Capítulo 100 - Leucemia Mieloide Aguda

Universidad
Tecnica Particular de Loja
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 20e
Capítulo 100: Leucemia mieloide aguda
William Blum; Clara D. Bloomfield
INCIDENCIA
La leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) es una enfermedad neoplásica caracterizada por la infiltración de la sangre, médula ósea y
otros tejidos por la proliferación de células clonales no diferenciadas del sistema hemopoyético. Estas leucemias incluyen una gran variedad de
cánceres que, sin tratamiento, son igualmente mortales. En Estados Unidos, en el año 2016, el número aproximado de nuevos casos de AML fue de 19
950; abarcó en promedio 1.2% de todos los cánceres. La AML es la leucemia aguda más frecuente en ancianos, con una mediana de 67 años para la
fecha del diagnóstico. Es poco frecuente la supervivencia a largo plazo; los datos de registro en Estados Unidos señalan que solamente 27% de los
pacientes están vivos a los cinco años.
ETIOLOGÍA
Casi todos los casos de AML son idiopáticos. En la génesis de este trastorno se ha dicho que intervienen factores como predisposición genética,
radiación, contacto con sustancias químicas/laborales y fármacos, pero son relativamente raros los casos de esta enfermedad con un origen definido.
Ninguna prueba directa indica que es causada por virus. Los estudios de secuenciación del genoma sugieren que muchos de los casos de AML surgen
de un número ilimitado de mutaciones que se acumulan con el paso del tiempo. Como consecuencia, la secuenciación del genoma permite conocer
los progresos en el cambio de paradigma en nuestros conocimientos de la leucemiogénesis. El Cancer Genome Atlas (TCGA) y otras bases de datos
demuestran que los elementos figurados incluso de 56% de personas sanas después de los 70 años de vida contienen posibles mutaciones
"premalignas" vinculadas con la expansión clonal. Los elementos lesivos adicionales que más adelante dirigen a las células hemáticas "premalignas"
hasta llegar a la leucemia son muy heterogéneas y se les conoce poco.
Herencia
En forma típica, las neoplasias mieloides aparecen de manera esporádica en los adultos; es rara la predisposición hereditaria. No obstante, se sabe
que las neoplasias mieloides con predisposición de líneas germinativas constituyen un subgrupo importante y cada vez mayor de la enfermedad. Las
mutaciones de la línea germinativa que se acompañan de un mayor riesgo de que surja una neoplasia mieloide incluyen CEBPA, DDX41, RUNX1,
ANKRD26, ETV6 y GATA2 (cuadro 1001). De forma similar, las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa constituyen un
componente de algunos síndromes clínicos perfectamente descritos como los originados por insuficiencia de la médula ósea (anemia de Fanconi,
síndrome de ShwachmanDiamond, anemia de DiamondBlackfan) y los trastornos de la biología de telómeros (como la disqueratosis congénita).
Conforme se añaden a esta lista cada vez más grande nuevas mutaciones y vínculos, se puede advertir con claridad cada vez mayor que la
predisposición genética interviene mucho más de lo que se pensaba.
CUADRO 1001
Clasificación de las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa, de la OMS para 2016
CLASIFICACIÓNa
Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa sin trastorno ni disfunción de órgano preexistentes
Leucemia mieloide aguda con mutación de CEBPA de tipo línea germinativa
Neoplasias mieloides con mutaciónb DDX41 de línea germinativa
Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa y trombocitopatías preexistentes
Neoplasias mieloides con mutaciónb RUNX1 de línea germinativa
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Capítulo 100: Leucemia mieloide aguda, William Blum; Clara D. Bloomfield Page 1 / 22
Neoplasias mieloides con mutaciónb ANKRD26 de línea germinativa
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Neoplasias mieloides con mutaciónb ETV6 de línea germinativa
componente de algunos síndromes clínicos perfectamente descritos como los originados por insuficiencia de la médula ósea (anemia de Fanconi,
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síndrome de ShwachmanDiamond, anemia de DiamondBlackfan) y los trastornos de la biología de telómeros (como la disqueratosis congénita).
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Conforme se añaden a esta lista cada vez más grande nuevas mutaciones y vínculos, se puede advertir con claridad cada vez mayor que la
predisposición genética interviene mucho más de lo que se pensaba.
