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Infectar enfermedad
https://doi.org/10.1007/s40121-022-00591-2

REVISIÓN

Estrategias terapéuticas para multirresistentes

emergentesPseudomonas aeruginosa
Ashlan J. Kunz Coyne . Amer El Ghali . Dana Holger .
Nicolás Rebold . Michael J. Rybak

Recibido: 30 de noviembre de 2021 / Aceptado: 10 de enero de 2022

- El autor(es) 2022

RESUMEN P. aeruginosapara conferir resistencia a través de

Multirresistentes (MDR) y extremadamente resistentes
a los medicamentos (XDR)Pseudomonas aeruginosa Los
aislamientos son causas frecuentes de infecciones
nosocomiales graves que pueden comprometer la
selección de la terapia antimicrobiana. El objetivo de
esta revisión es resumir datos epidemiológicos,
microbiológicos y clínicos recientes pertinentes al
manejo terapéutico de pacientes con infecciones
causadas por MDR/XDR-P. aeruginosa. Históricamente,
antipseudomonal convencional B-Se han utilizado
antibióticos lactámicos para el tratamiento empírico de
MDR/XDR-P. aeruginosa. Debido a la notable capacidad
de
AJ Kunz Coyne - A. El Ghali - D. Holger -
N. Rebold - MJ Rybak (&)
Laboratorio de Investigación Antiinfecciosa, Departamento
de Práctica Farmacéutica, Facultad de Farmacia y Ciencias de
la Salud Eugene Applebaum, Universidad Estatal de Wayne,
259 Mack Avenue, Detroit, MI 48201, EE. UU.
correo electrónico: m.rybak@wayne.edu
AJ Kunz Coyne
correo electrónico: ashlan.kunzcoyne@wayne.edu
A. El Ghali
correo electrónico: aelghali@way ne.edu
D. Holger
correo electrónico: dholger@wayne.edu
n.rebold
correo electrónico: nicholas.rebold@wayne.edu
múltiples mecanismos, estas terapias tradicionales a
menudo se vuelven ineficaces. Para aumentar la
probabilidad de administrar una terapia empírica
antipseudomonas con actividad in vitro, a menudo se
administra un segundo agente de una clase diferente
de antibióticos junto con un antipseudomonas
tradicional.B-lactama Sin embargo, la terapia
combinada puede presentar un mayor riesgo de
toxicidad por antibióticos e infección secundaria, en
particular,Clostridioides difficile.Múltiples agentes
novedosos que demuestran actividad in vitro contra
MDR-P. aeruginosa (p.ej,B-lactama/B-combinaciones de
inhibidores de lactamasa y cefiderocol) recibieron
recientemente la aprobación de la Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y son adiciones
prometedoras al arsenal antipseudomonas. Aun así, los
datos clínicos comparativos relacionados con estos
nuevos agentes son escasos y las preocupaciones en
torno a la escasez de antibióticos activos contra
refractarios MDR/XDR-
P. aeruginosarequiere una evaluación continua de las
terapias alternativas. Esto es particularmente
importante en pacientes con fibrosis quística (FQ) que
pueden estar colonizados crónicamente y padecer
infecciones recurrentes y exacerbaciones de la
enfermedad debido en parte a agentes
antipseudomonas de eficacia limitada. Los
bacteriófagos representan un candidato prometedor
para combatir infecciones recurrentes y refractarias con
su capacidad para atacar bacterias huésped específicas
y eludir los mecanismos tradicionales de resistencia a
los antibióticos observados en MDR/XDR-P. aeruginosa.

Los objetivos futuros para el manejo de estas infecciones
incluyen el aumento de los datos clínicos de comparación
de nuevos agentes para determinar en qué escenario se
pueden preferir ciertos agentes sobre otros. Hasta
entonces, el tratamiento adecuado de estas infecciones
requiere una evaluación exhaustiva de los factores
específicos del paciente y de la infección para guiar las
decisiones terapéuticas empíricas y definitivas.
Palabras clave:Pseudomonas aeruginosa;
multirresistente; Extensamente resistente a los medicamentos;
ceftolozano–tazobactam; ceftazidima-avibactam;
imipenem-relebactam; cefiderocol; bacteriófago
Resumen de puntos clave
Multirresistente (MDR)-P. aeruginosa ha sido
considerada una seria amenaza por los Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades
(CDC) durante la última década, representando al
menos 32,600 casos, 2700 muertes y US $ 767
millones en
costes sanitarios atribuibles anualmente.
Poblaciones de pacientes con mayor riesgo de contraer
infecciones causadas por MDR y extremadamente
resistentes a los medicamentos (XDR)
P. aeruginosaincluyen los ingresados en la
unidad de cuidados intensivos (UCI) en el año
anterior, los pacientes inmunocomprometidos
y los expuestos previamente a
carbapenémicos antipseudomonas y
fluoroquinolonas.
Cuando el uso de los convencionalesB-lactámicos para
el tratamiento empírico deP. aeruginosa las
infecciones pueden ser poco fiables debido a la
sospecha de resistencia a múltiples fármacos,
monoterapia con novelB-lactama/B-
inhibidores de lactamasa (p. ej.,
ceftolozano-tazobactam, ceftazidima-
avibactam o imipenem-cilastatina-
relebactam), o cefiderocol como
alternativa, se prefiere a la terapia
combinada con
agentes convencionales, seguido de escalada
o desescalada terapéutica basada en los
resultados de susceptibilidad in vitro.
Infectar enfermedad
P. aeruginosaes un importante patógeno
colonizador en los pulmones de pacientes con
fibrosis quística (FQ) y es extremadamente difícil de
erradicar una vez que se infecta de forma crónica, lo
que provoca una morbilidad y mortalidad
significativas. Tratamiento estándar para infecciones
causadas por MDR-P. aeruginosaen pacientes con
FQ a menudo incluye
terapia de combinación de dos antibióticos
antipseudomonas intravenosos con diferentes
mecanismos de acción para reducir la
posibilidad de seleccionar organismos
resistentes.
Los bacteriófagos representan un candidato
prometedor para combatir infecciones resistentes y/
o refractarias causadas por MDR/XDR-
P. aeruginosaaislados, ya que se dirigen a bacterias
huésped específicas, eluden los mecanismos
tradicionales de resistencia a los antibióticos y pueden
