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Harrison.

Principios de Medicina Interna, 19e >

Capítulo 380: Artritis reumatoide


Ankoor Shah; E. William St. Clair

INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza
por poliartritis simétrica y periférica. Constituye la modalidad más frecuente entre las artritis inflamatorias crónicas y suele
ocasionar daño articular y discapacidad física. Se trata de un trastorno de orden general (sistémico) y por ello la RA puede
acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis,
neuropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas.

Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los últimos 20 años han revolucionado los paradigmas
contemporáneos para el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Se utilizan sistemáticamente junto con el factor reumatoide, los
anticuerpos séricos contra péptidos citrulinados cíclicos (anti-CCP, cyclic citrullinated peptides) como biomarcadores de
importancia diagnóstica y pronóstica. Los progresos en las técnicas de imagen han ampliado la capacidad del clínico para detectar
inflamación articular y destrucción en RA. Los aspectos teóricos de la enfermedad han evolucionado de modo importante, con la
identificación de nuevos genes vinculados con la entidad patológica y de vías moleculares en la patogenia. Se ha apreciado la
importancia relativa de los mecanismos mencionados, con los beneficios detectados de la nueva clase de tratamientos biológicos
altamente individualizados y a base de moléculas pequeñas. A pesar de estos progresos, los conocimientos incompletos de las vías
desencadenantes de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y prevención.

En los últimos 20 años, se han sucedido mejorías notables en los puntos finales de la enfermedad. En el presente, hay una frecuencia
cada vez menor de las descripciones históricas de artritis invalidante; gran parte de los avances se atribuye a los mayores recursos
terapéuticos y la adopción de la intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamientos obligan a nuevas
actitudes de los médicos de atención primaria, es decir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un
especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes
obtendrán los mejores resultados.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75
años de edad, para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son consecuencia de la inflamación de articulaciones,
tendones y bolsas sinoviales. El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones, que dura más de 1 h y que
desaparece con la actividad física. De modo característico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de manos y pies.
Los datos iniciales de la afectación articular pueden ser: monoarticular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular
(más de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. En el comienzo, en algunos sujetos con artritis
inflamatoria habrá afectación de muy pocas articulaciones para clasificar el cuadro como artritis reumatoide y así surge la artritis
inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta variante de la enfermedad que muy probablemente serán diagnosticadas con ella
en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor
reumatoide (RF, rheumatoid factor) en suero o anticuerpos anti-CCP y la discapacidad física alcanza grandes niveles.

Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones más afectadas suelen ser las del carpo, las
metacarpofalángicas (MCP, metacarpophalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interphalangeal) (fig. 380-1). En la
enfermedad, también puede haber afectación de articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero suele ser
manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio frecuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual
hace que disminuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y haga que los dedos asuman posturas de contractura.
La destrucción progresiva de las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades crónicas e irreversibles. La
desviación cubital es consecuencia de la subluxación de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal hacia la cara
palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en “cuello de cisne”),
flexión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (deformidad en “botonero”) y la subluxación de la primera
articulación MCP con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interphalangeal) (deformidad en línea Z) también
pueden ser consecuencia de daño de los tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articulaciones pequeñas. La
inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona distal
del cúbito, con lo cual surge un signo llamado “movimiento de teclado de piano” de la apófisis estiloides de ese hueso.

FIGURA 380-1.
Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales en la artritis reumatoide. (Cortesía del American
College of Rheumatology Image Bank.)

La afectación de articulaciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los pies es un signo temprano de la enfermedad,
pero por lo regular surgen más tarde la inflamación crónica del tobillo y las regiones mesotarsianas, lo cual puede ocasionar el
llamado pie planovalgo (“plano”). Las articulaciones grandes, que incluyen las de rodillas y los hombros, suelen alterarse ya en la
fase establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas durante muchos años desde el comienzo.

La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento importante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva
y disfunción neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen signos o síntomas iniciales de la afectación de
ambas vértebras, pero pueden evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera vértebra cervical sobre la
segunda. La prevalencia de subluxación atlantoaxoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los pacientes. A
diferencia de las espondiloartritis (cap. 384), la artritis reumatoide rara vez altera las columnas torácica y lumbar. Las anomalías
radiográficas de la articulación temporomandibular surgen con frecuencia en personas con la entidad patológica, pero rara vez
ocasionan síntomas importantes o deficiencias funcionales.

Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de que comience la fase de inflamación articular (fig. 380-2)
aparecen manifestaciones extraarticulares. Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tienen el antecedente de tabaquismo,
comienzo temprano de discapacidad física notable y factor reumatoide positivo en suero. Entre las manifestaciones extraarticulares
más observadas están nódulos subcutáneos, síndrome de Sjögren secundario, nódulos pulmonares y anemia. Investigaciones
recientes han señalado disminución en la incidencia e intensidad de (por lo menos) algunas manifestaciones extraarticulares, en
particular el síndrome de Felty y la vasculitis.

FIGURA 380-2.
Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide.

En las secciones siguientes, se describen con algún detalle las características sistémicas y extraarticulares más habituales de la
artritis reumatoide.

SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES

Los signos y los síntomas de este tipo incluyen pérdida de peso, fiebre, fatiga, malestar general, depresión y en los casos más graves,
caquexia; éstos casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden a la aparición de síntomas articulares. Por
lo regular, la presencia de fiebre >38.3°C en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la sospecha de vasculitis
sistémica (véase adelante) o infección.

NÓDULOS

En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a menudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa,
el epítopo compartido vinculado con la enfermedad (véase adelante), factor reumatoide en suero positivo y signos radiográficos de
erosiones articulares. Los nódulos, al ser palpados, tienen consistencia firme y no son dolorosos; están adheridos al periostio, a
tendones o bolsas sinoviales y aparecen en zonas del esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebrazo,
prominencias sacras y tendón de Aquiles; también pueden manifestarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. De forma
característica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de infecciones, úlceras y gangrena.

SÍNDROME DE SJÖGREN

El síndrome secundario de Sjögren (cap. 383) se define por la presencia de queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a
otras conjuntivopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos con RA tiene el síndrome secundario de
Sjögren.
MANIFESTACIONES PULMONARES

La pleuritis, es la manifestación pulmonar más común de RA, puede producir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y
derrame. El derrame pleural tiende a ser exudativo con cantidades mayores de monocitos y neutrófilos. La variante neumopatía
intersticial (ILD, interstitial lung disease) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por signos, como tos seca y falta
progresiva de aire (disnea). La ILD puede vincularse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una mayor
actividad patológica, aunque se puede diagnosticar incluso en 3.5% de pacientes antes de que se manifiesten los síntomas
articulares. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los datos de CT de alta resolución del tórax. En las pruebas de función
pulmonar, se advierte un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la capacidad pulmonar total) con reducción en la capacidad de
difusión del monóxido de carbono (DLCO). La presencia de ILD conlleva un mal pronóstico. El pronóstico no es tan insatisfactorio
como el de la fibrosis pulmonar idiopática (p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la ILD, que es consecuencia de RA,
reacciona de manera más favorable que la ILD idiopática, a los inmunodepresores (cap. 315). Los nódulos pulmonares pueden ser
solitarios o múltiples. El síndrome de Caplan es una variedad infrecuente de nodulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición
de nódulos y neumoconiosis después de la exposición a silicio. Otros signos pulmonares menos habituales incluyen bronquiolitis y
bronquiectasias.

MANIFESTACIONES CARDIACAS

La afectación de corazón más frecuente se localiza en el pericardio. Sin embargo, en <10% de los sujetos con RA aparecen
manifestaciones clínicas de la pericarditis, a pesar del hecho de que puede detectarse la afectación pericárdica prácticamente en
50% de estos pacientes, por medio de ecocardiograma o en estudio de necropsia. La cardiomiotomía, que constituye otra
manifestación clínicamente importante de RA, puede ser consecuencia de la miocarditis necrosante o la granulomatosa, de
arteriopatía coronaria o de disfunción diastólica. Asimismo, dicha alteración puede ser subclínica y se identifica sólo por
ecocardiografía o MRI del corazón. En contadas ocasiones el miocardio puede tener nódulos reumatoides o estar infiltrado por
amiloide. El reflujo mitral constituye la valvulopatía más común en RA y tiene una frecuencia mayor que la observada en la
población general.

VASCULITIS

En forma típica la vasculitis reumatoide (cap. 385) aparece en personas con enfermedad muy duradera, positividad de RF en suero, e
hipocomplementemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última década, a <1% de los pacientes. Los signos
cutáneos varían e incluyen petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en casos graves, úlceras grandes y
dolorosas de extremidades inferiores. Las úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia venosa, se
pueden tratar con buenos resultados con inmunodepresores (que obligan al uso de citotóxicos en casos graves) y también por
injertos de piel. Tal vez surjan polineuropatías sensitivomotoras, como la mononeuritis múltiple, junto con la vasculitis reumatoide
sistémica.

MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS

En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y es la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia
corresponde al de la inflamación y también se relaciona con las concentraciones séricas de proteína C reactiva (CRP, C-reactive
protein) y velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuentos mayores de
plaquetas, porque se trata de un reactivo de fase aguda. En la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos
inmunitarios.

El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, esplenomegalia y RA nodular y se observa en <1% de los
pacientes, aunque la incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica más intensiva de las artropatías. De
manera típica, afecta en las etapas tardías de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros grupos raciales. La leucemia
de linfocitos granulares grandes T (T-LGL, T cell large granular lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial similar y a
menudo aparece junto con RA. La T-LGL se caracteriza por proliferación clonal crónica inconstante de células LGL, que ocasiona
neutropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el síndrome de Felty, la T-LGL puede aparecer de manera temprana
en la evolución de RA. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por lo regular proviene de la
farmacoterapia.

LINFOMA
Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con
RA en comparación con lo observado en la población general. El tipo histopatológico más común de linfoma es el difuso de linfocitos
B grandes. El peligro de que surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad patológica (de la enfermedad) o el
síndrome de Felty.

ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES

Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la
mortalidad del trastorno. Es importante mencionarlos porque modifican el tratamiento de la enfermedad crónica.

Enfermedades cardiovasculares

Son la causa más frecuente de muerte en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de aterosclerosis carotídea es
mayor en las personas que tienen dicho padecimiento que en la población general, incluso después de controlar los factores
comunes de riesgo cardiaco, como hipertensión, obesidad, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, la insuficiencia
cardiaca congestiva (que incluye disfunción sistólica y diastólica) aparece con frecuencia casi dos veces mayor en personas con RA
que en la población general. La presencia de concentraciones mayores de marcadores inflamatorios séricos al parecer confiere
mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en dicha población.

Osteoporosis

La osteoporosis es más frecuente en personas con RA que en la población de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son de
20 a 30%. El “entorno” inflamatorio de la articulación probablemente se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea
generalizada, al activar los osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores como el empleo de glucocorticoides por
largo tiempo y la inmovilidad por la discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la articulación coxofemoral en
los individuos con RA y representan elementos anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa de
mortalidad con dicha enfermedad.

Hipoandrogenismo

Los varones y las posmenopáusicas con artritis reumatoide tienen menores concentraciones séricas medias de testosterona,
hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y dehidroepiandrosterona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en comparación con las
poblaciones testigo. Por tal razón, se planteó la hipótesis de que el hipoandrogenismo interviene en la patogenia de la RA o sea
consecuencia de la respuesta inflamatoria crónica. También es importante saber que las personas que reciben por largo tiempo
glucocorticoides pueden presentar hipoandrogenismo, por inhibición de la secreción de LH y hormona foliculostimulante (FSH,
follicle-stimulating hormone) por la hipófisis. Los niveles bajos de testosterona pueden culminar en osteoporosis, y por tal razón, los
varones con hipoandrogenismo pueden ser considerados como elegibles para recibir andrógeno como medio de reposición.

EPIDEMIOLOGÍA
La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1% de la población de adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha
disminuido la incidencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con la enfermedad viven más tiempo. La
incidencia y la prevalencia de RA varían con la localización geográfica, en sentido global y en algunos grupos étnicos dentro de un
país (fig. 380-3). Por ejemplo, en algunos estudios, las tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas de
prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios poblacionales de África y Asia indican tasas de prevalencia de RA
menores, en límites de 0.2 a 0.4 por ciento.

FIGURA 380-3.
Tasas de prevalencia global de artritis reumatoide (RA) con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos
genéticos relacionados con RA. Las mutaciones del antígeno leucocítico humano (HLA)-DRB1 aparecen de forma global, pero
algunos alelos se han vinculado con RA sólo en algunos grupos étnicos.
A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una
proporción de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de investigaciones de RA en algunos países de Latinoamérica y África indican
un predominio todavía mayor de la enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con proporciones de 6 a 8:1. Ante dicha
preponderancia del género femenino, se han planteado teorías que explican la participación posible del estrógeno en la patogenia
de la enfermedad. Muchas de las teorías se orientan a la participación de los estrógenos para intensificar la respuesta inmunitaria.
Por ejemplo, algunas investigaciones experimentales han indicado que el estrógeno estimula la producción del factor de necrosis
tumoral α (TNF-α), una citocina importante en la patogenia de la RA.

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

Por más de 30 años, se ha reconocido que los factores genéticos contribuyen a la aparición e intensidad de RA. La
posibilidad de que un pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de RA es dos a 10 veces mayor que en la
población general. Sin embargo, subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en los mecanismos
causales de RA. Los estudios en gemelos han señalado que los factores genéticos tal vez expliquen incluso 60% de la frecuencia de
RA, pero la estimación más frecuente la sitúan en límites de 10 a 25%. El cálculo de la influencia genética puede variar de un estudio
a otro, a causa de las interacciones del gen con el entorno.

Los alelos que confieren de modo indudable el máximo riesgo de RA están dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC,
major histocompatibility complex). Se ha calculado que 33% del riesgo genético de RA se encuentra en el interior de dicho locus.
Gran parte del riesgo (probablemente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLADRB1 que codifica la molécula en la
cadena β de MHCII. Los alelos de HLA-DRB1, que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de aminoácidos en
posiciones 70-74 en las terceras regiones hipervariables de la cadena de HLA-DRβ, llamados epítopo compartido (SE, shared
epitope). La persona que porta los alelos SE genera anticuerpos contra CCP y muestra un peor pronóstico. Algunos de estos alelos
HLA-DRB1 conllevan un elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es más moderado (*0101, *0404, *1001
y *0901). Como aspecto adicional, se observa variación regional. Por ejemplo, en Grecia, en que la frecuencia de RA al parecer es
menor que la que prevalece en países del occidente de Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con el alelo SE *0101.
En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a 70% de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo
predominantes en dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar la enfermedad, y que son más comunes en asiáticos y en
particular japoneses, coreanos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la sensibilidad para padecer la enfermedad en poblaciones
estadounidenses nativas, como los indios Pima y Tlingit en que la prevalencia de RA puede alcanzar 7%, se relaciona con el alelo SE
*1042. El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es menor en afroamericanos e hispanoamericanos que en personas con
antepasados europeos.

Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic wide association studies) han permitido la identificación de algunos
genes sin relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de padecer RA. Los GWAS se basan en la detección de polimorfismos de
un solo nucleótido (SNP, single-nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estructura genética de enfermedades
complejas, como la artritis reumatoide. Dentro del genoma humano, se identifican unos 10 millones de SNP comunes que consisten
en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS identifican sólo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya
frecuencia es >5% en la población general.
De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los estudios GWAS en RA. En primer lugar, algunos de los loci que no
pertenecen a MHC identificados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un efecto pequeño en tal variable (riesgo); también
contribuyen al riesgo de que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso
sistémico y esclerosis múltiple.

En segundo lugar, aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en personas con anticuerpos positivos contra
CCP, se conocen algunos loci de riesgo que son peculiares de la enfermedad sin anticuerpos contra CCP. En tercer lugar, los alelos de
riesgo varían de un grupo étnico a otro, y en cuarto lugar, los loci de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican proteínas que
intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Sin embargo, los alelos de riesgo identificados por GWAS sólo explican en la
actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifiquen variantes raras de otras clases de variantes de DNA
como las que se observan en el número de copias que contribuyen en grado significativo al modelo de riesgo global.

En fecha reciente, datos atribuibles a SNP obtenidos de un metaanálisis de GWAS indicaron sustituciones de aminoácidos en el locus
de MHC vinculado independientemente con el riesgo de RA, situado en las posiciones 11, 71 y 74 en HLA-DRβ1; la posición 9 de HLA-
B y la posición 9 de HLA-DPβ1. Los aminoácidos en posiciones 11, 71 y 74 están en el surco de unión antigénica de la molécula de
HLA-DRβ1, lo cual destaca que las posiciones 71 y 74 formaron parte del epítopo original “compartido”.

Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al riesgo de RA, está el gen que codifica la proteína tirosina
fosfatasa fuera del receptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable de un paciente a otro en diferentes partes de Europa
(p. ej., de 3 a 10%), pero no se le identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 codifica tirosina fosfatasa
linfoide, proteína que regula la función de linfocitos T y B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una ganancia de
función en la proteína que, según hipótesis, culminaría en la selección anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo,
y al parecer se vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad de anticuerpos contra CCP. Otro alelo de riesgo que
codifica una enzima que interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algunos planteamientos, interviene en la
aparición y evolución de anticuerpos contra antígeno citrulinado, es el gen de peptidil arginina deiminasa de tipo IV (PADI4). Sólo en
poblaciones asiáticas el polimorfismo de dicho gen se ha vinculado con RA.

La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría
aportar un vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a mostrar la enfermedad. Los mecanismos más estudiados
incluyen las modificaciones de histona después de traducción, y la metilación de DNA. Son escasos los estudios de fenómenos
epigenéticos, pero se ha demostrado que los perfiles de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testigos sanos, y
también son diferentes en pacientes con osteoartritis.

FACTORES AMBIENTALES
Además de la predisposición genética se ha dicho que en la patogenia de RA intervienen muy diversos factores ambientales y de
ellos, el más “duplicable” es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos han demostrado que tal vicio confiere
un riesgo relativo de que aparezca RA, de 1.5 a 3.5. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen un riesgo de casi 2.5 veces
mayor, de presentar RA, riesgo que persiste incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo que fuma está
expuesto a un riesgo significativamente mayor de RA que su gemelo monocigótico, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que
el que no fuma. Como dato interesante el riesgo proveniente del tabaquismo se centra casi exclusivamente en RF y en enfermedad
con positividad de anticuerpos contra CCP. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción del tabaquismo, a pesar de que
tiene muchos beneficios en la salud, mejore la actividad patológica.

Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva causas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que
el suero de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV, Epstein-
Barr virus), han generado enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, capacidad de persistir muchos años
en el hospedador y vinculación frecuente con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo IgG contra antígenos
de EBV en sangre periférica y saliva son notablemente más abundantes en individuos con RA que en la población general. Se ha
detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de enfermos con RA. Las pruebas de dichos vínculos en gran
medida son circunstanciales y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección como causa de la artritis reumatoide.

HISTOPATOLOGÍA
La artritis reumatoide afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes. La membrana sinovial que cubre gran parte de las
superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido conjuntivo. En las
articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones
periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares que son los sinoviocitos tipo A (derivado de
macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen los componentes más
abundantes y producen los compuestos estructurales de las articulaciones, que abarcan colágena, fibronectina y laminina, así como
otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y
unas cuantas células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la
sangre, se difunde por el tejido subsinovial, a través de la membrana sinovial y de ahí al interior de la cavidad articular; sus
compuestos constitutivos principales son hialuronano y lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a la
naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del cartílago articular.

Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el
adelgazamiento del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana sinovial y la formación de pannus,
una membrana celular engrosada que contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la
granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente. El infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos
celulares: linfocitos T y B, plasmacitos, células dendríticas, mastocitos y en menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan
30 a 50% de la infiltración y otras células explican el resto; la organización topográfica de éstos es compleja y varía de un paciente a
otro con RA. Muy a menudo, los linfocitos están organizados de manera difusa entre las células “residentes” hísticas; sin embargo, en
algunos casos, los linfocitos B y T y las células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folículos linfoides y
estructuras similares a centros germinales. Los factores de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen
la formación de vasos sanguíneos nuevos en la capa sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores
necesidades de oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos infiltrantes y el tejido sinovial en expansión.

El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que
se identifica por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge
en la zona limítrofe de pannus y hueso y al final forma lagunas de resorción. Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en
que la membrana sinovial se inserta en la superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde de cartílago articular
y en los sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas. Dicho fenómeno posiblemente explica por qué las erosiones en huesos
suelen aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP yuxtapuestos a los sitios de inserción de tendones, ligamentos
colaterales y membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periarticular que surge en articulaciones con
inflamación activa. Se ha acompañado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis de huesos y puede ser
consecuencia de inflamación de la cavidad de la médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se manifiestan
en la forma de alteraciones de señales en la médula ósea junto a las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica,
indica que tienen abundante agua y poca grasa y son compatibles con tejido inflamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de
médula ósea suelen ser el fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso.

La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de penetración por parte de la
membrana sinovial inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las MRI, se acompañan de una respuesta endóstica
que se caracteriza por la acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, en años recientes, el concepto de patología
articular en RA se ha ampliado de modo que incluya la cavidad de la médula ósea. Por último, la osteoporosis generalizada que es
consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo es una tercera modalidad de osteopenia observada en
pacientes de RA.

El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenas, proteoglucanos y otras proteínas; está
organizado en cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio, profundo y calcificado y los condrocitos
constituyen la única célula que compone dichas capas. En los estudios originales, se consideraba que el cartílago es tejido inerte,
pero se sabe que es tejido altamente reactivo y que reacciona a los mediadores de inflamación y factores mecánicos los que, a su
vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están
yuxtapuestas al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de proteoglucano, que es más
identificable en las zonas superficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se manifiesta en la zona
pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso subcondral.

PATOGENIA
Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean consecuencia de una interrelación compleja de factores
genéticos, ambientales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y una transgresión de la autotolerancia (fig.
380-4). No se han dilucidado con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los factores genéticos y ambientales
que alteran el sistema inmunitario. Sin embargo, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados de la imagen molecular
de los mecanismos en que se basan las respuestas inflamatorias crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso.

FIGURA 380-4.
Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno
pueden inducir la aparición de artritis reumatoide (RA) con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos
T CD4+ se activan por intervención de células presentadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos
T y el antígeno del péptido de complejo de histocompatibilidad de clase II (MHC) (señal 1) con estimulación conjunta a través de la
vía de CD28-CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría, los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden
estimular todavía más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1
y TH17 y cada uno tiene características propias de citocinas. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los linfocitos B y, de ellos,
algunos están destinados a diferenciarse en plasmocitos productores de autoanticuerpos, complejos inmunitarios, posiblemente
compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro de
la articulación y activar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos
sinoviales (M) y los fibroblastos (SF) para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral α
(TNF-α) y este último factor incrementa el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales y así induce la penetración
de leucocitos en la articulación. También estimula la producción de otros mediadores inflamatorios, como la interleucina 1 (IL-1), IL-
6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). El TNF-α también tiene una función decisiva para regular
el equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis; incrementa la expresión dickkopf-1 (DKK-1) para después internalizar los receptores
de Wnt en precursores de osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce la osteoblastogénesis y la formación de hueso. En la
artritis reumatoide, queda inhibida la formación de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la acción de las mayores
concentraciones de DKK-1. El TNF-α, además de impedir la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí
mismo no basta para inducir la diferenciación de precursores de osteoclastos (Pre-OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces
de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a contar con el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF)
y el activador de receptor del factor nuclear κB (RANKL) que se une a RANK en la superficie de Pre-OC. El activador de receptor de
ligando del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y
linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la
osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos.
En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones o soluciones de continuidad de la autotolerancia. Dicha idea se
ha reforzado por el hallazgo de que autoanticuerpos como los de RF y contra CCP se pueden identificar en el suero de pacientes,
muchos años antes de que se manifieste y detecte la enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos de acción antigénicos de tales
anticuerpos contra CCP y RF no se restringen a las articulaciones, y sigue siendo punto de especulación su participación en la
patogenia de la enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se dirigen contra péptidos desaminados, que son consecuencia de la
modificación después de la traducción, por parte de la enzima PADI4. Reconocen reacciones que contienen citrulina en diversas
proteínas de matriz como filagrina, queratina, fibrinógeno y vimentina y aparecen en mayores niveles en el líquido sinovial, que en el
suero. Se identifican otros autoanticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan en el marco de otros
tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de autoantígenos que comprenden la colágena tipo II, gp-39 de cartílago de
humanos, agrecan, calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina) y glucosa-6-fosfato isomerasa.

En teoría, los estimulantes ambientales podrían “sinergizar” a otros factores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA.
Las personas que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por esa razón,
se ha planteado que la exposición a largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas celulares en los
pulmones y estimular la excreción de un neoepítopo capaz de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría la
formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular. La exposición a polvo de silicona y aceite mineral que poseen
efectos “coadyuvantes” se ha vinculado también con mayor peligro de que surja RA con anticuerpos contra CCP positivos.

Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. El
sistema inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones microbianas, por medio de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-
like receptors). Se conocen unas 10 variantes de TLR en seres humanos que reconocen diversos productos microbianos que incluyen
los lipopolisacáridos de la superficie de las bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus
bicatenarios de RNA (TLR3) y DNA de CpG no metilado, de bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por
fibroblastos sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus ligandos que incrementan la producción de citocinas
proinflamatorias. Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha dilucidado la participación
específica de los TLR en la patogenia de la enfermedad.

