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Infectar Dis Ther

https://doi.org/10.1007/s40121-021-00541-4

REVISIÓN

Perspectiva contemporánea sobre el tratamiento de

Acinetobacter baumannii Infecciones: conocimientos de la
Sociedad de Farmacéuticos de Enfermedades Infecciosas

Jacinda C. Abdul-Mutakabbir . Nicole C. Griffith. Ryan K. Shields.

Frank P. Tverdek. Zahra Kassamali Escobar

Recibido: 9 de agosto de 2021 / Aceptado: 23 de septiembre de 2021

- El autor (es) 2021

los agentes con actividad in vitro retenida

ABSTRACTO
(aminoglucósidos, polimixinas y tetraciclinas) están
limitados por características farmacocinéticas subóptimas,
El propósito de esta revisión narrativa es reunir los
aparición de resistencia y / o toxicidad. Desarrollado
hallazgos epidemiológicos, preclínicos y clínicos más
recientemente y aprobado por la Administración de Drogas
recientes para ofrecer nuestra perspectiva sobre las
y Alimentos de los EE. UU. (FDA)B-lactama /B-Los agentes
mejores prácticas para el manejo de pacientes con A.
inhibidores de la lactamasa no proporcionan una actividad
baumannii infecciones con énfasis en carbapenémicos
mejorada contra CANGREJOS. En conjunto, el cefiderocol y
resistentes A. baumannii (CANGREJO). Hasta la fecha, no
la eravaciclina demuestran una potente actividad in vitro y
se ha definido el tratamiento preferido para las
son bien tolerados, pero los datos clínicos para pacientes
infecciones por CANGREJOS. Tradicional
con infecciones por CRAB aún no respaldan su uso
generalizado. Dado que CRAB tiene la capacidad de infectar
JC Abdul-Mutakabbir (y) a pacientes vulnerables y no se han identificado regímenes
Departamento de Práctica Farmacéutica, Facultad de Farmacia preferidos, abogamos por la terapia combinada. Nuestro
de la Universidad de Loma Linda, Loma Linda, CA, EE. UU.
régimen preferido para pacientes críticamente enfermos
correo electrónico: jabdulmutakabbir@llu.edu infectados, o considerados de alto riesgo de CRAB, incluye
meropenem, polimixina B y ampicilina / sulbactam. Es
JC Abdul-Mutakabbir importante destacar que el sitio de la infección, la gravedad
Departamento de Ciencias Básicas, Facultad de Medicina de la
Universidad de Loma Linda, Loma Linda, CA, EE. UU.
de la enfermedad y la epidemiología local son factores
esenciales que deben tenerse en cuenta al seleccionar las
terapias combinadas. Los mecanismos moleculares de
NC Griffith
resistencia pueden revelar combinaciones preferidas en
Universidad de Illinois en Chicago College of
Pharmacy, Chicago, IL, EE. UU. centros individuales; sin embargo, Estos datos a menudo
no están disponibles para los médicos tratantes y no se han
Escudos RK
relacionado con mejores resultados clínicos. Las estrategias
Departamento de Medicina, Universidad de Pittsburgh,
Pittsburgh, PA, EE. UU. combinadas también pueden suponer un mayor riesgo de
toxicidad por antibióticos yClostridioides difficileinfección y,
FP Tverdek por lo tanto, debe equilibrarse al comprender los objetivos
Universidad de Washington, Seattle Cancer Care
de atención del paciente y las condiciones de salud
Alliance, Seattle, WA, EE. UU.
subyacentes. Terapias prometedoras que se encuentran en
ZK Escobar desarrollo clínico y / o en
Universidad de Medicina de Washington, Valley Medical
Center, Facultad de Farmacia de la Universidad de
Washington, Renton, WA, EE. UU.

Las investigaciones incluyen durlobactam-sulbactam,
regímenes de combinación de cefiderocol y terapia
con bacteriófagos, que con el tiempo pueden
eliminar la necesidad del uso continuo de
polimixinas. Los objetivos futuros para el manejo de
CRAB incluyen paradigmas de tratamiento centrados
en patógenos que se basan en mecanismos
moleculares de resistencia, tasas de susceptibilidad
local y la disponibilidad de opciones de tratamiento
efectivas y bien toleradas.
Palabras clave: Acinetobacter baumannii;
Terapia de combinación; Resistencia a múltiples
fármacos; Cefiderocol; Eravaciclina
Puntos clave de resumen
Las características moleculares de
A. baumannii varían según la región y, por lo tanto,
el tratamiento preferido para los carbapenémicos A.
baumannii (Las infecciones por CANGREJOS) deben
considerarse regionales específicas y basadas en la
epidemiología local.
Se desconoce el tratamiento preferido para las
infecciones por CRAB. Los enfoques
combinados pueden ayudar a superar múltiples
mecanismos de resistencia y suprimir una
mayor resistencia; sin embargo, los beneficios
clínicos de la terapia combinada siguen sin estar
claros.
Entre los pacientes vulnerables y críticamente
enfermos infectados con CRAB, abogamos por
enfoques de combinación temprana, que
incluyen un carbapenem, polimixina B y / o
ampicilina / sulbactam sobre la base del sitio de
infección y factores específicos del paciente
(Tabla 4).
Los factores del huésped, las medidas de control de la
fuente y las prácticas adecuadas de control de
infecciones son determinantes críticos de los resultados
del paciente y la contención de A. baumannii
infecciones.
Infectar Dis Ther
INTRODUCCIÓN
Acinetobacter baumannii es una bacteria gramnegativa
(GN) ubicua y un colonizador humano eficaz. El
organismo ha surgido como un patógeno nosocomial
problemático debido a su capacidad de recuperación
dentro del entorno hospitalario y su capacidad innata
para evadir la terapia con antibióticos comúnmente
empleados [1]. En la era actual de amenazas de
resistencia a los antibióticos en rápida evolución, los
carbapenémicos resistentes A. baumannii
(CANGREJO) ha sido identificado como uno de los
patógenos de mayor prioridad para la investigación y el
desarrollo de nuevos antibióticos [2]. De hecho, las
infecciones por CRAB son el fenotipo de resistencia más
común de difícil tratamiento que se encuentra en los EE.
UU. Y dan como resultado un aumento
desproporcionado de la mortalidad en comparación con
otros patógenos de la RC [3, 4]. No se ha definido el
tratamiento preferido para las infecciones por CRAB.
Los ensayos clínicos no han proporcionado evidencia
concluyente para un tratamiento sobre otro; por lo
tanto, la selección del tratamiento depende en gran
medida de la interpretación de la eficacia in vitro, los
factores del huésped y los datos farmacocinéticos-
farmacodinámicos (PK / PD). Los agentes tradicionales
con actividad in vitro retenida (aminoglucósidos,
polimixinas y tetraciclinas) están limitados por la
farmacocinética específica del sitio, la aparición de
resistencia y / o la toxicidad. Además, el reciente
desarrollo de novelasB-lactama /B-agentes inhibidores
de la lactamasa (BL / BLI) que han ampliado el arsenal
contra CR Enterobacterales y Pseudomonas aeruginosa
no proporcionan una actividad in vitro mejorada contra
CANGREJOS. Los ensayos clínicos de dos agentes
recientemente aprobados, cefiderocol y eravaciclina,
han ofrecido datos de resultados clínicos específicos de
CRAB decepcionantes o nulos, respectivamente [5]. En
conjunto, el tratamiento de las infecciones por CRAB
sigue siendo un desafío importante para los médicos y
una amenaza constante para la salud pública. El
propósito de esta revisión narrativa es resumir datos
clínicos y preclínicos recientes, interpretar la
epidemiología molecular y revisar los mecanismos de
resistencia para ofrecer nuestra perspectiva sobre las
mejores prácticas para el manejo de pacientes conA.
baumannii infecciones, con énfasis en CANGREJOS.
Infectar Dis Ther

EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR No está claro si la presencia o el tipo de carbapenemasa

mediada por plásmido influye en la eficacia de la terapia
DE CANGREJO
con antibióticos, en particular para los regímenes basados
en carbapenémicos. Esto se debe, en parte, a la frecuencia
Las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos se utilizan
de un elemento de secuencia de inserción (IS) ISAba1
en la práctica clínica como un sustituto de los mecanismos
corriente arriba de codificado cromosómicamente blaOXA-51
moleculares de resistencia enA. baumannii.
que lleva un fuerte promotor de genes orientado hacia el
Es importante destacar que las características moleculares de
exterior que mejora la expresión [1]. El IS resultanteAba1-
A. baumannii varían según la región y, por lo tanto, el
blaOXA-51 La estructura se manifiesta en la RC y es común
tratamiento preferido para las infecciones por
entre los aislados con y sin carbapenemasas mediadas por
CANGREJOS debe considerarse regionalmente
plásmidos. Se han informado otras diferencias clonales
específico y basado en la epidemiología local. Tres
importantes. En orden de clasificación, las tasas de
linajes clonales genéticamente distintos han
susceptibilidad a la amikacina aumentaron en los aislados
representado la mayoría deA. baumannii globalmente;
de los linajes ST208, ST281 y ST499 [7]. Mientras tanto, las
estos son el Complejo Clonal (CC) 1, 2 y 3, y se definen
tasas de no susceptibilidad a ampicilina-sulbactam
por sus tipos de secuencia de múltiples locus Pasteur
aumentaron de 49% en un estudio de vigilancia previo de
(ST) como ST1, ST2 y ST3, respectivamente. CC2 es el
aislados de ST122 y ST208 a más del 80% en estudios
linaje genético predominante en los EE. UU. Y
contemporáneos predominantes por ST281 [6, 7]. Por
representa más del 75% de todas las infecciones por
último, recientemente se han descrito tendencias
CANGREJOS [6, 7]. También se han identificado varios
alarmantes en las tasas de no susceptibilidad a la colistina.
sublinajes CC2 con diferentes genes de resistencia a
En 115 aislamientos de cuatro centros entre 2017 y 2018, el
antibióticos y fenotipos de susceptibilidad. Los
22% de los aislamientos eran no susceptibles a la colistina,
sublinajes CC2 estrechamente relacionados se
en comparación con una tasa del 5% en 2010 [10]. Aún más
discriminan mejor mediante el esquema de tipificación
preocupante, el 98% de los aislados no susceptibles a la
de secuencias multilocus de Oxford, que previamente
colistina se clasificaron como ST281, el mismo sublinaje
identificaba ST122 y ST208 como los linajes comunes de
emergente en Cleveland y otras regiones de EE. UU. Las
2008 a 2009 [8, 9]. Los linajes predominantes que varían
tasas crecientes de no susceptibilidad a ampicilina-
según la región geográfica han cambiado con el
sulbactam y colistina son particularmente siniestras dada la
tiempo, lo que subraya la importancia de la vigilancia
dependencia de estos agentes en las estrategias de
prospectiva para orientar las recomendaciones de
combinación de antibióticos para tratar CRAB.
tratamiento local. De 2007 a 2016, ST281 y su variante
de locus único ST349 reemplazaron linajes anteriores en
dos hospitales de Cleveland [6]. De manera similar, un
Estas tendencias alarmantes de resistencia
estudio reciente de epidemiología genómica de
funcionan en conjunto con la relativa poca frecuencia
aislamientos recolectados de 2017 a 2018 encontró que
de aislar CRAB en muchos centros para crear una
ST281 es altamente prevalente; sin embargo, el linaje
decisión de tratamiento desfavorable para los médicos.
más común varió en cada uno de los cuatro centros que
Por lo tanto, las estrategias también deben estar
contribuyeron con los aislamientos [7]. Curiosamente,
dirigidas a prevenir la aparición de mayor resistencia
un linaje ST499 no CC2 comprendía el 16% de los
contra cepas susceptibles. A este respecto,B-la terapia
aislamientos en esta muestra contemporánea. ST499 se
con lactama sigue siendo el tratamiento de primera
ha informado esporádicamente, pero nunca como un
línea para A. baumannii. Las dosis optimizadas deben
linaje emergente o dominante en los EE. UU. [9].
emplearse universalmente, y no reservarse para cepas
Los ST individuales están asociados con diferentes
que exhiban concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)
genes de resistencia a los antibióticos y patrones de
elevadas, para mejorar la eficacia y suprimir la aparición
susceptibilidad [6, 7]. Por ejemplo, los linajes ST208,
de resistencias (Tabla 1) [11, 12]. Cuando está
ST281 y ST349 comúnmente albergan plásmidos
clínicamente indicado, se prefieren los enfoques de
adquiridosblaOXA-23, que está presente en más del 60%
tratamiento que ahorran carbapenémicos para retrasar
de todos los aislamientos de CRAB en los EE. UU. En el
la aparición de CANGREJOS dadas las asociaciones
equilibrio,blaOXA-24 fue la carbapenemasa más
informadas entre el consumo de carbapenemas y la
comúnmente adquirida entre los aislados ST499.
resistencia.
 Infectar Dis Ther

tabla 1 Estrategias de dosificación optimizadas para el tratamiento de Acinetobacter infecciones por medicamentos selectos

Carbapenem Imipenem / cilastina 1 g IV c / 6 h * Para aislamientos con susceptibilidad intermedia Pi

Meropenem 2 g IV c / 8 h * Considere prolongar la infusión para aumentar FT / [27, 28]
MIC
Meropenem HDCI ([6 g por día) * Requiere capacidad TDM para minimizar el riesgo de [29]
neurotoxicidad. Considere una vez MIC [8

Sulbactam Ampicilina / sulbactam 6 g IV c / 8h o Se estudiaron hasta 9 g cada 8 h, aunque no hubo diferencias en [143, 144]
3 g IV cada 4 h ((12/6 g por día debido a la resultado clínico
proporción de dosificación 2: 1)) *

Tetraciclinas Minociclina 200 mg IV / PO cada 12 h Monitorear el nitrógeno ureico en sangre y los signos de uremia. [145]
a dosis [200 mg / día; puede ser ineficaz
cuando las CMI son [1 mg / L

Tigeciclina 200 mg IV 9 1 dosis; [146]

100 mg IV cada 12 h a partir de entonces

Eravaciclina 1 mg / kg IV cada 12 h Pi
Aminoglucósidos 7 a 10 mg / kg de TBW IV una vez al día Pico objetivo / MIC 8–10; Relación AUC / MIC * 75 [147]
(gentamicina / tobramicina)

15-20 mg / kg TBW una vez al día

(amikacina) *

Colistina Carga intravenosa de 300 mg; 360 mg divididos cada 12 h Para colistina MIC B 2 [148]
(colistimetato) después de eso*
Dosificado en actividad de base de colistina

