UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCTICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Dr. Mario Roberto Pinto

INTRODUCCIÓN
Las reacciones de hipersensibilidad son aquellas que genera el sistema
inmune, que son inadecuadas o exageradas produciendo daño tisular al mismo
organismo, siendo el estímulo microorganismo tales como bacterias, virus,
hongos, protozoos, helmintos y ácaros, sustancias orgánicas e inorgánicas
tales como pólenes de las plantas y compuestos de zinc. En 1964 Gell y
Coombs hicieron una clasificación de las reacciones de hipersensibilidad:

 Tipo I o anafilácticas
 Tipo II o citotóxicas
 Tipo III o por complejos inmunes
 Tipo IV o retardada

Las 3 primeras son mediadas por anticuerpos y la última es mediada por

linfocitos T.

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I, Anafiláctica o Inmediata

Esta reacción es la que comúnmente se conoce como alérgica, es mediada a
través del anticuerpo IgE, se inicia casi inmediatamente o aproximadamente 30
segundos después de la penetración de un antígeno al que el individuo había
elaborado anticuerpos IgE previamente. Esta reacción puede ser localizada o
bien, generalizada la cual es conocida como anafilaxia.

Fisiopatología
Esta reacción tiene un componente fuertemente genético. Los individuos
predispuestos tienen facilitada la síntesis de citoquinas del grupo de Linfocitos
TH2, por lo cual el grupo de linfocitos predominante en sus respuestas es este.
La genética juega un papel importante para las reacciones tipo 1, pues los
pacientes atópico (alérgicos) tienen facilitada la expresión de genes que
codifican para las citoquinas : IL4, IL5, IL6 e IL13, que están codificadas en el
brazo corto del cromosoma 5, también el receptor de IgE de alta afinidad en el
brazo corto del cromosoma 11, así como otros genes del cromosoma 14.
Dichas citoquinas predominan para que el perfil de la persona sea
predominantemente de linfocitos TH2, que a su vez producen estas citoquinas
en mayor cantidad. La IL4 juega un papel importante, pues induce el cambio de
TH0 a TH2 en los linfocitos T y también cambia la cadena pesada del receptor
de antígeno IgM e IgD a IgE de los linfocitos B maduros que han salido de la
médula ósea, produciendo una respuesta de anticuerpos predominantes de
este anticuerpo.

También los pacientes atópicos tienen un número aumentado de mastocitos

(células cebadas) en la submucosa o en el tejido conjuntivo subepidérmico,
secundario, posiblemente por la acción de las citoquinas mencionadas
anteriormente, pero lo que se ha observado y que están aumentados son los
receptores de alta afinidad para IgE en dichos mastocitos y basófilos. Por lo
tanto la IgE que se produce en las células plasmáticas que se formaron a partir
de los linfocitos B con la cooperación de las citoquinas IL4 e IL5 es liberada al
plasma y luego captada por los receptores de alta afinidad. Cuando penetra un
antígeno que anteriormente originó la producción de esta IgE específica como
por ejemplo antígenos del medio ambiente como lo de los ácaros de polvo
casero, pólenes, proteínas de la saliva de los gatos, etc. Se establece un
puente entre el antígeno y varias IgE unidos a los receptores de alta afinidad en
los mastocitos, induciendo activación en las enzimas de membrana como la
fosfolipasa a que inicia la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos C4, D4 y
E4, que producen contracción prolongada del músculo liso bronquial, vaso
dilatación, aumento de la permeabilidad vascular y aumento en la producción
de moco, así como la activación de una proesterasa transformándose en una
esterasa que facilita la penetración de Calcio en sus canales al citoplasma e
induciendo la contracción de la tubulina de los microtúbulos desplazando a los
gránulos del citoplasma a la superficie de la membrana celular y produciendo la
liberación de estos gránulos cuya superficie es porosa por donde penetra el
Sodio y el agua que los rompe liberando los mediadores químicos. Entre los
mediadores liberados están: la histamina, que se encuentra dentro de los
gránulos, que ya estaba preformada a partir de la descarboxilación del
aminoácido L-histidina, la heparina que es parte de la corteza del gránulo, la
tripsina y factores quimiotácticos para eosinófilos y polimorfonucleares
neutrófilos. La histamina tiene receptores H1, H2 y H3. Las venas postcapilares
son ricas en receptores H1 y es en este lugar principalmente donde se produce
vaso dilatación y aumento de la permeabilidad vascular, así como en el
músculo liso bronquial, induciendo contracción del mismo. El efecto de la
histamina es muy rápido y se desactiva en aproximadamente 30 minutos, por lo
que debe producirse constantemente. La reacción alérgica (marcha alérgica)
tiene 2 componentes: la inmediata que es mediada por los mediadores
químicos como por ejemplo la histamina y la tardía que es principalmente
mediada por células como los eosinófilos y neutrófilos, la primera dura de
minutos a 4-6 horas y la segunda de horas a días. Las enfermedades alérgicas
también llamadas anafilácticas se clasifican de nuevo en 2:

- La localizada:
Un ejemplo sería el asma bronquial cuyo órgano de choque son los
bronquios, la rinitis alérgica cuyo órgano de choque es la mucosa
nasal y dermatitis atópica es la piel.

- La reacción anafiláctica generalizada es el shock anafiláctico.

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La reacción normal mediada por los linfocitos TH2 y la IgE fue desarrollada en
el ser humano a través de la evolución y se originó en respuesta a las
infecciones por los parásitos como los helmintos. La razón por la cual las
enfermedades alérgicas estén aumentando especialmente en los países
desarrollados es porque han erradicado estos parásitos y esta rama importante
de la respuesta inmune ha perdido su principal razón de ser y ha enfocado sus
principales mecanismos contra alergenos del medio ambiente y posiblemente
otro de los factores que aumentan la inmunogenicidad de estos alergenos es
la contaminación ambiental que potencializa la estimulación de estos al sistema
inmune.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II O CITOTÓXICAS

Esta reacción de hipersensibilidad se caracteriza por la lisis y destrucción de
las células en cuyas membranas celulares se produce una reacción antígeno-
anticuerpo. Los anticuerpos implicados son la IgM e IgG y otros componentes
que participan en esta reacción son el Complemento y los fagocitos (PMN y los
macrófagos).

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Fisiopatología
Para que la reacción tipo II o citotóxica se lleve a cabo, los antígenos que son
reconocidos por el sistema inmune como extraños deben formar parte de las
membranas celulares de ciertos tejidos ya sea que sean propios de las células
que por alguna razón se modificó su estructura o bien proteínas extrañas que
estén unidos a proteínas de la membrana celular o porque antígenos extraños
que estén unidos a proteínas de la membrana celular o porque antígenos
extraños se adhieran a la membrana celular. El sistema inmune forma
anticuerpos de la clase IgM o IgG que se unen a los antígenos descritos
anteriormente sobre la membrana celular y luego se fija el Complemento y el
complejo de ataque C5b-C9, ocasiona perforaciones a la membrana celular
atacada, facilitando la penetración de sodio y agua produciéndose lisis celular o
bien los complejos inmunes unidos a los antígenos de membrana quedan
expuestos al Fc de los anticuerpos y los fagocitos, que han sido atraídos entre
otros por la fracción del Complemento C5a, se unen a receptores para el Fc
que tienen su membrana celular, iniciándose entonces una fagocitosis de
superficie, lo que causa no solo la destrucción de las células y de los tejidos
vecinos que pueden lesionarse por el escape de las enzimas proteolíticas de
las vacuolas fagocíticas que se están formando.