CUADRO 1001
Clasificación de las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa, de la OMS para 2016
CLASIFICACIÓNa
Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa sin trastorno ni disfunción de órgano preexistentes
Leucemia mieloide aguda con mutación de CEBPA de tipo línea germinativa
Neoplasias mieloides con mutaciónb DDX41 de línea germinativa
Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa y trombocitopatías preexistentes
Neoplasias mieloides con mutaciónb RUNX1 de línea germinativa
Neoplasias mieloides con mutaciónb ANKRD26 de línea germinativa
Neoplasias mieloides con mutaciónb ETV6 de línea germinativa
Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa y otras disfunciones de órganos
Neoplasias mieloides con mutación GATA2 de línea germinativa
Neoplasias mieloides que acompañan a síndromes de insuficiencia de médula ósea
Neoplasias mieloides que acompañan a trastornos biológicos de telómera
Neoplasias mieloides que se vinculan con el síndrome de Noonan
Neoplasias mieloides que se vinculan con el síndrome de Downb
a La identificación de las neoplasias mieloides de índole familiar obliga a que el médico haga un interrogatorio minucioso de antecedentes del paciente y su familia
en busca de signos y síntomas típicos de síndromes conocidos, incluidos datos de cánceres y de trastornos hemorrágicos previos. El diagnóstico genético molecular
es orientado por los datos detallados de antecedentes personales y familiares. Es importante practicar el diagnóstico en íntima colaboración con un consejero
genético; en circunstancias óptimas habría que incorporar a un estudio de investigación a todo paciente en quien se sospeche una neoplasia mieloide hereditaria,
en quien no se identifiquen genes predisponentes conocidos, y así facilitar el descubrimiento de algún síndrome nuevo. b También se señalan neoplasias linfoides.
Fuente: Adaptado con permiso de Peterson L et al.: Myeloid Neoplasms with Germline Predisposition, en World Health Organization Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, actualizado de la 4a. ed. IARC, 2017.
Ciertos síndromes con aneuploidia cromosómica en las células somáticas, como la trisomía 21 del síndrome de Down, se relacionan con mayor
incidencia de AML. La AML que acompaña el síndrome de Down en niños menores de cuatro años por lo regular es del subtipo megacariocítico agudo;
proviene de mutación del gen GATA1. Estos pacientes tienen un pronóstico clínico excelente, pero necesitan modificación de sus dosis de
antineoplásico ante la elevada frecuencia de efectos tóxicos del tratamiento. Las enfermedades hereditarias con defectos en la reparación del DNA
(como la anemia de Fanconi, síndrome de Bloom y ataxiatelangiectasia) también se asocian a AML. Cada síndrome está integrado por componentes
clínicos peculiares y toxicidades atípicas con el uso de antineoplásicos; por lo anterior, sólo expertos pueden proveer este tipo de atención. La
neutropenia congénita (síndrome de Kostmann) es una enfermedad con mutaciones en los genes que codifican el receptor del factor estimulante de
colonias de granulocitos (GCSF, granulocyte colonystimulating factor) y la elastasa neutrofílica; puede evolucionar a AML.
Contacto con sustancias químicas, radiación y de otro tipo
Los antineoplásicos son la causa principal de AML de tipo yatrógeno. Las leucemias por fármacos alquilantes se producen en promedio cuatro a seis
años después del contacto con ellos; las personas afectadas suelen tener displasias de múltiples líneas y monosomía/aberraciones en los
cromosomas 5 y 7. Las leucemias que acompañan al uso del inhibidor de topoisomerasa II aparecen uno a tres años después del contacto, y las
personas afectadas suelen tener AML con manifestaciones monocíticas y aberraciones que incluyen el cromosoma 11q23. Pocas veces el contacto con
radiación ionizante, bencenos, cloranfenicol, fenilbutazona y otros fármacos originan insuficiencia de médula ósea que puede evolucionar y llegar a
AML.
CLASIFICACIÓN
Las denominaciones actuales de AML utilizan la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 1002), que define grupos
biológicamente particulares con base en irregularidades citogenéticas y moleculares, además del cuadro clínico y la morfología del material estudiado
con el microscopio corriente. Las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa, como se expuso antes, se incluyen como una
cromosomas 5 y 7. Las leucemias que acompañan al uso del inhibidor de topoisomerasa II aparecen uno a tres años después del contacto, y las
personas afectadas suelen tener AML con manifestaciones monocíticas y aberraciones que incluyen el cromosoma 11q23. Pocas veces el contacto con
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radiación ionizante, bencenos, cloranfenicol, fenilbutazona y otros fármacos originan insuficiencia de médula ósea que puede evolucionar y llegar a
AML.