Polimixina B Carga IV de 2,5 mg / kg de TBW; 1,5 mg / kg de TBW (CBA) Para colistina MIC B 2 [148]
cada 12 h a partir de entonces

Cefalosporinas Cefepima 2 g IV c / 8 h * Considere prolongar la infusión para aumentar FT / [149]

MIC
Ceftazidima 2 g IV c / 8 h * Considere prolongar la infusión para aumentar FT / [12]
MIC
Cefiderocol 2 g IV c / 8 h durante 3 h * [150]

Penicilinas Piperacilina / tazobactam 4,5 g IV c / 6 h * Considere prolongar la infusión para aumentar FT / [12]
MIC
Vía del folato Trimetoprima / sulfametoxazol Variable de dosificación en estudios, de uso frecuente en [151]
inhibidor 15 mg / kg IV divididos cada 8 h * combinación

Pi Insertar paquete, HDCI infusión continua de dosis alta, TBW peso corporal total, MIC concentración mínima inhibitoria
* Requiere ajuste renal

[3, 13, 14]. Dichas opciones incluirían cefalosporinas
de espectro extendido que son estables frente a
cefalosporinas codificadas cromosómicamente
Acinetobacter-hidrólisis de cefalosporinasa derivada
(ADC) y ampicilina-sulbactam. De hecho, entre
pacientes con A. baumannii bacteriemia, el tratamiento
con ampicilina-sulbactam produjo resultados similares
en comparación con imipenem [15]. En conjunto, los
paradigmas de tratamiento deben construirse con el
conocimiento de las características de cada centro.
Infectar Dis Ther
Tabla 2 Clínicamente relevante A. baumannii mecanismos de resistencia a los antibióticos
Mecanismo de resistencia
Ámbar clase A B-
lactamasas
Ámbar clase B B-
lactamasas
Ambler clase C B-
lactamasas
Ambler clase D B-
lactamasas
Bombas de eflujo (tipo Ade,
TetA, TetB)
Sustitución de aminoácidos
a la ADN girasa de la
topoisomerasa IV
Antibióticos Microbiológico Indicadores e implicaciones clínicas
conferido resistente factores
Intrínseco / adquirido
Encontrado en combinación
Penicilinas Resistencia adquirida: Fenotipo resistente a penicilina Fenotipo
Cefalosporinas TEM, SHV, CTX-M, resistente a cefalosporinas Fenotipo resistente a
KPC *
Carbapenémicos carbapenémicos Fenotipo resistente a
Penicilinas Resistencia adquirida: carbapenémicos Fenotipo resistente a
Cefalosporinas NDM, IMP *, VIM * ampicilina / sulbactam Fenotipo resistente a BL /
Carbapenémicos BLI
BL / BLI
combinaciones
Todas las cefalosporinas, Resistencia intrínseca: Fenotipo resistente a cefalosporinas (con el
con el Acinetobacter-derivado
excepción de cefepime, que no es un
excepción de
cefalosporinasa sustrato de AmpC B-lactamasas)
cefepime
(ADC)
Penicilinas Resistencia adquirida: Fenotipo resistente a carbapenémicos Fenotipo
Carbapenémicos OXA-23 *, OXA-24 *, resistente a ampicilina / sulbactam
OXA-40 *, OXA-58 *,
Grupos OXA-50 *
Resistencia intrínseca:
OXA-51 *
Tetraciclinas Resistencia adquirida: Fenotipo resistente a tetraciclina
Eflujo de TetA y Tetb Fenotipo resistente a tigeciclina
zapatillas
Fenotipo resistente a minociclina
Bombas de eflujo tipo Ade
Fenotipo resistente a eravaciclina
Fluoroquinolonas Resistencia adquirida: Fenotipo resistente a ciprofloxacina
gyrA gene
parC gene
 Infectar Dis Ther

Tabla 2 continuado

Mecanismo de resistencia Antibióticos Microbiológico Indicadores e implicaciones clínicas

conferido resistente factores intrínsecos /
adquirido Encontrado en
combinación

Aminoglucósido Aminoglucósidos Resistencia adquirida, Fenotipo resistente a amikacina

modificando enzimas amikacina y Fenotipo resistente a gentamicina
tobramicina:
Fenotipo resistente a tobramicina
AAC (6 ') - Ib, AAC (6') -
Ih
Resistencia adquirida,
gentamicina:

AAC (3) -Ia, ANT (200) -

Ia
APH (3 ') - Ia

ArmA
Mutaciones del canal de la porina Carbapenémicos Resistencia adquirida:
(OmpA) Cefalosporinas OMPAb
Expresión reducida de PBP Sulbactam Resistencia adquirida: Fenotipo resistente a ampicilina / sulbactam

Cefiderocol PBP2 Fenotipo resistente a cefiderocol

PBP3
Receptor de sideróforo Cefiderocol Resistencia adquirida: Fenotipo resistente a cefiderocol
expresión reducida de genes
PiuA
BL / BLI B-lactama /B-inhibidor de la lactamasa, ADC Acinetobacter-cefalosporinasa derivada, PBP proteína de unión a penicilina
* Indica carbapenamasas

epidemiología local, objetivos de administración de bombas y mutaciones en los objetivos de unión a

antimicrobianos, sitios más comunes de infección y una
apreciación de los mecanismos subyacentes de
resistencia.
MECANISMOS DE VINCULACIÓN
DE RESISTENCIA A LAS OPCIONES DE
TRATAMIENTO
Mecanismos de resistencia a los antibióticos intrínseca y
adquirida contra A. baumannii han sido descritos
anteriormente [dieciséis, 17]. Los mecanismos comunes
incluyen la inactivación enzimática porB-lactamasas,
sobreexpresión de la salida del fármaco
antibióticos [dieciséis, 17]. Estos mecanismos a menudo
funcionan en conjunto entre cepas multirresistentes
(MDR) que a menudo conducen a resultados
perjudiciales para los pacientes [dieciséis-18]. Los
mecanismos más comunes se detallan en la tabla2.
B-Lactamas
Mecanismos de RC en A. baumannii son un punto focal
de la investigación en curso [19]. Las carbapenemasas
de clase A y B de Ambler son poco frecuentes, lo que
limita la utilidad potencial de los nuevos BL / BLI y
aztreonam, respectivamente [20-22]. Ambler clase DB-
las lactamasas son las más extendidas
Infectar Dis Ther

hidrolizante de carbapenémicos enzimas detectado Las CMI ([16 mg / L) requieren una optimización PK-PD,
en todo el mundo [17]. El conocimiento de la oxacilinasa incluidas dosis más altas y una dosificación más frecuente,
específica (OXA) es clínicamente relevante porque cada para lograr el 90% de probabilidad de alcanzar el objetivo (
variante confiere una resistencia variable a los FT [MIC durante al menos el 60% del intervalo) [37]. Las
carbapenémicos y otros BL (tabla2) [23]. A. baumannii CIM de ampicilina / sulbactam son sustitutos útiles para
produce intrínsecamente las carbapenamasas OXA-51, determinar la actividad de sulbactam, cuando se
que pueden superarse mediante la dosificación encuentran dentro del rango de susceptibilidad(B 8/4 mg /
adecuada de antibióticos carbapenémicos en ausencia L) [38]; sin embargo, son menos útiles cuando los aislados
de alteraciones en el gen promotor [24]. Múltiples OXA se clasifican como resistentes.
adquiridos por plásmidos, incluidos OXA-25, 26 y 27, se
han caracterizado bien en cepas de CRAB; sin embargo, Tetraciclinas
las enzimas similares a OXA-23 y similares a OXA-24
(renombradas como OXA-40) son responsables de los
Se ha demostrado que las tetraciclinas retienen la
brotes nosocomiales de CRAB [25, 26]. En última
actividad in vitro frente a más del 60% de los aislados de
instancia, la RC de alto nivel se manifiesta a través de la
CRAB [18, 39]. En orden de clasificación, la eravaciclina
combinación de carbapenamasas de tipo OXA con o sin
es la más potente in vitro, seguida de la tigeciclina, la
mecanismos secundarios, incluida la disminución de la
minociclina y la tetraciclina [40]. La eravaciclina y la
permeabilidad de la membrana externa y el aumento
tigeciclina demuestran PK similares en voluntarios
de la actividad de la bomba de eflujo [26]. Al igual que
sanos [41, 42]; sin embargo, la experiencia clínica contra
con otros agentes BL, el tiempo que las concentraciones
las infecciones por CANGREJOS solo se ha informado
de fármaco libre permanecen por encima de la CMI (FT
para la tigeciclina. La minociclina puede haber retenido
[MIC) es el impulsor farmacodinámico de la eficacia de
actividad contra CRAB incluso cuando se pierde la
los carbapenémicos. En el contexto de las infecciones
susceptibilidad a otras tetraciclinas [43].
por CANGREJOS, sin embargo,FT [MIC es un gran
Desafortunadamente, la determinación precisa de las
desafío dados los altos MIC de carbapenémicos. Por lo
CIM de minociclina frente aA. baumannii es un reto; Los
tanto, la dosificación de carbapenémicos debe
métodos de difusión por disco y E-test pueden
optimizarse mediante infusiones prolongadas o
sobrepasar la resistencia [44]. El estudio ACUMIN, una
continuas, frente a aislados de CANGREJOS, siempre
investigación de PK / PD de 2021 que evaluó la
que sea posible (Tabla1) [27, 28]. Como medio de
minociclina en pacientes críticamente enfermos,
mantener las concentraciones de carbapenem por
describió la falta de logro del objetivo con minociclina
encima de la CMI, la monitorización de fármacos
en dosis de 200 mg IV cada 12 h contra cepas de CRAB
terapéuticos se ha empleado con éxito y se ha asociado
con CMI [1 mg / L [45]. Estos datos enfatizan la
con la curación clínica en casos seleccionados [29].
necesidad de que los médicos consideren solicitar
Sulbactam, un BLI co-formulado con ampicilina en
microdilución en caldo para confirmar la susceptibilidad
los EE. UU., Ha demostrado actividad contra A.
a la minociclina si no se dispone de agentes
baumannii debido a su capacidad para unirse
alternativos, y priorizar el uso solo en los casos en los
selectivamente a proteínas de unión a penicilina (PBP) 1,
que las CIM son inferiores a 1 mg / L.
2 y 3 [30, 31]. Sulbactam conserva la actividad contra
algunas, pero no todas, las cepas de CANGREJOS que
Aminoglucósidos
albergan OXA-23 [32]. Las dosis más altas de sulbactam
pueden tener utilidad contra los aislados productores
de OXA-23 (Tabla1), particularmente en combinación Los aminoglucósidos mantienen una susceptibilidad
con otras terapias como los carbapenémicos [33, 34]. mínima, menos del 30%, contra los aislados de CRAB; en
Los estudios indican que las dosis de sulbactam de más concreto, los caracterizados por la presencia de clase D
de 6 g por día son eficaces para las infecciones por B-lactamasas [46]. Con la falta de susceptibilidad a los
CRAB, incluida la neumonía asociada al ventilador [35]. CANGREJOS a los agentes, se requieren dosis más altas,
No obstante, reducción de la expresión de PBP2 y asociadas con la toxicidad, para prevenir el
aumento de la expresión de TEM-1B-las lactamasas recrecimiento bacteriano [47]. Además, se ha
contribuyen a la resistencia al sulbactam [36]. Mayor demostrado que diferentes métodos de prueba de MIC
sulbactam (Vitek, microdilución en caldo) informan variaciones