Ejemplos: Síndrome de Goodpasture, esta enfermedad se caracteriza por

hemoptisis y/o hematuria, se lesiona la membrana basal de los alvéolos
pulmonares y la membrana glomerulas del riñón, por el ataque del sistema
inmune antígeno que se encuentra en dichas membranas basales. Se ha
observado que los pacientes tienen inhalación frecuente de vapores de
hidrocarburos, los cuales se sospecha produzcan cambios en la morfología
antigénica del pulmón y/o del riñón. Al fijarse los anticuerpos a la membrana
basal, el complemento se une, se activa y lesiona dicha membrana basal
produciendo microhemorragias que dan lugar a una reacción inflamatoria del
pulmón o del riñón, pudiendo destruirse dichos órganos. Otro ejemplo es: la
enfermedad Hemolítica del recién nacido. Las madres que son Rh- no tienen
en sus eritrocitos antígeno D, dan a luz a un niño con eritrocitos Rh+, o sea que
tienen eritrocitos con antígeno D, durante el parto hay intercambio de eritrocitos
del niño a la circulación materna, la madre reconoce como extraño este
antígeno, pues no lo tiene en sus eritrocitos propios e inicia la producción de
anticuerpos de la clase IgG contra este antígeno, destruyendo dichos
eritrocitos. Esta sensibilización da lugar a una generación de linfocitos B de
memoria contra dichos antígenos D. Cuando se reproduce un nuevo embarazo
de un niño con eritrocitos Rh+, la madre empieza a pasarle anticuerpos al niño
a partir de 28 semanas de embarazo, pero se incrementa sustancialmente a
partir de la 32 semanas, algunos de estos anticuerpos IgG son contra el
antígeno D. Se empiezan a formar complejos inmunes en los eritrocitos del
niño, se fija el complemento y se produce hemólisis de estos eritrocitos
liberándose hemoglobina, la cual se degrada a biliverdina y luego se transforma
en bilirrubina no conjugada, que se fija en núcleos de materia blanca cerebral,
causando posteriormente daño irreversible al sistema nervioso central del niño;
a esta enfermedad se le llama Kernicterus. Cuando el niño está en el útero el
metabolismo de la bilirrubina no conjugada se efectúa principalmente por los
hepatocitos de la madre, pero cuando se produce el parte, son los hepatocitos
del niño los encargado de metabolizarla y normalmente el hígado del niño es

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incapaz de manejar toda esta bilirrubina que se forma por la hemólisis y se
pueden producir altos niveles de bilirrubina indirecta y el daño potencial al
sistema nervioso central del niño. Se utiliza como tratamiento la
exanguinotransfusión que es el cambio de sangre del niño por otra que no
tenga anticuerpos contra el Rh. Existe además una vacuna llamada Rogam (R)
que está elaborada con anticuerpos contra el Rh o antígeno D y que debe
administrársele a la madre en las primeras 24 horas postparto para eliminar los
eritrocitos que pasan del niño a la madre, para que ella no se sensibilice contra
los antígenos de los eritrocitos del niño, otro de los problemas que se
presentan es la anemia que se causa por la destrucción de sus eritrocitos
produciendo esplenomegalia y hepatomegalia por la formación de órganos
hematopoyéticos secundarios. La severidad de esta enfermedad depende de la
cantidad de anticuerpos que haya producido la madre contra el antígeno D.
Otro ejemplo de estas reacciones son las anemias hemolíticas o las púrpuras
trombocitopénicas medicamentosas secundarias a medicamentos como la
cefalosporina o penicilina, ya que estos medicamentos se adhieren a las
membranas de los eritrocitos y de las plaquetas y al ser reconocidos como
extraños, estos medicamentos por el sistema inmune, ocasiona la destrucción
de estas células.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

Estas reacciones se producen cuando se forman complejos inmunes
circulantes, los anticuerpos que participan son de la clase IgM o IgG, los
cuales se depositan en forma local o bien viajan a través de la circulación y se
depositan en lugares lejanos donde se formaron. Los lugares donde se
depositan generalmente se producen filtraciones de plasma o de sangre como
son los riñones, los plexos coroidales del sistema nervioso, superficies
articulares o bien en áreas extensas como los capilares sanguíneos de la piel.
Estos complejos inmunes activan el Complemento o bien se unen a los
fagocitos, generándose lesiones en los lugares vecinos produciéndose
reacciones inflamatorias.

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Fisiopatología
Depósitos de complejos inmunes locales.
A esta reacción se le llama tipo Arthus y consiste en una reacción local en el
área donde penetró el antígeno 5 a 7 horas después, con ligero aumento de la
permeabilidad capilar (edema) y dolor, desaparece 48 a 72 horas después. Se
produce cuando la cantidad de antígeno es poco y el organismo tiene una gran
cantidad de anticuerpos IgG contra este antígeno por una exposición previa de
dicho antígeno, se deposita por ejemplo en el tejido celular subcutáneo y
empieza a ser complejos inmunes con los anticuerpos de la clase IgG
previamente elaborados, que difunden de los capilares vecinos y se inicia la
formación de complejos inmunes, estos activan el complemento formando las
fracciones C3a y C5a, que son anafilatoxinas; las cuales tiene receptores en
los mastocitos que se encuentran en el tejido conjuntivo subcutáneo, liberando
los mediadores químicos como la histamina, factores quimiotácticos para
eosinófilos y polimorfonucleares neutrófilos, lo que permite la facilitación de la
llegada de los fagocitos a través del leucotrieno B4 y C5a, se establece una
reacción inflamatoria con más activación del Complemento y fagocitos
eliminando complejos inmunes, generando una reacción inflamatoria local con
calor, eritema, edema y dolor.