restaurar la susceptibilidad a los antibióticos mediante
compensaciones evolutivas.
INTRODUCCIÓN
Multirresistentes (MDR) y extremadamente resistentes a los
medicamentos (XDR)Pseudomonas aeruginosa representa
un patógeno nosocomial frecuente y desafiante con tasas
consistentemente altas que van del 11,5 % al 24,7 % y del
9,0 % al 11,2 %, respectivamente, según la base de datos
INFORM [1,2]. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
designó resistente a los carbapenémicosP. aeruginosaun
patógeno de prioridad 1 o "crítico" con una necesidad
sustancial de nuevas terapias para contrarrestar esta
inminente crisis de resistencia de salud pública.3]. Además,
MDR-P. aeruginosaha sido considerada una amenaza grave
por los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades (CDC) durante la última década, lo que
representa al menos 32 600 casos, 2700 muertes y US $ 767
millones en costos de atención médica atribuibles
anualmente [4,5]. En un estudio de la base de datos
nacional de EE. UU., los pacientes con MDR-
P. aeruginosainfecciones respiratorias tuvieron mayor
mortalidad, aproximadamente 7 días más de estancia
hospitalaria (LOS), mayores tasas de reingreso,
Infectar enfermedad
y US $ 20,000 en exceso de costo por infección en
relación con aquellos con no MDR-P. aeruginosa
infecciones [5].
MDR-P. aeruginosaLas definiciones han cambiado
en los últimos años. Según el CDC en 2008, se definió
como la no sensibilidad a al menos un antibiótico en al
menos tres clases para las cualesP. aeruginosa
generalmente se espera susceptibilidad (es decir,
penicilinas antipseudomonas [p. ej., piperacilina-
tazobactam], cefalosporinas [ceftazidima, cefepima],
fluoroquinolonas, aminoglucósidos y carbapenémicos
[meropenem, imipenem]). XDR-P. aeruginosaLos
aislamientos se definieron como no sensibles a al
menos un agente en todas las clases de antibióticos
excepto dos o menos.6]. En 2012 se propusieron
definiciones estandarizadas para MDR, XDR y pandrug-
resistente (PDR) para las infecciones, que incluyen
P. aeruginosa,con la actualización principal que
incluye un conjunto ampliado de categorías de la
definición de los CDC de 2008 que incluía
monobactámicos (aztreonam), ácidos fosfónicos
(fosfomicina) y polimixinas [6].P. aeruginosacon
resistencia difícil de tratar (DTR) se propuso en
2018 y se definió como la no susceptibilidad a
todos los siguientes: piperacilina-tazobactam,
ceftazidima, cefepima, aztreonam, meropenem,
imipenem-cilastatina, ciprofloxacina y
levofloxacina [7,8].
Poblaciones de pacientes con mayor riesgo de
adquirir MDR/XDR-P. aeruginosaLas infecciones
incluyen aquellos ingresados en la UCI en el año
anterior, pacientes inmunocomprometidos, aquellos
con enfermedad pulmonar crónica y pacientes que
recibieron un carbapenem o una fluoroquinolona en
los 3 meses anteriores.9–13]. Factores
independientes asociados con la mortalidad a los 14
y 30 días en pacientes con MDR/XDR-
P. aeruginosaLas infecciones incluyen aquellas con una
fuente de alto riesgo (por ejemplo, intraabdominal (IAI),
neumonía (PNA), piel y tejidos blandos (SSTI)), shock
séptico, puntaje alto de bacteriemia de Pitt y terapia
antibiótica definitiva inapropiada.14–dieciséis].
Además, en pacientes con MDR/XDR-
P. aeruginosaInfecciones, la administración tardía de la
terapia antimicrobiana adecuada con susceptibilidad in
vitro durante al menos 52 h desde la recolección del
cultivo índice resultó en un aumento del doble en la
mortalidad a los 30 días en comparación con los
pacientes que recibieron la terapia adecuada.
dentro de las 52 horas [17]. Además, la proporción de
pacientes que recibieron la terapia adecuada retrasada
aumentó a medida que aumentaba el número de clases
resistentes. Específicamente, la resistencia a los
antibióticos a al menos tres clases de antibióticos se
asoció significativamente con la demora en la terapia
adecuada.
Cumplimiento de las Directrices de Ética
Este artículo se basa en estudios realizados
previamente y no contiene ningún estudio nuevo
con participantes humanos o animales realizados
por ninguno de los autores.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Pseudomonas aeruginosatiene una capacidad extraordinaria
para conferir resistencia a través de múltiples mecanismos, a
menudo al mismo tiempo, lo que resulta en resistencia a casi
todos los antibióticos disponibles. ImportanteP. aeruginosaLos
mecanismos de resistencia a menudo se clasifican en
intrínsecos y adquiridos, que contrarrestan la mayoría de los
antibióticos, así como
adaptativo, que incluye mediada por biopelículas
resistencia y la formación de células persistentes
tolerantes a múltiples fármacos.18,19].P. aeruginosa'El
alto nivel de resistencia intrínseca se produce a través
de la permeabilidad restringida de la membrana
externa (aproximadamente 12 a 100 veces menor que
la de Escherichia coli),presencia de sistemas de salida
de antibióticos, y la producción de enzimas endógenas
inactivadoras de antibióticos.20,21]. Los mecanismos de
resistencia adquiridos resultan de la transferencia
horizontal de genes (adquisición de enzimas
modificadoras de aminoglucósidos yB-lactamasas) o
eventos mutacionales que resultan en la
sobreexpresión de bombas de eflujo oB-lactamasas o la
disminución de la expresión o modificación de los sitios
de destino y porinas [20,22,23]. Los mecanismos de
resistencia adaptativa son inducidos por estímulos
externos (p. ej., exposición a antibióticos) y se vuelven
inactivos al eliminar el estímulo.24,25].
Ciertos antibióticos (p. ej.,B-lactámicos,
fluoroquinolonas) transversalP. aeruginosa's membrana
externa a través de los canales de porina, pero no es
sorprendente que se demuestre una disminución de la
susceptibilidad a los antibióticos con la pérdida de canales
de porina específicos. OprD es una de las principales y bien

