tal variable (riesgo); también contribuyen al riesgo de que surjan otras
enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple. En segundo lugar, aunque muchos
de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en personas con anticuerpos positivos contra CCP, se conocen algunos loci de riesgo que son
peculiares de la enfermedad sin anticuerpos contra CCP. En tercer lugar, los alelos de riesgo varían de un grupo étnico a otro. En cuarto lugar, los loci
de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican proteínas que intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, los alelos de
riesgo identificados por GWAS sólo explican en la actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifiquen variantes raras de
otras clases de variantes de DNA como las que se observan en el número de copias que contribuyen en grado significativo al modelo de riesgo global.
En fecha reciente, datos atribuibles a SNP obtenidos de un metaanálisis de GWAS indicaron sustituciones de aminoácidos en el locus de MHC
vinculado independientemente con el riesgo de RA, situado en las posiciones 11, 71 y 74 en HLADRβ1; la posición 9 de HLAB y la posición 9 de HLA
DPβ1. Los aminoácidos en posiciones 11, 71 y 74 están en el surco de unión antigénica de la molécula de HLADRβ1, lo cual destaca que las posiciones
71 y 74 formaron parte del epítopo original “compartido”.
Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA, está el gen que codifica la proteína tirosina fosfatasa fuera del
receptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable de un paciente a otro en diferentes partes de Europa (p. ej., de 3 a 10%), pero no se le
identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 codifica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de linfocitos T y
B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una ganancia de función en la proteína que, según hipótesis, culminaría en la selección
anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, y al parecer se vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad de
anticuerpos contra CCP. Otro alelo de riesgo que codifica una enzima que interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algunos
planteamientos, interviene en la aparición y evolución de anticuerpos contra antígeno citrulinado, es el gen de peptidil arginina deiminasa de tipo IV
(PADI4). Sólo en poblaciones asiáticas el polimorfismo de dicho gen se ha vinculado con RA. En fecha reciente se demostró polimorfismo en la
apolipoproteína M (APOM) en población de Asia oriental con incremento en el riesgo de artritis reumatoide y dislipidemias, independiente de la
actividad de la artritis reumatoide.
La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar un vínculo
entre la exposición ambiental y la predisposición a mostrar la enfermedad. Los mecanismos más estudiados incluyen las modificaciones de histona
después de traducción, y la metilación de DNA. Son escasos los estudios de fenómenos epigenéticos, pero se ha demostrado que los perfiles de
metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y también son diferentes en pacientes con osteoartritis. Los microRNA son
fragmentos de RNA no codificante que funcionan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica y representan mecanismos
epigenéticos adicionales que podrían influir en las respuestas celulares. Se han identificado varios microRNA que contribuyen al fenotipo activado de
los fibroblastos sinoviales, como miR146a o miR155.
FACTORES DEL ENTORNO
Además de la predisposición genética se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores del entorno y de ellos, el más
reproducible es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos han demostrado que tal adicicón confiere un riesgo relativo de que
aparezca RA, de 1.5 a 3.5. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo de casi 2.5 veces mayor, de presentar RA, riesgo que persiste
incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo que fuma está expuesto a un riesgo significativamente mayor de RA que su
gemelo monocigoto, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el que no fuma. Como dato interesante el riesgo proveniente del tabaquismo se
centra casi exclusivamente en RF y en enfermedad con anticuerpos contra CCP positivos. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del
tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud, mejore la actividad patológica.
Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero
de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de EpsteinBarr (EBV, EpsteinBarr virus), han generado
enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuente
con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son notablemente más
abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos
con RA. Las pruebas de dichos vínculos en gran medida son circunstanciales y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección como causa
gemelo monocigoto, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el que no fuma. Como dato interesante el riesgo proveniente del tabaquismo se
centra casi exclusivamente en RF y en enfermedad con anticuerpos contra CCP positivos. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del
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tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud, mejore la actividad patológica.
Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero
de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de EpsteinBarr (EBV, EpsteinBarr virus), han generado
enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuente
con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son notablemente más
abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos
con RA. Las pruebas de dichos vínculos en gran medida son circunstanciales y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección como causa
de la artritis reumatoide.
Estudios recientes sugieren que la periodontitis puede participar en la patogenia de la artritis reumatoide. Múltiples estudios proporcionan evidencia
de un vínculo entre la artritis reumatoide con anticuerpos positivos contra CCP, el tabaquismo, enfermedad periodontal y el microbioma bucal, en
específico Porphyromonas gingivalis. Se ha emitido la hipótesis de que la respuesta inmunitaria contra P. gingivalis puede desencadenar el desarrollo
de artritis reumatoide y que la inducción de los anticuerpos contra CCP es consecuencia de la citrulinación de residuos de arginina en tejidos humanos
por acción de la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD). P. gingivalis es la única bacteria bucal conocida que porta esta enzima. Algunos estudios
han demostrado una relación entre los anticuerpos circulantes contra P. gingivalis y la artritis reumatoide, así como la relación entre esos anticuerpos
y los familiares de primer grado con riesgo para esta enfermedad.
HISTOPATOLOGÍA
La RA afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas
tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartílago,
“une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares que son
los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen los
componentes más abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágeno, fibronectina y laminina, así
como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas
células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido
subsinovial, a través de la membrana sinovial y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuronano y
lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie
del cartílago articular.
Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el adelgazamiento del
cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus, una membrana celular engrosada que
contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente. El
infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos celulares: linfocitos T y B, plasmacitos, células dendríticas, células cebadas y en
menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30 a 50% de la infiltración y otras células explican el resto; la organización topográfica de
éstos es compleja y varía de un paciente a otro con RA. Muy a menudo, los linfocitos están organizados de manera difusa entre las células “residentes”
hísticas; sin embargo, en algunos casos, los linfocitos B y T y las células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folículos linfoides y
estructuras similares a centros germinales. Los factores de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de
vasos sanguíneos nuevos en la capa sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno y nutrición
exigidas por los linfocitos infiltrantes y el tejido sinovial en expansión.
El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se identifica por
su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la zona limítrofe de pannus y
hueso y al final forma lagunas de resorción. Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en que la membrana sinovial se inserta en la
superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde de cartílago articular y en los sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas.
Dicho fenómeno posiblemente explica por qué las erosiones en huesos suelen aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP yuxtapuestos a los
sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en
articulaciones con inflamación activa. Se ha acompañado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis de huesos y puede ser
consecuencia de inflamación de la cavidad de la médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan en la forma de
alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua
y poca grasa y son compatibles con tejido inflamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio
de las erosiones de hueso.
La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la membrana sinovial
inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que se caracteriza por la acumulación
de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, en años recientes, el concepto de patología articular en RA se ha ampliado de modo que incluya la
cavidad de la médula ósea. Por último, la osteoporosis generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo
articulaciones con inflamación activa. Se ha acompañado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis de huesos y puede ser
consecuencia de inflamación de la cavidad de la médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan en la forma de
alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua
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y poca grasa y son compatibles con tejido inflamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio
de las erosiones de hueso.
La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la membrana sinovial
inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que se caracteriza por la acumulación
de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, en años recientes, el concepto de patología articular en RA se ha ampliado de modo que incluya la
cavidad de la médula ósea. Por último, la osteoporosis generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo
es una tercera modalidad de osteopenia observada en pacientes de RA.
El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenos, proteoglucanos y otras proteínas; está organizado en cuatro
regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio, profundo y calcificado y los condrocitos constituyen la única célula que compone
dichas capas. En los estudios originales, se consideraba que el cartílago es tejido inerte, pero se sabe que es tejido altamente reactivo y que reacciona
a los mediadores de inflamación y factores mecánicos los que, a su vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las
áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de
proteoglucano, que es más identificable en las zonas superficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifiesta en la
zona pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso subcondral.
PATOGENIA
Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores genéticos,
ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una transgresión de la autotolerancia (fig. 3514). No se han
dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales que alteran el sistema inmunitario.
Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados de la imagen molecular de los mecanismos en que se basan las respuestas
inflamatorias crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso.
FIGURA 3514
Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno pueden
inducir la aparición de artritis reumatoide (RA) con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos T CD4+ se activan por
intervención de células presentadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el antígeno del péptido de complejo
de histocompatibilidad de clase II (MHC) (señal 1) con estimulación conjunta a través de la vía de CD28CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría,
los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden estimular todavía más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T
CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1 y TH17 y cada uno tiene características propias de citocinas. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los
linfocitos B y, de ellos, algunos están destinados a diferenciarse en plasmocitos productores de autoanticuerpos. Complejos inmunitarios,
posiblemente compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro de la
articulación y activar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos sinoviales (M) y los
fibroblastos (SF) para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y este último factor
incrementa el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales y así induce la penetración de leucocitos en la articulación. También
estimula la producción de otros mediadores inflamatorios, como las interleucinas 1 (IL1), IL6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos
macrófagos (GMCSF). El TNFα también tiene una función decisiva para regular el equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis; incrementa la
expresión dickkopf1 (DKK1) para después internalizar los receptores de Wnt en precursores de osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce
la osteoblastogénesis y la formación de hueso. En la artritis reumatoide, queda inhibida la formación de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la
acción de las mayores concentraciones de DKK1. El TNFα, además de impedir la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo,
por sí mismo no basta para inducir la diferenciación de precursores de osteoclastos (PreOC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de
erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a contar con el factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF) y el activador de
receptor del factor nuclear κB (RANKL) que se une a RANK en la superficie de PreOC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL)
dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un
receptor “simulado” de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF,
factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos.
receptor del factor nuclear κB (RANKL) que se une a RANK en la superficie de PreOC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL)
dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un
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receptor “simulado” de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF,
factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos.
En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones o soluciones de continuidad de la autotolerancia. Dicha idea se ha reforzado por
el hallazgo de que autoanticuerpos como los del RF y contra CCP se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos años antes de que se