CLASIFICACIÓN
Las denominaciones actuales de AML utilizan la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 1002), que define grupos
biológicamente particulares con base en irregularidades citogenéticas y moleculares, además del cuadro clínico y la morfología del material estudiado
con el microscopio corriente. Las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa, como se expuso antes, se incluyen como una
característica nueva e importante de tal clasificación (cuadro 1001). La clasificación de la OMS identifica subgrupos de enfermedad que pueden
tratarse de forma diferente (o tal vez en el futuro), además de considerar la atención de enfermos de AML al mejorar la identificación de las bases
moleculares de la enfermedad desde el momento del diagnóstico. Se necesita un número de células madre medulares (o de sangre) ≥20% para
confirmar el diagnóstico de AML, excepto en el caso de dicha enfermedad con anormalidades genéticas recidivantes en t(15;17), t(8;21), inv(16) o
t(16;16).
CUADRO 1002
Clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda (AML) y neoplasias relacionadas
AML con anomalías genéticas recurrentes
AML con t(8;21)(q22;q22); RUNX1RUNX1T1
AML con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFBMYH11
Leucemia promielocítica aguda con P M L R A R A
AML con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3KMT2A
AML con t(6;9)(p23;q34.1); DEKNUP214
AML con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM
AML (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15MKL1
Entidad provisional: AML con BCRABL1
AML con NPM1 mutado
AML con mutaciones bialélicas de CEBPA
Entidad provisional: AML con RUNX1 mutado
AML con cambios relacionados con mielodisplasia
Neoplasias mieloides derivadas de tratamiento
AML, sin más especificación
AML con diferenciación mínima
AML sin maduración
AML con maduración
Leucemia mielomonocítica aguda
Leucemia monoblástica y monocítica aguda
Leucemia eritroide aguda
Leucemia megacarioblástica aguda
Leucemia basofílica aguda
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma mieloide
Proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down
Mielopoyesis anormal transitoria (TAM, transient abnormal myelopoiesis)
Leucemia mieloide relacionada con síndrome de Down
Nota: Se necesita el recuento de blastos medulares ≥20% salvo en el caso de AML con anormalidades genéticas recurrentes t(15;17), t(8;21), inv(16), o t(16/16).
Fuente: Adaptado de Arber DA et al.: Acute myeloid leukaemia (AML) with recurrent genetic abnormalities, in World Health Organization Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues, actualización de la 4a. ed. IARC, 2017.
Manifestaciones clínicas
Incluso con los progresos de la biología molecular, la identificación de las manifestaciones clínicas sigue siendo importante para el conocimiento de
AML. Por ejemplo, la AML relacionada con el tratamiento es una entidad independiente que se desarrolla después de un régimen terapéutico previo
(p. ej., compuestos alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II) o radiación ionizante. La AML con cambios propios de la mielodisplasia se
Nota: Se necesita el recuento de blastos medulares ≥20% salvo en el caso de AML con anormalidades genéticas recurrentes t(15;17), t(8;21), inv(16), o t(16/16).
Fuente: Adaptado de Arber DA et al.: Acute myeloid leukaemia (AML) with recurrent genetic abnormalities, in World Health Organization Classification of Tumours of
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Haematopoietic and Lymphoid Tissues, actualización de la 4a. ed. IARC, 2017.
Manifestaciones clínicas
Incluso con los progresos de la biología molecular, la identificación de las manifestaciones clínicas sigue siendo importante para el conocimiento de
AML. Por ejemplo, la AML relacionada con el tratamiento es una entidad independiente que se desarrolla después de un régimen terapéutico previo
(p. ej., compuestos alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II) o radiación ionizante. La AML con cambios propios de la mielodisplasia se
identifica con base en su morfología, parcialmente, pero también con los antecedentes de un síndrome de mielodisplasia (MDS) o una neoplasia
mielodisplásica/mieloproliferativa. Tales características clínicas contribuyen al pronóstico de AML; en consecuencia, han sido incluidas en la
clasificación de la OMS.