valores de CMI de aminoglucósidos, que es un obstáculo para
el uso adecuado de estos agentes en las infecciones por
CANGREJOS [46].
La actividad antibiótica in vitro es a menudo más
prometedora que los resultados clínicos cuando se
aborda la utilidad de las tetraciclinas y los
aminoglucósidos para tratar las infecciones por CRAB
dadas las notables limitaciones de la farmacocinética.
Con las tetraciclinas específicamente, las limitaciones
incluyen grandes volúmenes de distribución y alta
unión a proteínas que resulta en niveles bajos en
plasma sanguíneo. El aumento de las dosis utilizadas
para lograr los objetivos de DP con eravaciclina,
tigeciclina y aminoglucósidos puede contribuir a
resultados deficientes y eventos adversos para el
paciente. Entre las tetraciclinas, la resistencia está
mediada por la sobreexpresión de los sistemas de
bombas de eflujo [48]. Si bien se ha demostrado que la
minociclina, la eravaciclina y la tigeciclina evaden las
bombas de salida de tetraciclina más comunes, TetB y
TetA, las bombas de salida de tetraciclina de espectro
extendido, como AdeABC y AdeIJK, pueden conferir
resistencia a estos agentes [48, 49]. Entre los
aminoglucósidos, la modificación del sitio de unión por
enzimas modificadoras de aminoglucósidos como
acetiltransferasas, fosfotransferasas y
adenililtransferasas disemina a toda la clase.A.
baumannii resistencia [50, 51]. El sistema de salida de
AdeABC puede afectar aún más la actividad de los
aminoglucósidos. Disminución de la expresión de varias
proteínas, incluidas CarO y OmpAAb, que influyen en la
permeabilidad a los antibióticos se han descrito en
cepas que albergan AdeABC, bombas de eflujo IJK,
enzimas modificadoras de aminoglucósidos y B-
lactamasas, incluida la OXA-23. Por tanto, la
contribución de los canales de porina a la resistencia a
la tetraciclina o aminoglucósidos no está bien definida
independientemente de otros mecanismos de
resistencia [52, 53].
Polimixinas
Las polimixinas colistina y polimixina B permanecen
activas contra la mayoría de los aislados de CRAB;
A. baumannii las tasas de resistencia se informan alrededor
del 5% en los EE. UU. [54, 55]. La dosificación de estos
agentes es compleja, en particular para la colistina
(administrada como un profármaco colistimetato de sodio,
CMS) donde se logra un fármaco terapéutico
Infectar Dis Ther
concentraciones es un gran desafío [56]. Con el tiempo, las
tasas de RC han obligado a los médicos a reevaluar la
colistina como un tratamiento viable, lo que ha dado como
resultado un uso generalizado contra las infecciones por
CRAB. La dosificación inconsistente y el uso desenfrenado
dentro de las regiones endémicas han dado lugar a la
aparición de resistencia a la colistina y heterorresistencia a
la colistina. Esto está mediado por la mutación del
lipopolisacárido o la pérdida del lípido A en la membrana
externa gramnegativa que puede conducir a resultados
desfavorables para el paciente [53, 57, 58]. Colistina no
susceptibleA. baumannii se ha vuelto más prominente,
especialmente entre el CANGREJO. Es de interés que la
polimixina B ofrece ventajas sobre la colistina, como un
tiempo reducido para la erradicación bacteriana, así como
una eliminación principalmente no renal; sin embargo, la
disponibilidad es limitada a nivel mundial [56]. Además, en
estados de enfermedad donde los aislados de CANGREJOS
son prominentes, como las infecciones del tracto urinario,
la colistina alcanza concentraciones más altas en
comparación con la polimixina B; menos del 1% de
polimixina B se recupera en la orina [59]. La formulación
inhalada de colistina permite una mayor exposición
pulmonar sin toxicidad sistémica. Si bien estos agentes
comparten un farmacóforo similar, se ha demostrado que
la susceptibilidad de la colistina y la polimixina B en los
aislados de CRAB es ocasionalmente discordante, y se ha
encontrado que las diferentes modalidades de pruebas
microbiológicas (Etests) no son confiables [60]. Por lo tanto,
al determinar la actividad de cualquiera de los agentes
contra CANGREJOS, se prefieren las pruebas de
microdilución en caldo. El Clinical and Laboratory Standards
Institute ha asignado solo una interpretación intermedia o
resistente para la actividad de colistina, MICB 2 mg / L y [2
mg / L para cada designación, respectivamente. Se eliminó
el punto de corte de susceptibilidad, principalmente debido
a la falta de justificación científica y la ausencia de datos de
eficacia clínica.
VISTAZOS MECANISTICOS
EN COMBINACIONES DE ANTIBIÓTICOS
A. baumannii Las infecciones con menor susceptibilidad
a los carbapenémicos y los riesgos para el desarrollo de
resistencia a las opciones de última línea presentan un
enigma que apunta hacia las terapias combinadas
como una estrategia para superar
Infectar Dis Ther
complejos mecanismos de resistencia a los antibióticos.
Las combinaciones de antibióticos estudiados in vitro
contra CRAB incluyen, pero no se limitan a, polimixinas,
tigeciclina, rifampina, sulbactam y meropenem. Los
datos demuestran una fuerte actividad de las
combinaciones basadas en carbapenémicos medida por
reducciones logarítmicas en el recuento de colonias in
vitro frente a cepas de CRAB que representan una gama
de CIM de carbapenemas elevados [61-63]. Entre las
combinaciones de carbapenémicos estudiadas, la
adición de colistina ha dado lugar a resultados notables.
Los ensayos de eliminación del tiempo han revelado la
reducción del recuento de bacterias superior a 2
logaritmos de unidades formadoras de colonias (UFC) /
ml con el uso de regímenes de carbapenem más
colistina [62, 64]. Este éxito se ha atribuido a la
alteración inducida por la colistina en la permeabilidad
de la membrana, aumentando la capacidad de los
carbapenémicos para alcanzar su sitio de unión [
sesenta y cinco]. La actividad sinérgica a menudo se
manifiesta a través de la prevención del recrecimiento
bacteriano, que ocurre comúnmente in vitro contra
agentes únicos, particularmente colistina. El impacto de
las combinaciones de colistina-carbapenem sobre el
retraso en la aparición de la resistencia queda por
dilucidar, dados los informes contradictorios de éxitos y
fracasos clínicos [61, 66]. La disminución de la
susceptibilidad a la colistina puede inhibir la sinergia in
vitro e incitar a los médicos a explorar terapias
alternativas, incluidas combinaciones de tres fármacos [
62].
Las combinaciones que emplean agentes de
tetraciclina (minociclina y tigeciclina),
aminoglucósidos y sulbactam con carbapenémicos o
colistina contra aislados de CRAB han ofrecido
resultados mixtos [67, 68]. Alternativamente, la
terapia BL dual contra CRAB revela una fuerte
actividad sinérgica y se ha explorado con cefiderocol
y meropenem [69]. La sinergia se puede atribuir a la
unión de cefiderocol y meropenem a PBP
complementarias que permiten la saturación
completa. Otros agentes intrínsecamente inactivos
contraA. baumannii, que incluyen rifampicina,
glicopéptidos y fosfomicina, se han utilizado en
combinación, más comúnmente con colistina, en un
esfuerzo por superar la resistencia [54, 70-72]. In
vitro han mostrado disminuciones en la carga
bacteriana y restauración de la susceptibilidad a la
colistina entre los aislados de CRAB no susceptibles a
la colistina [54, 73].
Se ha demostrado que los regímenes de triple
terapia que incluyen colistina y un carbapenem más
sulbactam o tigeciclina disminuyen aún más la carga
bacteriana de CRAB, incluso contra cepas que no
responden a las opciones de terapia dual [33, 62].
Mecánicamente, las hipótesis que rodean el
aumento de la actividad de estas combinaciones
triples son similares a la base descrita anteriormente
en torno a la terapia de combinación. La mayor
ocupación de PBP con sulbactam y / o la inhibición
de la síntesis de proteínas con tigeciclina se sinergiza
con la colistina y el carbapenem para superar los
genotipos resistentes (es decir, OXA, bombas de
eflujo tet, LPS alterado) presentes en los aislados de
CRAB. Si bien los efectos pronunciados de las
terapias triples pueden basarse en la CIM de
colistina, es importante reconocer que se ha
demostrado que los regímenes de terapia triple son
más efectivos que los regímenes duales evaluados
contra cepas de CRAB recurrentes [62]. En algunos
casos, incluso cantidades subinhibitorias de colistina,
cuando se usan en combinación, han demostrado
actividad bactericida.
En conjunto, la relación entre los mecanismos
moleculares de resistencia y las combinaciones
efectivas contra CANGREJOS sigue mal definida. Tiempo
A. baumannii Los aislados que responden a regímenes
de terapia combinada se caracterizan a menudo por
genes de resistencia, comoblaOXA-23, los A. baumannii los
clones que los albergan suelen estar ausentes de los
informes de experimentos [74]. Esto expone una
verdadera brecha en el conocimiento científico, ya que
descubrir las combinaciones óptimas para utilizar
contra clones específicos y genes causantes de
fenotipos resistentes ofrecería un enfoque holístico
para seleccionar opciones de tratamiento de pacientes
efectivas contra CRAB.
TERAPÉUTICA NOVELA AHORA
Y EN EL FUTURO
Una mejor comprensión de los mecanismos
subyacentes de la resistencia ha facilitado el desarrollo
de nuevos agentes con actividad in vitro contra
CANGREJOS que se han revisado en publicaciones
recientes [75-77]. En este documento, analizamos tres
agentes con datos recientes de ensayos de fase 3
disponibles o en curso: cefiderocol, eravaciclina y
durlobactam-sulbactam, y exploramos
 Infectar Dis Ther

la utilidad de la terapia con bacteriófagos [5, 78-80]. En alentador [5, sesenta y cinco]. Un estudio de fase 2 que
la tabla se proporcionan agentes adicionales en las comparó cefiderocol con imipenem-cilastatina para
primeras etapas del desarrollo clínico.3. infecciones urinarias complicadas causadas por
patógenos GN cumplió los criterios de no inferioridad,
Cefiderocol pero incluyó solo un paciente con infección debido a
Acinetobacter especie [82].
CREDIBLE-CR, un ensayo de fase 3, reclutó a pacientes
El cefiderocol es un nuevo antibiótico sideróforo-
con infecciones graves debidas a la bacteria CR GN [5]. Si
cefalospotina que está aprobado por la FDA para
bien las tasas de curación clínica entre la mejor terapia
infecciones complicadas del tracto urinario (ITU) y
disponible y el cefiderocol fueron similares, los
neumonía nosocomial [63]. El sideróforo catecol
participantes asignados al azar al tratamiento con
de cefiderocol, quelante de hierro, utiliza el
cefiderocol tuvieron una tasa significativamente mayor de
sistema de transporte activo bacteriano para
mortalidad por todas las causas. Este hallazgo fue
evadir los mecanismos de resistencia comunes
impulsado por la población de estudio infectada con
que desactivan otrosB-antibióticos lactámicos.
CANGREJOS [5]. Estos resultados deben interpretarse con
Los datos in vitro demuestran una excelente
cautela, ya que la mortalidad por todas las causas no fue el
actividad contra la resistencia a la colistina y la RC A.
resultado principal del estudio. Además, en el momento de
baumannii [64]. Los matices de la farmacología del
la inscripción en el estudio, los infectados conA. baumannii
cefiderocol y la actividad in vitro están bien descritos
eran mayoresC 65 años), con mayores tasas de ingreso a la
en una revisión de 2020 de Abdul-Mutakabbir y
unidad de cuidados intensivos y shock séptico en curso,
colegas [81]. Desafortunadamente, los datos clínicos
aunque no se identificaron factores específicos como
entre pacientes tratados con cefiderocol paraA.
responsables del aumento de la mortalidad [5]. Durante el
baumannii las infecciones no han sido tan
transcurso del estudio, cinco casos deA. baumannii La
infección tuvo un aumento de cuatro veces en las CIM de
Tabla 3 Agentes adicionales en proceso
cefiderocol, tres de las cuales cruzaron el umbral de
Estado susceptibilidad especificado por la FDA de B 1 mg / L,
elevando las preocupaciones sobre el desarrollo de
B-Inhibidores de la lactamasa
resistencia a la monoterapia con cefiderocol [5]. Un ensayo
LN-1-255 Estudios de resultados, in vitro adicional de fase 3, APEKS-NP, encontró que el cefiderocol
estudios no era inferior al meropenem de dosis optimizada (2 g IV
cada 8 h, infusión prolongada de 3 h) en pacientes con
VNRX-5113 Fase 1
neumonía GN [79]. La mortalidad por todas las causas de
B-Potenciadores de la lactama catorce días, la curación clínica y la erradicación
microbiológica fueron similares entre los grupos de
WCK Fase 1
tratamiento para los participantes infectados conA.
5153? zidebactam
baumannii; sin embargo, este grupo solo comprendió el
(WCK 5107) 16% de la población de estudio, de los cuales el 66% de los
B-Lactama aislamientos fueron CR. En general, es necesario realizar
más estudios de cefiderocol contraA. baumannii, incluido el
AIC499 Fase 1
uso potencial en regímenes combinados. El cefiderocol solo
Derivado de polimixina B (agente potenciador) se ha estudiado formalmente como monoterapia, mientras
que la mejor terapia disponible actualmente paraA.
SPR741 Fase 1
baumannii infecciones por lo general incluye terapia de
Aminoglucósido combinación de colistina [5]. Teniendo en cuenta estas
limitaciones, queda por definir el papel del cefiderocol
Apramicina Estudios in vitro
contra CRAB. Hasta que se disponga de más datos, es
Tetraciclina razonable considerar el cefiderocol como un agente de
TP-6076 El desarrollo se detuvo a rescate contra CRAB con o sin otros agentes activos in vitro.

centrarse en la eravaciclina
Infectar Dis Ther
Eravaciclina
La eravaciclina es un análogo de la tetraciclina y una nueva
fluorociclina de la familia de las tetraciclinas que está
aprobada por la FDA para infecciones intraabdominales
complicadas (cIAI) [83]. In vitro, la eravaciclina muestra MIC
más bajas contra CRAB que la tigeciclina y conserva la
actividad contra los aislados que albergan genes de la
bomba de eflujo de tetraciclina; también demuestra una
actividad confiable en presencia de carbapenemasas OXA y
aislados resistentes a colistina [40, 84-91]. La eravaciclina se
ha estudiado en ensayos de fase 3 tanto para cIAI como
para cUTI [78, 92]. Los ensayos de fase 3 de cIAI
demostraron la no inferioridad de la eravaciclina frente al
ertapenem y al meropenem; sin embargo,A. baumannii las
infecciones solo representaron el 3% y el 2% del estudio
total que infecta a los patógenos, respectivamente [78, 92].
En general, la eravaciclina fue inferior a la levofloxacina y al
ertapenem para el tratamiento de las ITUc [93, 94]. La
utilidad de la eravaciclina contra
A. baumannii es difícil de determinar, ya que los datos
de los resultados clínicos se han centrado en el sitio de
infección en lugar de infectar al patógeno. Los datos
farmacocinéticos revelan una capa adicional de
complejidad, ya que la eravaciclina ha demostrado
concentraciones urinarias y séricas subóptimas; sin
embargo, el fármaco parece distribuirse bien en los
huesos. Estos datos proporcionan información sobre la
posible eficacia clínica de la eravaciclina en general,
pero el número limitado de pacientes conA. baumannii
infecciones excluye recomendaciones específicas para
A. baumannii. Además, los criterios interpretativos
de susceptibilidad a la eravaciclina frente a A.
baumanniino se han establecido.
Durlobactam – Sulbactam
Durlobactam es una diazabiciclooctanona (DBO)B-
inhibidor de la lactamasa que se ha estudiado en
combinación con sulbactam en múltiples ensayos de
fase 1 [95-97], un ensayo de fase 2 [98], y en un juicio
de fase 3 en curso contra A. baumannii –
calcoaceticus infecciones complejas [80]. En el
momento de la publicación, este agente no ha sido
aprobado por la FDA. Esta combinación BL / BLI
demuestra actividad contra Ambler clase A, C y DB-
lactamasas con potencial utilidad para CANGREJOS.
El ensayo actual de fase 3 aborda muchos
limitaciones que se han enfrentado al evaluar la
eficacia de los agentes contra A. baumannii.Aunque
la combinación BL / BLI se evaluó como un agente
independiente in vitro, los estudios clínicos la han
combinado con otros BL para ampliar el espectro
empírico para incluir otros patógenos GN. El ensayo
de fase 3 diseñado para estudiar las infecciones
causadas porA. baumannii – calcoaceticus
infecciones complejas compara durlobactam-
sulbactam, dosificado 1 g / 1 g infundido durante 3
hy administrado cada 6 h con imipenem / cilastina 1
g / 1 g infundido durante 1 h cada 6 h versus
colistina 2,5 mg / kg infundido durante 30 min cada
12 h después de una dosis de carga inicial con
imipenem / cilastina [80]. Vale la pena señalar que la
dosis de sulbactam utilizada en esta investigación, 4
g al día, es menor que el umbral de 6 g discutido
anteriormente. Este régimen de terapia refleja más
la práctica del mundo real con CRAB que los
regímenes de monoterapia empleados en el ensayo
CREDIBLE-CR. Sin embargo, esto dará lugar a
dificultades para interpretar la eficacia
independiente del nuevo BL / BLI. Además de
centrarse en la RC, el estudio de fase 3 incluye un
análisis de subgrupos planificado de cepas
resistentes a la colistina [80].
Terapia con bacteriófagos
La terapia con fagos se refiere al uso de virus
(bacteriófagos) que parasitan especies o cepas bacterianas
específicas como un medio para tratar infecciones
bacterianas. Aunque se descubrió por primera vez a
principios del siglo XX, la investigación clínica sobre el uso
de la terapia con fagos se abandonó en gran medida en
favor de terapias efectivas y fáciles de producir en masa,
como los antibióticos [99, 100]. El aumento de la resistencia
a los antimicrobianos en todo el mundo ha renovado el
interés por la terapia con fagos. Aunque la identificación de
bacteriófagos dirigidosA. baumanniise introdujo en 2010, la
terapia con fagos presenta muchos desafíos únicos [101].
La estandarización típica de los ensayos clínicos puede ser
difícil cuando se estudia la terapia con fagos, ya que no
siempre se administra el mismo tratamiento a cada
participante. Incluso en los casos en los que se utiliza un
cóctel de fagos estandarizado para todos los pacientes, el
cóctel puede requerir modificaciones a lo largo del curso de
tratamiento para apuntar a la evolución