manifieste y detecte la enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos de acción antigénicos de tales anticuerpos contra CCP y RF no se restringen a las
articulaciones, y sigue siendo punto de especulación su participación en la patogenia de la enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se dirigen contra
péptidos desaminados, que son consecuencia de la modificación después de la traducción, por parte de la enzima PADI4. Reconocen reacciones que
contienen citrulina en diversas proteínas de matriz como filagrina, queratina, fibrinógeno y vimentina y aparecen en mayores niveles en el líquido
sinovial, que en el suero. Se identifican otros autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros
tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden el colágeno tipo II, gp39 de cartílago de humanos, agrecan,
calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa6fosfato isomerasa.
En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” a otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas que
fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por esa razón, se ha planteado que la exposición a
largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas celulares en los pulmones y estimular la excreción de un neoepítopo capaz
de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría la formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular. La exposición a polvo
de silicona y aceite mineral que poseen efectos “coadyuvantes” se ha vinculado también con mayor peligro de que surja RA con anticuerpos contra
contienen citrulina en diversas proteínas de matriz como filagrina, queratina, fibrinógeno y vimentina y aparecen en mayores niveles en el líquido
sinovial, que en el suero. Se identifican otros autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros
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tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden el colágeno tipo II, gp39 de cartílago de humanos, agrecan,
calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa6fosfato isomerasa.
En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” a otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas que
fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por esa razón, se ha planteado que la exposición a
largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas celulares en los pulmones y estimular la excreción de un neoepítopo capaz
de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría la formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular. La exposición a polvo
de silicona y aceite mineral que poseen efectos “coadyuvantes” se ha vinculado también con mayor peligro de que surja RA con anticuerpos contra
CCP positivos. De la misma forma, los patógenos periodontales, como P. gingivalis, pueden tener una función patógena y contribuir a la citrulinación
de las proteínas celulares en la cavidad bucal. Además del posible vínculo entre el microbioma bucal y la artritis reumatoide, los investigadores están
poniendo su atención en la microbiota intestinal y si la alteración de su composición puede predisponer a la enfermedad.
Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. El sistema
inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones microbianas, por medio de los receptores tipo Toll (TLR, Tolllike receptors). Se
conocen unas 10 variantes de TLR en seres humanos que reconocen diversos productos microbianos que incluyen los lipopolisacáridos de la
superficie de las bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus bicatenarios de RNA(TLR3) y DNA de CpG no metilado,
de bacterias (TLR9), TLR2, 3 y 4 expresados de modo abundante por fibroblastos sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus
ligandos que incrementan la producción de citocinas proinflamatorias. Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha
dilucidado la participación específica de los TLR en la patogenia de la enfermedad.
La patogenia de RA se basa en el concepto de que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría, éstos podrían
surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que originan un desequilibrio entre la
muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el aparato de señales celulares que disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. De modo
similar, la selección alterada del repertorio de linfocitos T en la periferia podría causar “transgresión” o pérdida de la tolerancia de los linfocitos T. Los
datos a favor de tales teorías se han obtenido de estudios de artritis en modelos murinos. No se ha demostrado que los individuos con RA posean una
selección tímica alterada de linfocitos T o anomalías en las vías apoptóticas que regulan la muerte celular. Es probable que por lo menos la moderada
estimulación en el interior de la articulación, causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un fenotipo de superficie,
indique la exposición antigénica previa y muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los linfocitos T de sangre periférica obtenidos
de individuos con RA muestran un signo característico (huella) de envejecimiento prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T
“vírgenes” o que no habían tenido contacto con antígenos. En estos estudios, los datos más interesantes han sido la desaparición de las secuencias
teloméricas y la disminución del número de nuevos linfocitos T por el timo. Es un dato desconcertante, pero no se sabe la forma en que las anomalías
generalizadas de linfocitos T desencadenarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis.
Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el correceptor CD4 en la
superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el complejo de receptor de linfocitos
T/péptido/MHC durante la activación de linfocitos T. El epítopo compartido en las moléculas de MHC de clase II constituye un factor de riesgo de RA, y
se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T CD4+ sin
memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA, y podrían intervenir por un mecanismo de “complejo de culpa”. En tercer lugar, se ha
demostrado que los linfocitos T CD4+ son importantes en el comienzo de la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, algunos de los tratamientos
orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad. En conjunto, estas pautas de prueba sugieren que los linfocitos T
CD4+ asumen importancia neta en “concertar” la respuesta inflamatoria crónica en RA. Sin embargo, otros tipos celulares como los linfocitos T CD8+,
los citolíticos naturales (NK) y los linfocitos B aparecen en el tejido sinovial y pudieran influir en las respuestas patogénicas.
En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto intercelular y la liberación de mediadores solubles, los linfocitos T activados
estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos, para generar mediadores proinflamatorios y proteasas que inducen la
respuesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la unión del receptor
del linfocito T al péptidoMHC en células presentadoras de antígeno, y 2) la unión de CD28 a CD80/86 en las células presentadoras de antígeno. Los
linfocitos T CD4+ también ayudan a los linfocitos B que a su vez generan anticuerpos que pudieran inducir más inflamación en la articulación. El
modelo previo centrado en linfocitos T para la patogenia de RA se basó en el paradigma impulsado por TH1, que se obtuvo de estudios que indicaron
que los linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en los grupos TH1 y TH2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se
advirtió que las células TH1 generan, de forma predominante, interferón γ (IFNγ); linfotoxina β y TNFα, en tanto que las células TH2 secretan en forma
predominante interleucinas 4, 5, 6, 10 y 13. El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células TH, la línea TH17 ha revolucionado los
conceptos respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos TH17,
al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGFβ), a IL1, IL6 e IL23. Con la activación los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores
proinflamatorios como IL17, IL21, IL22, TNFα, IL26, IL6 y el factor estimulante de colonias y granulocitosmacrófagos (GMCSF;
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macrophage colonystimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos, de que IL17
interviene de forma importante no sólo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral. No obstante, el
modelo previo centrado en linfocitos T para la patogenia de RA se basó en el paradigma impulsado por TH1, que se obtuvo de estudios que indicaron
que los linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en los grupos TH1 y TH2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se
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advirtió que las células TH1 generan, de forma predominante, interferón γ (IFNγ); linfotoxina β y TNFα, en tanto que las células TH2 secretan en forma
predominante interleucinas 4, 5, 6, 10 y 13. El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células TH, la línea TH17 ha revolucionado los
conceptos respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos TH17,
al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGFβ), a IL1, IL6 e IL23. Con la activación los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores
proinflamatorios como IL17, IL21, IL22, TNFα, IL26, IL6 y el factor estimulante de colonias y granulocitosmacrófagos (GMCSF; granulocyte
macrophage colonystimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos, de que IL17
interviene de forma importante no sólo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral. No obstante, el
secukinumab, un anticuerpo contra los receptores de IL17 no mostraron beneficio clínico significativo en estudios clínicos de fase II que incluyeron a
pacientes con artritis reumatoide, lo que puso en duda la importancia de IL17 en la perpetuación de la inflamación articular en esta enfermedad.
En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para “oponerse” a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por inmunidad,
desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T (Treg) reguladores, producidos en
el timo e inducidos en la periferia para suprimir la inflamación mediada por mecanismos inmunitarios. Se caracterizan por la expresión superficial de
CD25 y la transcripción del factor de transcripción P3 (FOXP3) y orquestan tolerancia dominante por medio del contacto con otras células inmunitarias
y la secreción de citocinas inhibidoras como TGFβ, IL10 e IL35. Al parecer los linfocitos Treg son heterogéneos y con capacidad de suprimir clases
diferentes de las respuestas inmunitarias (TH1, TH2, TH17). En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos de que el número de Treg es
deficiente en comparación con el observado en testigos sanos y normales. Algunos datos de experimentación sugieren que la actividad supresora de
Treg se pierde a causa de la expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA4; cytotoxic T lymphocyte antigen 4), pero la naturaleza
de los defectos de Treg en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado.
Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y estimulan una
cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria. Las moléculas señalizadoras y sus “asociados” de unión en tales vías son el
punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para interferir en la transducción de señales y bloquear tales asas inflamatorias de
refuerzo. Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías inflamatorias trascendentales están los transductores de cinasa Janus
(JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT); tirosina cinasa esplénica (Syk); proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPKs; mitogen
activated protein kinases) y factor κB nuclear (NFκb). Las vías cruzadas muestran notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares.
Algunos transductores de señales como JAK3 que se expresan predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la
respuesta inflamatoria en RA.
Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica. Ellos dan origen a los plasmacitos, los
cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los antiCCP. Los factores reumatoides pueden formar grandes complejos inmunitarios
dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias y
quimoatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios que contienen RF y también los que poseen anticuerpos contra CCP,
establecen sinergia con otros mecanismos para exacerbar la respuesta inflamatoria en la membrana sinovial.
A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de
citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinflamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden TNF
α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno, generan las
citocinas IL1 e IL6 así como TNFα; este último es una citocina indispensable en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial. Aumenta el
número de moléculas de adherencia en las células endoteliales, lo cual estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial, también
activa los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis.
Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metallo proteinases) y también otras proteasas encargadas primordialmente
de la degradación del cartílago articular.
La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso. El receptor activador
del ligando κB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) es expresado por las células de estroma, los fibroblastos
sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor, el RANK, en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas
células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fingido” del RANKL
que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al
factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF, macrophage colonystimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones
llamados proosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada”
característica. Las citocinas, como TNFα, IL1, IL6 e IL7, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis.
Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágeno. La estimulación
de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea generalizada y la osteoporosis.
La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el
sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor, el RANK, en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas
células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fingido” del RANKL
que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al
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factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF, macrophage colonystimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones
llamados proosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada”
característica. Las citocinas, como TNFα, IL1, IL6 e IL7, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis.
Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágeno. La estimulación
de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea generalizada y la osteoporosis.
La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el
remodelamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria
TNFα interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la excreción de dickkopf1 (DKK1), que constituye
un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia
de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de superficie celular conocidos como proteínas vinculadas con el receptor de lipoproteínas
de baja densidad (LDL, lowdensity lipoprotein) y “rizadas” (fz) y estimulan la proliferación de células. En modelos animales, las mayores
