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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e

Capítulo 351: Artritis reumatoide

Ankoor Shah; E. William St. Clair

INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por
poliartritis simétrica y periférica y es la forma más común de artritis inflamatoria crónica. Como la artritis reumatoide activa persistente
ocasiona a menudo destrucción ósea y del cartílago articular con incapacidad funcional, es vital el diagnóstico y tratamiento temprano e
intensivo de la enfermedad antes de que sobrevenga el daño. La artritis reumatoide es una enfermedad sistémica que puede
acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis,
neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas, que deben tratarse en consecuencia.

Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los últimos 20 años han revolucionado los paradigmas
contemporáneos para el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Se utilizan sistemáticamente junto con el factor reumatoide, los
anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP, cyclic citrullinated peptides) como biomarcadores de importancia
diagnóstica y pronóstica. Los progresos en las técnicas de imagen han ampliado la capacidad del clínico para detectar inflamación
articular y destrucción en RA. Los aspectos teóricos de la enfermedad han evolucionado de modo importante, con la identificación de
nuevos genes vinculados con la entidad patológica y de vías moleculares en la patogenia. Se ha apreciado la importancia relativa de los
mecanismos mencionados, con los beneficios detectados de la nueva clase de tratamientos biológicos altamente individualizados y a
base de moléculas pequeñas. A pesar de estos progresos, los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes de la enfermedad
siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención.

En los últimos 20 años, han sucedido mejorías notables en los puntos finales de la enfermedad. En el presente, hay una frecuencia cada
vez menor de las descripciones históricas de artritis invalidante. Gran parte de los avances se atribuye a los mayores recursos terapéuticos
y la adopción de la intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas actitudes de los médicos
de atención primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un especialista reumatólogo, para el
diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores resultados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años de
edad, para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y
bolsas sinoviales. El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que desaparece con la
actividad física. De modo característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies. Los datos iniciales de la
afectación articular pueden ser: monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular (más de cinco
articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. En el comienzo, en algunos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación
de muy pocas articulaciones para clasificar el cuadro como artritis reumatoide y así surge la artritis inflamatoria indiferenciada. Las
personas con esta variante de la enfermedad que muy probablemente serán diagnosticadas con ella en fecha ulterior, tienen un número
importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor reumatoide (RF, rheumatoid factor) en suero o
anticuerpos anti-CCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.

Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas
(MCP, metacarpo phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 351-1). En la enfermedad, también
puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser manifestación de
osteoartritis concomitante. El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que disminuya el arco
de movimiento, aminore la potencia de prensión y hace que los dedos asuman posturas de contractura. La destrucción progresiva de las

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articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. La desviación cubital es consecuencia de la
subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las
articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”), flexión de la articulación PIP con hiperextensión de
la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera articulación MCP con hiperextensión de la primera
articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de daño de los tendones,
cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis
del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado
de piano” de la apófisis estiloides de ese hueso. La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los
pies es un signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular surge más tarde la inflamación crónica del tobillo y las regiones
mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el llamado pie planovalgo (“plano”). Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los
hombros, suelen alterarse ya en la fase establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años
desde el comienzo.

FIGURA 351-1
Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales en la artritis reumatoide. (© 2018, Cortesía del American
College of Rheumatology Image Bank.)

La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva y
disfunción neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de ambas
vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera vértebra cervical sobre la segunda. La
prevalencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los pacientes. A diferencia de las
espondiloartritis (cap. 355), la artritis reumatoide rara vez altera las columnas torácica y lumbar. Las anomalías radiográficas de la
articulación temporomandibular surgen con frecuencia en personas con la entidad patológica, pero rara vez ocasionan síntomas
importantes o deficiencias funcionales.

Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de inflamación articular (fig. 351-2) aparecen
manifestaciones extraarticulares hasta en 40% de los pacientes, incluso antes del inicio de la artritis. Los pacientes con mayor propensión
a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en
suero o anticuerpos contra CCP. Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nódulos subcutáneos, síndrome de
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Sjögren secundario, nódulos pulmonares y anemia. Investigaciones recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de
(por lo menos) algunas manifestaciones extraarticulares, en particular el síndrome de Felty y la vasculitis.

FIGURA 351-2
Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide.

En las secciones siguientes, se describen con algún detalle las características sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis
reumatoide.

SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

Los signos y los síntomas de este tipo incluyen pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y en los casos más graves,
caquexia; éstos casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de síntomas articulares. Por lo
regular, la presencia de fiebre >38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis sistémica
(véase adelante) o infección.

NÓDULOS

En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el
epítopo compartido vinculado con la enfermedad (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de
erosiones articulares. Estudios de cohorte más recientes sugieren una reducción en la prevalencia de nódulos subcutáneos, quizá

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relacionada con el tratamiento más temprano y con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad. Los nódulos, al ser palpados,
tienen consistencia firme y no son dolorosos; están adheridos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales y aparecen en zonas del
esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazo, prominencias sacras y tendón de Aquiles. También pueden
manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. De forma característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de
un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.

SÍNDROME DE SJÖGREN

El síndrome secundario de Sjögren (cap. 354) se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras
conjuntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de Sjögren.

MANIFESTACIONES PULMONARES

La pleuritis, es la manifestación pulmonar más común de RA, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame.
El derrame pleural tiende a ser exudativo con cantidades mayores de monocitos y neutrófilos. La variante de neumopatía intersticial (ILD,
interstitial lung disease) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y falta progresiva de aire
(disnea). La ILD puede vincularse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una mayor actividad patológica,
aunque se puede diagnosticar incluso en 3.5% de pacientes antes de que se manifiesten los síntomas articulares. Estudios recientes han
demostrado la prevalencia general de ILD en artritis reumatoide de hasta 12%. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos
de CT de alta resolución del tórax, que muestra opacificación infiltrativa en la periferia de ambos pulmones. La neumonía intersticial usual
(UIP, usual interstitial pneumonia) y la neumonía intersticial inespecífica (NSIP, non-specific interstitial pneumonia) son los principales
patrones histológicos y radiológicos de la ILD. La UIP causa cicatrización progresiva de los pulmones que produce cambios en la CT de
tórax con un patrón en panal de abejas en la periferia y en las porciones inferiores de los pulmones. Por el contrario, los cambios
radiográficos más comunes en NSIP son opacidades bilaterales y relativamente simétricas, en vidrio despulido, con un patrón reticular
fino asociado con disminución de volumen y bronquiectasias por tracción. En ambos casos, en las pruebas de función pulmonar, se
advierte un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la capacidad de difusión del monóxido
de carbono (DLCO). La presencia de ILD conlleva un mal pronóstico, que se asocia con incremento de 10% en la mortalidad. El pronóstico
no es tan insatisfactorio como el de la fibrosis pulmonar idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la ILD, que es
consecuencia de RA, reacciona de manera más favorable que la ILD idiopática, a los inmunodepresores (cap. 287). Los nódulos
pulmonares pueden ser solitarios o múltiples. El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se
caracteriza por la aparición de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio. Otros signos pulmonares menos habituales
incluyen bronquiolitis y bronquiectasias.

MANIFESTACIONES CARDIACAS

La afectación de corazón más frecuente se localiza en el pericardio. Sin embargo, en <10% de los sujetos con RA aparecen manifestaciones
clínicas de la pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación pericárdica prácticamente en 50% de estos pacientes,
por medio de ecocardiograma o en estudio de necropsia. La cardiomiotomía, que constituye otra manifestación clínicamente importante
de RA, puede ser consecuencia de la miocarditis necrosante o la granulomatosa, de arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica.
Asimismo, dicha alteración puede ser subclínica y se identifica sólo por ecocardiografía o MRI del corazón. En contadas ocasiones el
miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar infiltrado por amiloide. El reflujo mitral constituye la valvulopatía más común en RA y
tiene una frecuencia mayor que la observada en la población general.

VASCULITIS

En forma típica la vasculitis reumatoide (cap. 356) aparece en personas con enfermedad muy duradera, positividad de RF en suero, e
hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última década, a <1% de los pacientes. Los signos
cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y
dolorosas de extremidades inferiores. Las úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se pueden
tratar con buenos resultados con inmunodepresores (que obligan al uso de citotóxicos en casos graves) y también por injertos de piel. Tal
vez surjan polineuropatías sensitivomotoras, como la mononeuritis múltiple, junto con la vasculitis reumatoide sistémica.

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
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En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y es la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia
corresponde al de la inflamación y también se relaciona con las concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) y
velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuentos mayores de plaquetas, porque
se trata de un reactivo de fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos inmunitarios.