susceptibilidad de los organismos [102]. Se necesitan
nuevas prácticas regulatorias que creen un camino
para la investigación clínica y la aprobación de
bacteriófagos para ayudar a los esfuerzos de
desarrollo y promover la disponibilidad de este
enfoque terapéutico alternativo. Hay muchos
ensayos clínicos de bacteriófagos en curso, incluido
un ensayo de fase 1/2 que evalúa el uso de una
terapia personalizada con bacteriófagos para
pacientes con ITU debido aKlebsiella pneumoniae o
E. coli [103], y un programa de acceso ampliado para
pacientes con COVID-19 y neumonía o bacteriemia /
septicemia infectados con A. baumannii,
Pseudomonas aeruginosa, o Staphylococcus aureus[
104].
Estos ensayos clínicos comenzarán a abordar
importantes lagunas de conocimiento sobre el uso
de bacteriófagos contra A. baumannii. Se necesitan
datos más sólidos para determinar la vía, la forma de
dosificación, la dosis o la duración óptimas de la
terapia para la terapia con fagos. En los EE. UU., La
práctica actual para obtener bacteriófagos para el
tratamiento de pacientes requiere contactar y ser
evaluado por una de las pocas organizaciones con
bibliotecas de bacteriófagos y, si la organización
contactada lo considera apropiado, presentar una
solicitud de investigación de medicamentos de
emergencia (eIND) a la FDA [105, 106].
Dos informes de casos disponibles destacan el uso
del proceso eIND en pacientes infectados con CRAB,
ambos tratados con terapia con fagos junto con
antimicrobianos como último recurso después del
fracaso de la terapia antimicrobiana única. El primero
fue un hombre de 68 años con sepsis, diabetes y MDR.
A. baumannii pseudoquiste infectado secundario a
pancreatitis necrotizante por cálculos biliares [102].
Inicialmente se administró un cóctel de fagos
localmente en las cavidades pseudoquiste, biliar e
intrabdominal y luego por vía intravenosa. Con la
adición de la terapia con fagos, el paciente mejoró
clínicamente desde un estado comatoso, intubado, que
requirió apoyo con vasopresores, hasta el éxito clínico y
el posterior alta. La resistencia a los fármacos de los
fagos individuales se desarrolló durante la terapia, pero
también se encontró que la terapia con fagosA.
baumannii más sensible a la terapia con antibióticos [
102]. El segundo caso fue un varón de 77 años con
traumatismo craneoencefálico que requirió
craniectomía y cultivos intraoperatorios positivos para
MDR.A. baumannii [107].
Infectar Dis Ther
La terapia con fagos se administró por vía intravenosa;
la administración local a través de los drenajes
subdurales o lumbares del paciente no fue posible.
Mejoró el sitio de craniectomía del paciente; sin
embargo, el paciente murió posteriormente [102, 107].
Hasta la fecha, la terapia con fagos se ha empleado en
un número limitado de ensayos clínicos con éxito
variable [108, 109]; sin embargo, se están realizando
ensayos adicionales y es probable que proporcionen
más conocimientos sobre el papel de los bacteriófagos
junto con la terapia con antibióticos.
Si bien la terapia con fagos presenta resultados
prometedores como se describe, el desarrollo de
resistencia a los fagos y la necesidad de múltiples fagos
para proporcionar un tratamiento adecuado al paciente es
una preocupación [102]. Además, la obtención y
administración de fagos que son específicos de aislados es
una barrera sustancial para el uso de la terapia con fagos,
tanto para pacientes individuales como para designar su
lugar dentro de los algoritmos de tratamiento de
infecciones por CRAB.
FACTORES DEL HUÉSPED
Un factor crítico en el tratamiento de A. baumanniilas
infecciones son una opción antimicrobiana; sin
embargo, al elegir un régimen para un paciente
específico, se deben considerar los factores del huésped
que influyen en la elección del fármaco y el pronóstico.
Factores de riesgo que se han asociado conA.
baumannii las infecciones son numerosas [14, 110]. El
principio general es que el organismo se recupera de
pacientes con exposición previa al cuidado de la salud,
exposición reciente y extensa a antimicrobianos y
condiciones comórbidas crónicas. Estos factores de
riesgo y su naturaleza entrelazada se destacan por los
pacientes oncológicos y de trasplante de órganos
sólidos que inevitablemente reciben más atención
médica y exposición a antimicrobianos que la población
en general debido a su estado inmunodeprimido [14,
110-112]. Además, el aumento de la expresión de
ciertos receptores de células epiteliales, a menudo
durante procesos inflamatorios, puede aumentar el
riesgo deA. baumannii infección a través de la adhesión
a esos receptores [113]. Otro factor de riesgo notable
paraA. baumannii la infección es diabetes o intolerancia
a la glucosa durante una enfermedad crítica [110, 114].
Infectar Dis Ther
Riesgo de los diversos A. baumannii fenotipos de
resistencia es una cuestión de exposición previa a
antimicrobianos (probablemente la selección de un
fenotipo resistente dentro de un paciente) o la
exposición del paciente a un entorno donde acecha un
patógeno de tipo brote [14, 115, 116]. Se alienta a los
médicos a revisar su antibiograma local para
comprender laA. baumannii fenotipos con mayor
probabilidad de estar presentes en sus pacientes. En el
caso de un brote local, puede ser prudente apuntar al
fenotipo del brote empíricamente en contraposición a
los fenotipos más generalizados impulsados por
antibiogramas, ya que el antibiograma a menudo cubre
un período de tiempo más largo y una población de
pacientes variada [117].
Al elegir un agente farmacológico adecuado, el sitio de
infección debe influir en la toma de decisiones. La mayoría
de las infecciones por MDR conA. baumannii están en el
tracto respiratorio. Esto puede deberse en parte a su
capacidad para interactuar con los receptores de la
superficie de las células epiteliales respiratorias como un
medio para adherirse e incluso invadir la célula [113]. Los
antimicrobianos dirigidos a la neumonía generalmente se
dosifican de manera más agresiva que las dosis utilizadas
para las infecciones urinarias, dado que las
concentraciones de líquido del revestimiento epitelial
generalmente disminuyen en comparación con los niveles
de orina / suero [118]. Para agravar aún más la fuente de
infección está la probabilidad de que los pacientes
críticamente enfermos con volúmenes de distribución
alterados y aclaramiento renal aumentado requieran un
ajuste de la dosis. La monitorización de fármacos
terapéuticos sería ideal; sin embargo, normalmente es
escasa fuera de los aminoglucósidos. Por lo tanto, se debe
considerar la dosificación optimizada de antimicrobianos
BL (Tabla1). Los aminoglucósidos pueden ser efectivos en la
neumonía; la advertencia es que las dosis deben apuntar al
área recomendada bajo la curva (AUC) y / o al pico con
respecto a las razones de MIC [119]. Los puntos de corte de
dosificación actuales son demasiado liberales para ser
apropiados para este tipo de infecciones y, en general, las
CIM de tobramicina y amikacina superiores a 4 y 8lg / ml,
respectivamente, requerirán dosis superiores a las que se
pueden administrar con seguridad a los pacientes. Para la
minociclina y la tigeciclina, es importante tener en cuenta el
sitio de infección y las CIM relativamente más altas al
considerar su uso. El logro deficiente del objetivo en la
sangre por parte de las tetraciclinas, especialmente la
tigeciclina, debería desalentar su uso como
monoterapia para A. baumannii bacteriemia. Se ha
investigado una dosificación superior a la estándar
para superar de alguna manera estas limitaciones
(Tabla1) [120].
Por último, el control de la fuente es la piedra
angular de una gestión óptima contra las infecciones
por CANGREJOS dada su persistencia en dispositivos
extraños y su capacidad para formar biopelículas [121,
122]. La formación de biopelículas también es un sello
distintivo de los fenotipos más resistentes, lo que
mejora aún más su virulencia y tenacidad [123]. Cuando
A. baumannii La bacteriemia está asociada con un
catéter intravenoso (u otros dispositivos extraños); se
recomienda retirar el dispositivo junto con la terapia
antimicrobiana, ya que se asocia con mejores
resultados [124]. Cuando se retiene material extraño,
puede ser prudente utilizar antimicrobianos que
penetren y perjudiquen la producción de biopelículas,
como la rifampicina o las tetraciclinas [125]. La
importancia del control de la fuente es también un
dilema común en las poblaciones de trasplantes y
quirúrgicos, ya que esos pacientes pueden ser difíciles
de llevar a la cirugía para un control adecuado de la
fuente. Es controvertido en estos casos qué papel
juegan los antimicrobianos para crear un punto muerto
en lugar de la intención de curar la infección. Se debe
priorizar la intervención quirúrgica cuando sea posible.
Un régimen antimicrobiano destinado a suprimir la
progresión de la infección hasta la recuperación clínica
puede ser una estrategia razonable. Sin embargo, el
riesgo de promover la selección de resistencias
aumenta con el tiempo con dicha estrategia. En los
casos en que el manejo de la fuente no sea factible, es
importante determinar los deseos del paciente y tener
claro la inutilidad de los antimicrobianos por sí solos
para curar algunas de estas infecciones difíciles de
tratar.
CONSIDERACIONES CLÍNICAS
Tratamiento adecuado de A. baumannii permanece más
gris que blanco y negro. Las preguntas más importantes
siguen sin respuesta: ¿qué terapia empírica seleccionar
primero, terapia combinada o monoterapia? Una vez que
se conocen las susceptibilidades, persisten las preguntas:
¿las pruebas de susceptibilidad clínica proporcionan
suficiente información sobre los mecanismos de resistencia
albergados, pero no expresados fenotípicamente? ¿Los
antibióticos seleccionados previenen
Cuadro 4 Tratamientos preferidos y alternativos para CANGREJOS por sitio de infección

Sitio de infección PrivilegiadoB Alternativas, incluyendo regímenes ahorradores de Terapias a evitar cuando
colistina / polimixina existen alternativas

Bacteremia primaria ¿Meropenem? polimixina B± ampicilina-sulbactamC ¿Meropenem? Tigeciclina, eravaciclina

o relacionado con la línea
Minociclina ±
Ampicilina-sulbactamC

O
Cefiderocol en combinaciónD

Neumoníaa ¿Meropenem? polimixina B± ampicilina-sulbactamC ¿Meropenem? minociclina Monoterapia con cualquier

agente
O

Cefiderocol en combinaciónD

Intraabdominal Tigeciclina ± meropenem Eravaciclina ± meropenem Aminoglucósidos

infección

Osteomielitis Minociclina ± meropenem Eravaciclina ± meropenem

ITU: pielonefritis Amikacina O colistina gentamicina Tigeciclina, eravaciclina

Tobramicina

Cefiderocol

ITU: cistitis Amikacina O colistina Gentamicina Tigeciclina, eravaciclina

Tobramicina

Cefiderocol

Nervioso central ¿Meropenem? polimixina B? ampicilina-sulbactam ¿Meropenem? tigeciclina? ampicilina-sulbactam Aminoglucósidos

sistemaB

a La evidencia no respalda ni refuta la administración local de antibióticos (intratecal, inhalados) y se puede considerar caso por caso.
B La terapia combinada amerita cuando no se logra el control de la fuente y / o para la bacteriemia secundaria
C Preferimos agregar un tercer agente en el contexto de shock séptico o inestabilidad clínica, aunque reconocemos que no hay datos clínicos que respalden este enfoque.
D En este momento recomendamos cefiderocol como tratamiento alternativo en base a la evidencia disponible. Cuando esté indicado, recomendamos usarlo en combinación
con un agente activo in vitro.
Infectar Dis Ther
Infectar Dis Ther
resistencia emergente? Las terapias antimicrobianas más
recientes aprobadas por la FDA con actividad contra
A. baumannii son prometedoras porque son mucho menos
tóxicas en comparación con las polimixinas. Sin embargo,
los peores resultados en comparación con el tratamiento
con colistina entre los sujetos con CRAB plantean grandes
preocupaciones [5].
Por lo tanto, la selección de las terapias antibióticas
adecuadas se rige por tres principios rectores:
• Factores específicos del paciente: gravedad de la
enfermedad, historial médico y función de los órganos
• Características de la infección: lugar y alcance del
control de la fuente, biopelículas
• Mecanismos de resistencia: epidemiología local y
exposiciones previas a antibióticos
Dada la alta propensión de A. baumannii para
colonizar a los pacientes, particularmente a los que se
encuentran en la unidad de cuidados intensivos, la
primera decisión es decidir si es la fuente de una
infección o un organismo colonizador [126].
Independientemente de la infección o colonización, se
deben mantener prácticas de control de infecciones
claras y consistentes para limitar la propagación de este
patógeno, particularmente en el contexto de brotes
nosocomiales y / o alto riesgo de transmisión de
atención médica [22, 25, 117].
Gestión de no CR A. baumannii
Aunque la discusión de A. baumannii el tratamiento se
centra en la resistencia, anticipada o confirmada, las
cepas sensibles a los antibióticos son más comunes en
algunos centros. Se carece de evidencia que respalde la
terapia combinada para prevenir la aparición de
resistencias en pacientes pan-susceptiblesA. baumannii
infecciones. En ausencia de datos convincentes, se debe
considerar la terapia de dosis optimizada para
maximizar la actividad antibacteriana y el uso de la
duración más corta posible para minimizar el desarrollo
de resistencia entre otras toxicidades de los
antibióticos.
Para las infecciones limitadas al tracto urinario, la
selección de un antibiótico renal específico, como un
aminoglucósido o trimetoprima / sulfametoxazol,
combina exposición dirigida y eficacia. Dosis de 3 a 5
mg / kg / día de gentamicina y tobramicina o de 7 a
10 mg / kg / día de amikacina es un método
razonable dado el nivel alto de orina
concentraciones [127]. Se deben considerar dosis más
altas para los pacientes que están críticamente
enfermos o cuyos dispositivos externos no se pueden
quitar (tabla1).
En general, para cualquier infección del tracto no
urinario, incluidas las infecciones del tracto respiratorio,
la piel y los tejidos blandos y el sistema nervioso central,
los BL son una primera opción ideal en función de su
actividad antimicrobiana y su perfil de toxicidad
favorable a dosis optimizadas (tabla 1). Las decisiones
entre cefalosporinas de tercera o cuarta generación o
combinaciones BL / BLI deben guiarse por un
antibiograma local. Sin embargo, los pacientes deben
ser monitoreados de cerca para detectar una respuesta
clínica. La resistencia a las cefalosporinas debido a la
cefalosporinasa mediada por cromosomas, ADC, no
siempre puede identificarse cuando se realizan pruebas
de susceptibilidad y se han informado varias variantes [
128]. Los carbapenémicos son una terapia empírica
razonable para pacientes críticamente enfermos en
ausencia de antecedentes recientes de infección por
CRAB, individual o institucionalmente (por ejemplo, un
brote). Las terapias combinadas deben considerarse
empíricamente en pacientes críticamente enfermos,
particularmente en el caso de susceptibilidades
empíricas locales por debajo del 90% para agentes
individuales e infecciones fuera del tracto urinario [129].
Manejo de CANGREJO
Una vez que se conocen las susceptibilidades y si los
BL, específicamente los carbapenémicos, se vuelven
ineficaces, la opción más óptima es menos clara.
Mesa4 detalla nuestro enfoque terapéutico preferido
basado en los datos clínicos limitados disponibles. La
duración de la terapia depende de la respuesta
clínica y el manejo de la fuente. Un fenotipo
farmacorresistente por sí solo no amerita un
tratamiento prolongado; sin embargo, factores
como un hospedador inmunodeprimido o una
fuente de infección no controlada pueden requerir
duraciones que excedan el curso típico de 7 a 14 días
para muchos tipos de infección. Es importante
destacar que muchos pacientes no comienzan con
una terapia empírica inicial que cubra CRAB y, en
consecuencia, la terapia antibiótica total debe
contarse desde el inicio de la terapia antibiótica con
actividad in vitro [130].