concentraciones de DKK1 se acompañan de menor formación de hueso, en tanto que la inhibición de DKK1 protege de daño estructural en la
articulación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación
básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la formación de hueso.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis de
laboratorio y estudios radiográficos aportan información complementaria importante. En 2010, en el intento por lograr la colaboración entre el
American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los criterios de clasificación de la RA del ACR
de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con el objeto de identificar a pacientes que podrían beneficiarse de la introducción temprana del
tratamiento “modificador de la enfermedad” (cuadro 3511). La aplicación de los criterios recién revisados genera una puntuación de 0 a 10 y la
puntuación ≥6 cumple con las exigencias o normas para definir la RA. Los nuevos criterios de clasificación difieren en algunos renglones de los
antiguos. Incluyen una prueba positiva de anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos como una sola entidad que conlleva mayor especificidad
para el diagnóstico de la enfermedad en comparación con la prueba positiva de factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman
en consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara vez se
producen en la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACREULAR de 2010 son “criterios de clasificación” a
diferencia de los “criterios diagnósticos” y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de
evolucionar y llegar a la modalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o
nódulos subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento.
CUADRO 3511
Criterios de clasificación de la artritis reumatoide
PUNTUACIÓN
Afectación de articulaciones Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0
210 articulaciones grandes 1
13 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carpos) 2
410 articulaciones pequeñas 3
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5
Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0
Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN) 2
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN) 3
Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0
CRP o ESR anormales 1
Duración de los síntomas <6 semanas 0
≥6 semanas 1
Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica definida que no
se puede explicar por otra enfermedad. La puntuación >6 cumple con las condiciones para declarar al cuadro como RA definida.
producen en la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACREULAR de 2010 son “criterios de clasificación” a
diferencia de los “criterios diagnósticos” y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de
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evolucionar y llegar a la modalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o
nódulos subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento.
CUADRO 3511
Criterios de clasificación de la artritis reumatoide
PUNTUACIÓN
Afectación de articulaciones Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0
210 articulaciones grandes 1
13 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carpos) 2
410 articulaciones pequeñas 3
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5
Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0
Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN) 2
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN) 3
Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0
CRP o ESR anormales 1
Duración de los síntomas <6 semanas 0
≥6 semanas 1
Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica definida que no
se puede explicar por otra enfermedad. La puntuación >6 cumple con las condiciones para declarar al cuadro como RA definida.
ACPA, anticuerpos contra péptidos citrulinados; CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP, proteína C reactiva; ESR, velocidad de eritrosedimentación; IP, articulación
interfalángica; MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación metatarsofalángica; PIP, articulación interfalángica proximal; RF, factor reumatoide; ULN,
límite normal alto.
Fuente: D Aletaha et al.: Arthritis Rheum 62:2569, 2010.
DATOS DE LABORATORIO
Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores inflamatorios
inespecíficos como la velocidad de eritrosedimentación o de la proteína C reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos antiCCP en suero para
diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de especificidad diagnóstica y puede surgir junto con otros
cuadros inflamatorios crónicos en los cuales la artritis se destaca entre las manifestaciones clínicas.
En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a menudo los
laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA; como consecuencia, aunque no se
le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad. También se le identifica en otras conjuntivopatías como el síndrome primario de Sjögren, el
lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II y también en infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y
las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico puede detectarse en 1 a 5% de la población sana.
La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene, en promedio, la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide, para el diagnóstico
de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra CCP al inicio de la artritis
inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis. También hay utilidad mayor en las pruebas para detectar la presencia de RF y
anticuerpos antiCCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF positivo, pero anticuerpos antiCCP negativos y viceversa. La presencia de factor
reumatoide o de anticuerpos antiCCP conlleva importancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran la mayor eficacia para anticipar
resultados peores.
ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL
De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado inflamatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido puede variar mucho
pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/µL, en comparación con el recuento de leucocitos <2 000 células/µL en un cuadro no inflamatorio
de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra CCP al inicio de la artritis
inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis. También hay utilidad mayor en las pruebas para detectar la presencia de RF y
anticuerpos antiCCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF positivo, pero anticuerpos antiCCP negativos y viceversa. La presencia de factor
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reumatoide o de anticuerpos antiCCP conlleva importancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran la mayor eficacia para anticipar
resultados peores.
ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL
De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado inflamatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido puede variar mucho
pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/µL, en comparación con el recuento de leucocitos <2 000 células/µL en un cuadro no inflamatorio
como la osteoartritis. A diferencia del tejido sinovial, el tipo celular predominante en el líquido sinovial es el neutrófilo. Desde el punto de vista clínico,
el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confirmar la presencia de la artritis inflamatoria (a diferencia de la osteoartritis), en tanto que al
mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cristales, como en la gota o la pseudogota (cap. 365).
ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES
Estos estudios constituyen un recurso útil para el diagnóstico de RA y también para seguir la evolución del daño articular. La modalidad más común es
la radiografía simple, pero con ella es escasa la visualización de las estructuras óseas y las deducciones en cuanto al estado del cartílago articular con
base en el angostamiento del espacio interarticular. La MRI y las técnicas ecográficas tienen la utilidad adicional de detectar cambios en partes
blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo, poseen mayor sensibilidad para identificar anomalías óseas. En la práctica, el clínico casi
siempre depende de las radiografías simples para el diagnóstico y la vigilancia de las articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos elegidos, la MRI y
la ecografía aportan más datos diagnósticos que orientarán en las decisiones clínicas. La angiografía musculoesquelética con Doppler de potencia se
utiliza cada vez más en la práctica reumatológica para detectar sinovitis y erosión ósea.
Radiografías simples
De forma clásica, en la artritis reumatoide el signo radiográfico inicial es la osteopenia periarticular. Sin embargo, en la práctica tal signo es difícil de
identificar en las radiografías simples y en particular con las nuevas radiografías digitalizadas. Otros datos en las radiografías simples incluyen edema
de partes blandas, disminución simétrica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a menudo en el carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies
(MTP). En estos últimos, en primer lugar se buscan signos en la cara lateral del quinto MTP pero también puede haber afectación simultánea de otras
articulaciones MTP. Los estudios radiográficos de RA en fase avanzada pueden detectar signos de destrucción intensa que incluyen subluxación y
colapso articulares (fig. 3515).
FIGURA 3515
Radiografías en que se advierte la progresión de erosiones en la articulación interfalángica proximal. (© 2018, Cortesía del American College
of Rheumatology.)
MRI
Ésta posee mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas anomalías
en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modificaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado como un signo incipiente de la
artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identificar la aparición ulterior de erosiones en las radiografías simples
y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la práctica diaria son su costo y disponibilidad.
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MRI
Ésta posee mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas anomalías
en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modificaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado como un signo incipiente de la
artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identificar la aparición ulterior de erosiones en las radiografías simples
y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la práctica diaria son su costo y disponibilidad.
Ecografía
La ecografía, que incluye la variante Doppler de color, tiene la capacidad de detectar más erosiones que las radiografías simples, en particular, en
articulaciones fácilmente accesibles. Detecta con bastante certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos intraarticulares que denota
inflamación. La experiencia del técnico es determinante en la utilidad de la ecografía; tiene la ventaja de que se puede llevar el equipo con facilidad, no
presenta el inconveniente de radiación y es menos costosa en comparación con la MRI, factores que la tornan atractiva como instrumento clínico.
EVOLUCIÓN CLÍNICA
La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores, como la edad de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej., manifestaciones
extraarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes, todo lo cual hace de ella una entidad patológica verdaderamente heterogénea. No hay
una forma sencilla de anticipar el curso clínico. Es importante saber que incluso 10% de los pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los
criterios de clasificación de RA propios de ACR pasará por una fase de remisión espontánea en un lapso de 6 meses (en particular, pacientes
seronegativos). Sin embargo, la mayor parte de los sujetos mostrará características de actividad patológica persistente y progresiva que se activará
y desactivará en cuanto a la intensidad con el paso del tiempo. Una minoría de enfermos muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de
artritis inflamatoria, intercalados con periodos de inactividad patológica. Por último, a veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en
unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía erosiva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente en la época
actual.
La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el paso del tiempo,
en casos de falta de control de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia del componente
vinculado con la acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el componente relacionado con el daño articular, causado por
los efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la inflamación
articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor
contribuyente predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los sujetos con RA no puede trabajar 10 años después de haber
comenzado la enfermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de
tratamientos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas.
La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el origen más frecuente de
fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de 7 años en varones y 3 años en mujeres en
comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la supervivencia son los que muestran afectación
extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel educativo bajo y utilización de prednisona por largo tiempo.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Artritis reumatoide
La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA refleja la “carga” global de inflamación y es la variable que más influye en las
decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en
las fases incipientes del trastorno. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la actividad de la enfermedad clínica. Los criterios
de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas, la valoración de la
intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o
CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con
una variable de respuesta dicotómica. Los criterios de mejoría según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para
comparar la proporción de personas que reaccionaron, entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la DAS (Disease Activity Score); el
SDAI, K (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index) constituyen índices continuos de actividad de la enfermedad.
Estas calificacioes se utilizan cada vez más en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la respuesta
al tratamiento.
decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad funcional en
las fases incipientes del trastorno. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la actividad de la enfermedad clínica. Los criterios
de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas, la valoración de la
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intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o
CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con
una variable de respuesta dicotómica. Los criterios de mejoría según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para
comparar la proporción de personas que reaccionaron, entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la DAS (Disease Activity Score); el
SDAI, K (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index) constituyen índices continuos de actividad de la enfermedad.
Estas calificacioes se utilizan cada vez más en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la respuesta
al tratamiento.
Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panorama terapéutico en la RA e incluyen: 1) el empleo del metotrexato como fármaco
antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, diseasemodifying antirheumatic drug), y de primera elección para tratar RA incipiente; 2) la
obtención de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden utilizar solos o en combinación con el metotrexato, y 3) la superioridad
probada de los regímenes combinados con DMARD en comparación con el metotrexato solo. Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en
categorías generales: antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal antiinflammatory drugs); glucocorticoides, como la prednisona y la
metilprednisolona; fármacos habituales como los DMARD y DMARD biológicos (cuadro 3512). En algunos pacientes con RA el tratamiento
adecuado es con un solo DMARD como el metotrexato, pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD que pueden
variar en sus componentes durante el transcurso del tratamiento, según las fluctuaciones en la actividad de la enfermedad y la aparición de efectos
tóxicos y trastornos concomitantes.
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera como complementos para tratar los
síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de estos
fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)1 y la COX2. Los resultados de investigaciones clínicas
sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas reaccionan de
manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos adversos, como
gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal.
GLUCOCORTICOIDES
Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o moderada
para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar semanas o
meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de entre 1 y 2 semanas con glucocorticoides para tratar
exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté justificada la administración de dosis
pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con una respuesta
inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en estudios prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución
radiográfica de las artropatías; sin embargo, es importante comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos. Las mejores prácticas
llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin embargo, en
muchos casos es inevitable utilizar la prednisona por periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticoides para tratar las
manifestaciones extraarticulares intensas de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o pocas
articulaciones con inflamación activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el acetónido de
triamcinolona. Esto puede permitir el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas. Hay que tener
enorme cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la RA.
Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. Con base en los factores de riesgo
del paciente, lo que incluye dosis total de prednisona, duración del tratamiento, género, grupo étnico y densidad mineral ósea, podría ser
apropiado el tratamiento con bisfosfonatos para la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Se sabe que el uso de la
prednisona agrava el peligro de úlcera péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado guías basadas en evidencia
sobre el uso de medios profilácticos contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.
ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen
hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de 6 a 12 semanas. El metotrexato es el más indicado para
tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas. Se aprobó para el tratamiento de la RA en 1988 y continúa como el
punto de referencia en cuanto a eficacia y seguridad para los nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad. El metotrexato, en las dosis
utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la
leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente
diseñadas que es eficaz para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD. Page 17 / 25
La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase la
progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se utiliza la
Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen
hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de 6 a 12 semanas. El metotrexato es el más indicado para
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tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas. Se aprobó para el tratamiento de la RA en 1988 y continúa como el
punto de referencia en cuanto a eficacia y seguridad para los nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad. El metotrexato, en las dosis
utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la
leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente
diseñadas que es eficaz para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD.
La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase la
progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se utiliza la
hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. La sulfasalazina se utiliza
de forma similar; en investigaciones comparativas con asignación al azar, se ha señalado que disminuye la progresión radiográfica de la
enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la RA con grados
diversos en los resultados; sin embargo, hoy en día se utilizan poco, por su eficacia inconstante o por características desfavorables en cuanto a los
efectos tóxicos.
PRODUCTOS BIOLÓGICOS
En los últimos 10 años, han aparecido DMARD biológicos que han revolucionado el tratamiento de la RA (cuadro 3512). Son productos proteínicos
diseñados sobre todo para actuar en citocinas y moléculas de superficie celular. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral fueron los primeros
productos de esta categoría aprobados para tratar la RA. Poco después, recibió aprobación la anakinra, un antagonista del receptor de IL1; sin
embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con otros productos de esta categoría y rara vez se usan en el
tratamiento de la RA, ya que se dispone de otros productos más eficaces. Los miembros más nuevos de esta clase son abatacept, rituximab y
tocilizumab.
Fármacos antiTNF
La obtención de inhibidores del TNF fue estimulada originalmente por el dato experimental de que el TNF es un mediador crítico de etapas
sucesivas de la inflamación articular. En el presente, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de cinco compuestos que inhiben el TNFα para tratar
la RA. Se conocen tres anticuerpos monoclonales antiTNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico (en parte murino y en
parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc
libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especificidad en su unión por TNFα. Por último, el etanercept es una
proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en
estudios comparativos con asignación al azar, han demostrado disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica
del daño articular y mejoría de la función física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con
metotrexato como fármaco base; esta combinación farmacológica con la cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa
siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a la administración de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se han aprobado
etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab.
Se evitan los antiTNF en sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en pacientes de
hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases III/IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de infección,
incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por microorganismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente. Por esta razón, todos
los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis latente con base en lineamientos nacionales antes de iniciar cualquier tratamiento
contra TNF (cap. 173). En Estados Unidos, se practican pruebas de tuberculina; se inyecta en el plano intradérmico el derivado proteínico
purificado (PPD, purified protein derivative); si surgen reacciones cutáneas >5 mm, se supone que el paciente tuvo una exposición previa al bacilo
de la tuberculosis y se valora en busca de enfermedad activa; el paciente recibirá tratamiento con base en los resultados. Podría no ser apropiado el
análisis de liberación de IFNγ para la detección, ya que algunos datos sugieren una menor tasa de resultados negativos falsos y positivos falsos con
la prueba de liberación de IFNγ en comparación con las pruebas cutáneas con PPD en pacientes tratados con corticosteroides. Pese a que una
combinación de pruebas cutáneas con PPD y análisis de liberación de IFNγ pueden ofrecer mayor sensibilidad para fines de detección, no existen
guías de consenso.
Anakinra
Es la forma artificial del antagonista de receptor IL1 natural. Ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavivado el interés por éste
últimamente, como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL1, que comprenden enfermedad
inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de MuckleWells y criourticaria familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y
enfermedad de Still de la vida adulta. Es importante no combinar la anakinra con cualquier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones
graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.
Abatacept
Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA4, cytotoxic T
lymphocyteassociated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de linfocitos T al bloquear
las interacciones de CD28CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través de CD80 y
CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolución radiográfica de daño y mejora la
últimamente, como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL1, que comprenden enfermedad
inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de MuckleWells y criourticaria familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y
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enfermedad de Still de la vida adulta. Es importante no combinar la anakinra con cualquier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones
graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.
Abatacept
Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA4, cytotoxic T
lymphocyteassociated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de linfocitos T al bloquear
las interacciones de CD28CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través de CD80 y
CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolución radiográfica de daño y mejora la
discapacidad funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combinación con metotrexato u otros DMARD, como la leflunomida. La
administración de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de infección.
Rituximab
Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros. Actúa al
agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido. Estos mecanismos
pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de linfocitos T y alteración de la producción de citocinas. Se ha
aprobado el rituximab para tratar RA resistente, en combinación con metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en sujetos con enfermedad
seropositiva que en aquellos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la
solución en venoclisis y también por un mayor riesgo de infección. Como aspecto notable, han surgido señalamientos aislados de un trastorno
cerebral que puede ser letal, que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), con la
administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA el riesgo absoluto de tal complicación es muy bajo. Muchos de los casos
surgieron contra un “fondo” de exposición previa o actual de otros inmunodepresores potentes.
Tocilizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL6. La citocina proinflamatoria IL6
interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL6 se une a su receptor y activa las vías de señales
intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de osteoclastos. Datos de investigaciones en seres
humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab contra RA, como fármaco único y en combinación con metotrexato y otros DMARD. La
administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección, neutropenia y trombocitopenia; sin embargo, las
anomalías hematológicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el consumo del mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la
concentración de colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione
enfermedad aterosclerótica.
INHIBIDORES MICROMOLECULARES
Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARD corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han estudiado otras
moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de señalización
intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios que crean asas de retroalimentación positiva
en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que los productos biológicos en una
presentación ingerible.
Tofacitinib
Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las señales de los receptores que vienen de las
citocinas vinculadas con la cadenaγ común, IL2, 4, 7, 9, 15 y 21 y también IFNγ e IL6. Todas las citocinas mencionadas intervienen en la
inducción de la activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró en estudios clínicos con asignación al azar donde los testigos
recibieron placebo, que el tofacitinib VO, mejoró los signos y los síntomas de RA en grado significativo, en comparación con el placebo. Las
principales acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de transaminasas que denotan daños del hígado, neutropenia,
hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha vinculado también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se utiliza
como fármaco único o en combinación con el metotrexato.
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES
En términos generales, el tratamiento de la RA modifica de forma favorable las manifestaciones extraarticulares y parece que el tratamiento
intensivo en etapas tempranas de la enfermedad puede, en primer lugar, evitar su aparición. Sin embargo, la ILD relacionada con RA puede ser
particularmente difícil de tratar porque algunos de los DMARD utilizados para el tratamiento de la RA se asocian con toxicidad pulmonar como
metotrexato y leflunomida. Para el tratamiento de la ILD relacionada con artritis reumatoide se han utilizado dosis elevadas de corticosteroides y
fármacos inmunodepresores auxiliares como azatioprina, micofenolato mofetilo y rituximab.
CUADRO 3512
Fármacos modificadores de la enfermedad utilizados para tratar la artritis reumatoide
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES
En términos generales, el tratamiento de la RA modifica de forma favorable las manifestaciones extraarticulares y parece que el tratamiento
intensivo en etapas tempranas de la enfermedad puede, en primer lugar, evitar su aparición. Sin embargo, la ILD relacionada con RA puede ser
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particularmente difícil de tratar porque algunos de los DMARD utilizados para el tratamiento de la RA se asocian con toxicidad pulmonar como
metotrexato y leflunomida. Para el tratamiento de la ILD relacionada con artritis reumatoide se han utilizado dosis elevadas de corticosteroides y
fármacos inmunodepresores auxiliares como azatioprina, micofenolato mofetilo y rituximab.
CUADRO 3512
Fármacos modificadores de la enfermedad utilizados para tratar la artritis reumatoide
OTROS
EFECTOS
EFECTOS VALORACIÓN VIGILANCIA
FÁRMACO DOSIS TÓXICOS
ADVERSOS INICIAL SERIADA
GRAVES
FRECUENTES
Hidroxicloroquina 200400 mg/día, VO Daño retiniano Náusea Exploración de los ojos Estudios del fondo