El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los pacientes,
aunque la incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica más intensiva de las artropatías. De manera típica, afecta
en las etapas tardías de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia de linfocitos granulares
grandes T (T-LGL, T cell large granular lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial similar y a menudo aparece junto con
RA. La T-LGL se caracteriza por proliferación clonal crónica inconstante de células LGL, que ocasiona neutropenia y esplenomegalia. A
diferencia de lo observado en el síndrome de Felty, la T-LGL puede aparecer de manera temprana en la evolución de RA. La leucopenia
independiente de tales trastornos es poco común y por lo regular proviene de la farmacoterapia.

LINFOMA

Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA en
comparación con lo observado en la población general. El tipo histopatológico más común de linfoma es el difuso de linfocitos B grandes.
El peligro de que surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad patológica (de la enfermedad) o el síndrome de Felty.

ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES

Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la
mortalidad del trastorno. Es importante mencionarlos porque modifican el tratamiento de la enfermedad crónica.

Enfermedades cardiovasculares

Son la causa más frecuente de muerte en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de aterosclerosis carotídea es mayor
en las personas que tienen dicho padecimiento que en la población general, incluso después de controlar los factores comunes de riesgo
cardiaco, como hipertensión, obesidad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, la insuficiencia cardiaca congestiva (que
incluye disfunción sistólica y diastólica) aparece con frecuencia casi dos veces mayor en personas con RA que en la población general. La
presencia de concentraciones mayores de marcadores inflamatorios séricos al parecer confiere mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular en dicha población.

Osteoporosis

La osteoporosis es más frecuente en personas con RA que en la población de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son de 20 a
30%. El “entorno” inflamatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al
activar los osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores, como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la
inmovilidad por la discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la articulación coxofemoral en los individuos con RA y
representan elementos anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa de mortalidad con dicha enfermedad.

Hipoandrogenismo

Los varones y las posmenopáusicas con artritis reumatoide tienen menores concentraciones séricas medias de testosterona, hormona
luteinizante (LH, luteinizing hormone) y dehidroepiandrosterona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en comparación con las poblaciones
testigo. Por tal razón, se planteó la hipótesis de que el hipoandrogenismo interviene en la patogenia de la RA o sea consecuencia de la
respuesta inflamatoria crónica. También es importante saber que las personas que reciben por largo tiempo glucocorticoides pueden
presentar hipoandrogenismo, por inhibición de la secreción de LH y hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone) por
la hipófisis. Los niveles bajos de testosterona pueden culminar en osteoporosis, y por tal razón, los varones con hipoandrogenismo
pueden ser considerados como elegibles para recibir andrógeno como medio de reposición.

EPIDEMIOLOGÍA

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La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1% de la población de adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha
disminuido la incidencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con la enfermedad viven más tiempo. La
incidencia y la prevalencia de RA varían con la localización geográfica, en sentido global y en algunos grupos étnicos dentro de un país (fig.
351-3). Por ejemplo, en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de prevalencia
cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en límites
de 0.2 a 0.4%.

FIGURA 351-3
Tasas de prevalencia global de artritis reumatoide (RA) con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos
relacionados con RA. Las mutaciones del antígeno leucocítico humano (HLA)-DRB1 aparecen de forma global, pero algunos alelos se han
vinculado con RA sólo en algunos grupos étnicos.

A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una
proporción de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de investigaciones de RA en algunos países de Latinoamérica y África indican un
predominio todavía mayor de la enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1. Ante dicha
preponderancia del género femenino, se han planteado teorías que explican la participación posible del estrógeno en la patogenia de la
enfermedad. Muchas de las teorías se orientan a la participación de los estrógenos para intensificar la respuesta inmunitaria. Por ejemplo,
algunas investigaciones experimentales han indicado que el estrógeno estimula la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α),
una citocina importante en la patogenia de la RA.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

Por más de 30 años, se ha reconocido que los factores genéticos contribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que
un pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la población general. Sin
embargo, subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos causales de RA. El patrón de
herencia se encuentra en el intervalo de 40 a 50% y tiene casi la misma proporción de individuos con anticuerpos positivos y negativos. El
cálculo de la influencia genética puede variar de un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno.

Los alelos que confieren de modo indudable el máximo riesgo de RA están dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC,
major histocompatibility complex). Se ha calculado que 13% del riesgo genético de RA se encuentra en el interior de dicho locus. Gran
parte del riesgo (probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLA-DRB1 que codifica la molécula en la cadena β de

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MHCII. Los alelos de HLA-DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de aminoácidos en posiciones 70-74 en las
terceras regiones hipervariables de la cadena de HLA-DRβ, llamada epítopo compartido (SE, shared epitope). La persona que porta los
alelos SE genera anticuerpos contra CCP y muestra un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA-DRB1 conllevan un elevado riesgo de
enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más moderado (*0101, *0404, *1001 y *0901). Como aspecto adicional, se observa
variación regional. Por ejemplo, en Grecia, en que la frecuencia de RA al parecer es menor que la que prevalece en países del occidente de
Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con el alelo SE *0101. En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a
70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predominantes en dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar
la enfermedad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, coreanos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la
sensibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en que la prevalencia de
RA puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE *1042. El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es menor en afroestadounidenses
e hispanoestadounidenses que en personas con antepasados europeos.

Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic wide association studies) han permitido la identificación de algunos
genes sin relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un
solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades complejas,
como la artritis reumatoide. Dentro del genoma humano, se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten en 3 000
millones de pares de bases. Por norma, los GWAS identifican sólo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya frecuencia es >5%
en la población general.

De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los estudios GWAS en RA. En primer lugar, algunos de los loci que no
pertenecen a MHC identificados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un efecto pequeño en tal variable (riesgo); también contribuyen
al riesgo de que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico y esclerosis
múltiple. En segundo lugar, aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en personas con anticuerpos positivos
contra CCP, se conocen algunos loci de riesgo que son peculiares de la enfermedad sin anticuerpos contra CCP. En tercer lugar, los alelos
de riesgo varían de un grupo étnico a otro. En cuarto lugar, los loci de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican proteínas que
intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, los alelos de riesgo identificados por GWAS sólo explican en la
actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifiquen variantes raras de otras clases de variantes de DNA como
las que se observan en el número de copias que contribuyen en grado significativo al modelo de riesgo global.

En fecha reciente, datos atribuibles a SNP obtenidos de un metaanálisis de GWAS indicaron sustituciones de aminoácidos en el locus de
MHC vinculado independientemente con el riesgo de RA, situado en las posiciones 11, 71 y 74 en HLA-DRβ1; la posición 9 de HLA-B y la
posición 9 de HLA-DPβ1. Los aminoácidos en posiciones 11, 71 y 74 están en el surco de unión antigénica de la molécula de HLA-DRβ1, lo
cual destaca que las posiciones 71 y 74 formaron parte del epítopo original “compartido”.

Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA, está el gen que codifica la proteína tirosina fosfatasa
fuera del receptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable de un paciente a otro en diferentes partes de Europa (p. ej., de 3 a
10%), pero no se le identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 codifica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que
regula la función de linfocitos T y B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una ganancia de función en la proteína que,
según hipótesis, culminaría en la selección anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, y al parecer se vincula
exclusivamente con una enfermedad con positividad de anticuerpos contra CCP. Otro alelo de riesgo que codifica una enzima que
interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algunos planteamientos, interviene en la aparición y evolución de
anticuerpos contra antígeno citrulinado, es el gen de peptidil arginina deiminasa de tipo IV (PADI4). Sólo en poblaciones asiáticas el
polimorfismo de dicho gen se ha vinculado con RA. En fecha reciente se demostró polimorfismo en la apolipoproteína M (APOM) en
población de Asia oriental con incremento en el riesgo de artritis reumatoide y dislipidemias, independiente de la actividad de la artritis
reumatoide.

La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar
un vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a mostrar la enfermedad. Los mecanismos más estudiados incluyen las
modificaciones de histona después de traducción, y la metilación de DNA. Son escasos los estudios de fenómenos epigenéticos, pero se
ha demostrado que los perfiles de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y también son diferentes en
pacientes con osteoartritis. Los microRNA son fragmentos de RNA no codificante que funcionan como reguladores postranscripcionales
de la expresión génica y representan mecanismos epigenéticos adicionales que podrían influir en las respuestas celulares. Se han
identificado varios microRNA que contribuyen al fenotipo activado de los fibroblastos sinoviales, como miR146a o miR155.
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FACTORES DEL ENTORNO

Además de la predisposición genética se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores del entorno y de ellos, el
más reproducible es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos han demostrado que tal adicicón confiere un riesgo
relativo de que aparezca RA, de 1.5 a 3.5. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo de casi 2.5 veces mayor, de
presentar RA, riesgo que persiste incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo que fuma está expuesto a un
riesgo significativamente mayor de RA que su gemelo monocigoto, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el que no fuma. Como
dato interesante el riesgo proveniente del tabaquismo se centra casi exclusivamente en RF y en enfermedad con anticuerpos contra CCP
positivos. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud,
mejore la actividad patológica.

Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el
suero de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr
virus), han generado enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años en el
hospedador y vinculación frecuente con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo IgG contra antígenos de EBV en
sangre periférica y saliva son notablemente más abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha detectado DNA de
EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos con RA. Las pruebas de dichos vínculos en gran medida son circunstanciales
y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección como causa de la artritis reumatoide.

Estudios recientes sugieren que la periodontitis puede participar en la patogenia de la artritis reumatoide. Múltiples estudios
proporcionan evidencia de un vínculo entre la artritis reumatoide con anticuerpos positivos contra CCP, el tabaquismo, enfermedad
periodontal y el microbioma bucal, en específico Porphyromonas gingivalis. Se ha emitido la hipótesis de que la respuesta inmunitaria
contra P. gingivalis puede desencadenar el desarrollo de artritis reumatoide y que la inducción de los anticuerpos contra CCP es
consecuencia de la citrulinación de residuos de arginina en tejidos humanos por acción de la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD). P.
gingivalis es la única bacteria bucal conocida que porta esta enzima. Algunos estudios han demostrado una relación entre los anticuerpos
circulantes contra P. gingivalis y la artritis reumatoide, así como la relación entre esos anticuerpos y los familiares de primer grado con
riesgo para esta enfermedad.

HISTOPATOLOGÍA
La RA afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las superficies
articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las articulaciones, ésta queda
enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago
articular; se compone de dos tipos celulares que son los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de
fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen los componentes más abundantes y producen los compuestos estructurales de las
articulaciones, que abarcan colágeno, fibronectina y laminina, así como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa
que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido
conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial, a través de la membrana sinovial y
de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un
glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del cartílago
articular.

Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el
adelgazamiento del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus, una
membrana celular engrosada que contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la granulación que
invade el cartílago y el hueso subyacente. El infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos celulares: linfocitos T y B,
plasmacitos, células dendríticas, células cebadas y en menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30 a 50% de la infiltración
y otras células explican el resto; la organización topográfica de éstos es compleja y varía de un paciente a otro con RA. Muy a menudo, los
linfocitos están organizados de manera difusa entre las células “residentes” hísticas; sin embargo, en algunos casos, los linfocitos B y T y
las células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folículos linfoides y estructuras similares a centros germinales. Los
factores de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de vasos sanguíneos nuevos en la capa

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sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos
infiltrantes y el tejido sinovial en expansión.

El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se
identifica por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la
zona limítrofe de pannus y hueso y al final forma lagunas de resorción. Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en que la
membrana sinovial se inserta en la superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde de cartílago articular y en los
sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas. Dicho fenómeno posiblemente explica por qué las erosiones en huesos suelen
aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP yuxtapuestos a los sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y
membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en articulaciones con inflamación activa. Se ha
acompañado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis de huesos y puede ser consecuencia de inflamación
de la cavidad de la médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan en la forma de alteraciones de
señales en la médula ósea junto a las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica, indica que tienen abundante agua y
poca grasa y son compatibles con tejido inflamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen ser el fenómeno
anticipatorio de las erosiones de hueso.

La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la
membrana sinovial inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que
se caracteriza por la acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, en años recientes, el concepto de patología articular
en RA se ha ampliado de modo que incluya la cavidad de la médula ósea. Por último, la osteoporosis generalizada que es consecuencia
del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo es una tercera modalidad de osteopenia observada en pacientes de RA.

El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenos, proteoglucanos y otras proteínas; está
organizado en cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio, profundo y calcificado y los condrocitos
constituyen la única célula que compone dichas capas. En los estudios originales, se consideraba que el cartílago es tejido inerte, pero se
sabe que es tejido altamente reactivo y que reacciona a los mediadores de inflamación y factores mecánicos los que, a su vez, alteran el
equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas al
pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de proteoglucano, que es más identificable en las zonas
superficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifiesta en la zona pericondrocítica y en regiones vecinas
al hueso subcondral.

PATOGENIA
Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores
genéticos, ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una transgresión de la autotolerancia (fig. 351-
4). No se han dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales que alteran
el sistema inmunitario. Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados de la imagen molecular de los
mecanismos en que se basan las respuestas inflamatorias crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso.

FIGURA 351-4
Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno
pueden inducir la aparición de artritis reumatoide (RA) con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos T
CD4+ se activan por intervención de células presentadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el
antígeno del péptido de complejo de histocompatibilidad de clase II (MHC) (señal 1) con estimulación conjunta a través de la vía de CD28-
CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría, los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden estimular todavía más la
activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1 y TH17 y cada uno tiene
características propias de citocinas. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los linfocitos B y, de ellos, algunos están destinados a
diferenciarse en plasmocitos productores de autoanticuerpos. Complejos inmunitarios, posiblemente compuestos de factores
reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro de la articulación y activar la vía
del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos sinoviales (M) y los fibroblastos (SF)
para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y este último factor incrementa el
número de moléculas de adherencia en las células endoteliales y así induce la penetración de leucocitos en la articulación. También

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estimula la producción de otros mediadores inflamatorios, como las interleucinas 1 (IL-1), IL-6 y el factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF). El TNF-α también tiene una función decisiva para regular el equilibrio entre la osteólisis y la
osteogénesis; incrementa la expresión dickkopf-1 (DKK-1) para después internalizar los receptores de Wnt en precursores de osteoblastos.
Wnt es un mediador soluble que induce la osteoblastogénesis y la formación de hueso. En la artritis reumatoide, queda inhibida la
formación de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la acción de las mayores concentraciones de DKK-1. El TNF-α, además de impedir
la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí mismo no basta para inducir la diferenciación de precursores
de osteoclastos (Pre-OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a
contar con el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el activador de receptor del factor nuclear κB (RANKL) que se une a
RANK en la superficie de Pre-OC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articulación proviene más
bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL
y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de
crecimiento; Ab, anticuerpos.

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En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones o soluciones de continuidad de la autotolerancia. Dicha idea se ha
reforzado por el hallazgo de que autoanticuerpos como los del RF y contra CCP se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos
años antes de que se manifieste y detecte la enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos de acción antigénicos de tales anticuerpos
contra CCP y RF no se restringen a las articulaciones, y sigue siendo punto de especulación su participación en la patogenia de la
enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se dirigen contra péptidos desaminados, que son consecuencia de la modificación después de la
traducción, por parte de la enzima PADI4. Reconocen reacciones que contienen citrulina en diversas proteínas de matriz como filagrina,
queratina, fibrinógeno y vimentina y aparecen en mayores niveles en el líquido sinovial, que en el suero. Se identifican otros
autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros tipos de artritis. Se ligan a un

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conjunto diverso de autoantígenos que comprenden el colágeno tipo II, gp-39 de cartílago de humanos, agrecan, calpastatina, BiP
(proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa-6-fosfato isomerasa.

En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” a otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las
personas que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por esa razón, se ha
planteado que la exposición a largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas celulares en los pulmones y
estimular la excreción de un neoepítopo capaz de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría la formación de complejos
inmunitarios y la inflamación articular. La exposición a polvo de silicona y aceite mineral que poseen efectos “coadyuvantes” se ha
vinculado también con mayor peligro de que surja RA con anticuerpos contra CCP positivos. De la misma forma, los patógenos
periodontales, como P. gingivalis, pueden tener una función patógena y contribuir a la citrulinación de las proteínas celulares en la
cavidad bucal. Además del posible vínculo entre el microbioma bucal y la artritis reumatoide, los investigadores están poniendo su
atención en la microbiota intestinal y si la alteración de su composición puede predisponer a la enfermedad.

Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. El
sistema inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones microbianas, por medio de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like
receptors). Se conocen unas 10 variantes de TLR en seres humanos que reconocen diversos productos microbianos que incluyen los
lipopolisacáridos de la superficie de las bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus bicatenarios de
RNA(TLR3) y DNA de CpG no metilado, de bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por fibroblastos sinoviales en las
etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus ligandos que incrementan la producción de citocinas proinflamatorias. Tales fenómenos
podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha dilucidado la participación específica de los TLR en la patogenia de la
enfermedad.