La patogenia de RA se basa en el concepto de que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría,
éstos podrían surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que
originan un desequilibrio entre la muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el aparato de señales celulares que
disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. De modo similar, la selección alterada del repertorio de linfocitos T en la periferia
podría causar “transgresión” o pérdida de la tolerancia de los linfocitos T. Los datos a favor de tales teorías se han obtenido de
estudios de artritis en modelos murinos. No se ha demostrado que los individuos con RA posean una selección tímica alterada de
linfocitos T o anomalías en las vías apoptóticas que regulan la muerte celular. Es probable que por lo menos la moderada
estimulación en el interior de la articulación, causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial expresan un
fenotipo de superficie, indique la exposición antigénica previa y muestre datos de expansión clonal. Como aspecto de interés, los
linfocitos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA muestran un signo característico (huella) de envejecimiento
prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T “vírgenes” o que no habían tenido contacto con antígenos. En estos
estudios, los datos más interesantes han sido la desaparición de las secuencias teloméricas y la disminución del número de nuevos
linfocitos T por el timo. Es un dato desconcertante, pero no se sabe la forma en que las anomalías generalizadas de linfocitos T
desencadenarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis.

Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el
correceptor CD4 en la superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase II y estabiliza el
complejo de receptor de linfocitos T/péptido/MHC durante la activación de linfocitos T. El epítopo compartido en las moléculas de
MHC de clase II constituye un factor de riesgo de RA, y se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la
patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T CD4+ sin memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA, y
podrían intervenir por un mecanismo de “complejo de culpa”. En tercer lugar, se ha demostrado que los linfocitos T CD4+ son
importantes en el comienzo de la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, algunos de los tratamientos orientados a linfocitos T
(no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad. En conjunto, estas pautas de prueba sugieren que los linfocitos T CD4+
asumen importancia neta en “concertar” la respuesta inflamatoria crónica en RA. Sin embargo, otros tipos celulares como los
linfocitos T CD8+, los citolíticos naturales (NK) y los linfocitos B aparecen en el tejido sinovial y pudieran influir en las respuestas
patogénicas.

En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto intercelular y la liberación de mediadores solubles, los
linfocitos T activados estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos, para generar mediadores
proinflamatorios y proteasas que inducen la respuesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de
linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la unión del receptor del linfocito T al péptido-MHC en células presentadoras de
antígeno, y 2) la unión de CD28 a CD80/86 en las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T CD4+ también ayudan a los
linfocitos B que a su vez generan anticuerpos que pudieran inducir más inflamación en la articulación. El modelo previo centrado en
linfocitos T para la patogenia de RA se basó en el paradigma impulsado por TH1, que se obtuvo de estudios que indicaron que los
linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en los grupos TH1 y TH2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas.
Se advirtió que las células TH1 generan, de forma predominante, interferón γ (IFN-γ); linfotoxina β y TNF-α, en tanto que las células
TH2 secretan en forma predominante interleucinas -4, -5, -6, -10 y -13. El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células TH, la
línea TH17 ha revolucionado los conceptos respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o
indiferenciados para diferenciarse en linfocitos TH17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGF-β), a IL-1, IL-6 e IL-
23. Con la activación los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6 y el
factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófagos (GM-CSF; granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Se han
acumulado pruebas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos, de que IL-17 interviene de forma importante no
sólo para inducir la inflamación articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral.

En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para “oponerse” a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas
por inmunidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. Entre tales reguladores negativos están los linfocitos T
reguladores (Treg), producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la inflamación mediada por mecanismos
inmunitarios. Se caracterizan por la expresión superficial de CD25 y la transcripción del factor de transcripción P3 (FOXP3) y
orquestan tolerancia dominante por medio del contacto con otras células inmunitarias y la secreción de citocinas inhibidoras como
TGF-β, IL-10 e IL-35. Al parecer los linfocitos Treg son heterogéneos y con capacidad de suprimir clases diferentes de las respuestas
inmunitarias (TH1, TH2, TH17). En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos de que el número de Treg es deficiente en
comparación con el observado en testigos sanos y normales. Algunos datos de experimentación sugieren que la actividad supresora
de Treg se pierde a causa de la expresión disfuncional del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA-4; cytotoxic T lymphocyte antigen
4), pero la naturaleza de los defectos de Treg en la RA, en caso de existir, no se ha dilucidado.

Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y
estimulan una cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria. Las moléculas señalizadoras y sus
“asociados” de unión en tales vías son el punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para interferir en la
transducción de señales y bloquear tales asas inflamatorias de refuerzo. Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías
inflamatorias trascendentales están los transductores de cinasa Janus (JAK)/señales y activadores de transcripción (STAT);
tirosincinasa esplénica (Syk); proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK; mitogen-activated protein kinases) y factor κB
nuclear (NF-κB). Las vías cruzadas muestran notables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos transductores de
señales como JAK3 se expresan predominantemente en células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta
inflamatoria en RA.

Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica. Ellos dan origen a los
plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los anti-CCP. Los factores reumatoides pueden formar
grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la
liberación de quimiocinas proinflamatorias y quimoatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios que
contienen RF y también los que poseen anticuerpos contra CCP, establecen sinergia con otros mecanismos para exacerbar la
respuesta inflamatoria en la membrana sinovial.

A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque dicho tipo de célula es la productora
predominante de citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proinflamatorias básicas liberadas por los
macrófagos sinoviales comprenden TNF-α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales, que constituyen el otro
gran tipo celular en dicho microentorno, generan las citocinas IL-1 e IL-6 así como TNF-α; este último es una citocina indispensable
en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial. Aumenta el número de moléculas de adherencia en las células
endoteliales, lo cual estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial. También activa los fibroblastos sinoviales,
estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogénesis. Los fibroblastos
secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metallo proteinases) y también otras proteasas encargadas primordialmente
de la degradación del cartílago articular.

La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso. El
receptor activador del ligando κB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nuclear factor κB ligand) es expresado por las
células de estroma, los fibroblastos sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor, el RANK, en los
progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regulada
por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor “fingido” del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los
monocitos en la membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se exponen al factor estimulante de colonias
de macrófagos (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policariones llamados
preosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana
“festoneada” característica. Las citocinas, como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-7, intensifican la expresión de RANKL en la articulación y con
ello inducen la osteoclastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la
matriz ósea por separación de colágena. La estimulación de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea generalizada y la
osteoporosis.
La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que la menor formación de hueso interviene de manera decisiva
en el remodelamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La
citocina proinflamatoria TNF-α interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la
excreción de dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferenciación de
osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una familia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de
superficie celular conocidos como proteínas vinculadas con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density
lipoprotein) y “rizadas” (fz) y estimulan la proliferación de células. En modelos animales, las mayores concentraciones de DKK-1 se
acompañan de menor formación de hueso, en tanto que la inhibición de DKK-1 protege de daño estructural en la articulación. Las
proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación
básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la formación de hueso.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de
análisis de laboratorio y estudios radiográficos aportan información complementaria importante. En 2010, en el intento por lograr la
colaboración entre el American College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheumatism (EULAR), se revisaron los
criterios de clasificación de la RA del ACR de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con el objeto de identificar a pacientes
que podrían beneficiarse de la introducción temprana del tratamiento “modificador de la enfermedad” (cuadro 380-1). La aplicación
de los criterios recién revisados genera una calificación de 0 a 10 y la puntuación ≥6 cumple con las exigencias o normas para definir
la RA. Los nuevos criterios de clasificación difieren en algunos renglones, de los antiguos. Incluyen una prueba positiva de
anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos como una sola entidad que conlleva mayor especificidad para el diagnóstico de la
enfermedad en comparación con la prueba positiva de factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman en
consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara
vez se producen en la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACR-EULAR de 2010 son “criterios
de clasificación” a diferencia de los “criterios diagnósticos” y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial de la enfermedad,
con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la modalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente. La
presencia de erosiones articulares en las radiografías o nódulos subcutáneos puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del
padecimiento.
CUADRO 380-1

Criterios de clasificación de la artritis reumatoide

Puntuación

Afectación de articulaciones Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o tobillo) 0
2-10 articulaciones grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, carpos) 2
4-10 articulaciones pequeñas 3
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5

Análisis serológicos Negatividad de RF y de ACPA 0


Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (≤3 veces el ULN) 2
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (>3 veces el ULN) 3

Reactivos de fase aguda CRP y ESR normales 0


CRP o ESR anormales 1

Duración de los síntomas <6 semanas 0


≥6 semanas 1

Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que tienen como mínimo una articulación con sinovitis
clínica definida que no se puede explicar por otra enfermedad. La calificación >6 cumple con las condiciones para declarar al cuadro como RA
definida.