(≤5 mg/kg de peso) irreversible Diarrea en personas >40 años de ojo y campimetría
Cardiotoxicidad Cefalea de edad o que han c/12 meses
Discrasias Exantema tenido una
sanguíneas oftalmopatía
Sulfasalazina Inicial: 500 mg VO 2 veces al día Granulocitopenia Náusea Valores de CBC, LFT y CBC c/2 a 4 semanas

Fase de sostén: 1 0001 500 mg c/12 h Anemia Diarrea G6PD en los primeros 3
hemolítica (con Cefalea meses y después
deficiencia de cada 3 meses
G6PD)
Metotrexato 1025 mg c/semana VO o por vía Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC, concentración

subcutánea Mielodepresión Diarrea Conjunto de pruebas de creatinina, LFT
Ácido fólico, 1 mg/día para disminuir Infección Estomatitis/ para identificar c/2 a 3 meses
efectos tóxicos Neumonitis úlcera de la hepatitis virala
intersticial boca Radiografías de tórax
Embarazo Alopecia
(categoría X) Fatiga
Leflunomida 1020 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina, LFT

Mielodepresión Diarrea Conjunto de pruebas c/23 meses
Infección para hepatitis virala
Embarazo
(categoría X)
Inhibidores de Infliximab: 3 mg/kg por vía IV en las Riesgo de Reacción Cutirreacción con PPD LFT periodico