La patogenia de RA se basa en el concepto de que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría, éstos
podrían surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que originan un
desequilibrio entre la muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el aparato de señales celulares que disminuyen el umbral de
activación de linfocitos T. De modo similar, la selección alterada del repertorio de linfocitos T en la periferia podría causar “transgresión” o
pérdida de la tolerancia de los linfocitos T. Los datos a favor de tales teorías se han obtenido de estudios de artritis en modelos murinos.
No se ha demostrado que los individuos con RA posean una selección tímica alterada de linfocitos T o anomalías en las vías apoptóticas
que regulan la muerte celular. Es probable que por lo menos la moderada estimulación en el interior de la articulación, causada por el
hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un fenotipo de superficie, indique la exposición antigénica previa y
muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los linfocitos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA
muestran un signo característico (huella) de envejecimiento prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T “vírgenes” o
que no habían tenido contacto con antígenos. En estos estudios, los datos más interesantes han sido la desaparición de las secuencias
teloméricas y la disminución del número de nuevos linfocitos T por el timo. Es un dato desconcertante, pero no se sabe la forma en que
las anomalías generalizadas de linfocitos T desencadenarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis.

Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el correceptor CD4
en la superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el complejo de receptor de
linfocitos T/péptido/MHC durante la activación de linfocitos T. El epítopo compartido en las moléculas de MHC de clase II constituye un
factor de riesgo de RA, y se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la patogenia de la enfermedad. En segundo
lugar, los linfocitos T CD4+ sin memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA, y podrían intervenir por un mecanismo de
“complejo de culpa”. En tercer lugar, se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ son importantes en el comienzo de la artritis en modelos
animales. En cuarto lugar, algunos de los tratamientos orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad.
En conjunto, estas pautas de prueba sugieren que los linfocitos T CD4+ asumen importancia neta en “concertar” la respuesta inflamatoria
crónica en RA. Sin embargo, otros tipos celulares como los linfocitos T CD8+, los citolíticos naturales (NK) y los linfocitos B aparecen en el
tejido sinovial y pudieran influir en las respuestas patogénicas.

En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto intercelular y la liberación de mediadores solubles, los linfocitos T
activados estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos, para generar mediadores proinflamatorios y proteasas
que inducen la respuesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de linfocitos T CD4+ depende de dos
señales: 1) la unión del receptor del linfocito T al péptido-MHC en células presentadoras de antígeno, y 2) la unión de CD28 a CD80/86 en
las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T CD4+ también ayudan a los linfocitos B que a su vez generan anticuerpos que
pudieran inducir más inflamación en la articulación. El modelo previo centrado en linfocitos T para la patogenia de RA se basó en el
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paradigma impulsado por TH1, que se obtuvo de estudios que indicaron que los linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en
los grupos TH1 y TH2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se advirtió que las células TH1 generan, de forma
predominante, interferón γ (IFN-γ); linfotoxina β y TNF-α, en tanto que las células TH2 secretan en forma predominante interleucinas -4, -5,
-6, -10 y -13. El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células TH, la línea TH17 ha revolucionado los conceptos respecto a la
patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos TH17, al exponerlos
al factor transformador de crecimiento β (TGF-β), a IL-1, IL-6 e IL-23. Con la activación los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores
proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6 y el factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófagos (GM-CSF;
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Se han acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de
humanos, de que IL-17 interviene de forma importante no sólo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y
hueso subcondral. No obstante, el secukinumab, un anticuerpo contra los receptores de IL-17 no mostraron beneficio clínico significativo
en estudios clínicos de fase II que incluyeron a pacientes con artritis reumatoide, lo que puso en duda la importancia de IL-17 en la
perpetuación de la inflamación articular en esta enfermedad.

En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para “oponerse” a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por
inmunidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T (Treg)
reguladores, producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la inflamación mediada por mecanismos inmunitarios. Se
caracterizan por la expresión superficial de CD25 y la transcripción del factor de transcripción P3 (FOXP3) y orquestan tolerancia
dominante por medio del contacto con otras células inmunitarias y la secreción de citocinas inhibidoras como TGF-β, IL-10 e IL-35. Al
parecer los linfocitos Treg son heterogéneos y con capacidad de suprimir clases diferentes de las respuestas inmunitarias (TH1, TH2, TH17).
En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos de que el número de Treg es deficiente en comparación con el observado en
testigos sanos y normales. Algunos datos de experimentación sugieren que la actividad supresora de Treg se pierde a causa de la
expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA-4; cytotoxic T lymphocyte antigen 4), pero la naturaleza de los defectos
de Treg en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado.

Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y
estimulan una cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria. Las moléculas señalizadoras y sus “asociados”
de unión en tales vías son el punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para interferir en la transducción de señales y
bloquear tales asas inflamatorias de refuerzo. Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías inflamatorias trascendentales
están los transductores de cinasa Janus (JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT); tirosina cinasa esplénica (Syk); proteínas
cinasas activadas por mitógeno (MAPKs; mitogen-activated protein kinases) y factor κB nuclear (NF-κb). Las vías cruzadas muestran
notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos transductores de señales como JAK3 que se expresan
predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta inflamatoria en RA.

Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica. Ellos dan origen a los
plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los anti-CCP. Los factores reumatoides pueden formar
grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la
liberación de quimiocinas proinflamatorias y quimoatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios que contienen
RF y también los que poseen anticuerpos contra CCP, establecen sinergia con otros mecanismos para exacerbar la respuesta inflamatoria
en la membrana sinovial.

A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante
de citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinflamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales
comprenden TNF-α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro gran tipo celular en dicho
microentorno, generan las citocinas IL-1 e IL-6 así como TNF-α; este último es una citocina indispensable en los aspectos biopatológicos
de la inflamación sinovial. Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales, lo cual estimula la penetración de
leucocitos en el microentorno sinovial, también activa los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de
sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis. Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP,
matrix metallo proteinases) y también otras proteasas encargadas primordialmente de la degradación del cartílago articular.

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La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso. El
receptor activador del ligando κB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) es expresado por las células de
estroma, los fibroblastos sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor, el RANK, en los progenitores de
osteoclastos estimula la diferenciación de estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada por la
osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fingido” del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la
membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF,
macrophage colony-stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados proosteoclastos. Dichas células
precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana “festoneada” característica. Las citocinas,
como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-7, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteoclastogénesis. Los
osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágeno. La
estimulación de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea generalizada y la osteoporosis.

La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el
remodelamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina
proinflamatoria TNF-α interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la excreción de
dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferenciación de osteoblastos y la
formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de superficie celular conocidos
como proteínas vinculadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) y “rizadas” (fz) y estimulan la
proliferación de células. En modelos animales, las mayores concentraciones de DKK-1 se acompañan de menor formación de hueso, en
tanto que la inhibición de DKK-1 protege de daño estructural en la articulación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y
con ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la
resorción y la formación de hueso.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis
de laboratorio y estudios radiográficos aportan información complementaria importante. En 2010, en el intento por lograr la colaboración
entre el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los criterios de
clasificación de la RA del ACR de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con el objeto de identificar a pacientes que podrían
beneficiarse de la introducción temprana del tratamiento “modificador de la enfermedad” (cuadro 351-1). La aplicación de los criterios
recién revisados genera una puntuación de 0 a 10 y la puntuación ≥6 cumple con las exigencias o normas para definir la RA. Los nuevos
criterios de clasificación difieren en algunos renglones de los antiguos. Incluyen una prueba positiva de anticuerpos contra péptidos
citrulinados cíclicos como una sola entidad que conlleva mayor especificidad para el diagnóstico de la enfermedad en comparación con la
prueba positiva de factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman en consideración si el paciente muestra nódulos
reumatoides o daño articular en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara vez se producen en la etapa incipiente de RA. Es
importante destacar que los nuevos criterios del ACR-EULAR de 2010 son “criterios de clasificación” a diferencia de los “criterios
diagnósticos” y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la
modalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente. La presencia de erosiones articulares en las radiografías o nódulos
subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento.

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CUADRO 351-1
Criterios de clasificación de la artritis reumatoide

    PUNTUACIÓN

Afectación de articulaciones Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0
2-10 articulaciones grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carpos) 2
4-10 articulaciones pequeñas 3
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5

Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0

Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN) 2
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN) 3

Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0

CRP o ESR anormales 1

Duración de los síntomas <6 semanas 0

≥6 semanas 1

Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica
definida que no se puede explicar por otra enfermedad. La puntuación >6 cumple con las condiciones para declarar al cuadro como RA definida.