Abreviaturas: ACPA, anticuerpos contra péptidos citrulinados; CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP, proteína C reactiva; ESR, velocidad de
eritrosedimentación; IP, articulación interfalángica; MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación metatarsofalángica; PIP, articulación
interfalángica proximal; RF, factor reumatoide; ULN, límite normal alto.

Fuente: D Aletaha et al.: Arthritis Rheum 62:2569, 2010.

DATOS DE LABORATORIO

Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a menudo muestran inicialmente incremento de marcadores
inflamatorios inespecíficos como la velocidad de eritrosedimentación o de la proteína C reactiva. Es importante detectar RF y
anticuerpos anti-CCP en suero para diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de
especificidad diagnóstica y puede surgir junto con otros cuadros inflamatorios crónicos en la cual la artritis se destaca entre las
manifestaciones clínicas.

En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden
más a menudo los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con
RA; como consecuencia, aunque no se le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad. También se le identifica en otras
conjuntivopatías como el síndrome primario de Sjögren, el lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II y
también en infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico puede
detectarse en 1 a 5% de la población sana.

La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene, en promedio, la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide,
para el diagnóstico de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de
anticuerpos contra CCP al inicio de la artritis inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis. También hay
utilidad mayor en las pruebas para detectar la presencia de RF y anticuerpos anti-CCP, porque algunos sujetos con RA muestran RF
positivo, pero anticuerpos anti-CCP negativos y viceversa. La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos anti-CCP conlleva
importancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran la mayor eficacia para anticipar resultados peores.

ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL


De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado inflamatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido
puede variar mucho pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/μL, en comparación con el recuento de leucocitos <2 000
células/μL en un cuadro no inflamatorio como la osteoartritis. A diferencia del tejido sinovial, el tipo celular predominante en el
líquido sinovial es el neutrófilo. Desde el punto de vista clínico, el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confirmar la
presencia de la artritis inflamatoria (a diferencia de la osteoartritis), en tanto que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis
inducida por cristales, como en la gota o la pseudogota (cap. 395).

ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES

Estos estudios constituyen un recurso útil para el diagnóstico de RA y también para seguir la evolución del daño articular. La
modalidad más común es la radiografía simple, pero con ella es escasa la visualización de las estructuras óseas y las deducciones en
cuanto al estado del cartílago articular con base en el angostamiento del espacio interarticular. La MRI y las técnicas ecográficas
tienen la utilidad adicional de detectar cambios en partes blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo, poseen
mayor sensibilidad para identificar anomalías óseas. En la práctica, el clínico casi siempre depende de las radiografías simples para
el diagnóstico y la vigilancia de las articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos elegidos, la MRI y la ecografía aportan más datos
diagnósticos que orientarán en las decisiones clínicas. La angiografía musculoesquelética con Doppler de potencia se utiliza cada
vez más en la práctica reumatológica para detectar sinovitis y erosión ósea.

Radiografías simples

De forma clásica, en la artritis reumatoide el signo radiográfico inicial es la osteopenia periarticular. Sin embargo, en la práctica tal
signo es difícil de identificar en las radiografías simples y en particular con las nuevas radiografías digitalizadas. Otros datos en las
radiografías simples incluyen edema de partes blandas, disminución simétrica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a
menudo en el carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos, en primer lugar se buscan signos en la cara lateral del
quinto MTP pero también puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP. Los estudios radiográficos de RA en fase
avanzada pueden detectar signos de destrucción intensa que incluyen subluxación y colapso articulares (fig. 380-5).

FIGURA 380-5.
Radiografías en que se advierte la progresión de erosiones en la articulación interfalángica proximal. (Cortesía del American College
of Rheumatology.)

MRI

Ésta posee mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames articulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea.
Dichas anomalías en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modificaciones óseas en las radiografías. Se ha
identificado como un signo incipiente de la artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula ósea, la cual permite
identificar la aparición ulterior de erosiones en las radiografías simples y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso en la
práctica diaria son su costo y disponibilidad.
Ecografía

La ecografía, que incluye la variante Doppler de color, tiene la capacidad de detectar más erosiones que las radiografías simples, en
particular, en articulaciones fácilmente accesibles. Detecta con bastante certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos
intraarticulares que denota inflamación. La experiencia del técnico es determinante en la utilidad de la ecografía; tiene la ventaja de
que se puede llevar el equipo con facilidad, no presenta el inconveniente de radiación y es menos costosa en comparación con la
MRI, factores que la tornan atractiva como instrumento clínico.

EVOLUCIÓN CLÍNICA
La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores, como la edad de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej.,
manifestaciones extraarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes, todo lo cual hace de ella una entidad patológica
verdaderamente heterogénea. No hay una forma sencilla de anticipar el curso clínico. Es importante saber que incluso 10% de los
pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los criterios de clasificación de RA propios de ACR pasarán por una fase de
remisión espontánea en un lapso de seis meses (en particular, los seronegativos). Sin embargo, la mayor parte de los sujetos
mostrará características de actividad patológica persistente y progresiva que se activará y desactivará en cuanto a la intensidad con
el paso del tiempo. Una minoría de enfermos muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos de artritis inflamatoria,
intercalados con periodos de inactividad patológica. Por último, a veces se observa una modalidad en particular intensa de RA en
unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía erosiva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos
frecuente en la época actual en que se utilizan productos biológicos.

La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el
paso del tiempo, en casos de falta de control de la actividad patológica y evolución de la enfermedad. La discapacidad puede ser
consecuencia del componente vinculado con la acción de la enfermedad que puede ser reversible con el tratamiento y el
componente relacionado con el daño articular, causado por los efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación
de cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la inflamación articular constituye el elemento determinante de la
discapacidad, en tanto que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor contribuyente predominante. Estudios
previos han demostrado que >50% de los sujetos con RA no puede trabajar 10 años después de haber comenzado la enfermedad; sin
embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de tratamientos más
nuevos e intervenciones terapéuticas más tempranas.

La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la población general y la cardiopatía isquémica constituye el origen
más frecuente de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de vida se acorta en un promedio de siete años
en varones y tres años en mujeres en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro de que se acorte la
sobrevida son los que muestran afectación extraarticular sistémica, baja capacidad funcional, estado socioeconómico bajo, nivel
educativo bajo y utilización de prednisona por largo tiempo.

TRATAMIENTO: ARTRITIS REUMATOIDE

La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA refleja la “carga” global de inflamación y es la variable que más
influye en las decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más importante
de discapacidad funcional en las fases incipientes del trastorno. Algunos índices compuestos han sido elaborados para valorar la
actividad de la enfermedad clínica. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden a la mejoría del 20, 50 y 70% en el
número de articulaciones afectadas, la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y el paciente, la escala de
dolor, las concentraciones séricas de reactivo de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad por medio de
un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen un índice compuesto con una variable de respuesta dicotómica. Los
criterios de mejoría según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clínicas como un punto final para comparar la proporción de
personas que reaccionaron, entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la DAS (Disease Activity Score); el SDAI (Simplified
Disease Activity Index) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index) constituyen índices continuos de actividad de la enfermedad. Estas
calificaciones se utilizan cada vez más en la práctica clínica para observar el estado del trastorno y, en particular, para corroborar la
respuesta al tratamiento.

Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panorama terapéutico en la RA e incluyen: 1) el empleo del metotrexato
como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, disease-modifying antirheumatic drug), y de primera elección
para tratar RA incipiente; 2) la obtención de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden utilizar solos o en
combinación con el metotrexato, y 3) la superioridad probada de los regímenes combinados con DMARD en comparación con el
metotrexato solo. Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales: antiinflamatorios no esteroideos (NSAID,
nonsteroidal anti-inflammatory drugs); glucocorticoides, como la prednisona y la metilprednisolona; fármacos habituales como los
DMARD y DMARD biológicos (cuadro 380-2). En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el
metotrexato, pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD que pueden variar en sus componentes
durante el transcurso del tratamiento, según las fluctuaciones en la actividad de la enfermedad y la aparición de efectos tóxicos y
trastornos concomitantes.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera como complementos para
tratar los síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos
antiinflamatorios de estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2.
Los resultados de investigaciones clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia casi similar entre ellos, pero la
experiencia sugiere que algunas personas reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo a largo plazo debe
llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos adversos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal.