TNFα semanas 0, 2 y 6 para seguir c/8 semanas. infecciones por durante la
Se puede aumentar la dosis hasta llegar a bacterias y administración
10 mg/kg c/4 semanas hongos ↑ en goteo
Reactivación de intravenoso
TB latente ↑ Pruebas de
Riesgo de función Cutirreacción con PPD Vigilar reacciones en
linfoma ↑ hepática Cutirreacción con PPD el sitio de inyección
Etanercept: 50 mg SQ c/semana o 25 mg (controvertido) Reacción en el Cutirreacción con PPD Vigilar reacciones en
SQ c/2 semanas Lupus sitio de Cutirreacción con PPD el sitio de inyección
Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera semana farmacoinducido inyección Vigilar reacciones en
Golimumab: 50 mg SQ c/mes Déficit el sitio de inyección
Certolizumab: 400 mg SQ en las semanas neurológico Vigilar reacciones en
0, 2 y 4 para seguir con 200 mg c/tercera Igual que la Reacción en el el sitio de inyección
semana anterior sitio de
Igual que la inyección
anterior Reacción en el
linfoma ↑ hepática Cutirreacción con PPD el sitio de inyección
Etanercept: 50 mg SQ c/semana o 25 mg (controvertido) Reacción en el Cutirreacción con PPD Universidad San Sebastian
Vigilar reacciones en
SQ c/2 semanas Lupus sitio de Cutirreacción con PPD el sitio de inyección
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Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera semana farmacoinducido inyección Vigilar reacciones en

Golimumab: 50 mg SQ c/mes Déficit el sitio de inyección
Certolizumab: 400 mg SQ en las semanas neurológico Vigilar reacciones en
0, 2 y 4 para seguir con 200 mg c/tercera Igual que la Reacción en el el sitio de inyección
semana anterior sitio de
Igual que la inyección
anterior Reacción en el
Igual que la sitio de
anterior inyección
Igual que la Reacción en el
anterior sitio de
inyección
Reacción en el
sitio de
inyección
Abatacept Dosis basada en el peso: Riesgo de Cefalea Cutirreacción con PPD Vigilar en busca de

<60 kg: 500 mg infecciones por Náusea reacciones en la
60100 kg: 750 mg bacterias y virus venoclisis
>100 kg: 1 000 mg ↑
Dosis por vía IV en las semanas
0, 2 y 4 y después seguir c/4 semanas
O
125 mg SQ semanalmente
Anakinra 100 mg SQ al día Riesgo de Reacción en el Cutirreacción con PPD CBC c/mes durante 3

infecciones sitio de CBC con recuento meses para seguir
bacterianas y inyección diferencial con el estudio c/4
virales ↑ Cefalea meses durante un
Reactivación de año
TB latente Vigilar en busca de
Neutropenia reacciones en el sitio
de inyección
Rituximab 1 000 mg por vía IV × 2 en los días 0 y 14 Riesgo de Exantemas CBC CBC a intervalos

Se puede repetir el ciclo c/24 semanas o infecciones Fiebre Conjunto de pruebas regulares
más bacterianas y para detectar hepatitis
Farmacoterapia anticipatoria a base de virales ↑ virala
100 mg de metilprednisolona para Reacción a la
aplacar la reacción a la venoclisis venoclisis
Citopenia
Reactivación de
la hepatitis B
Tocilizumab 48 mg/kg Riesgo de Cutirreacción con PPD CBC y LFT a

8 mg/kg IV c/mes infección intervalos regulares
O Reacción a la
162 mg SQ en semanas alternas (<100 kg venoclisis
de peso) Aumento de LFT
162 mg SQ semanalmente (≥100 kg de Dislipidemia
peso) Citopenias
Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y

U infección
Capítulo 351: Artritis reumatoide, Ankoor Shah; E. William St. Clair vías líquidos a intervalos
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11 mg VO al día Incremento de respiratorias regulares
LFT superiores
Dislipidemia Diarrea
162 mg SQ en semanas alternas (<100 kg venoclisis
de peso) Aumento de LFT Universidad San Sebastian
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162 mg SQ semanalmente (≥100 kg de Dislipidemia
peso) Citopenias
Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y