Herencia
Se identifican subtipos de AML con base en la presencia o ausencia de enfermedades citogenéticas recurrentes específicas, genéticas o de los dos
tipos. Por ejemplo, el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia) se basa en la presencia del reordenamiento
citogenético t(15;17)(q22;q12) o el producto de fusión PMLRARA de la traslocación. Se mantiene una estrategia similar con respecto a la AML con
factor de unión al núcleo (CBF, core binding factor) que ahora se designa con base en la presencia de t(8;21)(q22;q22), inv (16)(p13.1q22) o t(16;16)
(p13.1;q22), o los productos de fusión respectivos RUNX1RUNX1T1 y CBFBMYH11. Cada uno de los grupos mencionados identifica a los pacientes con
pronóstico clínico favorable, si son tratados de forma adecuada.
Algunos subtipos citogenéticos o genéticos de AML suelen poseer una imagen morfológica específica como un cariotipo complejo y AML con cambios
propios de la mielodisplasia. Las personas con tales alteraciones tienen una evolución típica muy inadecuada con los tratamientos habituales. Sin
embargo, sólo una anomalía citogenética tiene una relación invariable con características morfológicas específicas: t(15;17)(q22;q12) con APL. Otros
signos citogenéticos y genéticos por lo regular corresponden a una descripción morfológica (aunque no de manera invariable), lo cual destaca la
necesidad de estudios genéticos y citogenéticos más allá de la morfología simple para el diagnóstico más preciso de AML. Otras anomalías
cromosómicas se han vinculado sobre todo con un grupo morfológico/inmunofenotípico que incluye inv(16)(p13.1q22) con AML y eosinófilos
anómalos en la médula ósea; t(8;21)(q22;q22) con bastones de Auer delgados, expresión de CD19 y aumento de eosinófilos normales; y t(9;11)
(p22;q23) y otras traslocaciones que afectan 11q23, con características monocíticas. Las anomalías cromosómicas en la AML también pueden
relacionarse con manifestaciones clínicas específicas. Las que son más frecuentes en personas jóvenes son t(8;21) y t(15;17); las más frecuentes en los
ancianos son del(5q) y del(7q). Los sarcomas mieloides se vinculan con t(8;21) y la coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated
intravascular coagulation) con t(15;17). Las aberraciones de cromosoma 11q23 y la leucemia monocítica se vinculan con sitios de afectación
extramedular desde el cuadro inicial, en particular la hipertrofia gingival.
La clasificación de la OMS también incorpora irregularidades moleculares al identificar mutaciones en los genes de fusión o de tipo genético
específicos, que participan en la leucemogénesis. Por ejemplo, t(15;17) produce el gen de fusión PMLRARA que codifica una proteína quimérica, el
receptor α para ácido retinoico (Rarα) de leucemia promielocítica (PML, promyelocytic leukemia), formada por la fusión del gen del receptor α para
ácido retinoico (RARA) del cromosoma 17 y el gen de la leucemia promielocítica (PML) del cromosoma 15. El gen RARA codifica un miembro de la
familia de receptor hormonal de los factores de trascripción. La PML es importante en muchos procesos celulares, incluidos el control de crecimiento
de células, la apoptosis y el envejecimiento; sus efectos son mediados, de forma parcial cuando menos, por cuerpos nucleares que almacenan
innumerables proteínas/enzimas que intervienen en tales funciones. La proteína de fusión PMLRARA suprime la trascripción génica y bloquea la
diferenciación más allá de la etapa promielocítica. Las dosis farmacológicas del ligando RARα, el ácido retinoico todo trans (tretinoína, ATRA), alivia el
bloqueo e induce la diferenciación de las células hemopoyéticas. Sin embargo, los efectos de ATRA no provienen directamente de la restauración de la
transactivación génica por medio de señales de RA, sino más bien, la farmacoterapia induce la degradación de la proteína de fusión. La investigación
mecanística ha demostrado que PMR como compañero de fusión de RARA es mucho más importante en la biología patológica de lo que se pensó en
un inicio. PMLRARA trastorna el ensamblado del cuerpo nuclear; ello a su vez interfiere en muchas funciones de PML, lo cual culmina en una mayor
autorrenovación de las células leucémicas. ATRA y el trióxido de arsénico (ATO) inducen la degradación de PMLRARA (por mecanismos diferentes)
con lo cual hay una nueva formación de cuerpos nucleares de PML (o una actividad más intensa de los cuerpos nucleares). La restauración de las
funciones de PML incluye la activación de p53 que induce el envejecimiento de las células leucémicas. El tratamiento clínico con ATRA y ATO ha
revolucionado la atención de pacientes con APL (ver "Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda").