GLUCOCORTICOIDES

Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos mecanismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser
baja o moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de
DMARD, que suele durar semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a veces se emprende un ciclo de una a dos
semanas con glucocorticoides para tratar exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la
exacerbación. Tal vez esté justificada la administración de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona o su
equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en
estudios prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona retrasa la evolución radiográfica de las artropatías;
sin embargo, es importante comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos. Las mejores prácticas llevan al mínimo el
empleo de dosis pequeñas de prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras complicaciones; sin embargo, en
muchos casos es inevitable utilizar la prednisona periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de glucocorticoides para tratar
las manifestaciones extraarticulares intensas de RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el paciente tiene una o
pocas articulaciones con inflamación activa, se considera la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia,
como el acetónido de triamcinolona. Esto puede permitir el control rápido de la inflamación en el marco de un número escaso de
articulaciones afectadas. Hay que tener enorme cuidado para descartar de forma adecuada la infección articular, porque a menudo
remeda la exacerbación de la RA.

Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. El ACR recomienda
la prevención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides, con la administración de un bisfosfonato en todo sujeto
que reciba 5 mg de prednisona al día o más, por más de tres meses. Se sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera
péptica, en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado guías basadas en evidencia sobre el uso de medios
profilácticos contra la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.

ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes
incluyen hidrocloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de seis a 12 semanas. El
metotrexato es el DMARD más indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones terapéuticas. En 1986,
en Estados Unidos se aprobó su uso para tratar RA y es aún el medicamento básico en cuanto a la eficacia e inocuidad de nuevas
estrategias terapéuticas modificadoras de la enfermedad. El metotrexato, en las dosis utilizadas para tratar RA, estimula la liberación
de adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La eficacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de
pirimidina, al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investigaciones perfectamente diseñadas que es eficaz
para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD.

La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que
retrase la progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo
común se utiliza la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipiente o como complemento en combinación con otros
DMARD. La sulfasalazina se utiliza de forma similar; en investigaciones comparativas con asignación al azar, se ha señalado que
disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina, la azatioprina y la
ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la RA con grados diversos en los resultados; sin embargo, hoy en día se utilizan
poco, por su eficacia inconstante o por características desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos.
PRODUCTOS BIOLÓGICOS

En los últimos 10 años, han aparecido DMARD biológicos que han revolucionado el tratamiento de la RA (cuadro 380-2). Son
productos proteínicos diseñados sobre todo para actuar en citocinas y moléculas de superficie celular. Los inhibidores del factor de
necrosis tumoral fueron los primeros productos de esta categoría aprobados para tratar la RA. Poco después, recibió aprobación la
anakinra, un antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en comparación con
otros productos de esta categoría y rara vez se usan en el tratamiento de la RA, ya que se dispone de otros productos más eficaces.
Los miembros más nuevos de esta clase son abatacept, rituximab y tocilizumab.

Fármacos anti-TNF

La obtención de inhibidores del TNF fue estimulada originalmente por el dato experimental de que el TNF es un mediador crítico de
etapas sucesivas de la inflamación articular. En el presente, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de cinco compuestos que
inhiben el TNF-α para tratar la RA. Se conocen tres anticuerpos monoclonales anti-TNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo
monoclonal quimérico (en parte murino y en parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son anticuerpos
monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegilado de un anticuerpo monoclonal humanizado que
muestra especificidad en su unión por TNF-α. Por último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor
2 de TNF en una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF, en estudios comparativos con asignación
al azar, han demostrado disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño articular y
mejoría de la función física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con metotrexato
como fármaco base; esta combinación farmacológica con la cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa
siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a la administración de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se
han aprobado etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab.

Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en
pacientes de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases III/IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor
peligro de infección, incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por microorganismos oportunistas y reactivación de
tuberculosis latente.

Por esta razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis latente con base en lineamientos nacionales antes
de iniciar cualquier tratamiento contra TNF (cap. 202). En Estados Unidos, se practican pruebas de tuberculina; se inyecta en el plano
intradérmico el derivado proteínico purificado (PPD, purified protein derivative); si surgen reacciones cutáneas >5 mm, se supone
que el paciente tuvo una exposición previa al bacilo de la tuberculosis y se valora en busca de enfermedad activa; el paciente
recibirá tratamiento con base en los resultados. También se puede utilizar el método de liberación de IFN-γ, QuantiFERON, en
circunstancias escogidas para identificar alguna exposición previa, a la tuberculosis.

Anakinra

Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural, ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavivado el
interés por éste últimamente, como recurso eficaz en algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1,
que comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells y criourticaria familiar, así como artritis
inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedad de Still de la vida adulta. Es importante no combinar la anakinra con cualquier
fármaco contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.

Abatacept

Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4,
cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación
de linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y también puede inhibir la función de células que presentan antígeno,
por señales inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el abatacept disminuye la actividad de la enfermedad,
lentifica la evolución radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional. Muchos enfermos reciben el fármaco en combinación
con metotrexato u otros DMARD, como la leflunomida. La administración de abatacept se ha vinculado con mayor riesgo de
infección.

Rituximab

Éste es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B
maduros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo
desconocido. Los mecanismos mencionados pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de
linfocitos T y alteración de la producción de citocinas. En Estados Unidos, se ha aprobado el uso del rituximab para tratar RA
resistente, en combinación con el metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en sujetos con enfermedad seropositiva que en
aquellos con la modalidad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con reacciones leves o moderadas a la
solución en venoclisis y también por un mayor riesgo de infección. Como aspecto notable, han surgido señalamientos aislados de un
trastorno cerebral que puede ser letal, que es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal
leukoencephalopathy), con la administración del fármaco, aunque al parecer en enfermos con RA el riesgo absoluto de tal
complicación es muy bajo. La mayor parte de los casos surgió contra un “fondo” de exposición previa o actual de otros
inmunodepresores potentes.

Tocilizumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina
proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su
receptor y activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la activación de
osteoclastos. Datos de investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia clínica del tocilizumab contra RA, como
fármaco único y en combinación con metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho anticuerpo monoclonal se ha
acompañado de mayor riesgo de infección, neutropenia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematológicas al parecer
son reversibles cuando se interrumpe el consumo del mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la concentración de
colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valores de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione
enfermedad aterosclerótica.

INHIBIDORES MICROMOLECULARES

Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARDS corrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han
estudiado otras moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención
hacia las vías de señalización intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios
que crean asas de retroalimentación positiva en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD sintéticos se obtenga la
misma eficacia que los productos biológicos en una presentación ingerible.

Tofacitinib

Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las señales de los receptores que
vienen de las citocinas vinculadas con la cadena-γ común, IL-2, -4, -7, -9, -15 y -21 y también IFN-γ e IL-6. Todas las citocinas
mencionadas intervienen en la inducción de la activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró en estudios
clínicos con asignación al azar donde los testigos recibieron placebo, que el tofacitinib VO, mejoró los signos y los síntomas de RA en
grado significativo, en comparación con el placebo. Las principales acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de
transaminasas que denotan daños del hígado, neutropenia, hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha
vinculado también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se utiliza como fármaco único o en combinación con el
metotrexato.
CUADRO 380-2

Fármacos modificadores de la enfermedad utilizados para tratar la artritis reumatoide

Fármaco Dosis Efectos tóxicos Otros efectos Valoración Vigilancia


graves adversos inicial seriada
frecuentes

Hidroxicloroquina 200-400 mg/día, VO (≤6.5 mg/kg de Daño retiniano Náusea Exploración de Estudios del
peso) irreversible Diarrea los ojos en fondo de ojo y
Cardiotoxicidad Cefalea personas >40 campimetría
Discrasias Exantema años de vida o c/12 meses
sanguíneas que han tenido
una
o almopatía

Sulfasalazina Inicial: 500 mg VO 2 veces al día Granulocitopenia Náusea Valores de CBC, CBC c/2 a 4
Fase de sostén: 100-1 500 mg Anemia Diarrea LFT y G6PD semanas en los
c/12 h hemolítica (con Cefalea primeros 3
deficiencia de meses y
G6PD) después cada 3
meses

Metotrexato 10-25 mg c/semana VO o por vía Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC,
subcutánea Mielodepresión Diarrea Conjunto de concentración
Ácido fólico, 1 mg/día para disminuir Infección Estomatitis/ pruebas para de creatinina,
efectos tóxicos Neumonitis úlcera de la identificar LFT c/2 a 3
intersticial boca hepatitis virala meses
Embarazo Alopecia Radiografías de
(categoría X) Fatiga tórax