U infección vías líquidos a intervalos
11 mg VO al día Incremento de respiratorias regulares
LFT superiores
Dislipidemia Diarrea
Neutropenia Cefalea
Nasofaringitis
a Conjunto de pruebas para hepatitis viral: antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de hepatitis C.
CBC, biometría hemática completa; DMRD, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; G6PD, glucosa6fosfato deshidrogenasa; IV, intravenoso; LFT,
pruebas de función hepática; PPD, derivado proteínico purificado; SQ, subcutáneo; TB, tuberculosis.
ESTUDIO DEL PACIENTE
ESTUDIO DEL PACIENTE
Artritis reumatoide
Hoy en día se considera obsoleto el tratamiento piramidal original para la RA y ha evolucionado y planteado nuevas estrategias que se centran en
algunos objetivos: 1) tratamiento temprano e intensivo para evitar el daño y la discapacidad articulares; 2) modificación frecuente del tratamiento
con uso de combinaciones cuando así convenga; 3) individualización del tratamiento en un intento de llevar al máximo la respuesta y al mínimo las
reacciones adversas, y 4) en la medida de lo posible, alcanzar la remisión de la actividad clínica de la enfermedad. Un cúmulo importante de pruebas
refuerza la adopción de la estrategia intensiva.
Como se mencionó, el metotrexato es el DMARD de primera línea para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con dicho fármaco no se
obtiene mejoría adecuada, se puede cambiar el tratamiento DMARD, por transición a un régimen por combinación eficaz. Las combinaciones
eficaces comprenden: metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO); metotrexato y leflunomida y metotrexato y algún
producto biológico. Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un producto contra TNF, en estudios con asignación al
azar y comparativos, fue mejor que sólo el metotrexato, además de reducir los signos y síntomas de la enfermedad, y también para retrasar la
evolución del daño articular estructural. En el mejor de los casos no hay precisión para saber de manera anticipada qué paciente terminará por
mostrar daño articular en los estudios radiológicos, aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo lo indican algunos factores como el
incremento del nivel sérico de reactivos de fase aguda, la “gran carga” de inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva.
En el año 2015, el American College of Rheumatology (ACR) actualizó y publicó sus guías para el tratamiento de la RA. Tales esquemas diferencian
entre las personas con RA temprana (enfermedad que ha durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida y resaltan el uso del tratamiento
dirigido a objetivos y la necesidad de cambiar o añadir tratamientos para la enfermedad persistente moderada/muy activa. Por ejemplo, en
pacientes con RA temprana que han tenido actividad de la enfermedad persistente moderada/elevada con monoterapia con un DMARD, el médico
tratante debe considerar incrementar a un tratamiento combinado o modificar a un tratamiento con anticuerpos contra TNF con o sin metotrexato
o bien, administrar un compuesto biológico no antagonista de TNF con o sin metotrexato. Como se ha demostrado que un tratamiento inicial más
intensivo (p. ej., tratamiento combinado con DMARD) proporciona mejores resultados a largo plazo en comparación con el inicio de metotrexato
solo, el método habitual es iniciar el metotrexato y escalar con rapidez el tratamiento (p. ej., después de 3 a 6 meses) a un tratamiento combinado
con DMARD, anticuerpos contra TNF o un fármaco biológico sin acción sobre TNF en ausencia de una respuesta terapéutica adecuada.
Algunos pacientes tal vez no mejoren con un producto antiTNF o no toleren sus reacciones adversas. Las personas que reaccionan inicialmente a
un fármaco antiTNF y que más tarde empeoran, pueden beneficiarse del cambio a otro antiTNF o un tratamiento biológico alternativo con un
mecanismo de acción diferente. Algunos estudios sugieren cambiar a otro fármaco contra TNF o a un tratamiento biológico alternativo con
diferente mecanismo de acción o bien, a un régimen terapéutico convencional con DMARD.
Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO (hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera etapa razonable
para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrategia de incremento en casos en que se comenzó el tratamiento sólo con el metotrexato y a
los 6 meses se combinó con hidroxicloroquina y sulfasalazina si no se logró control adecuado de la enfermedad.
El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos enfermos
nunca logran la remisión pese a los esfuerzos por alcanzarla. Los índices compuestos, como la DAS28 (Disease Activity Score 28) son útiles para
un fármaco antiTNF y que más tarde empeoran, pueden beneficiarse del cambio a otro antiTNF o un tratamiento biológico alternativo con un
mecanismo de acción diferente. Algunos estudios sugieren cambiar a otro fármaco contra TNF o a un tratamiento biológico alternativo con
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diferente mecanismo de acción o bien, a un régimen terapéutico convencional con DMARD.
Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO (hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera etapa razonable
para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrategia de incremento en casos en que se comenzó el tratamiento sólo con el metotrexato y a
los 6 meses se combinó con hidroxicloroquina y sulfasalazina si no se logró control adecuado de la enfermedad.
El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos enfermos
nunca logran la remisión pese a los esfuerzos por alcanzarla. Los índices compuestos, como la DAS28 (Disease Activity Score 28) son útiles para
clasificar situaciones en que la enfermedad tiene poca acción y está en remisión; sin embargo, son instrumentos poco precisos y ello se debe a las
limitaciones de la exploración clínica de las articulaciones, en la cual la sinovitis de poca intensidad tal vez no sea detectada. La remisión completa
se ha definido con bastante precisión como la ausencia total de todo tipo de inflamación articular y extraarticular y de la actividad inmunitaria
vinculada con RA. Sin embargo, en la práctica clínica es difícil demostrar que se ha llegado a tal situación. En un intento por estandarizar y
simplificar la definición de remisión en investigaciones en seres humanos, el ACR y la EULAR crearon dos definiciones operativas provisionales de
remisión en la artritis reumatoide (cuadro 3513). Cabe considerar que una persona está en fase de remisión si: 1) cumple con todos los criterios
clínicos y de laboratorio incluidos en el cuadro 3513 o 2) tiene un índice simplificado de actividad de enfermedad (SDAI) <3.3. Se calcula el SDAI al
sumar el número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28 articulaciones); la valoración global hecha por el paciente (escala del 0 al 10); la
valoración global efectuada por el médico (escala del 0 al 10) y la concentración de proteína C reactiva (en mg/100 mL). La definición anterior de
remisión no considera la posibilidad de sinovitis subclínica o que el solo daño pudiera ocasionar dolor a la palpación o hinchazón de la
articulación. Si no se toman en consideración los aspectos semánticos de las definiciones, a pesar de todo, los criterios anteriores de remisión son
útiles para establecer el nivel de control de la enfermedad que posiblemente culmine en progresión mínima o nula de daño estructural y
discapacidad.
FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA
En todos los pacientes se inicia fisioterapia que incluya ejercicio y actividad física. El entrenamiento por ejercicios dinámicos, la fisioterapia integral
de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder importancia a 30 min de actividad moderadamente intensa casi todos los días por
semana) mejora la potencia muscular y el estado percibido de buena salud. Las ortesis para tratar el valgo doloroso disminuyen el dolor de pies y la
discapacidad y las limitaciones funcionales resultantes. El uso juicioso de ortesis del carpo también reducirá el dolor; sin embargo, sus beneficios
quizá sean superados por la disminución del uso de las manos (destreza) y un efecto variable en la potencia de prensión manual.
INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA
Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en la RA y en particular en las manos, las muñecas y los pies, de manera
característica, después de que las medidas médicas han sido ineficaces y con ellos se logran grados variables de buenos resultados a largo plazo. En
el caso de articulaciones grandes, como rodillas, cadera, hombros o codos, una opción en la artropatía avanzada es la artroplastia articular total. Se
cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la afectación de las articulaciones de la mano, de menor tamaño. La prótesis más usada en caso
de artroplastia de MCP son los implantes de silicona que por lo común se colocan en sujetos con menor arco de movimiento, notables contracturas
de flexión, dolor articular de MCP y anomalías radiográficas y desviación cubital intensa. La artrodesis y la artroplasia total de la muñeca se utilizan
sólo en individuos con enfermedad grave que muestran notable dolor y deficiencia funcional intensa. Los dos métodos al parecer tienen igual
eficacia desde el punto de vista de la analgesia y la satisfacción del enfermo. Se cuenta con innumerables opciones quirúrgicas para corregir el
hallux valgus en el antepié que incluyen artrodesis y artroplastia, así como artrodesis sobre todo en caso de dolor resistente en la parte posterior
del pie.
OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
Embarazo
Se sabe que incluso 75% de las mujeres con RA tiene mejoría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacerban después del
parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los DMARD más inocuos
durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfasalazina. El metotrexato y la leflunomida no están indicados durante la gestación por sus
capacidades teratógenas en animales y seres humanos. La experiencia acumulada con los agentes biológicos no ha sido suficiente para hacer
recomendaciones específicas de empleo durante el embarazo. De manera ideal debe evitarse su uso, pero en algunos casos puede tener
precedencia el control de una artritis reumatoide activa durante el embarazo.
Pacientes de edad avanzada
La RA aparece incluso en 33% de enfermos después de los 60 años de edad; sin embargo, los ancianos reciben tratamiento menos intensivo por
aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD corrientes y también los
agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad. Ante los cuadros patológicos coexistentes, muchos
sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento también causa disminución gradual de la función renal, al grado de
que aumente el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de algunos DMARD, como el metotrexato; la función renal debe ser
un aspecto importante antes de administrarlo, porque es eliminado en gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos,
a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la disminución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el octavo
precedencia el control de una artritis reumatoide activa durante el embarazo.
Pacientes de edad avanzada Access Provided by:
La RA aparece incluso en 33% de enfermos después de los 60 años de edad; sin embargo, los ancianos reciben tratamiento menos intensivo por
aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD corrientes y también los
agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad. Ante los cuadros patológicos coexistentes, muchos
sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento también causa disminución gradual de la función renal, al grado de
que aumente el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de algunos DMARD, como el metotrexato; la función renal debe ser
un aspecto importante antes de administrarlo, porque es eliminado en gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos,
a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la disminución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el octavo
decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el paciente tiene una concentración de creatinina sérica >2 mg/100 mL.
CUADRO 3513
Definición provisional del American College Of Rheumatology y de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de la remisión de la
artritis reumatoide
En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requisitos:
Tener ≤1 articulaciones dolorosas
Tener ≤1 articulaciones hinchadas
Proteína C reactiva ≤1 mg/100 mL
Valoración global por parte del paciente ≤1 (en una escala de 010)
O
En cualquier punto cronológico, el paciente debe tener una puntuación ≤3.3 del Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad.
Fuente: Adaptado de DT Felson et al.: Arthritis Rheum 63:573, 2011.
CONSIDERACIONES MUNDIALES
En países en desarrollo, se ha observado un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas no transmisibles como la diabetes, los trastornos
cardiovasculares y la RA, en un medio de extrema pobreza y gran frecuencia de enfermedades infecciosas, así como poco acceso a instituciones
modernas de atención de la salud. En tales áreas, los pacientes se retrasan mucho más para que se les diagnostique la enfermedad y para tener acceso
a los especialistas, razón por la cual, cuando llegan a ser atendidos por personal de salud, la enfermedad tiene mayor actividad y la discapacidad es
mayor. Además, el riesgo de infección sigue siendo un problema grave en el tratamiento de la RA en países en desarrollo por la inmunodepresión que
conlleva el uso de glucocorticoides y muchos de los DMARD. Por ejemplo, en algunos de esos países, se advierte un incremento sustancial en la
incidencia de tuberculosis en pacientes sometidos a tratamiento de RA, porque es necesario llevar a la práctica métodos más globales y amplios de
detección inicial, así como el uso más liberal de isoniazida en comparación con el observado en países desarrollados. La mayor prevalencia de las
hepatitis B y C, así como del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en estas naciones en desarrollo también impone graves problemas. Se ha
observado reactivación de la hepatitis viral con el uso de algunos DMARD, como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a los antirretrovirales puede
limitar el control de la infección por VIH y, con ello, la selección de tratamientos a base de DMARD.
A pesar de los graves problemas comentados, el médico debe intentar el tratamiento temprano de la RA en los países en desarrollo con los recursos
con que cuente. Es posible obtener de modo razonable hidroxicloroquina, sulfasalazina y metotrexato en todo el mundo y se pueden utilizar como
fármacos únicos o en combinación con otros más. En países desarrollados, va en aumento el uso de agentes biológicos y también en otras zonas
diversas, aunque su empleo es frenado por el alto costo; los protocolos nacionales restringen su uso y subsisten las preocupaciones por el riesgo de
infecciones por microorganismos oportunistas.
RESUMEN
La estrategia terapéutica para la RA ha revolucionado de forma impresionante por la ampliación del conocimiento sobre su patogenia y su
tratamiento. Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación con los que se obtenían antes de contar con modificadores
biológicos; hoy en día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo observado en épocas pasadas puede evitar la discapacidad
notable y seguir en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modificaciones del entorno. La necesidad de tratamiento oportuno e intensivo
de RA y también visitas frecuentes de vigilancia de la farmacoterapia, tiene consecuencias para el sistema de atención de la salud. Los médicos
familiares o de atención primaria y los reumatólogos deben estar preparados para trabajar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos
de la mejor práctica. En muchas situaciones, los reumatólogos han modificado sus técnicas de una manera que concede prioridad absoluta a las
consultas de todo paciente recién diagnosticado con artritis inflamatoria temprana.
RESUMEN
La estrategia terapéutica para la RA ha revolucionado de forma impresionante por la ampliación del conocimiento sobre su patogenia y su
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tratamiento. Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación con los que se obtenían antes de contar con modificadores
biológicos; hoy en día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo observado en épocas pasadas puede evitar la discapacidad
notable y seguir en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modificaciones del entorno. La necesidad de tratamiento oportuno e intensivo
de RA y también visitas frecuentes de vigilancia de la farmacoterapia, tiene consecuencias para el sistema de atención de la salud. Los médicos
familiares o de atención primaria y los reumatólogos deben estar preparados para trabajar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos
de la mejor práctica. En muchas situaciones, los reumatólogos han modificado sus técnicas de una manera que concede prioridad absoluta a las
consultas de todo paciente recién diagnosticado con artritis inflamatoria temprana.
Los regímenes terapéuticos de la RA se han tornado cada vez más complejos al ampliarse de modo rápido los elementos de los recursos terapéuticos.
Es necesario que el médico familiar y el reumatólogo por igual vigilen con gran cuidado a los pacientes sometidos a dichos tratamientos, para llevar al
mínimo el peligro de efectos adversos e identificar de manera rápida cualquier complicación de la inmunodepresión crónica. Asimismo, la prevención
y el tratamiento adecuados vinculados con la RA, como la cardiopatía isquémica y la osteoporosis, posiblemente se beneficien de la práctica
“conjunta”, ante la utilidad de la atención multidisciplinaria.
Es importante que no cesen las investigaciones que busquen nuevos tratamientos de mayor eficacia y con mejores características de inocuidad y que
investiguen estrategias terapéuticas que permitan controlar a la enfermedad con mayor rapidez y alcanzar un estado cercano a la remisión. Sin
embargo, es posible que la prevención y la curación de la RA necesiten de adelantos y ampliación de los conocimientos de la patogenia del trastorno.
Los conocimientos pueden provenir de estudios genéticos que identifiquen vías de suma importancia en los mecanismos de la inflamación articular.
Igualmente ambicioso sería alcanzar la meta de identificar biomarcadores que permitirán la práctica de medicina personalizada para la atención de
sujetos con artritis reumatoide.
LECTURAS ADICIONALES
CATRINA AI et al .: Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Nature Rev Rheumatol 10:645, 2014.
ERICKSON AR et al .: Clinical features of rheumatoid arthritis, in Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology , 10th ed, Firestein GS et al . (eds).