ACPA, anticuerpos contra péptidos citrulinados; CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP, proteína C reactiva; ESR, velocidad de eritrosedimentación; IP,
articulación interfalángica; MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación metatarsofalángica; PIP, articulación interfalángica proximal; RF,
factor reumatoide; ULN, límite normal alto.

Fuente: D Aletaha et al.: Arthritis Rheum 62:2569, 2010.

DATOS DE LABORATORIO
Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores
inflamatorios inespecíficos como la velocidad de eritrosedimentación o de la proteína C reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos
anti-CCP en suero para diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de especificidad diagnóstica
y puede surgir junto con otros cuadros inflamatorios crónicos en los cuales la artritis se destaca entre las manifestaciones clínicas.

En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a
menudo los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA; como
consecuencia, aunque no se le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad. También se le identifica en otras conjuntivopatías
como el síndrome primario de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II y también en infecciones
crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico puede detectarse en 1 a 5% de la
población sana.

La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene, en promedio, la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide, para el
diagnóstico de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra
CCP al inicio de la artritis inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis. También hay utilidad mayor en las
pruebas para detectar la presencia de RF y anticuerpos anti-CCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF positivo, pero anticuerpos
anti-CCP negativos y viceversa. La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos anti-CCP conlleva importancia pronóstica y en ella los
anticuerpos contra CCP muestran la mayor eficacia para anticipar resultados peores.

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ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL

De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado inflamatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido puede
variar mucho pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/µL, en comparación con el recuento de leucocitos <2 000 células/µL en un
cuadro no inflamatorio como la osteoartritis. A diferencia del tejido sinovial, el tipo celular predominante en el líquido sinovial es el
neutrófilo. Desde el punto de vista clínico, el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confirmar la presencia de la artritis
inflamatoria (a diferencia de la osteoartritis), en tanto que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cristales, como
en la gota o la pseudogota (cap. 365).

ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES

Estos estudios constituyen un recurso útil para el diagnóstico de RA y también para seguir la evolución del daño articular. La modalidad
más común es la radiografía simple, pero con ella es escasa la visualización de las estructuras óseas y las deducciones en cuanto al estado
del cartílago articular con base en el angostamiento del espacio interarticular. La MRI y las técnicas ecográficas tienen la utilidad adicional
de detectar cambios en partes blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo, poseen mayor sensibilidad para identificar
anomalías óseas. En la práctica, el clínico casi siempre depende de las radiografías simples para el diagnóstico y la vigilancia de las
articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos elegidos, la MRI y la ecografía aportan más datos diagnósticos que orientarán en las
decisiones clínicas. La angiografía musculoesquelética con Doppler de potencia se utiliza cada vez más en la práctica reumatológica para
detectar sinovitis y erosión ósea.

Radiografías simples

De forma clásica, en la artritis reumatoide el signo radiográfico inicial es la osteopenia periarticular. Sin embargo, en la práctica tal signo
es difícil de identificar en las radiografías simples y en particular con las nuevas radiografías digitalizadas. Otros datos en las radiografías
simples incluyen edema de partes blandas, disminución simétrica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a menudo en el
carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos, en primer lugar se buscan signos en la cara lateral del quinto MTP pero
también puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP. Los estudios radiográficos de RA en fase avanzada pueden
detectar signos de destrucción intensa que incluyen subluxación y colapso articulares (fig. 351-5).

FIGURA 351-5
Radiografías en que se advierte la progresión de erosiones en la articulación interfalángica proximal. (© 2018, Cortesía del American
College of Rheumatology.)

MRI

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Ésta posee mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea.
Dichas anomalías en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modificaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado
como un signo incipiente de la artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite identificar la aparición
ulterior de erosiones en las radiografías simples y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la práctica diaria son su costo y
disponibilidad.

Ecografía

La ecografía, que incluye la variante Doppler de color, tiene la capacidad de detectar más erosiones que las radiografías simples, en
particular, en articulaciones fácilmente accesibles. Detecta con bastante certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos
intraarticulares que denota inflamación. La experiencia del técnico es determinante en la utilidad de la ecografía; tiene la ventaja de que
se puede llevar el equipo con facilidad, no presenta el inconveniente de radiación y es menos costosa en comparación con la MRI, factores
que la tornan atractiva como instrumento clínico.

EVOLUCIÓN CLÍNICA
La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores, como la edad de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej.,
manifestaciones extraarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes, todo lo cual hace de ella una entidad patológica
verdaderamente heterogénea. No hay una forma sencilla de anticipar el curso clínico. Es importante saber que incluso 10% de los
pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los criterios de clasificación de RA propios de ACR pasará por una fase de remisión
espontánea en un lapso de 6 meses (en particular, pacientes seronegativos). Sin embargo, la mayor parte de los sujetos mostrará
características de actividad patológica persistente y progresiva que se activará y desactivará en cuanto a la intensidad con el paso del
tiempo. Una minoría de enfermos muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de artritis inflamatoria, intercalados con
periodos de inactividad patológica. Por último, a veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en unos cuantos enfermos
con evolución inexorable de artropatía erosiva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente en la época actual.

La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el paso
del tiempo, en casos de falta de control de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia
del componente vinculado con la acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el componente relacionado con
el daño articular, causado por los efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de cartílago y hueso. En la etapa
incipiente, la magnitud de la inflamación articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto que en etapas
ulteriores, el grado de daño articular es el factor contribuyente predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los sujetos
con RA no puede trabajar 10 años después de haber comenzado la enfermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras
mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de tratamientos más nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas.

La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el origen más
frecuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de 7 años en varones y 3
años en mujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la supervivencia son los que
muestran afectación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel educativo bajo y utilización de
prednisona por largo tiempo.

TRATAMIENTO
TRATAMIENTO

Artritis reumatoide

La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA refleja la “carga” global de inflamación y es la variable que más influye
en las decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante de
discapacidad funcional en las fases incipientes del trastorno. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la actividad de
la enfermedad clínica. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de
articulaciones afectadas, la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de dolor, las
concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de un cuestionario

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autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con una variable de respuesta dicotómica. Los criterios de mejoría según
el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para comparar la proporción de personas que reaccionaron, entre
los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la DAS (Disease Activity Score); el SDAI, K (Simplified Disease Activity Index) y el CDAI
(Clinical Disease Activity Index) constituyen índices continuos de actividad de la enfermedad. Estas calificacioes se utilizan cada vez más
en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la respuesta al tratamiento.

Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panorama terapéutico en la RA e incluyen: 1) el empleo del metotrexato como
fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), y de primera elección para tratar
RA incipiente; 2) la obtención de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden utilizar solos o en combinación con el
metotrexato, y 3) la superioridad probada de los regímenes combinados con DMARD en comparación con el metotrexato solo. Los
fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales: antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-
inflammatory drugs); glucocorticoides, como la prednisona y la metilprednisolona; fármacos habituales como los DMARD y DMARD
biológicos (cuadro 351-2). En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el metotrexato, pero en
muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD que pueden variar en sus componentes durante el transcurso del
tratamiento, según las fluctuaciones en la actividad de la enfermedad y la aparición de efectos tóxicos y trastornos concomitantes.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera como complementos para tratar
los síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios
de estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resultados de
investigaciones clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que
algunas personas reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la
posibilidad de efectos adversos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal.

GLUCOCORTICOIDES

Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o
moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que
suele durar semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de entre 1 y 2 semanas con
glucocorticoides para tratar exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté
justificada la administración de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su equivalente para controlar la
actividad patológica en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en estudios prospectivos que la
administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución radiográfica de las artropatías; sin embargo, es importante
comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos. Las mejores prácticas llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de
prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la
prednisona por periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticoides para tratar las manifestaciones extraarticulares
intensas de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o pocas articulaciones con inflamación
activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el acetónido de triamcinolona. Esto
puede permitir el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulaciones afectadas. Hay que tener enorme
cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerbación de la RA.

Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. Con base en los factores
de riesgo del paciente, lo que incluye dosis total de prednisona, duración del tratamiento, género, grupo étnico y densidad mineral ósea,
podría ser apropiado el tratamiento con bisfosfonatos para la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Se
sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado
guías basadas en evidencia sobre el uso de medios profilácticos contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.

ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen
hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de 6 a 12 semanas. El metotrexato es el más
indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas. Se aprobó para el tratamiento de la RA en
1988 y continúa como el punto de referencia en cuanto a eficacia y seguridad para los nuevos tratamientos modificadores de la
enfermedad. El metotrexato, en las dosis utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de adenosina de las células y produce un efecto

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antiinflamatorio. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se
ha demostrado en investigaciones perfectamente diseñadas que es eficaz para tratar RA como fármaco único o en combinación con el
metotrexato y otros DMARD.

La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase la
progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se utiliza
la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. La
sulfasalazina se utiliza de forma similar; en investigaciones comparativas con asignación al azar, se ha señalado que disminuye la
progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina se han utilizado
en el tratamiento de la RA con grados diversos en los resultados; sin embargo, hoy en día se utilizan poco, por su eficacia inconstante o por
características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos.

PRODUCTOS BIOLÓGICOS

En los últimos 10 años, han aparecido DMARD biológicos que han revolucionado el tratamiento de la RA (cuadro 351-2). Son productos
proteínicos diseñados sobre todo para actuar en citocinas y moléculas de superficie celular. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral
fueron los primeros productos de esta categoría aprobados para tratar la RA. Poco después, recibió aprobación la anakinra, un
antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con otros productos de
esta categoría y rara vez se usan en el tratamiento de la RA, ya que se dispone de otros productos más eficaces. Los miembros más nuevos
de esta clase son abatacept, rituximab y tocilizumab.

Fármacos anti-TNF

La obtención de inhibidores del TNF fue estimulada originalmente por el dato experimental de que el TNF es un mediador crítico de
etapas sucesivas de la inflamación articular. En el presente, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de cinco compuestos que inhiben el
TNF-α para tratar la RA. Se conocen tres anticuerpos monoclonales anti-TNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo monoclonal
quimérico (en parte murino y en parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales
humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra
especificidad en su unión por TNF-α. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en
una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en estudios comparativos con asignación al azar, han
demostrado disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño articular y mejoría de la función
física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con metotrexato como fármaco base; esta
combinación farmacológica con la cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa siguiente para tratar sujetos con
respuesta inadecuada a la administración de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se han aprobado etanercept, adalimumab,
certolizumab pegol y golimumab.

Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en pacientes
de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases III/IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de
infección, incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por microorganismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente.
Por esta razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis latente con base en lineamientos nacionales antes de
iniciar cualquier tratamiento contra TNF (cap. 173). En Estados Unidos, se practican pruebas de tuberculina; se inyecta en el plano
intradérmico el derivado proteínico purificado (PPD, purified protein derivative); si surgen reacciones cutáneas >5 mm, se supone que el
paciente tuvo una exposición previa al bacilo de la tuberculosis y se valora en busca de enfermedad activa; el paciente recibirá
tratamiento con base en los resultados. Podría no ser apropiado el análisis de liberación de IFN-γ para la detección, ya que algunos datos
sugieren una menor tasa de resultados negativos falsos y positivos falsos con la prueba de liberación de IFN-γ en comparación con las
pruebas cutáneas con PPD en pacientes tratados con corticosteroides. Pese a que una combinación de pruebas cutáneas con PPD y
análisis de liberación de IFN-γ pueden ofrecer mayor sensibilidad para fines de detección, no existen guías de consenso.

Anakinra

Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural. Ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavivado el
interés por éste últimamente, como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1, que
comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells y criourticaria familiar, así como artritis
inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedad de Still de la vida adulta. Es importante no combinar la anakinra con cualquier
fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.

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Abatacept

Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4,
cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de
linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por
señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la
evolución radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combinación con metotrexato
u otros DMARD, como la leflunomida. La administración de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de infección.

Rituximab

Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B maduros.
Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido.
Estos mecanismos pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de linfocitos T y alteración de la
producción de citocinas. Se ha aprobado el rituximab para tratar RA resistente, en combinación con metotrexato y se ha demostrado que
es más eficaz en sujetos con enfermedad seropositiva que en aquellos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se
ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la solución en venoclisis y también por un mayor riesgo de infección. Como aspecto
notable, han surgido señalamientos aislados de un trastorno cerebral que puede ser letal, que es la leucoencefalopatía multifocal
progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA
el riesgo absoluto de tal complicación es muy bajo. Muchos de los casos surgieron contra un “fondo” de exposición previa o actual de
otros inmunodepresores potentes.

Tocilizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina
proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su
receptor y activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de
osteoclastos. Datos de investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab contra RA, como fármaco
único y en combinación con metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor
riesgo de infección, neutropenia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematológicas al parecer son reversibles cuando se
interrumpe el consumo del mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la concentración de colesterol de LDL; sin embargo, no se
sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione enfermedad aterosclerótica.

INHIBIDORES MICROMOLECULARES

Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARD corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han estudiado
otras moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de
señalización intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios que crean asas de
retroalimentación positiva en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que los
productos biológicos en una presentación ingerible.

Tofacitinib

Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las señales de los receptores que vienen de
las citocinas vinculadas con la cadena-γ común, IL-2, -4, -7, -9, -15 y -21 y también IFN-γ e IL-6. Todas las citocinas mencionadas
intervienen en la inducción de la activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró en estudios clínicos con
asignación al azar donde los testigos recibieron placebo, que el tofacitinib VO, mejoró los signos y los síntomas de RA en grado
significativo, en comparación con el placebo. Las principales acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de
transaminasas que denotan daños del hígado, neutropenia, hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha
vinculado también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se utiliza como fármaco único o en combinación con el metotrexato.

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES

En términos generales, el tratamiento de la RA modifica de forma favorable las manifestaciones extraarticulares y parece que el
tratamiento intensivo en etapas tempranas de la enfermedad puede, en primer lugar, evitar su aparición. Sin embargo, la ILD relacionada
con RA puede ser particularmente difícil de tratar porque algunos de los DMARD utilizados para el tratamiento de la RA se asocian con
toxicidad pulmonar como metotrexato y leflunomida. Para el tratamiento de la ILD relacionada con artritis reumatoide se han utilizado
dosis elevadas de corticosteroides y fármacos inmunodepresores auxiliares como azatioprina, micofenolato mofetilo y rituximab.

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CUADRO 351-2
Fármacos modificadores de la enfermedad utilizados para tratar la artritis reumatoide

OTROS
EFECTOS EFECTOS VALORACIÓN VIGILANCIA
FÁRMACO DOSIS
TÓXICOS GRAVES ADVERSOS INICIAL SERIADA
FRECUENTES

Hidroxicloroquina 200-400 mg/día, VO Daño retiniano Náusea Exploración de los Estudios del
(≤5 mg/kg de peso) irreversible Diarrea ojos en personas fondo de ojo y
Cardiotoxicidad Cefalea >40 años de edad campimetría
Discrasias Exantema o que han tenido c/12 meses
sanguíneas una o almopatía

Sulfasalazina Inicial: 500 mg VO 2 veces al día Granulocitopenia Náusea Valores de CBC, CBC c/2 a 4
Fase de sostén: 1 000-1 500 mg c/12 h Anemia Diarrea LFT y G6PD semanas en los
hemolítica (con Cefalea primeros 3
deficiencia de meses y después
G6PD) cada 3 meses

Metotrexato 10-25 mg c/semana VO o por vía Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC,
subcutánea Mielodepresión Diarrea Conjunto de concentración
Ácido fólico, 1 mg/día para disminuir Infección Estomatitis/ pruebas para de creatinina,
efectos tóxicos Neumonitis úlcera de la identificar LFT c/2 a 3
intersticial boca hepatitis virala meses
Embarazo Alopecia Radiografías de
(categoría X) Fatiga tórax

Leflunomida 10-20 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina,

Mielodepresión Diarrea Conjunto de LFT c/2-3 meses
Infección pruebas para
Embarazo hepatitis virala
(categoría X)

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OTROS
EFECTOS EFECTOS VALORACIÓN VIGILANCIA
FÁRMACO DOSIS
TÓXICOS GRAVES ADVERSOS INICIAL SERIADA
FRECUENTES