Leflunomida 10-20 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina,


Mielodepresión Diarrea Conjunto de LFT c/2-3
Infección pruebas para meses
Embarazo hepatitis virala
(categoría X)

Inhibidores de Infliximab: 3 mg/kg por vía IV en las Riesgo de Reacción a la Cutirreacción LFT
TNF-α semanas 0, 2 y 6 para seguir c/8 infecciones por venoclisis con PPD periódicamente
semanas. Se puede aumentar la bacterias y ↑ LFT    
dosis hasta llegar a 10 mg/ kg c/4 hongos ↑      
semanas Reactivación de   Cutirreacción Vigilar
  TB latente Reacción en con PPD reacciones en
  Riesgo de el sitio de Cutirreacción el sitio de
Etanercept: 50 mg SQ c/semana o 25 linfoma ↑ inyección con PPD inyección
mg SQ c/2 semanas (controvertido) Reacción en Cutirreacción Vigilar
Adalimumab: 40 mg SQ c/tercera Lupus el sitio de con PPD reacciones en
semana farmacoinducido inyección Cutirreacción el sitio de
Golimumab: 50 mg SQ c/mes Déficit Reacción en con PPD inyección
Certolizumab: 400 mg SQ en las neurológico el sitio de Vigilar
semanas 0, 2 y 4 para seguir con 200 o inyección reacciones en
mg c/tercera semana Igual que la Reacción en el sitio de
anterior el sitio de inyección
Igual que la inyección Vigilar
anterior reacciones en
Igual que la el sitio de
anterior inyección
Igual que la
anterior

Abatacept Dosis basada en el peso: Riesgo de Cefalea Cutirreacción Vigilar en busca


<60 kg: 500 mg infecciones por Náusea con PPD de reacciones
60-100 kg: 750 mg bacterias y virus en la venoclisis
>100 kg: 1 000 mg ↑
Dosis por vía IV en las semanas 0, 2 y
4 y después seguir c/4 semanas
O
125 mg SQ semanalmente

Anakinra 100 mg SQ al día Riesgo de Reacción en Cutirreacción CBC c/mes


infecciones el sitio de con PPD durante 3
bacterianas y inyección CBC con meses para
virales ↑ Cefalea recuento seguir con el
Reactivación de diferencial estudio c/4
TB latente meses durante
Neutropenia un año
Vigilar en busca
de reacciones
en el sitio de
inyección

Rituximab 1 000 mg por vía IV × 2 en los días 0 y Riesgo de Exantemas CBC CBC a
14 infecciones Fiebre Conjunto de intervalos
Se puede repetir el ciclo c/24 bacterianas y pruebas para regulares
semanas o más virales ↑ detectar
Farmacoterapia anticipatoria a base Reacción a la hepatitis virala
de 100 mg de metilprednisolona venoclisis
para aplacar la reacción a la Citopenia
venoclisis Reactivación de
la hepatitis B

Tocilizumab 4-8 mg/kg Riesgo de Cutirreacción CBC y LFT a


8 mg/kg IV c/mes infección con PPD intervalos
O Reacción a la regulares
162 mg SQ en semanas alternas venoclisis
(<100 kg de peso) Aumento de LFT
162 mg SQ semanalmente (≥100 kg Dislipidemia
de peso) Citopenias

Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de Infecciones Cutirreacción Medir CBC, LFT


infección de vías de PPD y líquidos a
Incremento de respiratorias intervalos
LFT altas regulares
Dislipidemia Diarrea
Neutropenia Cefalea
Nasofaringitis

a Conjunto de pruebas para hepatitis viral: antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de hepatitis C.
Abreviaturas: CBC, biometría hemática completa; G6PD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; IV, intravenoso; LFT, pruebas de función hepática; PPD,
derivado proteínico purificado; SQ, subcutáneo; TB, tuberculosis.

ESTUDIO DEL PACIENTE

Artritis reumatoide

Hoy en día se considera obsoleto el tratamiento piramidal original para la RA y ha evolucionado y planteado nuevas estrategias que
se centran en algunos objetivos: 1) tratamiento temprano e intensivo para evitar el daño y la discapacidad articulares; 2)
modificación frecuente del tratamiento con uso de combinaciones cuando así convenga; 3) individualización del tratamiento en un
intento de llevar al máximo la respuesta y al mínimo las reacciones adversas y 4) en la medida de lo posible, alcanzar la remisión de
la actividad clínica de la enfermedad. Un cúmulo importante de pruebas refuerza la adopción de la estrategia intensiva.

Como se menciónó, el metotrexato es el DMARD de primera línea para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con dicho
fármaco no se obtiene mejoría adecuada, se puede cambiar el tratamiento DMARD, por transición a un régimen por combinación
eficaz. Las combinaciones eficaces comprenden: metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (esquema triple VO); metotrexato y
leflunomida y metotrexato y algún producto biológico. Por ejemplo, se ha demostrado que la combinación de metotrexato y un
producto contra TNF, en estudios con asignación al azar y comparativos, fue mejor que solo el metotrexato, además de reducir los
signos y síntomas de la enfermedad, y también para retrasar la evolución del daño articular estructural. En el mejor de los casos no
hay precisión para saber de manera anticipada qué paciente terminará por mostrar daño articular en los estudios radiológicos,
aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo lo indican algunos factores como el incremento del nivel sérico de
reactivos de fase aguda, la “gran carga” de inflamación articular y la presencia de enfermedad erosiva.

En el año 2012 un equipo especial mixto de ACR y EULAR actualizó las guías terapéuticas de RA. Tales esquemas diferencian entre las
personas con RA temprana (enfermedad que ha durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida. Las guías destacan la necesidad
de cambiar al tratamiento DMARD o adicionarlo después de tres meses de actividad de la enfermedad moderada/grave,
empeoramiento o persistencia. Si el trastorno persiste después de tres meses de tratamiento intensivo con DMARD, está justificado
agregar un producto biológico. También se recomendó DMARD como esquema inicial en algunos pacientes con gran actividad de la
enfermedad y mal pronóstico. Sin embargo, no se ha definido con certidumbre que esta estrategia inicial más intensiva sea mejor
que el uso de metotrexato solo, en el comienzo, y en caso de no haber una respuesta terapéutica adecuada, cambiar rápidamente a
alguna combinación.

Algunos pacientes tal vez no mejoren con un producto anti-TNF o no toleren sus reacciones adversas. Las personas que reaccionan
inicialmente a un fármaco anti-TNF y que más tarde empeoran, pueden beneficiarse del cambio a otro anti-TNF. Las guías de 2012
recomiendan que en el caso de desaparecer o no poseer eficacia el producto anti-TNF después de tres meses, es factible cambiar a
otro anti-TNF u otro producto biológico que no sea TNF. En individuos con gran actividad de la enfermedad y algún problema
adverso grave por el anti-TNF es conveniente utilizar un fármaco que no tenga TNF.

Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO (hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera
etapa razonable para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrategia de incremento en casos en que se comenzó el
tratamiento sólo con el metotrexato y a los seis meses se combinó con hidroxicloroquina y sulfasalazina si no se logró control
adecuado de la enfermedad.

El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque
muchos enfermos nunca logran la remisión pese a los esfuerzos por alcanzarla. Los índices compuestos, como la DAS-28 (Disease
Activity Score 28) son útiles para clasificar situaciones en que la enfermedad tiene poca acción y está en remisión; sin embargo, son
instrumentos poco precisos y ello se debe a las limitaciones de la exploración clínica de las articulaciones, en la cual la sinovitis de
poca intensidad tal vez no sea detectada. La remisión completa se ha definido con bastante precisión como la ausencia total de todo
tipo de inflamación articular y extraarticular y de la actividad inmunitaria vinculada con RA. Sin embargo, en la práctica clínica es
difícil demostrar que se ha llegado a tal situación. En un intento por estandarizar y simplificar la definición de remisión en
investigaciones en seres humanos, el ACR y la EULAR crearon dos definiciones operativas provisionales de remisión en la artritis
reumatoide (cuadro 380-3). Cabe considerar que una persona está en fase de remisión si: 1) cumple con todos los criterios clínicos y
de laboratorio incluidos en el cuadro 380-3 o 2) tiene un índice simplificado de actividad de enfermedad (SDAI) <3.3. Se calcula el
SDAI al sumar el número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28 articulaciones); la valoración global hecha por el paciente
(escala del 0 al 10); la valoración global efectuada por el médico (escala del 0 al 10) y la concentración de proteína C reactiva (en
mg/100 mL). La definición anterior de remisión no considera la posibilidad de sinovitis subclínica o que el solo daño pudiera
ocasionar dolor a la palpación o hinchazón de la articulación. Si no se toman en consideración los aspectos semánticos de las
definiciones, a pesar de todo, los criterios anteriores de remisión son útiles para establecer el nivel de control de la enfermedad que
posiblemente culmine en progresión mínima o nula de daño estructural y discapacidad.

FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA

En todos los pacientes se inicia fisioterapia que incluya ejercicio y actividad física. El entrenamiento por ejercicios dinámicos, la
fisioterapia integral de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder importancia a 30 min de actividad
moderadamente intensa casi todos los días por semana) mejora la potencia muscular y el estado percibido de buena salud. Las
ortesis para tratar el valgo doloroso disminuyen el dolor de pies y la discapacidad y las limitaciones funcionales resultantes. El uso
juicioso de ortesis del carpo también reducirá el dolor; sin embargo, sus beneficios quizá sean superados por la disminución del uso
de las manos (destreza) y un efecto variable en la potencia de prensión manual.

INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA

Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en la artritis reumatoide y en particular en las manos, las
muñecas y los pies, de manera característica, después de que las medidas médicas han sido ineficaces y con ellos se logran grados
variables de buenos resultados a largo plazo. En el caso de articulaciones grandes, como rodillas, cadera, hombros o codos, una
opción en la artropatía avanzada es la artroplastia articular total. Se cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la afectación
de las articulaciones de la mano, de menor tamaño. La prótesis más usada en caso de artroplastia de MCP son los implantes de
silicona que por lo común se colocan en sujetos con menor arco de movimiento, notables contracturas de flexión, dolor articular de
MCP y anomalías radiográficas y desviación cubital intensa. En la etapa inicial de la muñeca reumatoide, se plantea la posibilidad de
sinovectomía y fusión limitada, pero hoy día se les utiliza con mucha menor frecuencia, en comparación con épocas pasadas,
porque se dispone de mejores tratamientos con DMARD. La artrodesis y la artroplasia total de la muñeca se utilizan sólo en
individuos con enfermedad grave que muestran notable dolor y deficiencia funcional intensa. Los dos métodos al parecer tienen
igual eficacia desde el punto de vista de la analgesia y la satisfacción del enfermo. Se cuenta con innumerables opciones quirúrgicas
para corregir el hallux valgus en el antepié que incluyen artrodesis y artroplastia, así como artrodesis sobre todo en caso de dolor
resistente en la parte posterior del pie.

OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS


Embarazo

Se sabe que incluso 75% de las mujeres con RA tiene mejoría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacerban
después del parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los
DMARD más inocuos durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfasalazina. El metotrexato y la leflunomida no están
indicados durante la gestación por sus capacidades teratógenas en animales y seres humanos. La experiencia acumulada con los
agentes biológicos no ha sido suficiente para hacer recomendaciones específicas de empleo durante el embarazo. Casi todos los
reumatólogos evitan su uso en tal situación aunque, según las circunstancias, existen algunas excepciones.

Pacientes de edad avanzada

La artritis reumatoide aparece incluso en 33% de enfermos después de los 60 años de edad; sin embargo, las personas de edad
avanzada reciben tratamiento menos intensivo por aspectos de preocupación, como el mayor riesgo de efectos farmacológicos
tóxicos. Los estudios sugieren que los DMARD corrientes y también los agentes biológicos tienen igual eficacia e inocuidad en sujetos
de menor edad y de mayor edad. Ante los cuadros patológicos coexistentes, muchos sujetos de edad avanzada tienen mayor peligro
de infección. El envejecimiento también causa disminución gradual de la función renal, al grado de que aumente el riesgo de que
surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y de algunos DMARD, como el metotrexato. La función renal debe ser un aspecto por
considerar antes de administrar el metotrexato, porque es eliminado en gran medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de
efectos adversos, a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la disminución de la función renal que suele
surgir entre el séptimo y el octavo decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el paciente tiene una concentración de
creatinina sérica >2 mg/100 mL.
CUADRO 380-3

Definición provisional del American College of Rheumatology y de la European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) de la remisión de la
artritis reumatoide

En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requisitos:
   Tener ≤1 articulaciones dolorosas
   Tener ≤1 articulaciones hinchadas
   Proteína C reactiva ≤1 mg/100 mL
   Valoración global por parte del paciente ≤1 (en una escala de 0-10)
O
En cualquier punto cronológico, el paciente debe tener una calificación del Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad ≤3.3.

Fuente: Adaptado de Felson et al.: Arthritis Rheum 63:573,2011.

CONSIDERACIONES MUNDIALES

En países en desarrollo, se ha observado un aumento en la incidencia de enfermedades crónicas no transmisibles como la


diabetes, los trastornos cardiovasculares y la artritis reumatoide, en un medio de extrema pobreza y gran frecuencia de
enfermedades infecciosas, así como poco acceso a instituciones modernas de atención de la salud. En tales áreas, los pacientes se
retrasan mucho más para que se les diagnostique la enfermedad y para tener acceso a los especialistas, razón por la cual, cuando
llegan a ser atendidos por personal de salud, la enfermedad tiene mayor actividad y la discapacidad es mayor. Además, el riesgo de
infección sigue siendo un problema grave en el tratamiento de la RA en países en desarrollo por la inmunodepresión que conlleva el
uso de glucocorticoides y muchos de los DMARD. Por ejemplo, en algunos de estos países, se advierte un incremento sustancial en la
incidencia de tuberculosis en pacientes sometidos a tratamiento de RA, porque es necesario llevar a la práctica métodos más
globales y amplios de detección inicial, así como el uso más liberal de isoniazida en comparación con el observado en países
desarrollados. La mayor prevalencia de las hepatitis B y C, así como del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en estas naciones
en desarrollo también impone graves problemas. Se ha observado reactivación de la hepatitis viral con el uso de algunos DMARD,
como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a los antirretrovirales puede limitar el control de la infección por VIH y, con ello, la
selección de tratamientos a base de DMARD.

A pesar de los graves problemas comentados, el médico debe intentar el tratamiento temprano de la RA en los países en desarrollo
con los recursos con que cuente. Es posible obtener de modo razonable sulfasalazina y metotrexato en todo el mundo y se pueden
utilizar como fármacos únicos o en combinación con otros más. En naciones desarrolladas, va en aumento el uso de agentes
biológicos y también en otras zonas diversas, aunque su empleo es frenado por el alto costo; los protocolos nacionales restringen su
uso y subsisten las preocupaciones por el riesgo de infecciones por microorganismos oportunistas.

RESUMEN
La estrategia terapéutica para la RA ha revolucionado de forma impresionante por la ampliación del conocimiento sobre su
patogenia y su tratamiento. Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación con los que se obtenían antes de
contar con modificadores biológicos; hoy día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo observado en épocas
pasadas pueden evitar la discapacidad notable y seguir en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modificaciones del
entorno. La necesidad de tratamiento oportuno e intensivo de RA y también visitas frecuentes de vigilancia de la farmacoterapia,
tiene consecuencias para el sistema de atención de la salud. Los médicos familiares o de atención primaria y los reumatólogos
deben estar preparados para trabajar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos de la mejor práctica. En muchas
situaciones, los reumatólogos han modificado sus técnicas de una manera que concede prioridad absoluta a las consultas de todo
paciente recién diagnosticado con artritis inflamatoria temprana.

Los regímenes terapéuticos de la artritis reumatoide se han tornado cada vez más complejos al ampliarse de modo rápido los
elementos de los recursos terapéuticos. Es necesario que el médico familiar y el reumatólogo por igual vigilen con gran cuidado a los
pacientes sometidos a dichos tratamientos, para llevar al mínimo el peligro de efectos adversos e identificar de manera rápida
cualquier complicación de la inmunodepresión crónica. Asimismo, la prevención y el tratamiento adecuados vinculados con la RA,
como la cardiopatía isquémica y la osteoporosis, posiblemente se beneficien de la práctica “conjunta”, ante la utilidad de la atención
multidisciplinaria.

Es importante que no cesen las investigaciones que busquen nuevos tratamientos de mayor eficacia y con mejores características de
inocuidad y que investiguen estrategias terapéuticas que permitan controlar a la enfermedad con mayor rapidez y alcanzar un
estado cercano a la remisión. Sin embargo, es posible que la prevención y la curación de la RA necesiten de adelantos y ampliación
de los conocimientos de la patogenia del trastorno. Los conocimientos pueden provenir de estudios genéticos que identifiquen vías
de suma importancia en los mecanismos de la inflamación articular. Igualmente ambicioso sería alcanzar la meta de identificar
biomarcadores que permitirán la práctica de medicina personalizada para la atención de sujetos con artritis reumatoide.

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Acceso proporcionado por Universidad Andres Bello


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