La colistina y la polimixina B administradas por vía
intravenosa pueden tener una función terapéutica para
las infecciones por CRAB, incluida la neumonía [5, 131].
Debido a los desafíos en la dosificación para lograr
concentraciones terapéuticas sin causar insuficiencia
renal, especialmente con colistina, así como a la
aparición de heterorresistencia, el uso en combinación
es razonable a pesar de la aparente falta de beneficio
clínico en los ensayos clínicos. De hecho, la terapia de
combinación de colistina se evaluó en dos ensayos
controlados aleatorios que compararon meropenem
más colistina versus colistina sola que no demostraron
diferencias estadísticamente significativas en las tasas
de fracaso clínico entre pacientes con infecciones por
CRAB [131, 132]. En el estudio AIDA, se asignó al azar a
un total de 312 pacientes con infecciones por CRAB,
pero no se identificaron diferencias en la mortalidad
general o en las tasas de fracaso clínico [131]. Más
recientemente, se han presentado los resultados
preliminares del ensayo OVERCOME que corroboran en
gran medida los hallazgos iniciales de AIDA entre 283
pacientes con infecciones por CRAB [132].
Curiosamente, el estudio OVERCOME encontró que la
diferencia absoluta en la tasa de fracaso clínico es un
5,4% menor entre los pacientes que recibieron terapia
combinada (69,5% frente a 64,1%;P = 0,33); sin
embargo, el estudio no tenía el poder estadístico
suficiente para detectar esta diferencia
estadísticamente [131, 132]. Esta combinación todavía
debe considerarse como una enfermedad infecciosa
equivalente a una patada lateral en el fútbol americano,
que es poco probable que tenga éxito pero que vale la
pena intentarlo. En particular, no hubo diferencia en la
mortalidad a los 14 o 28 días, lo que respalda la
importancia de los factores del huésped en la mejora
general o la falta de mejora entre los pacientes con
infecciones por CRAB [131]. La compensación con la
toxicidad es sustancial, incluida la nefro y la
neurotoxicidad, que se manifiesta por mialgias y
parestesias periorales. La decisión de utilizar
polimixinas debe ser específica del paciente; para
algunos, los regímenes alternativos a la polimixina
pueden ser preferibles (Tabla4).
Entre los tetraciclinas, eravaciclina
demuestra la mayor susceptibilidad in vitro contra CRAB,
mientras que la tigeciclina y, hasta cierto punto, la minociclina
tienen la mayor cantidad de datos clínicos [40, 133]. Gran parte
de estos datos son limitados; para las infecciones del sistema
nervioso central relacionadas con CANGREJOS, por ejemplo, no
encontramos datos publicados
Infectar Dis Ther
con minociclina o eravaciclina y algunos informes de
casos con tigeciclina [134]. La advertencia de la FDA de
2010 sobre un mayor riesgo de muerte con tigeciclina
frente a la terapia de comparación indica que el uso de
una terapia alternativa es prudente, si hay alguna
disponible, particularmente para la neumonía asociada
al ventilador [135]. Los parámetros farmacocinéticos /
farmacocinéticos favorables y los datos clínicos en el
espacio intraabdominal hacen que este sea un
tratamiento razonable para los IAI [92, 136, 137]. Sin
embargo, dada la alta carga bacteriana y en los casos
de mallas permanentes u otros materiales extraños,
sería razonable usar tetraciclinas en combinación con
otro agente, como un carbapenem. Los datos clínicos
son limitados y, en ausencia de un control de la fuente,
el éxito puede ser poco común.
Mecanismos de resistencia a antibióticos en
A. baumannii son numerosos y es posible que no se identifiquen
mediante las pruebas de susceptibilidad de laboratorio clínico
tradicionales [138]. Algunos agentes utilizados para
A. baumannii no se prueban de forma rutinaria en
muchos laboratorios de microbiología clínica, por
ejemplo, colistina, tigeciclina, eravaciclina, que pueden
retrasar el tratamiento dirigido. Los matices en torno a
las pruebas precisas con minociclina y polimixinas
también son obstáculos para el tratamiento dirigido. El
manejo futuro de este organismo probablemente
involucrará medidas mejoradas de detección de
resistencia, incluido el análisis genotípico además de las
mediciones fenotípicas [138]. El conocimiento de la
resistencia albergada y / o expresada guiará mejores
regímenes terapéuticos. La dirección de
A. baumannii el tratamiento probablemente seguirá a CR
Enterobacterales, para lo cual se toman decisiones sobre
antibióticos dependiendo de qué carbapenemasa alberga
un organismo: KPC, VIM, etc. [130]. Por ahora, el
fundamento de la terapia empírica combinada es aumentar
las probabilidades de una terapia activa inicial,
particularmente en el contexto de una mayor resistencia a
la colistina y al sulbactam en los EE. UU. [129]. Las mayores
probabilidades de una terapia activa inicial son más
importantes entre los pacientes críticamente enfermos o
clínicamente inestables. Por el contrario, entre los
pacientes hemodinámicamente estables, la monoterapia
empírica es razonable para minimizar la toxicidad y la
futura resistencia a los antibióticos [139]. En lugares donde
A. baumannii Las susceptibilidades a los carbapenémicos
son particularmente bajas (\ 75%), o si los factores del
paciente limitan la optimización de la dosis, como con la
polimixina B o la colistina,
Infectar Dis Ther
la terapia de combinación puede incluir tres agentes, un
carbapenem, polimixina y ampicilina / sulbactam. Esta
combinación está respaldada por datos in vitro, datos
clínicos limitados y, en general, es asequible en la
mayoría de los hospitales de EE. UU. [55, 62]. Esta sería
una estrategia inicial razonable en un paciente que se
presenta en estado de shock o clínicamente inestable
para el que existe una alta sospecha o confirmación de
CRAB. En este momento, es menos probable que se
mantengan en existencia agentes como la eravaciclina y
el cefiderocol debido a su alto costo y uso específico, ya
que, a nivel mundial, la mayoría de las infecciones
bacterianas siguen siendo susceptibles a los
carbapenémicos. Mientras que otros agentes podrían
estar justificados en lugar de la polimixina o la
ampicilina / sulbactam, la estructura de un carbapenem
se apoya de manera más consistente entre los datos
clínicos e in vitro. Una vez que las susceptibilidades han
regresado y se logra el control de la fuente, es
razonable ajustar los antibióticos de acuerdo con el
patrón de susceptibilidad identificado. Se puede
considerar la terapia de combinación continua en cepas
de CRAB para las que se sospechan múltiples
mecanismos de resistencia,
Cefiderocol se ha demostrado contra CRAB actividad
tanto en
el laboratorio como en la práctica clínica, y parece bien
tolerado [140]. Sin embargo, como se mencionó
anteriormente, los pacientes asignados al azar a la
monoterapia con cefiderocol tuvieron una mayor
mortalidad general en comparación con la mejor
terapia disponible, que fue principalmente
combinaciones basadas en polimixina. Esto genera
preocupación sobre el lugar del cefiderocol en la terapia
y la visión una vez optimista de que el agente podría
eventualmente reemplazar a las polimixinas para el
tratamiento de las infecciones por CRAB [5]. A pesar del
rendimiento inferior de la monoterapia con cefiderocol
en el estudio CREDIBLE-CR, este fármaco merece
consideración si los factores del huésped limitan el uso
de polimixina: obesidad, aclaramiento renal aumentado
con colistina, neurotoxicidad y nefrotoxicidad. El
tratamiento combinado con cefiderocol sigue siendo
nuestro enfoque preferido hasta que se disponga de
más datos clínicos [69]. Los estudios de durlobactam-
sulbactam que están en proceso pueden estar mejor
posicionados para el manejo de CANGREJOS debido a su
estrategia de combinación [80].
Entre los pacientes con neumonía, los antibióticos
inhalados como tobramicina y colistina pueden
reducen la carga de organismos en los pulmones, pero no
han demostrado de manera consistente beneficios con
respecto a los resultados clínicos y la mortalidad [141]. Su
uso puede ser apropiado en escenarios clínicos en los que
la reducción de la colonización reduce la incidencia de
exacerbación de la enfermedad, entre pacientes con
fibrosis quística, por ejemplo. Este principio podría
extenderse a pacientes con enfermedades pulmonares
estructurales, tanto antes como después del trasplante de
pulmón, pero como la mayoría de recomendaciones
terapéuticas para pacientes resistentesA. baumannii
infecciones, no está bien respaldado por datos clínicos [
142].
CONCLUSIONES
Acinetobacter baumannii, y, en particular, CRAB, sigue
siendo un enemigo formidable dada la gran resistencia a
los medicamentos y la propensión a colonizar pacientes
con altas exposiciones al cuidado de la salud. La
colonización es particularmente desafiante en pacientes
críticamente enfermos o inmunodeprimidos para quienes
una evaluación incorrecta de colonización versus infección
puede ser más impactante con respecto al resultado
clínico. En este punto, el número de preguntas clínicas
supera ampliamente las certezas clínicas cuando se trata
de tratar infecciones relacionadas con este patógeno.
Debido a su amplia capacidad de resistencia a los
antibióticos y su tendencia a afectar a nuestros pacientes
más vulnerables, abogamos por la terapia de combinación
de manera empírica, aunque esta decisión clínica no ha
sido respaldada por estudios clínicos bien diseñados [131].
En la mayoría de los casos, combinaríamos inicialmente
meropenem, una polimixina, y ampicilina / sulbactam. Sin
embargo, el sitio de la infección y la gravedad de la
enfermedad influyen en esta decisión (Tabla4). Hay algunos
puntos importantes con respecto a los datos de la terapia
combinada. En primer lugar, no se puede dejar de enfatizar
que los resultados generales deficientes en los estudios
clínicos pueden enmascarar los beneficios potenciales de la
terapia combinada. En segundo lugar, la variación entre los
mecanismos de resistencia puede favorecer ciertas
combinaciones sobre otras, pero hasta ahora esta es una
hipótesis no evaluada clínicamente. La marea está
cambiando con ensayos clínicos como CREDIBLE-CR y
durlobactam-sulbactam que utilizan un enfoque centrado
en patógenos en lugar de uno centrado en el sitio de
infección,