proteínas de porina caracterizadas enP. aeruginosa
ya que contiene un sitio de unión para
carbapenémicos y sirve como su ruta preferida de
entrada celular. Cuando OprD está ausente,P.
aeruginosaexhibe resistencia a carbapenem,
impactando imipenem y meropenem [26].
Si bien la pérdida de porinas como OprD representa
una barrera eficaz para la entrada de fármacos en la
célula, también se puede lograr una reducción en la
acumulación de fármacos en el espacio periplásmico a
través de la exportación activa mediante bombas de
salida unidas a la membrana.P. aeruginosaLas bombas
de eflujo se clasifican en cinco familias, y la familia de
división de nodulación de resistencia (RND) desempeña
un papel clave en la resistencia a los antibióticos a
través de MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN y
MexXY-OprM [27]. MexAB-OprM, la bomba de eflujo
más descrita enP. aeruginosa,puede exportar
medicamentos de varias clases diferentes (p. ej.,
fluoroquinolonas, tetraciclinas, macrólidos,
trimetoprima, sulfonamidas,B-inhibidores de
lactamasa) y tiene el perfil de sustrato más amplio
para elB-clase de lactama que puede exportar
carboxipenicilinas, aztreonam, cefalosporinas de
espectro extendido (p. ej., ceftazidima y
cefotaxima) y carbapenémicos (p. ej., meropenem
pero no imipenem) [27–29]. Otras bombas,
incluidas MexCD-OprJ, MexEF-OprN y MexXY-
OprM expelB-lactamas, fluoro-
quinolonas y aminoglucósidos, respectivamente [
30,31]. Además, en cepas clínicas deP. aeruginosa,
expandir la resistencia bacteriana a los
antibióticos y contribuir al desarrollo de la
resistencia a múltiples fármacos.21,32,33].
Pseudomonas aeruginosaproduce múltiplesB-
lactamasas clasificadas a través de Ambler clase A-D.
Las más comunes son las penicilinasas que
pertenecen a la clase molecular A serinaB-
lactamasas (enzimas específicas de Pseudomonas
(PSE), carbenicilinasas (CARB), familias TEM) siendo
las PSE las más prevalentes. La clase A también
abarca el espectro extendido menos comúnB-
lactamasas (ESBL), incluidas TEM, SHV, CTX-M, PER,
GES e IBC, además deKlebsiella pneumoniae
carbapenemasa (KPC) [34]. Clase B se definen por
metalo-B-lactamasas (MBL), que hidrolizan todos los
disponibles actualmenteB-lactámicos y consisten
Infectar enfermedad
de cuatro familias principales: IMP, VIM, SPM y GIM. El
MBL más notorio es el metallo- de Nueva Delhi.B-
lactamasa (NDM) [35].B-Los inhibidores de lactamasa
inhiben de forma variable estas enzimas, sin que exista
ningún inhibidor disponible comercialmente contra los
productores de MBL. En particular, el aztreonam
mantiene la actividad contra la NDM y se ha
demostrado que la adición de avibactam a aztreonam
proporciona cierta mejora en la actividad cuando la
NDM se expresa con otros mecanismos de resistencia
que hacen que el aztreonam sea ineficaz (por ejemplo,
la desrepresión de AmpC) [36]. Clase CB-las lactamasas
incluyen AmpC cromosómicamente codificada. Aunque
se produce intrínsecamente a niveles bajos, la
sobreproducción de AmpCB-lactamasa enP. aeruginosa
puede ocurrir ya sea por inducción de laamperiogen o a
través de un proceso de desrepresión que conduce a
una expresión constitutiva de alto nivel.37,38]. AmpC
desrepresión enP. aeruginosaa menudo conduce a la
resistencia a cefepima, ceftazidima y tazobactam, pero
tiene poco impacto en la susceptibilidad a los
carbapenémicos a menos que se acompañe de
mecanismos de resistencia adicionales (p. ej.,
sobreproducción de la bomba de expulsión,
disminución de OprD y/o producción de una
carbapenemasa clase A/clase B). La resistencia mediada
por AmpC plantea un desafío adicional, ya que puede
surgir durante la terapia en un paciente que recibe una
penicilina antipseudomónica, una combinación de
inhibidor de penicilina, aztreonam o cefalosporina de
espectro extendido.39]. Las enzimas de clase D tienen
una amplia gama de sustratos e incluyen las enzimas
OXA, que en general no son inhibidas por las enzimas
tradicionales.B-inhibidores de lactamasa (p. ej.,
tazobactam) y puede no ser inhibido por nuevos
agentes (p. ej., vaborbactam, relebactam). OXA-10
exhibe actividad ESBL y confiere resistencia a
ceftazidima y aztreonam, mientras que OXA-31 confiere
resistencia a cefepima [40].
Además de los mecanismos de resistencia intrínsecos
codificados por el genoma,P. aeruginosapuede ganar
resistencia a través de la modificación de antibióticos no
hidrolíticos o alteraciones del sitio de unión objetivo [23,41
]. La resistencia a los aminoglucósidos puede ocurrir a
través de enzimas modificadoras de aminoglucósidos (p.
ej., N-acetiltransferasas, O-nucleotidiltransferasas y O-
fosfotransferasas), que afectan la integridad estructural de
los aminoglucósidos en diversos grados a través de
cambios catalíticos, o a través de la alteración del sitio
objetivo del ARN ribosomal 16S por parte del ARN.
Infectar enfermedad
metiltransferasas [42]. Las alternancias del sitio objetivo
también pueden conferir resistencia a las
fluoroquinolonas a través de cambios en el genoma en
gyrAyparque, que son componentes de la ADN girasa y
la topoisomerasa IV, respectivamente [43].
La resistencia adaptativa aumenta la capacidad de
P. aeruginosasobrevivir al ataque de antibióticos debido
a cambios transitorios en la expresión génica en
respuesta a un estímulo ambiental.24]. EnP. aeruginosa,
los mecanismos de resistencia adaptativa mejor
caracterizados son la formación de biopelículas y la
generación de células persistentes, que dan como
resultado una infección persistente y un mal pronóstico
en pacientes con fibrosis quística (FQ) [25]. Vías de
comunicación complejas llamadas detección de quórum
(QS) conducen directamente a la formación coordinada
de biopelículas y la producción o reducción de factores
de virulencia a través de la expresión génica basada en
el tamaño de la población de la colonia.44,45]. Se ha
descubierto que tres sistemas principales, Las, Rhl y la
señal de quinolona de pseudomonas (PQS), son
responsables de la regulación de estos factores de
virulencia y dependen de la producción y detección de
los autoinductores QS.NORTE-3-oxo-dodecanoil-
homoserina lactona yNORTE-butanoil-homoserina
lactona para la activación. A medida que crece la
proporción de células dentro de la población, también
lo hace la concentración de moléculas de señalización
que conducen a la transcripción de múltiples factores
de virulencia, como la elastasa, la piocianina, la
exotoxina A y la formación de biopelículas. Los
mecanismos generales de la resistencia mediada por
biopelículas que protegen a las bacterias del ataque de
los antibióticos implican la prevención de la penetración
de los antibióticos, la alteración del microambiente que
induce el crecimiento lento de las células de la
biopelícula, la inducción de una respuesta adaptativa al
estrés y la diferenciación celular persistente.46,47].
FARMACOTERAPIA
Convencional, antipseudomonas B-lactama
antibióticos (es decir, cefepima, ceftazidima,
piperacilina-tazobactam y carbapenémicos) se
prescriben comúnmente para el tratamiento empírico
deP. aeruginosa,a veces en combinación con un
segundo agente de una clase de antibiótico diferente
(es decir, aminoglucósido, fluoroquinolona, polimixina)
cuando existe la preocupación de que la MDR
aumentar la posibilidad de administrar una terapia
temprana y apropiada con susceptibilidad in vitro [48,49
]. Si bien la terapia de combinación empírica aumenta la
probabilidad de administrar al menos un agente activo
in vitro para los aislamientos que se sospecha que son
MDR, los datos aún tienen que validar que la terapia de
combinación continua, una vez que la terapia
convencionalB-lactama ha demostrado actividad in
vitro, ofrece algún beneficio sobre los convencionalesB-
monoterapia con lactama [50]. Adicionalmente,
P. aeruginosalos aislamientos que demuestran
susceptibilidad in vitro pueden tener concentraciones
inhibitorias mínimas (MIC) elevadas en o cerca del
punto de corte paraB-lactámicos y, por lo tanto,
requieren infusiones prolongadas de dosis altas para
lograr exposiciones para lograr el objetivo
farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD).
Desafortunadamente, los datos sugieren que la
resistencia a un antipseudomonaB-lactama se asocia
comúnmente con la resistencia a otros convencionales
B-lactamas Esto se demostró en un estudio de 290 no
duplicados no sensibles a meropenem.
P. aeruginosaaislamientos examinados en 34
hospitales estadounidenses. De esos aislamientos, el
36% demostró resistencia a todos los demásB-
lactámicos probados (cefepima, ceftazidima,
piperacilina-tazobactam y aztreonam). Además, y lo
que aún está por determinarse, es si el uso de un
antipseudomonasB-lactámico con susceptibilidad in
vitro alberga resistencia cruzada a otros
antipseudomonasB-lactámicos e impacta en los
resultados clínicos.
Cuando el uso de los convencionalesB-lactámicos
para el tratamiento empírico deP. aeruginosa
infecciones pueden ser poco fiables debido a la
sospecha de MDR, la monoterapia con nuevosB-
lactama/B-inhibidores de lactamasa (p. ej., ceftolozano-
tazobactam, ceftazidima-avibactam o imipenem-
cilastatina-relebactam) en lugar de la terapia de
combinación con agentes convencionales seguida de
una escalada o reducción terapéutica basada en los
resultados de susceptibilidad in vitro (Tabla1) [8]. Si B-
lactama/B-los inhibidores de lactamasa no están
disponibles, no se toleran o demuestran resistencia in
vitro, se recomienda cefiderocol como tratamiento para
MDR-P. aeruginosainfecciones sobre la terapia de
combinación con agentes convencionales [8].
tabla 1Interpretaciones de punto de corte aplicadas para categorizarP. aeruginosaresultados de las pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos para nuevas terapias