Otros ejemplos similares de subtipos moleculares de la enfermedad incluidos en la categoría de AML con anomalías genéticas recidivantes son los
caracterizados por los genes de fusión causantes de leucemia RUNX1RUNX1T1, CBFBMYH11, MLLT3KMT2A y DEKNUP214, resultados respectivos de
t(8;21), inv(16) o t(16;16), t(9;11) y t(6:9)(p23;q34).
La clasificación de AML de la OMS sigue ampliándose conforme se acumulan más conocimientos de aberraciones genéticas o citogenéticas
específicas. Se han definido algunos subtipos de AML por la presencia de mutaciones genéticas y no de aberraciones cromosómicas que incluyen, por
con lo cual hay una nueva formación de cuerpos nucleares de PML (o una actividad más intensa de los cuerpos nucleares). La restauración de las
funciones de PML incluye la activación de p53 que induce el envejecimiento de las células leucémicas. El tratamiento clínico con ATRA y ATO ha
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revolucionado la atención de pacientes con APL (ver "Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda").
Otros ejemplos similares de subtipos moleculares de la enfermedad incluidos en la categoría de AML con anomalías genéticas recidivantes son los
caracterizados por los genes de fusión causantes de leucemia RUNX1RUNX1T1, CBFBMYH11, MLLT3KMT2A y DEKNUP214, resultados respectivos de
t(8;21), inv(16) o t(16;16), t(9;11) y t(6:9)(p23;q34).
La clasificación de AML de la OMS sigue ampliándose conforme se acumulan más conocimientos de aberraciones genéticas o citogenéticas
específicas. Se han definido algunos subtipos de AML por la presencia de mutaciones genéticas y no de aberraciones cromosómicas que incluyen, por
ejemplo, AML con mutación de nucleofosmina (fosfoproteína nucleolar B23, numatrina) (NPM1) y AML con CEBPA con mutación bialélica, de forma
respectiva. Las dos entidades conllevan puntos finales clínicos más favorables, aunque el impacto pronóstico de NPM1 es modificada por la mutación
coexistente en la tirosina cinasa 3 vinculada con fms (FLT3). En 30%, aproximadamente, de los pacientes adultos con AML se identifican mutaciones de
FLT3 activadoras, más bien por duplicaciones internas en tándem (ITD, internal tandem duplications) en el dominio junto a la membrana
(yuxtamembrana) que tienen influencia negativa en el pronóstico. En cambio, las mutaciones puntuales del asa activadora de la cinasa (llamadas
mutaciones del dominio de tirosina cinasa [TKD]) tienen un impacto incierto en el pronóstico. La activación aberrante de la proteína codificada por
FLT3 permite el incremento de la proliferación y de las señales antiapoptóticas a las células progenitoras mieloides. La FLT3ITD, que es la más común
de las mutaciones de FLT3, por lo general surge en personas con AML citogenéticamente normal (CNAML). La importancia de identificar FLT3ITD en
el diagnóstico depende del hecho de que es útil no sólo como elemento pronóstico, sino también para anticipar la respuesta a tratamientos
específicos como el uso del inhibidor de tirosina cinasa (TKI); algunos de estos fármacos están en fase de investigación en seres humanos (como
midostaurina, quizartinib, gilteritinib, crenolanib, sorafenib). La proporción alélica de FLT3 (el número de alelos mutados/alelos naturales) aporta
información más allá de la simple presencia o ausencia de la mutación. Dicha proporción recibe la influencia de algunas situaciones mutativas como
las de un solo gen mutado y otro gen de tipo natural, o un gen mutado sin el gen natural (con deleción), y la proporción entre células cancerosas y las
no cancerosas en la muestra. La proporción alélica modifica la trascendencia pronóstica de la mutación de FLT3ITD; tienen una mejor evolución los
pacientes con una proporción alélica baja de FLT3ITD (<0.5). En consecuencia, el esquema de estratificación de riesgos de la European LeukemiaNet
(ELN) considera como riesgo favorable NPM1 mutada sin FLT3ITD, o si el nivel de FLT3ITD es bajo (cuadro 1003). Por lo contrario, se sabe que la
proporción FLT3ITD alta tiene un impacto pronóstico insatisfactorio o adverso; los pacientes con NPM1 mutada y FLT3ITD con una proporción alélica
>0.5 están situados en una zona intermedia de riesgo, con base en la estratificación de ELN. Con una tirosina cinasa diferente, AML con fusión de BCR
ABL1, constituye una nueva entidad provisional de la OMS, que identifica casos raros que pudieran beneficiarse del tratamiento de TKI de BCRABL
(cuadro 1002).