a pesar de un diseño, costos y ejecución
significativamente más desafiantes [140]. Por último, la
decisión de combinación versus monoterapia es
dinámica, y ciertamente no es un enfoque de todo o
nada. La terapia de combinación empírica es razonable
para aumentar las posibilidades de lograr una terapia
antibiótica inicial adecuada, manejar la resistencia que
puede no ser detectada por los métodos de prueba de
susceptibilidad clínica y reducir la carga bacteriana. A
partir de entonces, una vez que se conocen las
susceptibilidades y dependiendo del control de la
fuente, así como del estado inmunológico del paciente,
se podría considerar una estrategia de reducción. Una
estrategia combinada no está exenta de riesgos y daños
colaterales, incluida la toxicidad de los antibióticos y
Clostridioides difficileinfección. Por lo tanto,
Comprender los objetivos de un paciente y las
condiciones de salud subyacentes es clave antes de
exponerlo a terapias tóxicas. La terapia personalizada
informada por mecanismos de resistencia podría
identificar la mejor combinación para un paciente; Las
terapias con fagos individualizados pueden
complementar las terapias de moléculas pequeñas con
menos daño colateral. Es de esperar que los datos que
se obtengan con durlobactam-sulbactam y con el
tiempo con regímenes de combinación de cefiderocol
eliminen la necesidad clínica de terapias con polimixina.
Mientras tanto, todos estos agentes siguen siendo
parte del arsenal, contribuyendo al dinámico proceso
de decisión de cómo tratar mejor este patógeno.
AGRADECIMIENTOS
Fondos. No se recibió financiación ni patrocinio
para este estudio o publicación de este artículo.
Paternidad literaria. Todos los autores nombrados
cumplen con los criterios del Comité Internacional de
Editores de Revistas Médicas (ICMJE) para la autoría de
este artículo, asumen la responsabilidad de la
integridad del trabajo en su conjunto y han dado su
aprobación para que esta versión se publique.
Contribuciones de autor. Todos los autores
contribuyeron al concepto y diseño del estudio. La
recopilación y el análisis de datos fueron realizados por
Infectar Dis Ther
Jacinda Abdul-Mutakabbir, Nicole Griffith, Frank
Tverdek, Ryan Shields y Zahra Kassamali Escobar.
El primer borrador del manuscrito fue escrito por
Jacinda Abdul-Mutakabbir y todos los autores
comentaron sobre versiones anteriores del
manuscrito. Todos los autores leen y aprueban el
manuscrito final. El Comité de Publicaciones y
Podcasts de SIDP desarrolló el concepto de este
manuscrito, identificó autores expertos,
proporcionó una revisión por pares a lo largo de
su composición y aprobó su forma final. La Junta
Directiva de SIDP también revisó y aprobó el
manuscrito en cada etapa de su desarrollo,
incluida su forma final.
Divulgaciones. Ryan K. Shields se ha
desempeñado en juntas asesoras de Shionogi,
Merck, Entasis, Utility, Venatorx, Allergan,
Accelerate y Summit; y ha recibido subvenciones
de Shionogi, Merck, Venatorx, Allergan, Melinta y
Tetraphase. Jacinda C. Abdul Mutakabbir, Nicole C.
Griffith, Frank Tverdek y Zahra Kassamali Escobar
declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Cumplimiento de las pautas de ética. Este
artículo se basa en estudios realizados
anteriormente y no contiene ningún estudio
nuevo con participantes humanos o animales
realizado por ninguno de los autores.
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nc / 4.0 /.
REFERENCIAS
1. Pérez F, Hujer AM, Hujer KM, Decker BK, Rather PN,
Bonomo RA. Desafío global de Acinetobacter
baumannii multirresistente. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2007; 10: 3471–84.
2. Tacconelli E, Carrara E, Savoldi A, et al. Descubrimiento,
investigación y desarrollo de nuevos antibióticos: la lista de
prioridades de la OMS de bacterias resistentes a los
antibióticos y tuberculosis. Lancet Infect Dis. 2018; 3: 318–27.
3. Babiker A, Clarke LG, Saul M, et al. Cambios en la
epidemiología y disminución de la mortalidad asociada con
bacterias gramnegativas resistentes a carbapenémicos entre
2000 y 2017. Clin Infect Dis. 2020; 2: 2.
4. Kadri SS, Adjemian J, Lai YL, et al. Resistencia difícil de tratar en
bacteriemia por gramnegativos en 173 hospitales de EE. UU.:
Análisis de cohorte retrospectivo de la prevalencia, los
predictores y el resultado de la resistencia a todos los agentes
de primera línea. Clin Infect Dis. 2018; 12: 1803–14.
5. Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, et al. Eficacia y
seguridad del cefiderocol o la mejor terapia disponible
para el tratamiento de infecciones graves causadas por
bacterias gramnegativas resistentes a carbapenémicos
(CREDIBLE-CR): un ensayo de fase 3 aleatorizado, abierto,
multicéntrico, centrado en patógenos, descriptivo. Lancet
Infect Dis. 2021; 2: 226–40.
6. Adams MD, Wright MS, Karichu JK, et al. Reemplazo
rápido de cepas de Acinetobacter baumannii
acompañado de cambios en loci de lipooligosacáridos
y repertorio de genes de resistencia. MBio. 2019; 2: 2.
7. Iovleva A, Mustapha MM, Cober E y col. 636.
Epidemiología del genoma de Acinetobacter
baumannii (CRAb) resistente a carbapenémicos en
Estados Unidos. Open Forum Infect Dis. 2019; 6 (Suppl
2): S295.https://doi.org/10.1093/ofid/ofz360.704.
8. Adams-Haduch JM, Onuoha EO, Bogdanovich T, et al.
Epidemiología molecular de Acinetobacter baumannii
no susceptible a carbapenémicos en los Estados
Unidos. J Clin Microbiol. 2011; 11: 3849–54.
9. Wallace L, Daugherty SC, Nagaraj S, Johnson JK, Harris
AD, Rasko DA. Uso de genómica comparada para
caracterizar la diversidad de aislados de vigilancia de
Acinetobacter baumannii en una institución de salud.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2016; 10: 5933–
41.
10. Queenan AM, Pillar CM, Deane J, et al. Resistencia a
múltiples fármacos entre Acinetobacter spp. en EE.UU. y
perfil de actividad de agentes clave: resultados de
CAPITAL Surveillance 2010. Diagn Microbiol Infect Dis.
2012; 3: 267–70.
11. Vardakas KZ, Voulgaris GL, Maliaros A, Samonis G,
Falagas ME. Infusión intravenosa prolongada versus a
corto plazo de betalactámicos antipseudomonas para
pacientes con sepsis: una revisión sistemática y
metanálisis de ensayos aleatorizados. Lancet Infect
Dis. 2018; 1: 108–20.
12. Abdul-Aziz MH, Portunato F, Roberts JA. Infusión
prolongada de antibióticos betalactámicos para
infecciones gramnegativas: justificación y base de
pruebas. Curr Opin Infect Dis. 2020; 6: 501–10.
13. Cao J, Song W, Gu B, et al. Correlación entre el
consumo de carbapenémicos y las tasas de resistencia
a los antimicrobianos de Acinetobacter baumannii en
un hospital afiliado a una universidad en China. J Clin
Pharmacol. 2013; 1: 96–102.
14. Huang L, Chen TL, Lee YT y col. Factores de riesgo de
infección del torrente sanguíneo por Acinetobacter
nosocomialis no susceptible al imipenem. J Microbiol
Immunol Infect. 2014; 4: 311–7.
15. Jellison TK, McKinnon PS, Rybak MJ. Epidemiología,
resistencia y resultados de la bacteriemia por
Acinetobacter baumannii tratada con imipenem-
cilastatina o ampicilina-sulbactam. Farmacoterapia.
2001; 2: 142–8.
16. Vrancianu CO, Gheorghe I, Czobor IB, Chifiriuc MC.
Perfiles de resistencia a antibióticos, mecanismos
moleculares y estrategias de tratamiento innovadoras
de Acinetobacter baumannii. Microorganismos. 2020;
6: 2.
17. Asif M, Alvi IA, Rehman SU. Información sobre
Acinetobacter baumannii: patogénesis, resistencia global,
mecanismos de resistencia, opciones de tratamiento y
modalidades alternativas. Infectar resistente a los
fármacos. 2018; 2: 1249–60.
18. Viehman JA, Nguyen MH, Doi Y. Opciones de tratamiento para las
infecciones por Acinetobacter baumannii resistentes a los
carbapenémicos y extensivamente resistentes a los medicamentos.
Drogas. 2014; 12: 1315–33.
19. Rumbo C, Gato E, López M, et al. Contribución de las
bombas de eflujo, porinas y betalactamasas a la
resistencia a múltiples fármacos en aislados clínicos de
Acinetobacter baumannii. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2013; 11: 5247–57.
20. Higgins PG, Wisplinghoff H, Stefanik D, Seifert H.
Actividades in vitro de los inhibidores de betalactamasas
ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam solos o en
combinación con betalactámicos contra

Cepas de Acinetobacter baumannii resistentes a múltiples
fármacos caracterizadas epidemiológicamente. Agentes
antimicrobianos Chemother. 2004; 5: 1586–92.
21. Tsakris A, Ikonomidis A, Pournaras S, et al. VIM-1
metalo-beta-lactamasa en Acinetobacter baumannii.
Emerg Infect Dis. 2006; 6: 981–3.
22. Decousser JW, Jansen C, Nordmann P, et al. Brote de
Acinetobacter baumannii productor de NDM-1 en
Francia, de enero a mayo de 2013. Euro Surveill. 2013;
31: 2.
23. Thomson JM, Bonomo RA. La amenaza de la resistencia a los
antibióticos en las bacterias patógenas gramnegativas: ¡los
betalactámicos en peligro! Curr Opin Microbiol. 2005; 5: 518–
24.
24. Brown S, Young HK, Amyes SG. Caracterización de OXA-51,
una nueva carbapenemasa de clase D encontrada en
cepas clínicas no relacionadas genéticamente de
Acinetobacter baumannii de Argentina. Clin Microbiol
Infect. 2005; 1: 15–23.
25. Mugnier PD, Poirel L, Naas T, Nordmann P.
Diseminación mundial del gen de carbapenemasa
blaOXA-23 de Acinetobacter baumannii. Emerg Infect
Dis. 2010; 1: 35–40.
26. Evans BA, Amyes SG. Betalactamasas OXA. Clin
Microbiol Rev.2014; 2: 241–63.
27. Song X, Wu Y, Cao L, Yao D, Long M. ¿Es el meropenem
como monoterapia verdaderamente incompetente para
las cepas bacterianas no susceptibles al meropenem? Un
modelado farmacocinético / farmacodinámico con
simulación de monte carlo. Microbiol delantero. 2019;
2777: 2.
28. Kim A, Kuti JL, Nicolau DP. Probabilidad de alcanzar el
objetivo farmacodinámico con regímenes de antibióticos
de infusión estándar y prolongada para la terapia
empírica en adultos con neumonía adquirida en el
hospital. Clin Ther. 2009; 11: 2765–78.
29. Liebchen U, Paal M, Jung J, et al. Terapia de meropenem de dosis alta
guiada por monitorización de fármacos terapéuticos de un
Acinetobacter baumannii multirresistente: informe de un caso.
Representante de casos de Respir Med.2020; 2: 100966.
30. Pasteran F, Cedano J, Baez M, et al. Un nuevo giro: la
combinación de sulbactam / avibactam mejora la
actividad de sulbactam contra los aislados de
Acinetobacter baumannii (CRAB) resistentes a
carbapenémicos. Antibióticos (Basilea). 2021; 5: 2.
31. Penwell WF, Shapiro AB, Giacobbe RA, et al.
Mecanismos moleculares de la actividad
antibacteriana del sulbactam y determinantes de
resistencia en Acinetobacter baumannii. Agentes
antimicrobianos Chemother. 2015; 3: 1680–9.
Infectar Dis Ther
32. Yang Y, Xu Q, Li T y col. OXA-23 es un mecanismo
prevalente que contribuye a la resistencia al sulbactam en
diversas cepas clínicas de Acinetobacter baumannii.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2019; 1: 2.
33. Housman ST, Hagihara M, Nicolau DP, Kuti JL.
Farmacodinámica in vitro de exposiciones simuladas
en humanos de ampicilina / sulbactam, doripenem y
tigeciclina solos y en combinación contra
Acinetobacter baumannii multirresistente. J
Antimicrob Chemother. 2013; 10: 2296–304.
34. Hiraki Y, Yoshida M, Masuda Y, et al. Tratamiento exitoso
de infecciones de piel y tejidos blandos debidas a
Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos
mediante terapia combinada de ampicilina-sulbactam y
meropenem. Int J Infect Dis. 2013; 12: e1234–6.
35. Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, Douzinas EE.
Eficacia y seguridad de dosis altas de ampicilina /
sulbactam frente a colistina como monoterapia para el
tratamiento de la neumonía asociada al ventilador por
Acinetobacter baumannii multirresistente. J Infección.
2008; 2: 432–6.
36. Krizova L, Poirel L, Nordmann P, Nemec A. TEM-1B-
lactamasa como fuente de resistencia al sulbactam en
cepas clínicas de Acinetobacter baumannii. J
Antimicrob Chemother. 2013; 12: 2786–91.
37. Chen H, Liu Q, Chen Z, Li C. Eficacia del sulbactam para
el tratamiento de la infección por el complejo
Acinetobacter baumannii: una revisión sistemática y
metaanálisis. J Infect Chemother. 2017; 5: 278–85.
38. Ferencz JR, Assia EI, Diamantstein L, Rubinstein E.
Concentración de vancomicina en el vítreo después de
la administración intravenosa e intravítrea para la
endoftalmitis posoperatoria. Arch Opthal. 1999; 2:
1023–7.
39. Falagas ME, Vardakas KZ, Kapaskelis A, Triarides NA,
Roussos NS. Tetraciclinas para infecciones por
Acinetobacter baumannii multirresistente. Agentes
antimicrobianos Int J. 2015; 5: 455–60.
40. Livermore DM, Mushtaq S, Warner M, Woodford N.
Actividad in vitro de eravaciclina contra
enterobacterias resistentes a carbapenémicos y
Acinetobacter baumannii. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2016; 6: 3840–4.
41. Connors KP, Housman ST, Pope JS, et al. Estudio de
fase I, abierto, de seguridad y farmacocinético para
evaluar la disposición broncopulmonar de la
eravaciclina intravenosa en hombres y mujeres sanos.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2014; 4: 2113–8.
42. Rubino CM, Bhavnani SM, Forrest A, et al.
Farmacocinética-farmacodinamia de tigeciclina en
pacientes con neumonía extrahospitalaria. Agentes
antimicrobianos Chemother. 2012; 1: 130–6.
Infectar Dis Ther
43. Castanheira M, Mendes RE, Jones RN. Actualización sobre
especies de Acinetobacter: mecanismos de resistencia a
los antimicrobianos y actividad in vitro contemporánea de
la minociclina y otras opciones de tratamiento. Clin Infect
Dis. 2014; 2: S367–73.
44. Akers KS, Mende K, Yun HC, et al. Pruebas de
susceptibilidad a tetraciclina y genes de resistencia en
aislamientos del complejo Acinetobacter baumannii-
Acinetobacter calcoaceticus de un hospital militar de EE.
UU. Agentes antimicrobianos Chemother. 2009; 6: 2693–5.
45. Lodise TP, Van Wart S, Sund ZM y col. Perfiles
farmacocinéticos y farmacodinámicos de minociclina
inyectable después de una sola infusión en adultos
críticamente enfermos en un estudio multicéntrico
abierto de fase IV (ACUMIN). Agentes antimicrobianos
Chemother. 2021; 3: 2.
46. Akers KS, Chaney C, Barsoumian A, et al. Errores de
prueba de susceptibilidad y resistencia a aminoglucósidos
en el complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus.
J Clin Microbiol. 2010; 4: 1132–8.
47. Adams-Haduch JM, Paterson DL, Sidjabat HE, et al. Base
genética de la resistencia a múltiples fármacos en aislados
clínicos de Acinetobacter baumannii en un centro médico
terciario en Pensilvania. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2008; 11: 3837–43.
48. Testa RT, Petersen PJ, Jacobus NV, Sum PE, Lee VJ, Tally
FP. Actividades antibacterianas in vitro e in vivo de las
glicilciclinas, una nueva clase de tetraciclinas
semisintéticas. Agentes antimicrobianos Chemother.
1993; 11: 2270–7.
49. Agwuh KN, MacGowan A. Farmacocinética y
farmacodinámica de las tetraciclinas, incluidas las
glicilciclinas. J Antimicrob Chemother. 2006; 2: 256–65.
50. Landman D, Kelly P, Bäcker M, et al. Actividad
antimicrobiana de un nuevo aminoglucósido,
ACHN-490, contra Acinetobacter baumannii y
Pseudomonas aeruginosa de la ciudad de Nueva York.
J Antimicrob Chemother. 2010; 2: 332–4.
51. Yu YS, Zhou H, Yang Q, Chen YG, Li LJ. Aparición
generalizada de resistencia a los aminoglucósidos debido
a la metilasa ArmA en aislados de Acinetobacter
baumannii resistentes al imipenem en China. J
Quimioterapia antimicrobiana. 2007; 2: 454–5.
52. Smani Y, Fabrega A, Roca I, Sánchez-Encinales V, Vila J,
Pachón J. Papel de OmpA en el fenotipo de resistencia a
múltiples fármacos de Acinetobacter baumannii. Agentes
antimicrobianos Chemother. 2014; 3: 1806–8.
53. Kwon HI, Kim S, Oh MH, et al. La proteína A de la membrana
externa contribuye a la resistencia antimicrobiana de
Acinetobacter baumannii a través del dominio similar a OmpA.
J Antimicrob Chemother. 2017; 11: 3012–5.
54. Santimaleeworagun W, Wongpoowarak P, Chayakul P,
Pattharachayakul S, Tansakul P, Garey KW.
Actividad in vitro de colistina o sulbactam en
combinación con fosfomicina o imipenem contra
aislados clínicos de Acinetobacter baumannii
resistente a carbapenémicos que producen
carbapenemasas OXA-23. Salud pública del sudeste
asiático J Trop Med. 2011; 4: 890–900.
55. Qureshi ZA, Hittle LE, O'Hara JA, et al. Acinetobacter
baumannii resistente a colistina: más allá de la
resistencia a carbapenémicos. Clin Infect Dis. 2015; 9:
1295–303.
56. Kassamali Z, Jain R, Danziger LH. Actualización sobre el
arsenal de infecciones por Acinetobacter resistentes a
múltiples fármacos: antibióticos polimixina. Int J Infect Dis.
2015; 2: 125–32.
57. Elham B, Fawzia A. Resistencia a la colistina en
Acinetobacter baumannii aislado de pacientes
críticamente enfermos: características clínicas,
susceptibilidad antimicrobiana y resultado. Afr Health
Sci. 2019; 3: 2400–6.
58. Pelletier MR, Casella LG, Jones JW y col. Están presentes
modificaciones estructurales únicas en el
lipopolisacárido de cepas de Acinetobacter baumannii
resistentes a la colistina. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2013; 10: 4831–40.
59. Zavascki AP, Goldani LZ, Cao G, et al. Farmacocinética
de la polimixina B intravenosa en pacientes críticos.
Clin Infect Dis. 2008; 10: 1298–304.
60. Simar S, Sibley D, Ashcraft D, Pankey G. Las
concentraciones inhibitorias mínimas de colistina y
polimixina B determinadas por etest no son fiables para
los bacilos gramnegativos. Ochsner J. 2017; 3: 239–42.
61. Soudeiha MAH, Dahdouh EA, Azar E, Sarkis DK, Daoud
Z. Evaluación in vitro de la combinación colistina-
carbapenem en aislados clínicos de
A. baumannii usando las técnicas de tablero de ajedrez, etest y
curva de tiempo muerto. Microbiol de infección de células
frontales. 2017; 2: 209.
62. Oleksiuk LM, Nguyen MH, Press EG, et al. Respuestas in
vitro de Acinetobacter baumannii a combinaciones de
dos y tres fármacos tras la exposición a colistina y
doripenem. Agentes antimicrobianos Chemother.
2014; 2: 1195–9.
63. Lim TP, Tan TY, Lee W, et al. Actividad in vitro de varias
combinaciones de antimicrobianos contra especies de
Acinetobacter resistentes a carbapenémicos en
Singapur. J Antibiot (Tokio). 2009; 12: 675–9.
64. Park GC, Choi JA, Jang SJ, et al. Interacciones in vitro de
combinaciones de antibióticos de colistina, tigeciclina y
doripenem frente a fármacos ampliamente resistentes