Agente Puntos de corte CLSI Puntos de corte de EUCAST Puntos de corte de la FDA

CIM (mg/L) DD (mm) CIM (mg/L) DD (mm) CIM (mg/L) DD (mm)

S I R S I R SRSR S I R S I R
Ceftolozano–tazobactam B2/4 4/4 C8/4 C21 18–20 B17 B4 [4 C23 \23 Se reconoce el estándar M-100

Ceftazidima–avibactam B8/4 – C16/4 C21 – B20 B8 [8 C17 \17 Se reconoce el estándar M-100

Imipenem-relebactam B2/4 4/4 C8/4 C23 20–22 B19 B2 [2 C22 \22 Se reconoce el estándar M-100

Cefiderocol B4 8 Cdieciséis C18 13–17 B12 B2 [2 C22 \22 B1 2 C4 C25 19–24 B18
CLSIInstituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio,EUCASTComité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los Antimicrobianos,FDAAdministración de Drogas y Alimentos de los Estados
Unidos,MICRÓFONOconcentración inhibitoria mínima,DDdisco de difusión,Ssusceptible,Iintermedio,Rresistente [51–53]
Infectar enfermedad
Infectar enfermedad
CEFTOLOZANE–TAZOBACTAM
Ceftolozano-tazobactam (C/T) es una cefalosporina de
generación avanzada (ceftolozano) combinada en una
combinación fija (2:1) con unB- inhibidor de lactamasa
(tazobactam), diseñado para superarP. aeruginosa
mecanismos de resistencia [54]. Ceftolozano, una nueva
oxiimino-cefalosporina con una inhibición más potente
de la proteína de unión a penicilina (PBP) 3 y una mayor
afinidad por PBP1b en comparación con otrosB-agentes
lactámicos, tiene menos afinidad por la hidrólisis porP.
aeruginosa Cefalosporinasas AmpC [55–57]. Además, es
un sustrato débil para los sistemas de salida de
fármacos, no se ve afectado por la pérdida de OprD y
tiene actividad independiente contra DTR-P. aeruginosa
ya que no depende de tazobactam para restaurar la
susceptibilidad a un fármaco inactivo [58].
Tras los resultados de los ensayos ASPECT-cIAI y
ASPECT-cUTI, C/T fue aprobado por la FDA en 2014
para infecciones intraabdominales complicadas (cIAI)
e infecciones complicadas del tracto urinario (cUTI),
incluida la pielonefritis, en pacientes adultos a una
dosis de 1,5 g cada 8 h en infusión intermitente de
30 min [59,60]. Posteriormente, C/T recibió la
aprobación de la FDA para la neumonía nosocomial
(NP), incluida la neumonía bacteriana adquirida en el
hospital (HABP) y la neumonía bacteriana asociada al
ventilador (VABP) en pacientes adultos a una dosis
de 3 g cada 8 h sobre la base de los resultados de el
ensayo ASPECT-NP, que evaluó C/T en comparación
con meropenem para NP y demostró una curación
clínica similar (57,1 % frente a 60 %) y una mortalidad
a los 28 días (25,4 % frente a 18,5 %) entre los grupos
[61].
En un estudio observacional retrospectivo
multicéntrico que evaluó C/T para el tratamiento de
enfermedades gravesP. aeruginosainfecciones en 95
pacientes críticos de los cuales el 83,3% de los
aislamientos fueron resistentes a carbapenem y
clasificados como MDR/XDR, C/T demostró una
respuesta clínica favorable en el 71,6% de los pacientes,
que se definió como la resolución de los signos y
síntomas de infección por el final de la terapia [62]. En
particular, el 94,8% de los pacientes tenían sepsis o
shock séptico y necesitaban terapias de soporte vital
como vasopresores o ventilación mecánica. Cuarenta y
seis episodios fueron tratados con altas dosis de C/T (3
g cada 8 h) y 38 episodios fueron tratados con
dosis estándar (1,5 g cada 8 h). Casi la mitad
(44,2%) de los pacientes fueron tratados con
monoterapia C/T, y el grupo restante recibió
terapia combinada con antibióticos estándar. Se
produjeron eventos adversos graves, como
trombocitopenia y convulsiones, en el 3,1 % (3/95)
de los pacientes [62].
Puzniak y sus colegas realizaron una revisión
sistemática de la literatura de 83 estudios de C/T
para infecciones gramnegativas que comprendían
3701 pacientes, de los cuales el 90,7 % (norte =2184)
tenía infecciones causadas porP. aeruginosa,y de
ellos, el 72,3 % y el 14 % de los cuales eran MDR y
XDR, respectivamente [63]. Las infecciones más
comunes fueron PNA (52,9%), cUTI (14,9%) y cIAI
(10,1%), y la mayoría de los pacientes 47,3%
ingresaron en la UCI. C/T se utilizó en dosis de 1,5 g
o 3 g cada 8 h durante una mediana de 7 a 56 días
(variando entre estudios). De los estudios grandes
(aquellos que incluyeron a más de 50 pacientes) que
incluyeron pacientes conP. aeruginosainfecciones,
las tasas de resultados positivos fueron comparables
con el éxito clínico que va del 56,7 % al 83,2 % y la
mortalidad del 5 % al 29 % [64–72]. SiP. aeruginosala
resistencia fue un factor en el resultado clínico fue
analizado por dos estudios, uno de los cuales
demostró proporciones similares de sobrevivientes y
no sobrevivientes en pacientes con XDR-P.
aeruginosamientras que el otro encontró una
proporción significativamente diferente de MDR vs
XDRP. aeruginosainfecciones entre pacientes con
éxito o fracaso clínico [64,sesenta y cinco]. De los
estudios que compararon C/T con otros regímenes
de tratamiento (regímenes basados en
aminoglucósidos/polimixina o tratamiento estándar)
en pacientes conP. aeruginosainfecciones, C/T se
asoció con mayores tasas de curación clínica, pero
no se identificaron diferencias significativas para la
mortalidad hospitalaria.66,67,73].
Los datos del Programa de Vigilancia Global ERACE-
PA mostraron que de los aislados clínicos recolectados
de 17 centros en 12 países entre 2019 y 2021, C/T
demostró actividad contra la mayoría de los
carbapenemasas negativos y carbapenémicos
resistentes.P. aeruginosaaislamientos clínicos con 88% y
63% siendo susceptibles de acuerdo con los puntos de
corte del Instituto de Estándares Clínicos y de
Laboratorio (CLSI), respectivamente (Tabla2) [74]. En
particular, las diferencias regionales en los patrones de
susceptibilidad para los carbapenémicos resistentes
 Infectar enfermedad

Tabla 2Actividad in vitro deB-lactama/B-combinaciones de inhibidores de lactamasa y cefiderocol contra carbapenem no

sensibleP. aeruginosaaísla

Agente Estudio Base de datos, norte MICRÓFONO50 MICRÓFONO90 MICRÓFONO CLSI EUCAST
ubicación, rango
%S %I %R %S %R
año
Ceftolozano–tazobactam Gill et al. ERACE-PA, 149 1 dieciséis NR 85 4 11 85 15
2021 EE.UU,

[74] 2019-21

Gill et al. ERACE-PA, 324 1 [64 NR 6

sesenta y cinco 29 85 35
2021 EUR,
[74] 2019-21

Karlowsky INTELIGENTE, 229 NA NR NR 67.5 NR NR NR NR

et al. EE.UU,

2020 2015-17
[78]
Ceftazidima–avibactam Gill et al. ERACE-PA, 149 2 dieciséis NR 87 – 13 87 13
2021 EE.UU,

[74] 2019-21

Gill et al. ERACE-PA, 324 4 32 NR 79 – 21 79 21

2021 EUR,
[74] 2019-21

Imipenem-relebactam Karlowsky INTELIGENTE, 229 2 [32 B0.06 70,3 8,1 21,6 NR NR

et al. EE.UU, a[32
2020 2015-17
[78]
Lob et al. INTELIGENTE, 469 NA NR NR 62,2 NA NA 74,4 25,6
2020 EUR,
[79] 2015-17

Cefiderocol Iregui et al. Iregui et al., 269 0,25 0.5 B0,03 a 99,6 NR NR NR NR
2020 EE.UU, 8
[80] 2017
Iregui et al. Iregui et al., 130 0,5 1 B0,03 a 100 0 0 100 0
2020 EE.UU, 4
[80] 2013-14

EUREuropa,CLSIInstituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio,EUCASTComité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad a los

Antimicrobianos,MICRÓFONOconcentración inhibitoria mínima,Ssusceptible,Iintermedio,Rresistente,NRno reportado [51–53]