CUADRO 1003
Estratificación del European LeukemiaNet Risk, con base en la genética de la leucemia mieloide agudaa
CATEGORÍA DE RIESGOb ANORMALIDAD GENÉTICA
Favorable t(8;21)(q22;q22); RUNX1RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFBMYH11
NPM1 mutado sin FLT3ITD o con FLT3ITDbajo(c)
CEBPA mutado y bialélico
Intermedio NPM1 mutado y FLT3alto(c)
NPM1 de tipo natural sin FLT3ITD o con FLT3ITDbajo(c) (sin lesiones genéticas de riesgo adverso)
t(9;11)(p21.3;q23.3);
MLLT3KMT2A;d
Anomalías citogénicas no clasificadas como favorables o adversas
Adverso t(6;9)(p23;q34.1); DEKNUP214
t(v;11q23.3); KMT2A con redisposición de
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCRABL1
inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)
−5 o del(5q); −7; −17/abn(17p)
Cariotipo complejo,e cariotipo monosómicof
NPM1 de tipo natural y FLT3ITDalto(c)
RUNX1 g mutado
ASLX1 g mutado
TP53 h mutado
ABL1, constituye una nueva entidad provisional de la OMS, que identifica casos raros que pudieran beneficiarse del tratamiento de TKI de BCRABL
(cuadro 1002). Universidad Tecnica Particular de Loja
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CUADRO 1003
Estratificación del European LeukemiaNet Risk, con base en la genética de la leucemia mieloide agudaa
CATEGORÍA DE RIESGOb ANORMALIDAD GENÉTICA
Favorable t(8;21)(q22;q22); RUNX1RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFBMYH11
NPM1 mutado sin FLT3ITD o con FLT3ITDbajo(c)
CEBPA mutado y bialélico
Intermedio NPM1 mutado y FLT3alto(c)
NPM1 de tipo natural sin FLT3ITD o con FLT3ITDbajo(c) (sin lesiones genéticas de riesgo adverso)
t(9;11)(p21.3;q23.3);
MLLT3KMT2A;d
Anomalías citogénicas no clasificadas como favorables o adversas
Adverso t(6;9)(p23;q34.1); DEKNUP214
t(v;11q23.3); KMT2A con redisposición de
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCRABL1
inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1)
−5 o del(5q); −7; −17/abn(17p)
Cariotipo complejo,e cariotipo monosómicof
NPM1 de tipo natural y FLT3ITDalto(c)
RUNX1 g mutado
ASLX1 g mutado
TP53 h mutado
a La tabla presente excluye la leucemia promielocítica aguda. Es necesario señalar las frecuencias, cifras de respuestas e índices de resultados con base en la
categoría de riesgo y si se dispone de un número suficiente de miembros, por las lesiones genéticas específicas.
b La trascendencia pronóstica de un marcador depende del tratamiento y puede cambiar con las terapéuticas nuevas.
c Baja, proporción alélica baja (<0.5); alta, proporción alélica alta (≥0.5%); la valoración semicuantitativa de la proporción alélica FLT3ITD (con empleo del análisis
de fragmentos de DNA) se calcula con base en la proporción del área debajo de la curva (AUC) "FLT3ITD" dividida entre AUC "de tipo FLT3natural"; estudios
recientes indican que la leucemia mieloide aguda con mutación de NPM1 y proporción alélica baja de FLT3ITD también puede conllevar un pronóstico más
favorable y es importante no asignar "sistemáticamente" a los pacientes para que se les practique trasplante de células hematopoyéticas alógenas.