Philadelphia, Elsevier, 2017, pp 1167–1186.
MCINNES IB, SCHETT G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 365:2205, 2011. [PubMed: 22150039]
MORELAND LW et al .: A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus methotrexate plus etanercept in early aggressive
rheumatoid arthritis: The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum 64:2824, 2012. [PubMed: 22508468]
SINGH JA et al .: 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 68:1, 2016.
[PubMed: 26545940]
YARWOOD A, HUIZINGA TW, WORTHINGTON J: The genetics of rheumatoid arthritis: Risk and protection in different stages of the evolution of RA.
Rheumatology (Oxford) 55:199, 2016. [PubMed: 25239882]

Capítulo 351 - Artritis Reumatoide

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Hidroxicloroquina 200400 mg/día, VO Daño retiniano Náusea Exploración de los ojos Estudios del fondo

Sulfasalazina Inicial: 500 mg VO 2 veces al día Granulocitopenia Náusea Valores de CBC, LFT y CBC c/2 a 4 semanas

Metotrexato 1025 mg c/semana VO o por vía Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC, concentración

Leflunomida 1020 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina, LFT

Inhibidores de Infliximab: 3 mg/kg por vía IV en las Riesgo de Reacción Cutirreacción con PPD LFT periodico

Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera semana farmacoinducido inyección Vigilar reacciones en

Abatacept Dosis basada en el peso: Riesgo de Cefalea Cutirreacción con PPD Vigilar en busca de

Anakinra 100 mg SQ al día Riesgo de Reacción en el Cutirreacción con PPD CBC c/mes durante 3

Rituximab 1 000 mg por vía IV × 2 en los días 0 y 14 Riesgo de Exantemas CBC CBC a intervalos

Tocilizumab 48 mg/kg Riesgo de Cutirreacción con PPD CBC y LFT a

Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y

Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y

ERICKSON AR et al .: Clinical features of rheumatoid arthritis, in Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology , 10th ed, Firestein GS et al . (eds).

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Hidroxicloroquina 200­400 mg/día, VO Daño retiniano Náusea Exploración de los ojos Estudios del fondo

Sulfasalazina Inicial: 500 mg VO 2 veces al día Granulocitopenia Náusea Valores de CBC, LFT y CBC c/2 a 4 semanas

Metotrexato 10­25 mg c/semana VO o por vía Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC, concentración

Leflunomida 10­20 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina, LFT

Inhibidores de Infliximab: 3 mg/kg por vía IV en las Riesgo de Reacción Cutirreacción con PPD LFT periodico

Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera semana farmacoinducido inyección Vigilar reacciones en

Abatacept Dosis basada en el peso: Riesgo de Cefalea Cutirreacción con PPD Vigilar en busca de

Anakinra 100 mg SQ al día Riesgo de Reacción en el Cutirreacción con PPD CBC c/mes durante 3

Rituximab 1 000 mg por vía IV × 2 en los días 0 y 14 Riesgo de Exantemas CBC CBC a intervalos

Tocilizumab 4­8 mg/kg Riesgo de Cutirreacción con PPD CBC y LFT a

Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y

Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y

ERICKSON AR et al .: Clinical features of rheumatoid arthritis, in Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology , 10th ed, Firestein GS et al . (eds).

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Hidroxicloroquina 200400 mg/día, VO Daño retiniano Náusea Exploración de los ojos Estudios del fondo

Metotrexato 1025 mg c/semana VO o por vía Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC, concentración

Leflunomida 1020 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina, LFT

Tocilizumab 48 mg/kg Riesgo de Cutirreacción con PPD CBC y LFT a