P. aeruginosase observaron para C/T y oscilaron entre fenotípicamente (VIM, GES, IMP, NDM o KPC
32% y 85%. Además, solo el 15 % de los aislamientos identificados) eran susceptibles, de los cuales el 12,5
que dieron positivo para carbapenemasas % tenían KPC. Susceptibilidad variable entre C/T
Infectar enfermedad
aislados ha llevado a investigaciones de los mecanismos
de resistencia subyacentes. Si bien los mecanismos
comunes de resistencia enP. aeruginosaincluida la
regulación positiva de la bomba de eflujo y los cambios
en los canales de porina, no se ha demostrado que
tengan un impacto significativoP. aeruginosa
susceptibilidad a C/T, producción y/o sobreexpresión de
B-lactamasas no inhibidas por tazobactam (p. ej.,
metalo-B- lactamasas, GESB-lactamasas, OXAB-
lactamasas y carbapenemasas) pueden dar lugar a la
hidrólisis de ceftolozano. Además, las mutaciones en los
cromosomasamperioyampRSe han identificado genes,
lo cual es de gran importancia ya que el bucle omega de
AmpC es el sitio de unión al sustrato para ceftolozano y
estas mutaciones se han asociado con la resistencia C/T
emergente del tratamiento [39,58,75–77].
CEFTAZIDIMA-AVIBACTAM
Ceftazidima-avibactam (CZA) combina una
cefalosporina antipseudomona, ceftazidima, con
el novedoso diazabiciclooctano noB-lactama/B-
inhibidor de lactamasa, avibactam. Fue aprobado
por la FDA en 2015 para el tratamiento de cUTI,
incluida la pielonefritis, y cIAI en combinación con
metronidazol, seguido de aprobación para el
tratamiento de HABP/VABP en 2018.81]. Si bien el
avibactam solo no tiene actividad intrínseca,
amplía la actividad in vitro de la ceftazidima para
incluirP. aeruginosamecanismos de resistencia
que incluyen ESBL-, AmpC-, serina
carbapenemasa productoraP. aeruginosa,y
algunas enzimas de clase D (OXA-48) [82,83]. Al
igual que C/T, CZA no es activo frente a cepas
productoras de MBL, pero a diferencia de C/T, CZA
parece ser activo frente a aislados que producen
carbapenemasas de clase A, como las enzimas
GES.84]. Por otro lado, CZA puede verse más
afectado por la sobreexpresión de las bombas de
eflujo en comparación con C/T [85].
Pocos estudios han examinado la efectividad
de CZA contra infecciones causadas por MDR-
P. aeruginosaaislamientos. En el estudio más grande del
mundo real que examinó a 203 pacientes que recibieron
CZA para varias infecciones gramnegativas
multirresistentes, 63 (31,0 %) tenían infecciones debido aP.
aeruginosay la fuente de infección más frecuente fue la vía
respiratoria (60,3%). De esos pacientes, clínicos
el fracaso, la mortalidad a los 30 días y la recurrencia a los
30 días se informaron en 19 (30,2 %), 11 (17,5 %) y 4 (6,3 %)
de los pacientes, respectivamente.86].
Stone y sus colegas analizaron la actividad de CZA
contra MDR-P. aeruginosaaislamientos agrupados de los
ensayos clínicos de fase III en adultos en pacientes con
cIAI, cUTI o NP, incluida VABP [87]. Respuestas
microbiológicas y clínicas para pacientes con una o más
MDR-P. aeruginosa los aislamientos se evaluaron en la
visita de prueba de curación (TOC). En la población
combinada microbiológicamente modificada por intención
de tratar (mITT), 95 pacientes con MDR-P. aeruginosa
fueron identificados. Las tasas de respuesta microbiológica
favorable en TOC fueron del 57,1 % para CZA en
comparación con el 53,8 % para los comparadores,
predominantemente carbapenémicos. Sobre la base de los
resultados de estos estudios, CZA puede ser una alternativa
adecuada a las terapias basadas en carbapenem para
infecciones causadas por MDR-
P. aeruginosa [87].
Similar a C/T, el Grupo de Estudio Global ERACE-PA
encontró que CZA también era activo contra la mayoría
de carbapenemasas negativas y resistentes a
carbapenemas.P. aeruginosaaislamientos con 91% y
72% de susceptibilidad según los puntos de corte CLSI,
respectivamente [74]. CZA, como C/T, demostró
susceptibilidades muy variadas según la región, que
van del 34% al 87%. En comparación con C/T, más
aislamientos que fueron fenotípicamente positivos para
carbapenemasa fueron susceptibles a CZA, incluido el
90 % y el 100 % de GES y KPC, respectivamente, aunque
solo el 4 % de los aislamientos productores de VIM y
ninguno de los que produjeron IMP o NDM. los
aislamientos fueron susceptibles a CZA.
En general, de los mecanismos de resistencia
involucrados en el desarrollo de resistencia a CZA
P. aeruginosaaislamientos, la inactivación enzimática
parece ser la más común con la clase C (AmpC) y la clase D
(OXA) informadasB-mutaciones de lactamasa. Al igual que
C/T, las mutaciones en la región del bucle omega de AmpC
amplían el bolsillo de unión de la enzima, aumentando la
catálisis tanto de ceftazidima como de ceftolozano.
Curiosamente, las mutaciones en el bucle omega de AmpC
también dan como resultado una afinidad reducida por
avibactam. También se ha demostrado que la
impermeabilidad de la membrana debido a mutaciones de
porina y las altas tasas de pérdida de OprD contribuyen a la
resistencia en cepas resistentes a CZA individuales.88]. Las
bombas de eflujo no parecen desempeñar un papel
importante en la resistencia a la CZA, aunque