d Tiene precedencia la presencia de t(9;11) (p21.3;q23.3) en comparación con las mutaciones raras de genes concurrentes de riesgo adverso.
e Tres anormalidades cromosómicas no relacionadas o más, en ausencia de algunas de las translocaciones o inversiones repetitivas designadas por la OMS, p. ej.,
t(8;21), inv(16) o t(16;16), t(9;11), t(v;11) (v;q23.3), t(6;9), inv(3) o t(3;3); AML con BCRABL1.
f Definido por la presencia de una sola monosomía (después de excluir la pérdida de X o Y) junto con otra monosomía o anormalidad cromosómica estructurales,
como mínimo (después de descartar AML del factor de unión central).
g Es importante no utilizar estos marcadores para señalar el pronóstico adverso si coexisten con subtipos de AML de riesgo favorable.
h Las mutaciones de TP53 guardan vínculo significativo con AML con un cariotipo complejo y monosómico.
Fuente: Adaptado de Döhner H et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: 2017 recommendations from an international expert panel,
on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 129:424, 2017.
Capítulo 100: Leucemia mieloide aguda, William Blum; Clara D. Bloomfield
Signos inmunofenotípicos Page 6 / 22
El inmunofenotipo de las células de la leucemia humana puede estudiarse mediante citometría de flujo multiparamétrico después de que las células
se marquen con anticuerpos monoclonales contra los antígenos de la superficie celular. Esto puede ser importante para distinguir con rapidez la AML
Es importante no utilizar estos marcadores para señalar el pronóstico adverso si coexisten con subtipos de AML de riesgo favorable.
h Las mutaciones de TP53 guardan vínculo significativo con AML con un cariotipo complejo y monosómico.
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Signos inmunofenotípicos
El inmunofenotipo de las células de la leucemia humana puede estudiarse mediante citometría de flujo multiparamétrico después de que las células
se marquen con anticuerpos monoclonales contra los antígenos de la superficie celular. Esto puede ser importante para distinguir con rapidez la AML
de la leucemia linfoblástica aguda y para identificar algunos subtipos de AML. Por ejemplo, la AML con mínima diferenciación, caracterizada por
morfología inmadura y sin reacciones citoquímicas específicas del linaje, se puede diagnosticar mediante la demostración citométrica de flujo de la
designación de grupo de antígenos mieloides específicos (CD) 13, 117 o ambos. De manera similar, la leucemia megacarioblástica aguda a menudo
sólo se puede diagnosticar mediante la expresión de los antígenos CD41, CD61 o ambos, específicos de las plaquetas. Aunque la citometría de flujo se
utiliza de forma amplia y en algunos casos es fundamental para el diagnóstico de AML, sólo sirve como apoyo en el establecimiento de los diferentes
subtipos de AML con base en la clasificación de la OMS. Como situación cada vez más frecuente, se utiliza la citometría de flujo multiparamétrica para
medir enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual disease) después de lograda la remisión.
FACTORES PRONÓSTICOS
Varios factores pronostican el resultado de los pacientes con AML que reciben quimioterapia; pueden usarse para la estratificación del riesgo y como
guía terapéutica.
Hoy en día, los datos cromosómicos al momento del diagnóstico son los factores pronósticos independientes más importantes. Varios estudios
clasificaron a los pacientes con riesgo citogenético favorable, intermedio o alto con base en la presencia de alteraciones estructurales y numéricas.
Los pacientes con t(15;17) tienen muy buen pronóstico (casi 85% se cura); el pronóstico es bueno para los que tienen t(8;21) e inv(16) (en promedio
55% se cura); aquellos sin alteraciones citogenéticas tienen un riesgo intermedio (curación en alrededor de 40%). Los sujetos con cariotipo complejo,
t(6;9), inv(3) o −7 tienen un pronóstico muy malo. Se ha sugerido que otro subgrupo citogenético, el de cariotipo monosómico, tiene un impacto
adverso en el resultado de pacientes con AML distintos a aquellos con t(15;17), t(8;21), o con inv(16) o t(16;16). El subgrupo de cariotipo monosómico
se define por la presencia de al menos dos monosomías autosómicas (pérdida de cromosomas distintos a Y o X) o una sola monosomía autosómica
con otras alteraciones estructurales.