y Acinetobacter baumannii multirresistente. Ann Lab
Med. 2016; 2: 124–30.
65. Armengol E, Domenech O, Fuste E, et al. La eficacia de las
combinaciones de colistina con otros antimicrobianos implica
la fluidez de la membrana y la maquinaria de salida. Infectar
resistente a los fármacos. 2019; 2: 2031–8.
66. Dickstein Y, Lellouche J, Schwartz D, et al. Desarrollo de
resistencia a la colistina después de la terapia combinada
de colistina-meropenem frente a la monoterapia con
colistina en pacientes con infecciones causadas por
organismos resistentes a los carbapenémicos. Clin Infect
Dis. 2019; 2: 2.
67. Song JY, Kee SY, Hwang IS, et al. Actividades in vitro de la
combinación carbapenem / sulbactam, colistina,
combinación colistina / rifampicina y tigeciclina contra
Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos. J
Antimicrob Chemother. 2007; 2: 317–22.
68. Kempf M, Djouhri-Bouktab L, Brunel JM, Raoult D,
Rolain JM. Actividad sinérgica de sulbactam
combinado con colistina contra Acinetobacter
baumannii resistente a colistina. Agentes
antimicrobianos Int J. 2012; 2: 180–1.
69. Abdul-Mutakabbir JC, Nguyen L, Maassen P, et al.
Actividades antibacterianas in vitro del cefiderocol
(S-649266) solo y con la adición de inhibidores de
betalactamasas contra Acinetobacter baumannii
multirresistente (Resumen 1297). Open Forum Infect
Dis. 2020; 2: S663.
70. Lee HJ, Bergen PJ, Bulitta JB y col. Actividad sinérgica de
la combinación de colistina y rifampina contra
Acinetobacter baumannii multirresistente en un
modelo farmacocinético / farmacodinámico in vitro.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2013; 8: 3738–
45.
71. Gordon NC, Png K, Wareham DW. Potente sinergia y
actividad bactericida sostenida de una combinación de
vancomicincolistina versus cepas multirresistentes de
Acinetobacter baumannii. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2010; 12: 5316–22.
72. Petrosillo N, Giannella M, Antonelli M, et al. Experiencia
clínica de la combinación de colistina-glucopéptido en
pacientes críticamente enfermos infectados con bacterias
Gramnegativas. Agentes antimicrobianos Chemother.
2014; 2: 851–8.
73. Mohammadi M, Khayat H, Sayehmiri K y otros. Efecto
sinérgico de la colistina y la rifampicina contra
Acinetobacter baumannii multirresistente: una
revisión sistemática y un metanálisis. Open Microbiol J.
2017; 2: 63–71.
74. Ramadan RA, Gebriel MG, Kadry HM, Mosallem A.
Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa
resistentes a carbapenémicos: caracterización de
Infectar Dis Ther
genes de carbapenemasa y evaluación de la prueba E de
combinaciones basadas en colistina. Infectar resistente a los
fármacos. 2018; 2: 1261–9.
75. Butler DA, Biagi M, Tan X, Qasmieh S, Bulman ZP,
Wenzler E. Acinetobacter baumannii multirresistente:
la resistencia con cualquier otro nombre aún sería
difícil de tratar. Curr Infect Dis Rep.2019; 12:46.
76. Mohd Lim S, Sime FB, Roberts JA. Infecciones por
Acinetobacter baumannii multirresistentes: evidencia
actual sobre las opciones de tratamiento y el papel de
la farmacocinética / farmacodinamia en la
optimización de la dosis. Agentes antimicrobianos Int
J. 2019; 6: 726–45.
77. Isler B, Doi Y, Bonomo RA, Paterson DL. Nuevas opciones
de tratamiento contra las infecciones por Acinetobacter
baumannii resistentes a carbapenémicos. Agentes
antimicrobianos Chemother. 2019; 1: 2.
78. Solomkin JS, Gardovskis J, Lawrence K, et al. IGNITE4:
resultados de un ensayo prospectivo multicéntrico,
aleatorizado, de fase 3 de eravaciclina frente a
meropenem en el tratamiento de infecciones
intraabdominales complicadas. Clin Infect Dis. 2019; 6:
921–9.
79. Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, et al.
Cefiderocol versus meropenem de infusión
prolongada en dosis altas para el tratamiento de la
neumonía nosocomial gramnegativa (APEKS-NP): un
ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 3, de no
inferioridad. Lancet Infect Dis. 2021; 2: 213-25.
80. Entasis Therapeutics. Un estudio aleatorizado, con
control activo para evaluar la eficacia y seguridad de
sulbactam-ETX2514 intravenoso en el tratamiento de
pacientes con infecciones causadas por Acinetobacter
baumannii-calcoaceticus compl ex. No. de accesión
NCT03894046. ClinicalTrials.gov, NIH.https: //
Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03894046. 2019.
81. Abdul-Mutakabbir JC, Alosaimy S, Morrisette T, Kebriaei
R, Rybak MJ. Cefiderocol: una nueva cefalosporina
sideróforo contra patógenos gramnegativos
multirresistentes. Farmacoterapia. 2020; 12: 1228–47.
82. Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, et al.
Cefiderocol versus imipenem-cilastatina para el
tratamiento de infecciones complicadas del tracto
urinario causadas por uropatógenos gramnegativos:
un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego, de no
inferioridad. Lancet Infect Dis. 2018; 12: 1319–28.
83. Información de prescripción de Xerava (eravaciclina).
Tetraphase Pharmaceuticals, Inc.https: // www.
accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/
211109lbl.pdf. 2020.
Infectar Dis Ther
84. Xu Y, Jin L, Liu N y col. Evaluación de la relación entre el
área estimada bajo la curva concentración-tiempo y la
concentración inhibitoria mínima (AUIC estimada) como
predictor del resultado del tratamiento con tigeciclina
para la neumonía por bacterias multirresistentes en una
unidad de cuidados intensivos.
Int J Infect Dis. 2019; 2: 79–85.
85. Seifert H, Stefanik D, Sutcliffe JA, Higgins PG. Actividad in
vitro de la nueva eravaciclina de fluorociclina contra
Acinetobacter baumannii no sensible a carbapenémicos.
Agentes antimicrobianos Int J. 2018; 1: 62–4.
86. Seifert H, Stefanik D, Olesky M, Higgins PG. Actividad in vitro de
la nueva fluorociclina TP-6076 contra Acinetobacter baumannii
resistente a carbapenémicos. En t
J Agentes antimicrobianos. 2020; 1: 105829.
87. Morrissey I, Olesky M, Hawser S, et al. Actividad in vitro
de la eravaciclina contra bacilos gramnegativos
aislados en laboratorios clínicos de todo el mundo
desde 2013 hasta 2017. Antimicrob Agents
Chemother. 2020; 3: 2.
88. Abdallah M, Olafisoye O, Cortes C, Urban C, Landman
D, Quale J. Actividad de la eravaciclina contra
Enterobacteriaceae y Acinetobacter baumannii,
incluidos los aislados multirresistentes, de la ciudad de
Nueva York. Agentes antimicrobianos Chemother.
2015; 3: 1802–5.
89. Bassetti M, Corey R, Doi Y, et al. Vigilancia global in
vitro de eravaciclina y comparadores contra
Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii,
Stenotrophomonas maltophilia, incluidos los aislados
multirresistentes (MDR), durante un período de tres
años (2013-2015). Resumen de IDWeek # 1825.
IDWeek 2016, Nueva Orleans, LA. 2016.
90. Fyfe C, Barry R, Close B, Kerstein K, Nordmann P, Newman
J. Eravacycline es activo contra cepas bacterianas que
llevan tipos de resistencia emergentes. ECC-MID 2018
Resumen # 1156. Madrid, España. 2018.
91. El-Bouseary MM, Tyrrell JM, Walsh TR, Olesky M.
Eravacycline, una nueva fluorociclina, tiene actividad
antibacteriana contra enterobacterias resistentes a
carbapenémicos (CRE) y Acinetobacter spp. (CRA).
ECCMID 2017. Resumen # 2588. Viena, Austria. 2017.
92. Solomkin J, Evans D, Slepavicius A, et al. Evaluación de la
eficacia y seguridad de eravaciclina frente a ertapenem en
infecciones intraabdominales complicadas en el ensayo
de investigación de infecciones gramnegativas tratadas
con eravaciclina (IGNITE 1): ensayo clínico aleatorizado.
JAMA Surg. 2017; 3: 224–32.
93. Productos farmacéuticos tetrafásicos. Eficacia y seguridad de la
eravaciclina en comparación con la levofloxacina en
infecciones complicadas del tracto urinario. No. de accesión
NCT01978938. ClinicalTrials.gov, NIH.https: //
Clinicaltrials.gov/ct2/NCT01978938. 2019.
94. Productos farmacéuticos tetrafase. Eficacia y seguridad
de la eravaciclina en comparación con ertapenem en
participantes con infecciones complicadas del tracto
urinario (IGNITE3). Número de acceso NCT03032510.
ClinicalTrials.gov, NIH.https://clinicaltrials.gov/ct2/
show / NCT03032510. 2019.
95. Entasis Therapeutics. Evaluación de la farmacocinética,
seguridad y tolerabilidad de ETX2514 intravenoso y
sulbactam administrados simultáneamente a sujetos
con diversos grados de insuficiencia renal y sujetos de
control sanos emparejados. Número de acceso
NCT03310463. ClinicalTrials.gov, NIH.https: //
Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03310463. 2018.
96. Entasis Therapeutics. Evaluación de la seguridad,
tolerabilidad y farmacocinética de ETX2514
administrado por vía intravenosa a sujetos sanos.
Número de acceso NCT02971423 ClinicalTrials.gov,
NIH.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02971423.
2017.
97. Entasis Therapeutics. Estudio para determinar y
comparar las concentraciones plasmáticas e
intrapulmonares de ETX2514 y sulbactam en sujetos
sanos. Nº de acceso NCT03303924. ClinicalTrials.gov,
NIH. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03303924. 2017.
98. Sagan O, Yakubsevitch R, Yanev K, et al.
Farmacocinética y tolerabilidad de sulbactam-
durlobactam intravenoso con imipenem-cilastatina en
adultos hospitalizados con infecciones complicadas
del tracto urinario, incluida pielonefritis aguda.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2020; 3: 2.
99. Wittebole X, De Roock S, Opal SM. Una descripción
histórica de la terapia con bacteriófagos como alternativa
a los antibióticos para el tratamiento de patógenos
bacterianos. Virulencia. 2014; 1: 226–35.
100. Cisek AA, Dabrowska I, Gregorczyk KP, Wyzewski Z. Terapia con
fagos en el tratamiento de infecciones bacterianas: cien años
después del descubrimiento de los bacteriófagos.
Curr Microbiol. 2017; 2: 277–83.
101. Lin NT, Chiou PY, Chang KC, Chen LK, Lai MJ.
Aislamiento y caracterización de phi AB2: un
bacteriófago novedoso de Acinetobacter baumannii.
Res Microbiol. 2010; 4: 308-14.
102. Schooley RT, Biswas B, Gill JJ, et al. Desarrollo y uso de
cócteles terapéuticos personalizados basados en
bacteriófagos para tratar a un paciente con una infección
diseminada por Acinetobacter baumannii resistente.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2017; 10: 2.
103. Terapia con bacteriófagos en pacientes con infecciones del
tracto urinario. Número de acceso NCT04287478.