adición de inhibidores de la bomba de eflujo CCCP y Pa
BSe ha demostrado que N reduce significativamente la
P. aeruginosaMIC de[32 a\0.06 [89].
La terapia de combinación de CZA con otros
antimicrobianos puede tener potencial en el
tratamiento de estos patógenos. Un estudio in vitro
realizado por Mikhail y colegas evaluó combinaciones
de CZA con meropenem, amikacina, aztreonam,
colistina o fosfomicina contra 21 cepas de MDR-
P. aeruginosa.La evaluación de combinación de MIC y
los ensayos de muerte por tiempo identificaron una
disminución de al menos dos veces para la mayoríaP.
aeruginosaaislados en la mayoría de las combinaciones
probadas con combinaciones que contienen amikacinor
aztreonam que demuestran sinergia ([2.15-log10
disminución de UFC/mL) [90]. En un estudio separado,
Papp-Wallace y sus colegas observaron que las CIM de
CZA disminuyeron de [32 mg/L a \8 mg/L y \16 con la
adición de fosfomicina o colistina, respectivamente,
frente a aislados resistentes a CZA [91].
IMIPENEM–RELEBACTAM
Otro tratamiento novedoso desarrollado
recientemente para MDR/XDR-P. aeruginosa
infecciones es la combinación de imipenem, un
carbapenem, y cilastatina, un inhibidor de la
deshidropeptidasa 1 renal, con relebactam. Fue
aprobado por la FDA en julio de 2019 para pacientes
con cUTI y cIAI, y más recientemente aprobado en
junio de 2020 para HABP y VABP.92,93]. Relebactam
es un diazabiciclooctano bicíclicoB-inhibidor de
lactamasa de muchas clases A y clase CB-lactamasas.
Este nuevo antibiótico mantiene la actividad contra
P. aeruginosacon bomba de eflujo y mutaciones de
pérdida de porina también [94]. Como resultado de
la inhibición pronunciada de relebactam de estosB-
lactamasas, cepas deP. aeruginosaque no son
sensibles a imipenem pueden volverse susceptibles
a imipenem-relebactam (IR) [95,96].
Datos clínicos para el uso de IR contra infecciones
causadas por MDR-P. aeruginosafueron evaluados
en RESTORE-IMI [96]. En este ensayo controlado
aleatorio, IR se comparó con imipenem? colistina
(IMI ? CST) en 47 adultos con cIAI, cUTI, HABP o VABP
resistentes a carbapenem, de los cualesP.
aeruginosafue el organismo más comúnmente
aislado en el 77% de las infecciones (36/47). Los
pacientes incluidos en el estudio tenían
Infectar enfermedad
VABP primario (29 %), cUTI o pielonefritis (cada 25,8
%). La tasa general de respuesta clínica favorable en
el día 28 fue significativamente mayor en el grupo IR
en comparación con IMI? CST (71 % frente a 40 %;
intervalo de confianza (IC) del 90 %: 1,3–51,5). Esta
respuesta favorable también se observó en un
subgrupo de pacientes conP. aeruginosainfecciones
con 13/16 (81%) de IR y 5/8 (63%) de IMI ? CST
teniendo una respuesta favorable. El día 28 se
produjo mortalidad por todas las causas en 2 de 21
pacientes en el grupo IR en comparación con 3 de 10
pacientes en el IMI ? grupo CCT. Además, aunque
esta fue una tasa de mortalidad 20% menor en el IR
grupo en comparación con el IMI? grupo CST (10%
contra 30%; IC 90% - 46,4 a 6,7), no fue
estadísticamente significativo. Los eventos adversos
graves ocurrieron con mayor frecuencia en el IMI ?
Grupo CST en 31,3% en comparación con el grupo IR
en 9,7%. La nefrotoxicidad emergente del
tratamiento se produjo a una tasa del 10 % en el
grupo IR y del 56 % en el grupo IMI ? grupo CCT (p =
0,002). Los resultados de RESTORE-IMI 1 respaldan la
conclusión de que la RI es una opción eficaz y bien
tolerada para el tratamiento de infecciones no
sensibles a carbapenem.
Se demostró que imipenem-relebactam es activo
contra MDR-P. aeruginosaen un análisis de
susceptibilidad de 490P. aeruginosaaislados en un
estudio de vigilancia en la ciudad de Nueva York.
Imipenem fue sensible para el 70% de los aislamientos
en un punto de corte de susceptibilidad deB2 mg/L y
para el 98% deP. aeruginosaaislamientos cuando se
añadió relebactam a una concentración fija de 4 mg/L
(de acuerdo con los puntos de corte CLSI actuales) [97].
CIM de imipenem50y micrófono90los valores se
redujeron cuatro veces con la adición de relebactam, lo
que se observó en aislados con expresión deprimida de
OprD y expresión variable de AmpC. También se
observó una falta de actividad para los aislamientos con
OXA (Clase D)B- enzimas lactamasas, especialmente las
deAcinetobacter baumannii [98].
En datos más recientes que comparan la
actividad IR con la de C/T y CZA contra MDR/XDR-
P. aeruginosa,Se analizaron 1445 aislamientos
con CIM conocidas de 51 hospitales españoles. En
general, se encontró que los aislamientos tenían
MIC bajos a IR con MIC50/90de 0,5 mg/l y 1 mg/l,
respectivamente, 4 y 16 veces menor que la del
imipenem solo. IR también tuvo la tasa de
susceptibilidad más alta (97,3 %), seguida de CST
Infectar enfermedad
(94,6 %), C/T (94,6 %) y CZA (94,2 %) al utilizar los puntos
de corte clínicos de EUCAST. Curiosamente, los
pacientes que desarrollaron resistencia a C/T y/o CZA
durante la terapia tenían una mayor susceptibilidad a la
RI. Muy a menudo, el desarrollo de resistencia a C/T y
CZA se debió a mutaciones en el bucle omega de AmpC
que aumentaron la susceptibilidad al imipenem.99]. Por
lo tanto, la IR puede ser una opción razonable para la
terapia de rescate en el contexto de la resistencia C/T y
CZA emergente del tratamiento secundaria a
mutaciones AmpC. Para las cepas resistentes a
imipenem, la susceptibilidad a la RI fue del 80,5 % en
comparación con el 86,4 % de las cepas XDR. En
particular, las 37 cepas que exhibieron resistencia a IR
(2,6 %) produjeron una carbapenemasa adquirida, que
no estaba presente en ninguno de los aislados sensibles
a IR. Por lo tanto, hubo una correlación casi perfecta
entre la resistencia a los IR y la producción de
carbapenemasas, lo que significa que la metalo-B-La
producción de lactamasa sigue siendo un desafío para
el desarrollo de nuevos fármacos.
CEFIDEROCOL
El cefiderocol (FDC), una novedosa cefalosporina
siderófora, demuestra una cobertura de gramnegativos de
amplio espectro y se desarrolló para combatir los
gramnegativos multirresistentes, como los resistentes a los
carbapenémicos.P. aeruginosayA. baumannii [100]. El
cefiderocol actualmente está aprobado por la FDA para la
ITUc complicada en pacientes adultos con bacterias
gramnegativas susceptibles como opción de tratamiento
de última línea. Su novedoso mecanismo de acción implica
la quelación con hierro férrico para utilizar los sistemas de
transporte de hierro bacteriano, aumentando las
concentraciones periplásmicas en bacterias Gram-
negativas. Las concentraciones periplásmicas más altas
resultantes facilitan la saturación de PBP3 que provoca la
ruptura de la síntesis de la pared celular.
CREDIBLE-CR, un ensayo de estudio internacional
aleatorizado de fase 3, examinó la seguridad y
eficacia de FDC frente al mejor tratamiento
disponible (BAT) para el tratamiento de infecciones
gramnegativas resistentes a carbapenem [8]. Este
ensayo abierto incluyó a 118 pacientes de 100
centros, conP. aeruginosaconstituyendo el 19%
(22/118) de todas las infecciones en el análisis mITT y
el 45% de los pacientes con NP. Las tasas de curación
clínica en TOC fueron similares en FDC
[50 % (IC 95 % 33,8–66,2)] en comparación con el
grupo BAT, que consistió principalmente en
regímenes basados en CST, [53 % (IC 95 % 28,90–
75,60)] para NP. Sin embargo, se observaron
diferencias de mortalidad por todas las causas entre
los dos grupos con un 25 % para el grupo FDC en
comparación con un 11 % para el grupo BAT en el
día 14. Esta diferencia de mortalidad se mantuvo
hasta el día 28 y se observó principalmente en
pacientes conAcinetobacterspp. infecciones Tras una
mayor estratificación de los datos, la mortalidad por
todas las causas en pacientes con infecciones
causadas por monomicrobianosP. aeruginosa,o
Acinetobacter spp. fueron 18% (2/11) y 50% (21/42),
respectivamente. Al comparar monomicrobianos
P. aeruginosainfecciones entre FDC y BAT, la mortalidad
por todas las causas se mantuvo en 18% (2/11). Sobre la
base de estos resultados, las infecciones causadas por
carbapenem-resistentesAcinetobacterspp. puede haber
estado impulsando las tasas de mortalidad más altas.
Además, los pacientes en el grupo FDC tuvieron tasas
más altas de shock, ingreso en UCI y exposición previa a
antibióticos que sus contrapartes tratadas con BAT, lo
que puede haber confundido los resultados. En general,
el estudio CREDIBLE-CR destacó que FDC se desempeña
tan bien como las combinaciones que contienen
meropenem, polimixinas y/o aminoglucósidos en
infusión extendida para el tratamiento de infecciones
causadas por carbapenem resistente.P. aeruginosa.
Resistencia a cefiderocol enP. aeruginosaes un
tema complejo que aún no se comprende bien y
necesita una exploración continua. Estudios de
vigilancia que investigan la actividad in vitro de FDC
contra MDR-P. aeruginosaEstán limitados. Datos
combinados de 1500 carbapenémicos no sensibles
P. aeruginosaaislamientos indican que más del 97%
tenían FDC MIC deB4 mg/L o menos. En particular, la
mayoría, si no todos los aislamientos, se obtuvieron
de pacientes sin exposición previa a FDC. Cefiderocol
ha demostrado alta actividad contra C/T-resistentes
P. aeruginosacepas en estudios de vigilancia con FDC
MIC50/90a 0,25 y 2 mg/mL para 199 aislamientos,
respectivamente, aunque ninguna de las cepas se
recolectó después de la exposición a FDC o C/T [101,
102]. Aunque resistente a FDCP. aeruginosaLos
aislamientos son raros y generalmente se atribuyen
a la producción de metalo-B- lactamasas, los datos
emergentes demuestran el potencial paraP.
aeruginosano susceptibilidad a