Inhibidores de Infliximab: 3 mg/kg por vía IV en las Riesgo de Reacción Cutirreacción con LFT periodico
TNF-α semanas 0, 2 y 6 para seguir c/8 infecciones por durante la PPD  
semanas. Se puede aumentar la bacterias y administración    
dosis hasta llegar a 10 mg/kg c/4 hongos ↑ en goteo    
semanas Reactivación de intravenoso    
  TB latente ↑ Pruebas de    
  Riesgo de función   Vigilar
  linfoma ↑ hepática Cutirreacción con reacciones en el
  (controvertido) Reacción en el PPD sitio de
Etanercept: 50 mg SQ c/semana o 25 Lupus sitio de Cutirreacción con inyección
mg SQ c/2 semanas farmacoinducido inyección PPD Vigilar
Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera Déficit   Cutirreacción con reacciones en el
semana neurológico   PPD sitio de
Golimumab: 50 mg SQ c/mes Igual que la Reacción en el Cutirreacción con inyección
Certolizumab: 400 mg SQ en las anterior sitio de PPD Vigilar
semanas 0, 2 y 4 para seguir con Igual que la inyección reacciones en el
200 mg c/tercera semana anterior Reacción en el sitio de
Igual que la sitio de inyección
anterior inyección Vigilar
Igual que la Reacción en el reacciones en el
anterior sitio de sitio de
inyección inyección
Reacción en el
sitio de
inyección

Abatacept Dosis basada en el peso: Riesgo de Cefalea Cutirreacción con Vigilar en busca
<60 kg: 500 mg infecciones por Náusea PPD de reacciones en
60-100 kg: 750 mg bacterias y virus la venoclisis
>100 kg: 1 000 mg ↑
Dosis por vía IV en las semanas
0, 2 y 4 y después seguir c/4 semanas
O
125 mg SQ semanalmente

Anakinra 100 mg SQ al día Riesgo de Reacción en el Cutirreacción con CBC c/mes

infecciones sitio de PPD durante 3 meses
bacterianas y inyección CBC con recuento para seguir con
virales ↑ Cefalea diferencial el estudio c/4
Reactivación de meses durante
TB latente un año
Neutropenia Vigilar en busca
de reacciones en
el sitio de
inyección

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OTROS
EFECTOS EFECTOS VALORACIÓN VIGILANCIA
FÁRMACO DOSIS
TÓXICOS GRAVES ADVERSOS INICIAL SERIADA
FRECUENTES

Rituximab 1 000 mg por vía IV × 2 en los días 0 y Riesgo de Exantemas CBC CBC a intervalos
14 infecciones Fiebre Conjunto de regulares
Se puede repetir el ciclo c/24 bacterianas y pruebas para
semanas o más virales ↑ detectar hepatitis
Farmacoterapia anticipatoria a base Reacción a la virala
de 100 mg de metilprednisolona para venoclisis
aplacar la reacción a la venoclisis Citopenia
Reactivación de
la hepatitis B

Tocilizumab 4-8 mg/kg Riesgo de   Cutirreacción con CBC y LFT a

8 mg/kg IV c/mes infección PPD intervalos
O Reacción a la regulares
162 mg SQ en semanas alternas venoclisis
(<100 kg de peso) Aumento de LFT
162 mg SQ semanalmente (≥100 kg Dislipidemia
de peso) Citopenias

Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones de Cutirreacción de Medir CBC, LFT y

U infección vías PPD líquidos a
11 mg VO al día Incremento de respiratorias intervalos
LFT superiores regulares
Dislipidemia Diarrea
Neutropenia Cefalea
Nasofaringitis

a Conjunto de pruebas para hepatitis viral: antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de hepatitis C.

CBC, biometría hemática completa; DMRD, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; G6PD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; IV,
intravenoso; LFT, pruebas de función hepática; PPD, derivado proteínico purificado; SQ, subcutáneo; TB, tuberculosis.

ESTUDIO DEL PACIENTE

ESTUDIO DEL PACIENTE

Artritis reumatoide

Hoy en día se considera obsoleto el tratamiento piramidal original para la RA y ha evolucionado y planteado nuevas estrategias que se
centran en algunos objetivos: 1) tratamiento temprano e intensivo para evitar el daño y la discapacidad articulares; 2) modificación
frecuente del tratamiento con uso de combinaciones cuando así convenga; 3) individualización del tratamiento en un intento de llevar al
máximo la respuesta y al mínimo las reacciones adversas, y 4) en la medida de lo posible, alcanzar la remisión de la actividad clínica de la
enfermedad. Un cúmulo importante de pruebas refuerza la adopción de la estrategia intensiva.

Como se mencionó, el metotrexato es el DMARD de primera línea para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con dicho fármaco
no se obtiene mejoría adecuada, se puede cambiar el tratamiento DMARD, por transición a un régimen por combinación eficaz. Las
combinaciones eficaces comprenden: metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO); metotrexato y leflunomida y

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metotrexato y algún producto biológico. Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un producto contra TNF, en
estudios con asignación al azar y comparativos, fue mejor que sólo el metotrexato, además de reducir los signos y síntomas de la
enfermedad, y también para retrasar la evolución del daño articular estructural. En el mejor de los casos no hay precisión para saber de
manera anticipada qué paciente terminará por mostrar daño articular en los estudios radiológicos, aunque la mayor posibilidad de que
surja daño de ese tipo lo indican algunos factores como el incremento del nivel sérico de reactivos de fase aguda, la “gran carga” de
inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva.

En el año 2015, el American College of Rheumatology (ACR) actualizó y publicó sus guías para el tratamiento de la RA. Tales esquemas
diferencian entre las personas con RA temprana (enfermedad que ha durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida y resaltan el uso
del tratamiento dirigido a objetivos y la necesidad de cambiar o añadir tratamientos para la enfermedad persistente moderada/muy
activa. Por ejemplo, en pacientes con RA temprana que han tenido actividad de la enfermedad persistente moderada/elevada con
monoterapia con un DMARD, el médico tratante debe considerar incrementar a un tratamiento combinado o modificar a un tratamiento
con anticuerpos contra TNF con o sin metotrexato o bien, administrar un compuesto biológico no antagonista de TNF con o sin
metotrexato. Como se ha demostrado que un tratamiento inicial más intensivo (p. ej., tratamiento combinado con DMARD) proporciona
mejores resultados a largo plazo en comparación con el inicio de metotrexato solo, el método habitual es iniciar el metotrexato y escalar
con rapidez el tratamiento (p. ej., después de 3 a 6 meses) a un tratamiento combinado con DMARD, anticuerpos contra TNF o un fármaco
biológico sin acción sobre TNF en ausencia de una respuesta terapéutica adecuada.

Algunos pacientes tal vez no mejoren con un producto anti-TNF o no toleren sus reacciones adversas. Las personas que reaccionan
inicialmente a un fármaco anti-TNF y que más tarde empeoran, pueden beneficiarse del cambio a otro anti-TNF o un tratamiento
biológico alternativo con un mecanismo de acción diferente. Algunos estudios sugieren cambiar a otro fármaco contra TNF o a un
tratamiento biológico alternativo con diferente mecanismo de acción o bien, a un régimen terapéutico convencional con DMARD.

Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO (hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera etapa
razonable para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrategia de incremento en casos en que se comenzó el tratamiento sólo
con el metotrexato y a los 6 meses se combinó con hidroxicloroquina y sulfasalazina si no se logró control adecuado de la enfermedad.

El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos
enfermos nunca logran la remisión pese a los esfuerzos por alcanzarla. Los índices compuestos, como la DAS-28 (Disease Activity Score 28)
son útiles para clasificar situaciones en que la enfermedad tiene poca acción y está en remisión; sin embargo, son instrumentos poco
precisos y ello se debe a las limitaciones de la exploración clínica de las articulaciones, en la cual la sinovitis de poca intensidad tal vez no
sea detectada. La remisión completa se ha definido con bastante precisión como la ausencia total de todo tipo de inflamación articular y
extraarticular y de la actividad inmunitaria vinculada con RA. Sin embargo, en la práctica clínica es difícil demostrar que se ha llegado a tal
situación. En un intento por estandarizar y simplificar la definición de remisión en investigaciones en seres humanos, el ACR y la EULAR
crearon dos definiciones operativas provisionales de remisión en la artritis reumatoide (cuadro 351-3). Cabe considerar que una persona
está en fase de remisión si: 1) cumple con todos los criterios clínicos y de laboratorio incluidos en el cuadro 351-3 o 2) tiene un índice
simplificado de actividad de enfermedad (SDAI) <3.3. Se calcula el SDAI al sumar el número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28
articulaciones); la valoración global hecha por el paciente (escala del 0 al 10); la valoración global efectuada por el médico (escala del 0 al
10) y la concentración de proteína C reactiva (en mg/100 mL). La definición anterior de remisión no considera la posibilidad de sinovitis
subclínica o que el solo daño pudiera ocasionar dolor a la palpación o hinchazón de la articulación. Si no se toman en consideración los
aspectos semánticos de las definiciones, a pesar de todo, los criterios anteriores de remisión son útiles para establecer el nivel de control
de la enfermedad que posiblemente culmine en progresión mínima o nula de daño estructural y discapacidad.

FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA

En todos los pacientes se inicia fisioterapia que incluya ejercicio y actividad física. El entrenamiento por ejercicios dinámicos, la
fisioterapia integral de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder importancia a 30 min de actividad moderadamente
intensa casi todos los días por semana) mejora la potencia muscular y el estado percibido de buena salud. Las ortesis para tratar el valgo
doloroso disminuyen el dolor de pies y la discapacidad y las limitaciones funcionales resultantes. El uso juicioso de ortesis del carpo
también reducirá el dolor; sin embargo, sus beneficios quizá sean superados por la disminución del uso de las manos (destreza) y un
efecto variable en la potencia de prensión manual.

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA

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Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en la RA y en particular en las manos, las muñecas y los pies, de
manera característica, después de que las medidas médicas han sido ineficaces y con ellos se logran grados variables de buenos
resultados a largo plazo. En el caso de articulaciones grandes, como rodillas, cadera, hombros o codos, una opción en la artropatía
avanzada es la artroplastia articular total. Se cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la afectación de las articulaciones de la
mano, de menor tamaño. La prótesis más usada en caso de artroplastia de MCP son los implantes de silicona que por lo común se colocan
en sujetos con menor arco de movimiento, notables contracturas de flexión, dolor articular de MCP y anomalías radiográficas y desviación
cubital intensa. La artrodesis y la artroplasia total de la muñeca se utilizan sólo en individuos con enfermedad grave que muestran notable
dolor y deficiencia funcional intensa. Los dos métodos al parecer tienen igual eficacia desde el punto de vista de la analgesia y la
satisfacción del enfermo. Se cuenta con innumerables opciones quirúrgicas para corregir el hallux valgus en el antepié que incluyen
artrodesis y artroplastia, así como artrodesis sobre todo en caso de dolor resistente en la parte posterior del pie.

OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

Embarazo

Se sabe que incluso 75% de las mujeres con RA tiene mejoría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacerban
después del parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los
DMARD más inocuos durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfasalazina. El metotrexato y la leflunomida no están indicados
durante la gestación por sus capacidades teratógenas en animales y seres humanos. La experiencia acumulada con los agentes biológicos
no ha sido suficiente para hacer recomendaciones específicas de empleo durante el embarazo. De manera ideal debe evitarse su uso, pero
en algunos casos puede tener precedencia el control de una artritis reumatoide activa durante el embarazo.

Pacientes de edad avanzada

La RA aparece incluso en 33% de enfermos después de los 60 años de edad; sin embargo, los ancianos reciben tratamiento menos
intensivo por aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD
corrientes y también los agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad. Ante los cuadros
patológicos coexistentes, muchos sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento también causa
disminución gradual de la función renal, al grado de que aumente el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de
algunos DMARD, como el metotrexato; la función renal debe ser un aspecto importante antes de administrarlo, porque es eliminado en
gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos, a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así
cubrir la disminución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el octavo decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el
paciente tiene una concentración de creatinina sérica >2 mg/100 mL.

CUADRO 351-3
Definición provisional del American College Of Rheumatology y de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de la remisión de la artritis
reumatoide

En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requisitos:
Tener ≤1 articulaciones dolorosas
Tener ≤1 articulaciones hinchadas
Proteína C reactiva ≤1 mg/100 mL
Valoración global por parte del paciente ≤1 (en una escala de 0-10)
O
En cualquier punto cronológico, el paciente debe tener una puntuación ≤3.3 del Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad.

Fuente: Adaptado de DT Felson et al.: Arthritis Rheum 63:573, 2011.

CONSIDERACIONES MUNDIALES

En países en desarrollo, se ha observado un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas no transmisibles como la diabetes,
los trastornos cardiovasculares y la RA, en un medio de extrema pobreza y gran frecuencia de enfermedades infecciosas, así como poco
acceso a instituciones modernas de atención de la salud. En tales áreas, los pacientes se retrasan mucho más para que se les diagnostique
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la enfermedad y para tener acceso a los especialistas, razón por la cual, cuando llegan a ser atendidos por personal de salud, la
enfermedad tiene mayor actividad y la discapacidad es mayor. Además, el riesgo de infección sigue siendo un problema grave en el
tratamiento de la RA en países en desarrollo por la inmunodepresión que conlleva el uso de glucocorticoides y muchos de los DMARD. Por
ejemplo, en algunos de esos países, se advierte un incremento sustancial en la incidencia de tuberculosis en pacientes sometidos a
tratamiento de RA, porque es necesario llevar a la práctica métodos más globales y amplios de detección inicial, así como el uso más
liberal de isoniazida en comparación con el observado en países desarrollados. La mayor prevalencia de las hepatitis B y C, así como del
virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en estas naciones en desarrollo también impone graves problemas. Se ha observado
reactivación de la hepatitis viral con el uso de algunos DMARD, como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a los antirretrovirales puede
limitar el control de la infección por VIH y, con ello, la selección de tratamientos a base de DMARD.

A pesar de los graves problemas comentados, el médico debe intentar el tratamiento temprano de la RA en los países en desarrollo con los
recursos con que cuente. Es posible obtener de modo razonable hidroxicloroquina, sulfasalazina y metotrexato en todo el mundo y se
pueden utilizar como fármacos únicos o en combinación con otros más. En países desarrollados, va en aumento el uso de agentes
biológicos y también en otras zonas diversas, aunque su empleo es frenado por el alto costo; los protocolos nacionales restringen su uso y
subsisten las preocupaciones por el riesgo de infecciones por microorganismos oportunistas.

RESUMEN
La estrategia terapéutica para la RA ha revolucionado de forma impresionante por la ampliación del conocimiento sobre su patogenia y su
tratamiento. Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación con los que se obtenían antes de contar con
modificadores biológicos; hoy en día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo observado en épocas pasadas
puede evitar la discapacidad notable y seguir en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modificaciones del entorno. La
necesidad de tratamiento oportuno e intensivo de RA y también visitas frecuentes de vigilancia de la farmacoterapia, tiene consecuencias
para el sistema de atención de la salud. Los médicos familiares o de atención primaria y los reumatólogos deben estar preparados para
trabajar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos de la mejor práctica. En muchas situaciones, los reumatólogos han
modificado sus técnicas de una manera que concede prioridad absoluta a las consultas de todo paciente recién diagnosticado con artritis
inflamatoria temprana.

Los regímenes terapéuticos de la RA se han tornado cada vez más complejos al ampliarse de modo rápido los elementos de los recursos
terapéuticos. Es necesario que el médico familiar y el reumatólogo por igual vigilen con gran cuidado a los pacientes sometidos a dichos
tratamientos, para llevar al mínimo el peligro de efectos adversos e identificar de manera rápida cualquier complicación de la
inmunodepresión crónica. Asimismo, la prevención y el tratamiento adecuados vinculados con la RA, como la cardiopatía isquémica y la
osteoporosis, posiblemente se beneficien de la práctica “conjunta”, ante la utilidad de la atención multidisciplinaria.

Es importante que no cesen las investigaciones que busquen nuevos tratamientos de mayor eficacia y con mejores características de
inocuidad y que investiguen estrategias terapéuticas que permitan controlar a la enfermedad con mayor rapidez y alcanzar un estado
cercano a la remisión. Sin embargo, es posible que la prevención y la curación de la RA necesiten de adelantos y ampliación de los
conocimientos de la patogenia del trastorno. Los conocimientos pueden provenir de estudios genéticos que identifiquen vías de suma
importancia en los mecanismos de la inflamación articular. Igualmente ambicioso sería alcanzar la meta de identificar biomarcadores que
permitirán la práctica de medicina personalizada para la atención de sujetos con artritis reumatoide.

LECTURAS ADICIONALES

CATRINA  AI et al .: Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Nature Rev Rheumatol 10:645, 2014.

ERICKSON  AR et al .: Clinical features of rheumatoid arthritis, in Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology , 10th ed, Firestein  GS et
al . (eds). Philadelphia, Elsevier, 2017, pp 1167–1186.

MCINNES  IB, SCHETT  G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 365:2205, 2011.  [PubMed: 22150039]

MORELAND  LW et al .: A randomized comparative e ectiveness study of oral triple therapy versus methotrexate plus etanercept in early
aggressive rheumatoid arthritis: The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum 64:2824, 2012.  [PubMed:

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22508468]

SINGH  JA et al .: 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 68:1,
2016.  [PubMed: 26545940]

YARWOOD  A, HUIZINGA  TW, WORTHINGTON  J: The genetics of rheumatoid arthritis: Risk and protection in di erent stages of the
evolution of RA. Rheumatology (Oxford) 55:199, 2016.  [PubMed: 25239882]

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