Ejemplo de enfermedades por complejos inmunes localizados: Las

neumoconiosis: La enfermedad del pulmón de los criadores de gallinas, se
presentan en los trabajadores que limpian los gallineros. Las heces de la
gallina al secarse y al barrerse se suspenden en el ambiente, especialmente
las proteínas en pequeñas motitas de polvo que al respirarse llegan a los
alvéolos, son fagocitados por los macrófagos alveolares, luego procesadas
como antígenos y presentadas a los linfocitos T alveolares, quienes las
reconocen, activan y producen citoquinas IL2 Gamma interferón IL4, IL5 e IL6.
Los linfocitos reconocen estos antígenos con sus receptores de membrana y
con el apoyo de los linfocitos T se transforman en células plasmáticas
productoras especialmente de IgG. Entre más es la exposición a estas
proteínas, más anticuerpos se producen, se fija el Complemento y se estimula
la fagocitosis por macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos, generándose
una reacción inflamatoria local por el depósito de estos complejos inmunes en
los alvéolos; produciéndose daño en el tejido y una fibrosis y cicatrización. La
sintomatología de los pacientes es tos, fiebre, pérdida de peso, dificultad para
respirar y si es severo, se produce insuficiencia cardiaca por corpulmonale. Los
depósitos de complejos inmunes se observan en las radiografías de tórax como
infiltrados que se movilizan en los pulmones. En un inicio, al retirar del área de
trabajo a los pacientes, los síntomas desaparecen pero al retornar al área de
trabajo se reinician de nuevo y si se prolonga, se vuelven permanentes por la
fibrosis y cicatrización que produce.

Depósitos de complejos inmunes circulantes

Este tipo de reacción se lleva a cabo cuando hay poca cantidad de anticuerpos
y una cantidad variable de antígenos, el cual puede pasar a la circulación y
unirse a los anticuerpos IgG o IgM previamente elaborados, se depositan, en
los vasos capilares sanguíneos o bien en áreas de filtración sanguínea como el
riñón, depositándose en la membrana basal del glomérulo en forma progresiva,

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luego se activa el Complemento y la llegada posterior de los fagotitos y al
eliminar dichos complejos inmunes, lesionan la membrana basal glomerular
produciéndose una glomerulonefritis, que se caracteriza por la presencia de
proteínas y sangre en la orina debido a la reacción inflamatoria. Cosa similar se
puede observar en los plexos coroideos de las meninges donde se produce el
líquido cefalorraquídeo, en las articulaciones y en áreas extensas como los
capilares sanguíneos de la piel donde se producen las vasculitis por los
depósitos de complejos inmunes, la activación subsiguiente del Complemento y
la fagocitosis de estos complejos inmunes.

Ejemplos de estas enfermedades son: Glomerunefritis post-estreptocóccica,

Lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes, enfermedad
del suero y vasculitis autoinmunes o infecciosas.

Figura3

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV O RETARDADA O TIPO

TUBERCULOIDE O CELULAR
Estas reacciones son efectuadas por linfocitos T y es la única que es realizada
a través de células. Participan los linfocitos T sensibilizados y por macrófagos
como células efectoras activadas por citoquinas de los linfocitos T. Se les
denomina retardada porque se presentan de 48 a 72 horas después de
penetrar el antígeno y se caracterizan por un infiltrado de linfocitos T y
macrófagos activado. Hay induración, ligero edema y eritema y se describe
más pruriginosa que dolorosa, puede desaparecer de 5 a 7 días después de
iniciada.