FDC sin exposición previa a FDC [100]. Un informe de
caso reciente detalló la aparición de una FDC resistente
P. aeruginosaaislado con polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) en el receptor del transportador de
hierro dependiente de TonB y AmpC cromosómicoB-
genes de lactamasa sin exposición previa a FDC [103]. Si
bien estas mutaciones pueden haber ocurrido durante
las pruebas de susceptibilidad a la difusión en disco, es
plausible que estuvieran presentes antes de las
pruebas, ya que había 29 SNP adicionales en una cepa
separada aislada de la misma fuente de cultivo. Por lo
tanto, las pruebas de FDC MIC deP. aeruginosase
garantizan los aislamientos antes del uso de FDC [104].
POBLACIÓN ESPECIAL: FIBROSIS
QUÍSTICA
Pseudomonas aeruginosaes un importante patógeno
colonizador en los pulmones de pacientes con fibrosis
quística (FQ) y es extremadamente difícil de erradicar una
vez que se infecta de forma crónica, lo que provoca una
morbilidad y mortalidad significativas.105]. Se teoriza que
esto es causado por numerosos factores, incluida la
incapacidad patológica de los pacientes para eliminar las
secreciones respiratorias, la producción innata deficiente
de péptidos antibacterianos, la fagocitosis reducida por las
células FQ, las defensas alteradas del huésped debido a los
niveles bajos de óxido nítrico y glutatión, y adaptaciones
genéticas deP. aeruginosa [106]. Los pacientes jóvenes con
FQ a menudo están colonizados con múltiples bacterias no
mucoides de tipo salvaje.P. aeruginosacepas hasta la
eventual conversión a cepas mucoides y productoras de
biopelículas, que ocurren en más del 80% de los pacientes
con FQ de 25 años o más.107]. Se cree que la conversión
mucoide es causada en gran parte por mutaciones en el
mucagen, que conduce a la hiperproducción de alginato y
al aumento de la resistencia a las defensas innatas del
huésped en los pulmones.108,109]. Más del 84-93% de los
casos clínicosP. aeruginosa aislados mucoides en pacientes
con FQ tienenmuca mutaciones [110,111]. Una
sobreproducción de la matriz de alginato permite el anclaje
para la formación de biopelículas, lo que aumenta aún más
la resistencia a la fagocitosis del huésped, disminuye la
penetración de antibióticos y permite la formación
planctónica de nuevos sitios de infección.109]. Estas nuevas
infecciones a menudo inducen exacerbaciones de FQ que
conducen a
Infectar enfermedad
admisiones hospitalarias y posterior exposición a
antibióticos, selección adicional de resistencia tanto en
mucoides como en no mucoidesP. aeruginosason.
Tratamiento estándar para infecciones causadas por
MDR-P. aeruginosaen pacientes con FQ a menudo
incluye una terapia combinada que consiste en dos
antibióticos intravenosos antipseudomonas (p. ej.,
piperacilina/tazobactam, ceftolozano/tazobactam,
ceftazidima/avibactam, cefepima o un carbapenem más
un segundo agente antipseudomonas como una
fluoroquinolona, aminoglucósido o colistina) con
mecanismos de acción sinérgicos para reducir la
selección de organismos resistentes.112–116]. Además,
los antibióticos inhalados a menudo se usan para
disminuir el riesgo de exacerbaciones porP. aeruginosa
colonización. Múltiples estudios in vitro han evaluado
los patrones de susceptibilidad antimicrobiana de
P. aeruginosaaislados recogidos del tracto respiratorio
inferior de pacientes con FQ para nuevosB- lactama/B-
combinaciones de inhibidores de lactamasa y
cefiderocol. Se realizó una revisión retrospectiva que
comparó las actividades in vitro de C/T, CZA y CST con
42P. aeruginosaaislados del tracto respiratorio de 32
adultos con FQ. En general, los aislamientos fueron más
susceptibles a C/T que a CZA (60 % frente a 43 %) y de
los 38 (90 %) aislamientos considerados altamente
resistentes a los medicamentos, más fueron
susceptibles a C/T que a CZA (55 % frente a 45 %). [117].
Otro estudio in vitro analizó 273
P. aeruginosaaislamientos de 39 hospitales en 17 países
contra CZA, C/T, ceftazidima, piperacilina-tazobactam y
tobramicina.118]. Tanto CZA (MIC50/90, 2/8 mg/L; 96,0
% susceptible) como C/T (MIC50/90, 1/4 mg/L; 90,5 % S)
exhibieron una potente actividad contra elP. aeruginosa
aislamientos. Frente a los aislados resistentes a
meropenem, el 78,9 % fueron sensibles a CZA mientras
que el 47,4 % fueron sensibles a C/T. Entre los
aislamientos MDR (36,3 % de los aislamientos), el 88,9 %
y el 73,7 % de los aislamientos fueron susceptibles a
CZA y C/T, respectivamente. En total, el 65,4 % de los
aislamientos no sensibles a C/T fueron susceptibles a
CZA y el 18,2 % de los aislados resistentes a CZA fueron
susceptibles a C/T. Los resultados de estos estudios in
vitro sugieren que C/T y CZA pueden ser opciones
valiosas a considerar para el tratamiento de las
exacerbaciones pulmonares de FQ causadas porP.
aeruginosa,con susceptibilidades internas que guían la
elección de la terapia empírica entre los dos.
Actualmente, no hay
Infectar enfermedad
ensayos clínicos para el uso de FDC en pacientes con FQ. La
investigación futura que investigue la penetración de PK en los
pulmones, los problemas de seguridad y las concentraciones
de antibióticos sinérgicos está garantizada para guiar el uso
clínico de FDC.
TERAPIA BACTERIOFÁGICA
Desarrollo continuo de nuevos enfoques de tratamiento
contra MDR/XDR-P. aeruginosa, incluidas las cepas
planctónicas, mucoides y productoras de biopelículas,
siguen siendo una prioridad para reducir la morbilidad y la
mortalidad asociadas. Una estrategia es el uso de la terapia
con bacteriófagos (fagos). Los fagos líticos son virus que
infectan a una bacteria huésped y utilizan la maquinaria
biológica de la bacteria para la replicación, lo que
finalmente conduce a la lisis de la célula huésped.119]. La
terapia con fagos es una opción emergente de tratamiento
antiinfeccioso para infecciones refractarias,
multirresistentes y mediadas por biopelículas. Si bien la
terapia con fagos se ha utilizado para tratar infecciones
bacterianas durante más de 100 años, se ha adoptado
lentamente en la medicina occidental debido a la llegada
de los antibióticos y las grandes lagunas de conocimiento
que contribuyen a la heterogeneidad en el enfoque.120,
121].
La dosificación de fagos, la vía de administración y la
frecuencia siguen sin comprenderse bien. Monodosis
de 19106a 19109Se han utilizado PFU/mL (unidades
formadoras de placa por mililitro) para aplicación
tópica; sin embargo, faltan datos actuales para hacer
recomendaciones definitivas sobre la frecuencia de
dosificación [122,123]. Además, pueden favorecerse las
dosis múltiples para concentraciones adecuadas de
fagos en el sitio de infección. A diferencia de los
antibióticos, los fagos pueden aumentar
exponencialmente su concentración en el sitio de
infección como resultado de la replicación. Esto puede
complicar los parámetros de dosificación según el tipo
de infección, pero puede resultar beneficioso para la
erradicación de infecciones profundas. La multiplicidad
de infección (MOI) o la proporción de fago a bacteria es
otro parámetro clave utilizado para determinar las
concentraciones óptimas de fago para la actividad
bactericida. Los ajustes en esta proporción pueden ser
específicos para el paciente y/o los productos de fagos
para maximizar la actividad. En una serie de casos
donde un paciente con un dispositivo de asistencia
ventricular (VAD) tuvo una infección causada por
MDR/XDR-P. aeruginosa,el paciente desarrolló fiebre
y sibilancias que probablemente fueron el resultado
de una alta concentración de fagos (191011PFU/ mL)
administración [124]. Cuando esta concentración se
diluyó a 191010y se volvió a administrar, la fiebre y
las sibilancias disminuyeron. Se determinó que la
reacción se debió a los pirógenos adquiridos a través
del proceso de propagación, aunque la
concentración de pirógenos en la preparación inicial
estaba por debajo del límite de la FDA.125]. Esta
reacción sugiere un posible umbral en el que el
riesgo de reacciones de hipersensibilidad supera la
eficacia de la terapia con fagos, que aún no se ha
delineado para el tratamiento de MDR/XDR-P.
aeruginosao cualquier otra bacteria
independientemente de la vía de administración o el
tipo de infección. En uno de los pocos ensayos
clínicos que analizó el tratamiento de MDR-
P. aeruginosacon fagos, terapia con fagos
(PP1311 a 19109PFU/mL) se comparó con el
tratamiento estándar (crema de emulsión de
sulfadiazina de plata al 1 %) para el tratamiento
de infecciones de heridas por quemaduras [126].
El ensayo se detuvo antes de tiempo debido a
problemas de estabilidad de la preparación
tópica, concentraciones reducidas de fagos y
problemas de eficacia posteriores. Esto puede
sugerir que existen posibles problemas
relacionados con la fabricación, la estabilidad del
fármaco y la selección de concentraciones de
fagos en función de la densidad bacteriana en el
sitio de la infección. Se necesitan más estudios
PK/PD para abordar los títulos de fagos, la
susceptibilidad, la resistencia a los fagos y la
generación de anticuerpos neutralizantes cuando
se dosifica. Los fagos y los antibióticos tienen
algunos principios de PD superpuestos. Al igual
que con los antibióticos, el objetivo de la PD de la
terapia con fagos es maximizar la cantidad de
fagos que llegan al sitio de la infección y matar
tantas bacterias como sea posible. Sin embargo,
existen diferencias en la EP entre los antibióticos y
los fagos, que incluyen la densidad del huésped y
sus tasas de crecimiento en el sitio de la infección,
la cantidad de fagos presentes,127].
Uno de los atributos más importantes que puede
proporcionar la terapia con fagos es la capacidad de
eludir los mecanismos tradicionales de resistencia a los
antibióticos observados en MDR/XDR-P. aeruginosa.Esta