ClinicalTrials.gov, NIH. https://clinicaltrials.gov/ ct2 /
show / NCT04287478. 2021.
104. Tratamiento personalizado con fagos en pacientes con
Covid-19 con coinfecciones bacterianas microbianas
por neumonía o bacteriemia / septicemia. Número de
acceso NCT04636554. ClinicalTrials.gov, NIH.https: //
Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04636554. 2021.
105. Fauconnier A. Regulación de la terapia con fagos: desde la noche
hasta el amanecer. Virus. 2019; 4: 2.
106. Furfaro LL, Payne MS, Chang BJ. Terapia con bacteriófagos:
ensayos clínicos y obstáculos regulatorios. Microbiol de
infección de células frontales. 2018; 376: 2.
107. LaVergne S, Hamilton T, Biswas B, Kumaraswamy
M, Schooley RT, Wooten D. Terapia con fagos para una
infección en el sitio de craniectomía por Acinetobacter
baumannii multirresistente. Open Forum Infect Dis. 2018;
4: 064.
108. Jault P, Leclerc T, Jennes S, et al. Eficacia y tolerabilidad
de un cóctel de bacteriófagos para tratar heridas por
quemaduras infectadas por Pseudomonas aeruginosa
(PhagoBurn): un ensayo de fase 1/2 aleatorizado,
controlado y doble ciego. Lancet Infect Dis. 2019; 1:
35–45.
109. Leitner L, Ujmajuridze A, Chanishvili N, et al. Bacteriófagos
intravesicales para el tratamiento de infecciones del tracto
urinario en pacientes sometidos a resección transuretral
de la próstata: un ensayo clínico aleatorizado, controlado
con placebo y doble ciego. Lancet Infect Dis. 2021; 3: 427–
36.
110. Ballouz T, Aridi J, Afif C, et al. Factores de riesgo,
presentación clínica y evolución de la bacteriemia por
Acinetobacter baumannii. Microbiol de infección de
células frontales. 2017; 156: 2.
111. Fan L, Wang Z, Wang Q y col. Tasas crecientes de
infección y resistencia por Acinetobacter baumannii en
un departamento de oncología. J Cancer Res Ther.
2018; 1: 68–71.
112. Serifoglu I, Er Dedekarginoglu B, Savas Bozbas S, Akcay S,
Haberal M. Características clínicas de la infección por
Acinetobacter baumannii en receptores de trasplantes de
órganos sólidos. Trasplante Exp Clin. 2018; 1: 171–5.
113. Sarshar M, Behzadi P, Scribano D, Palamara AT,
Ambrosi C. Acinetobacter baumannii: un antiguo
comensal con armas de un patógeno. Patógenos.
2021; 4: 2.
114. Furniss D, Gore S, Azadian B, Myers SR. La infección por
Acinetobacter se asocia con intolerancia a la glucosa
adquirida en pacientes quemados. J Burn Care Rehabil.
2005; 5: 405–8.
Infectar Dis Ther
115. Mantzarlis K, Makris D, Zakynthinos E. Factores de riesgo para
el primer episodio de Acinetobacter baumannii resistente a la
infección por colistina y resultado en pacientes críticamente
enfermos. J Med Microbiol. 2020; 1: 35–40.
116. Vitkauskiene A, Dambrauskiene A, Cerniauskiene K,
Rimdeika R, Sakalauskas R. Factores de riesgo y
resultados en pacientes con infección por
Acinetobacter resistente a carbapenémicos. Scand J
Infect Dis. 2013; 3: 213–8.
117. Munier AL, Biard L, Legrand M, et al. Incidencia, factores de
riesgo y resultado de infecciones nosocomiales por
Acinetobacter baumannii multirresistente durante un
brote en una unidad de quemados. Int J Infect Dis. 2019;
2: 179–84.
118. Heffernan AJ, Sime FB, Lipman J, et al. Farmacocinética
intrapulmonar de los antibióticos utilizados para tratar la
neumonía nosocomial causada por bacilos
gramnegativos: una revisión sistemática. Agentes
antimicrobianos Int J. 2019; 3: 234–45.
119. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS Jr.
Optimización de la terapia con aminoglucósidos para la
neumonía nosocomial causada por bacterias gramnegativas.
Agentes antimicrobianos Chemother. 1999; 3: 623–9.
120. Motos A, Kuti JL, Li Bassi G, Torres A, Nicolau DP. ¿Es suficiente
una muestra? Alcance y penetración del objetivo de
betalactámicos en el líquido de revestimiento epitelial basado
en múltiples puntos de muestreo de lavado broncoalveolar en
un modelo de neumonía porcina. Agentes antimicrobianos
Chemother. 2019; 2: 2.
121. Longo F, Vuotto C, Donelli G. Formación de biofilm en
Acinetobacter baumannii. New Microbiol. 2014; 2:
119–27.
122. Pompilio A, Scribano D, Sarshar M, Di Bonaventura
G, Palamara AT, Ambrosi C. Bacterias gramnegativas que
se mantienen juntas en una biopelícula: la forma
Acinetobacter baumannii. Microorganismos. 2021; 7: 2.
123. Bardbari AM, Arabestani MR, Karami M, Keramat F,
Alikhani MY, Bagheri KP. Correlación entre la
capacidad de formación de biopelículas con sus genes
responsables y los patrones de MDR en aislados
clínicos y ambientales de Acinetobacter baumannii.
Microb Pathog. 2017; 2: 122–8.
124. Burnham JP, Rojek RP, Kollef MH. Retirada del catéter y
resultados de la infección del torrente sanguíneo asociada
a la vía central multirresistente. Medicina (Baltimore).
2018; 42: e12782.
125. Beganovic M, Luther MK, Daffinee KE, LaPlante KL.
Concentraciones de prevención de biopelículas (BPC) de
minociclina en comparación con polimixina B,
meropenem y amikacina contra Acinetobacter baumannii.
Diagnóstico Microbiol Infect Dis. 2019; 3: 223–6.
Infectar Dis Ther
126. Martín-Aspas A, Guerrero-Sánchez FM, García-Colchero F,
Rodríguez-Roca S, Girón-González JA. Características
diferenciales de la colonización e infección por
Acinetobacter baumannii: factores de riesgo, cuadro
clínico y mortalidad. Infectar resistente a los fármacos.
2018; 2: 861–72.
127. Gilbert DN, Eubanks N, Jackson J. Comparación de
amikacina y gentamicina en el tratamiento de infecciones
del tracto urinario. Am J Med. 1977; 6: 924–9.
128. Manchanda V, Sanchaita S, Singh N. Acinetobacter
resistente a múltiples fármacos. J Glob Infect Dis. 2010; 3:
291-304.
129. Lodise TP, Berger A, Altincatal A, et al. Resistencia a los
antimicrobianos o terapia apropiada tardía: ¿influye
uno en los resultados más que el otro entre los
pacientes con infecciones graves debidas a
Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos o
sensibles a los carbapenémicos? Open Forum Infect
Dis. 2019; 6: 194.
130. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D,
Clancy CJ. Guía de la Sociedad de Enfermedades
Infecciosas de América sobre el tratamiento de
Enterobacterales productores de betalactamasa de
espectro extendido (BLEE-E), Enterobacterales resistentes
a carbapenémicos (CRE) yPseudomonas aeruginosa con
resistencia de difícil tratamiento (DTR-P. aeruginosa). Clin
Infect Dis. 2020; 2: 2.
131. Paul M, Daikos GL, Durante-Mangoni E, et al. Colistina
sola versus colistina más meropenem para el
tratamiento de infecciones graves causadas por
bacterias gramnegativas resistentes a
carbapenémicos: un ensayo controlado aleatorio
abierto. Lancet Infect Dis. 2018; 4: 391–400.
132. Kaye KS, Marchaim D, Thamlikitkul V, et al. Resultados del
ensayo OVERCOME: monoterapia con colistina versus
terapia combinada para el tratamiento de la neumonoia o
la infección del torrente sanguíneo debido a bacilos
gramnegativos altamente resistentes a los medicamentos.
Resumen # 04773, presentado en el 31 ECCMID (virtual).
2021.
133. Alosaimy S, Molina KC, Claeys KC, et al. Experiencia
inicial con eravaciclina para infecciones complicadas.
Open Forum Infect Dis. 2020; 5: 071.
134. Kim BN, Peleg AY, Lodise TP, et al. Manejo de la meningitis
por especies de Acinetobacter resistentes a los
antibióticos. Lancet Infect Dis. 2009; 4: 245–55.
135. Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: mayor
riesgo de muerte con Tygacil (tigeciclina) en comparación con otros
antibióticos utilizados para tratar infecciones similares. Administración
de Drogas y Alimentos de EE. UU.https: //www.fda. gobierno /
medicamentos / seguridad-y-disponibilidad-de-medicamentos / fda-
comunicación-seguridad-de-medicamentos-mayor-riesgo-de-muerte-
tigaciltigeciclina-comparado-con-otros-antibióticos # sa. 2017.
136. Eckmann C, Montravers P, Bassetti M, et al. Eficacia de la
tigeciclina para el tratamiento de infecciones
intraabdominales complicadas en la práctica clínica de la vida
real a partir de cinco estudios observacionales europeos.
J Antimicrob Chemother. 2013; 2: 25–35.
137. Alosaimy S, Abdul-Mutakabbir JC, Kebriaei R, Jorgensen
SCJ, Rybak MJ. Evaluación de eravaciclina: una nueva
fluorociclina. Farmacoterapia. 2020; 3: 221–38.
138. Esterly JS, Richardson CL, Eltoukhy NS, Qi C, Scheetz
MH. Mecanismos genéticos de resistencia
antimicrobiana de Acinetobacter baumannii. Ann
Pharmacother. 2011; 2: 218-28.
139. Cain SE, Kohn J, Bookstaver PB, Albrecht H, Al-Hasan MN.
Estratificación del impacto de la terapia antimicrobiana
empírica inapropiada para las infecciones del torrente
sanguíneo Gramnegativas según el pronóstico previsto.
Agentes antimicrobianos Chemother. 2015; 1:
245–50.
140. Bassetti M, Ariyasu M, Binkowitz B, et al. Diseño de un
estudio centrado en patógenos para abordar la alta
necesidad médica insatisfecha que representan los
patógenos gramnegativos resistentes a los
carbapenémicos: el estudio internacional, multicéntrico,
aleatorizado, abierto, de fase 3 CREDIBLE-CR. Infectar
resistente a los fármacos. 2019; 2: 3607–23.
141. Vardakas KZ, Voulgaris GL, Samonis G, Falagas ME.
Monoterapia con colistina inhalada para las infecciones
del tracto respiratorio en adultos sin fibrosis quística: una
revisión sistemática y un metanálisis. Agentes
antimicrobianos Int J. 2018; 1: 1–9.
142. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Resumen
ejecutivo: manejo de adultos con neumonía adquirida
en el hospital y asociada al respirador: guías de
práctica clínica de 2016 de la Infectious Diseases
Society of America y la American Thoracic Society. Clin
Infect Dis. 2016; 5: 575–82.
143. Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, Georgiadis G.
Dosis altas de ampicilina-sulbactam como tratamiento
alternativo de la NAV de aparición tardía de
Acinetobacter baumannii multirresistente. Scand J
Infect Dis. 2007; 1: 38–43.
144. Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, Douzinas EE.
Eficacia y seguridad de dosis altas de ampicilina /
sulbactam frente a colistina como monoterapia para el
tratamiento de multirresistentesAcinetobacter
baumanniineumonía asociada al ventilador. J Infect.
2008; 6: 432–6.
145. Lashinsky JN, Henig O, Pogue JM, Kaye KS. Minociclina para
el tratamiento de A. baumannii multirresistente y
extensivamente farmacorresistente: una revisión. Infectar
Dis Ther. 2017; 2: 199–211.

146. Gong J, Su D, Shang J y col. Eficacia y seguridad de la
tigeciclina en dosis altas para el tratamiento de
enfermedades infecciosas: un metanálisis. Medicina
(Baltimore). 2019; 38: e17091.
147. Pai MP, Rodvold KA. Dosificación de aminoglucósidos en
pacientes según la función renal y el área bajo la curva: el
método de dosificación de Sawchuk-Zaske revisado en la
era de la obesidad. Diagnóstico Microbiol Infect Dis. 2014;
2: 178–87.
148. Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, et al. Directrices de
consenso internacional para el uso óptimo de las
polimixinas: respaldado por el Colegio Estadounidense de
Farmacia Clínica (ACCP), la Sociedad Europea de
Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas
(ESCMID), la Sociedad Estadounidense de Enfermedades
Infecciosas (IDSA), la Sociedad Internacional de
Antiinfecciosos Farmacología (ISAP), Sociedad de Medicina
de Cuidados Intensivos (SCCM) y Sociedad de
Farmacéuticos de Enfermedades Infecciosas (SIDP).
Farmacoterapia. 2019; 1: 10–39.
Infectar Dis Ther
149. MacVane SH, Kuti JL, Nicolau DP. Prolongación de la
infusión de betalactama: una revisión de la justificación y
la evidencia, y orientación para la implementación.
Agentes antimicrobianos Int J. 2014; 2: 105-13.
150. Información de prescripción de fetroja (cefiderocol).
Shionogi & Co., Ltd.https://www.accessdata.fda.gov/
drugsatfda_docs / label / 2020 / 209445s002lbl.pdf. 2020.
151. Falagas ME, Vardakas KZ, Roussos NS. Trimetoprim /
sulfametoxazol paraAcinetobacter spp .: una revisión
de la evidencia clínica y microbiológica actual. Agentes
antimicrobianos Int J. 2015; 3: 231–41.
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