Fisiopatología
Los antígenos que pueden inducir una respuesta tipo IV o retardada son
principalmente antígenos de bacterias que utilizan la vía intracelular para
producir infecciones como el Mycobacterium tuberculosis o leprae. Si se
inyecta antígeno (tuberculina o lepromina) purificado subcutáneamente en

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pacientes sensibilizados o que hallan sido expuestos a estas micobacterias, los
macrófagos fagocitan, procesan el antígeno y se lo presentan a los linfocitos T,
la presentación se puede dar a través de los ansíenos de histocompatibilidad
(HLA tipo I y II) activando a los linfocitos T CD4 y TC8. Los linfocitos T CD4 que
participan son principalmente TH1, la respuesta es fuertemente celular y
localizada o bien en el caso de estas enfermedades generalizadas de estas
enfermedades en las que predominan los TH2 con pobre respuesta de
inmunidad celular y cantidad elevada de anticuerpos. Los linfocitos TH1
producen al reconocer el antígeno, las citoquinas IL2 que inducen mitosis en
los linfocitos T y B sensibilizados formando clonas y ampliando la respuesta
inmune y el Gamma interferón que activa los macrófagos. Estos 2 grupos de
células infiltran y eliminan el antígeno administrado produciendo un infiltrado
inflamatorio a base de las dos células antes mencionadas.

Otros antígenos que producen una respuesta de inmunidad celular T son

metales como el zinc o el níquel que se unen a proteínas del cuerpo humano
como la albúmina, transformándose en inmunogénicas, estos complejos son
fagocitados por macrófagos o células dendríticas de Langhergans, quienes se
las presenta a los linfocitos T, especialmente a los linfocitos TH1, quienes
producen las citoquinas antes mencionadas induciendo una infiltración de
linfocitos T y macrófagos en la piel, en el área de respuesta a estos metales,
generándose una reacción inflamatoria con predominio de linfocitos T y
macrófagos; la piel se engrosa en la capa córnea y se vulva escamosa, de un
aspecto eritematoso-violáceo y es pruriginosa. Ejemplo de estas enfermedades
son la dermatitis de contacto.

Figura 4

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BIBLIOGRAFÍA
1. Bametson R, Gawkrodger D, Britton W. Hipersensibilidad tipo IV en
Inmunología, Roitt, Brostoff, Male. 5ª. Edición, Editorial Elsevier, España,
2004, 341-353.
2. Brostoff J, Hall T. Hipersensibilidad de tipo 1 en Inmunología. Roitt, Brostoff,
Male. 5ª. Edición, Editorial Elsevier, España, 2004, 301-317.
3. Geha RF. Regulation of IgE síntesis in humans. J Allergy Clin Immunol.
1992. 90, 143-150.
4. Goldsby R, Kina T, Osborne B. Reacciones de hipersensibilidad en
Inmunología, 5ª. Ed. Mc Graw Hill Interamericana, México 2004, 381-411.
5. Hay F, Westwood O. Hipersensibilidad tipo III en Inmunología. Roitt,
Brostoff, Male. 5ª. Edición, Editorial Elsevier, España, 2004, 329-340.
6. Kay AB. Allergy and allergic diseases (first part) N. Engl. J. Med. 344:1,
2001, 30-36.
7. Kay AB. Allergy and allergic diseases (second part) N. Engl. J. Med. 344:2,
2001, 109-13.
8. Male D. Hipersensibilidad tipo II en Inmunología. Roitt, Brostoff, Male. 5ª.
Edición, Editorial Elsevier, España 2004, 319-328.
9. Naparstek Y. Plotz PH. The role of autoantibodies in autoinmune diseases.
Annu. Rev. Immunology 1993. 11, 79-104.
10. Roitt Y, Relves P. Hipersensibilidad en Inmunología, Fundamentos. 10ª.
Edición, Editorial Médica Panamericana 2003, 367-398.
11. Salvaggio JE. Extrinsic allergic alveolitis /hipersensibility pneumonitis). Past,
Present and Future. Clin Exp allergy 1997; 27, Suppl 11:18.
12. Theofilopoulos AN, Dixon F. Biology and detection of Immune complexes
Adv. Immunol. 1979.28 89-220.
13. Wolf Ford. Estados de hipersensibilidad. Tribuna médica 1980. Pg. 17-22.