principio se demostró en un estudio que examinó
la eficacia del fago ØA392 contra un imipenem
resistenteP. aeruginosaaislado en un modelo de
ratón donde el fago demostró erradicación
microbiológica [128]. En contra
P. aeruginosaaislados obtenidos de pacientes con
FQ, el fago produce enzimas para romper
biopelículas y alginato asociado con mucoide
P. aeruginosacepas [129]. En uno de esos casos, un
paciente con FQ y activoP. aeruginosainfección
respiratoria experimentó insuficiencia respiratoria
refractaria e insuficiencia renal inducida por CST
antes de recibir 8 semanas de administración del
cóctel de fagos (AB-PA01). Después de completar la
terapia, el paciente experimentó una resolución
clínica y no tuvo una exacerbación dentro de los 100
días posteriores a la terapia con fagos.130].
Otra ventaja importante de la terapia con fagos es la
capacidad de restaurar la susceptibilidad a los
antibióticos mediante compensaciones evolutivas o
mutaciones que permiten a las bacterias resistir la
infección por fagos, lo que provoca cambios en los
genes que codifican los mecanismos de resistencia a los
antibióticos. Chan et al. demostró que el uso de un fago
lítico (OMKO1) dirigido a MDR-P. aeruginosa'La porina
M de la membrana externa (OprM) del sistema de salida
de múltiples fármacos MexAB y MexXY dio como
resultado cambios en el mecanismo de la bomba de
salida a través de la selección de fagos [131]. En este
caso, la selección de fagos resultó en bacterias MDR
que se volvieron más susceptibles a la ciprofloxacina, la
ceftazidima, la tetraciclina y la eritromicina.
Además del ensayo clínico mencionado
anteriormente, la experiencia con fagos para el
tratamiento de MDR/XDR-P. aeruginosase limita
principalmente a informes de casos con fagos
obtenidos mediante acceso ampliado para uso
compasivo. Estos informes de casos han variado
ampliamente en el enfoque, la metodología, las
indicaciones clínicas, la dosificación, la vía de
administración y los resultados. Las grandes lagunas en
el conocimiento contribuyen a la heterogeneidad en el
enfoque y la falta de un consenso claro en muchas
áreas clínicas importantes, lo que subraya la necesidad
de investigación adicional que está muy justificada.
Infectar enfermedad
CONCLUSIÓN
Las infecciones por gramnegativos multirresistentes
siguen siendo un desafío para la comunidad sanitaria y
complican las decisiones sobre antimicrobianos.
P. aeruginosasigue siendo una amenaza para la salud
pública a pesar de los esfuerzos continuos de
administración de antibióticos y desarrollo de fármacos.
Esto se debe en gran parte aP. aeruginosa's capacidad para
evadir las defensas del huésped y hacer que múltiples
clases de antibióticos sean ineficaces a través del rápido
desarrollo de complejos mecanismos de resistencia. El
inicio inmediato de una terapia antipseudomona adecuada
con susceptibilidad in vitro es esencial para tratar
P. aeruginosainfecciones y prevenir los impactos
perjudiciales asociados con la terapia retrasada (p. ej.,
aumentos significativos en la morbilidad, mortalidad,
necesidad de intervención quirúrgica, duración de la
estadía en el hospital y costo total del tratamiento). La
reciente aprobación de la FDA de múltiples agentes
novedosos se suma al arsenal antipseudomonas y
puede ayudar a garantizar la administración temprana
de la terapia adecuada mientras se minimiza el
desarrollo de resistencia. Sin embargo, aunque estos
agentes han demostrado una alta actividad in vitro
contra MDR/XDR-P. aeruginosaaislamientos en grandes
estudios de vigilancia, existe variabilidad entre los
agentes, probablemente debido a la variación regional
de los mecanismos de resistencia y los fenotipos.
Además, existe la necesidad de evaluaciones clínicas
comparativas de estos agentes para determinar si
existe un beneficio del uso de ciertos agentes sobre
otros en diferentes escenarios clínicos.
Los datos variables in vitro y los escasos datos
clínicos comparativos entre nuevos agentes
antipseudomonas resaltan la importancia de evaluar
exhaustivamente los patrones de susceptibilidad
regionales y locales, así como la información específica
del paciente al seleccionar la terapia antimicrobiana
empírica y definitiva para pacientes con infecciones
causadas por MDR/XDR-P. aeruginosa.El monitoreo
continuo de los patrones de resistencia a los
antibióticos en evolución y la investigación centrada en
enfoques novedosos, incluida la terapia con fagos, son
clave para minimizar el impacto MDR / XDR-P.
aeruginosainfecciones tienen sobre los pacientes y el
sistema de salud.
Infectar enfermedad
AGRADECIMIENTOS
Fondos.No se recibió financiación ni patrocinio
para este estudio o publicación de este artículo.
Paternidad literaria.Todos los autores nombrados
cumplen con los criterios del Comité Internacional de
Editores de Revistas Médicas (ICMJE) para la autoría de
este artículo, asumen la responsabilidad por la
integridad del trabajo y han dado su aprobación para
que se publique esta versión.
Contribuciones de autor.Ashlan J. Kunz Coyne
redactó la parte principal del manuscrito, Amer El
Ghali, Dana Holger y Nicholas Rebold
contribuyeron con partes del manuscrito, Michael
J. Rybak brindó apoyo y asesoramiento conceptual
en todas las etapas de la preparación del
manuscrito. Todos los autores comentaron y
revisaron versiones anteriores del manuscrito.
Todos los autores leen y aprueban el manuscrito
final.
Divulgaciones.Michael J. Rybak ha recibido
apoyo para la investigación, consultado o hablado
en nombre de Merck, Shionogi y AbbVie. Ashlan J.
Kunz Coyne, Amer El Ghali, Dana Holger y
Nicholas Rebold declaran que no tienen ningún
conflicto de intereses.
Cumplimiento de las Directrices de Ética.Este
artículo se basa en estudios realizados previamente
y no contiene ningún estudio nuevo con
participantes humanos o animales realizados por
ninguno de los autores.
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de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite
http://creativecommons.org/licenses/
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