Para pacientes sin anomalías citogenéticas pronósticas, como las de CNAML, se usan los genes mutados o con expresión alterada para predecir los
resultados. Además de la mutación NPM1, la FLT3ITD o ambas descritas antes, las mutaciones CEBPA tienen utilidad pronóstica, pues anticipan
resultados favorables. Dada la importancia pronóstica demostrada de las mutaciones de NPM1, CEBPA y FLT3, la valoración molecular de estos genes
al momento del diagnóstico se incorporó en las guías para el tratamiento de AML de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la European
LeukemiaNet (ELN). También se incorporaron los mismos marcadores en las definiciones de los grupos genéticos del sistema de informe
estandarizado de la ELN, basados en anomalías citogenéticas y moleculares; se usan para comparar las manifestaciones clínicas y la respuesta
terapéutica entre subgrupos de pacientes publicados en distintos estudios (cuadro 1003). Estos grupos genéticos también deben servir para la
estratificación del riesgo y la guía terapéutica.
Además de las mutaciones de NPM1 y CEBPA, y FLT3ITD, otras alteraciones moleculares podrían usarse de manera habitual en el futuro para
confirmar el pronóstico de AML (cuadro 1004). Entre estos genes mutados pronósticos están los que codifican las tirosina cinasas receptoras (p. ej.,
el homólogo del oncogén vital de sarcoma felino 4 de HardyZuckerman vkit [KIT]), factores de trascripción (o sea, RUNX1 y tumor de Wilms 1 [WT1]) y
modificadores epigenéticos (crestas sexuales adicionales, como el regulador de trascripción 1 [ASXL1], DNA (citosina5)metiltransferasa 3 α
[DNMT3A], isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+) soluble [IDH1] y mitocondrial [IDH2], metiltransferasa 2A
específica de lisina (K) [KMT2A, también llamada MLL] y tet meticitosina dioxigenasa 2 [TET2]). Aunque las mutaciones KIT son casi exclusivas de la CBF
AML y tienen un impacto adverso en el pronóstico, los marcadores restantes se informan sobre todo en la CNAML. Según los análisis de variables
múltiples, estas mutaciones génicas influyen en el resultado, de manera independiente de otros factores pronósticos. Sin embargo, en lo que toca a
algunas de ellas, no hay certeza de los datos sobre la trascendencia pronóstica, a causa de señalamientos desiguales (p. ej., TET2, IDH1, IDH2). Con
frecuencia cada vez mayor se incorporan en estudios clínicos para tratar AML, nuevos fármacos que inhiben/modulan vías aberrantes activadas por
algunos de los genes en cuestión (como IDH1, IDH2, KMT2A y otros más).
CUADRO 1004
Marcadores moleculares pronósticos en AMLa
SÍMBOLO DEL GEN LOCALIZACIÓN DEL GEN IMPACTO PRONÓSTICO
Genes incluidos en la clasificación de la OMS y el sistema de elaboración de informes de ELN
algunos de los genes en cuestión (como IDH1, IDH2, KMT2A y otros más).
CUADRO 1004 Access Provided by:
Marcadores moleculares pronósticos en AMLa
SÍMBOLO DEL GEN LOCALIZACIÓN DEL GEN IMPACTO PRONÓSTICO
Genes incluidos en la clasificación de la OMS y el sistema de elaboración de informes de ELN
Mutaciones NPM1 5q35.1 Favorable
Mutaciones CEBPA 19q13.1 Favorable
FLT3ITD 13q12 Depende de la proporción alélica y del estado mutacional de NPM1
Genes que codifican tirosina cinasas receptoras
Mutación KIT 4q12 Adverso
FLT3TKD 13q12 Incierto
Genes que codifican factores de trascripción
Mutaciones RUNX1 21q22.12 Adverso
Mutaciones WT1 11p13 Adverso
Genes que codifican los modificadores epigenéticos
Mutaciones ASXL1 20q11.21 Adverso
Mutaciones DNMT3A 2p23.3 Adverso
Mutaciones IDH (IDH1 e IDH2) 2q34 y 15q26.1 Adverso
KMT2APTD 11q23 Adverso
Mutaciones TET2 4q24 Adverso
Genes mal regulados
Expresión excesiva de BAALC 8q22.3 Adverso
Expresión excesiva de ERG 21q22.3 Adverso
Expresión excesiva de MN1 22q12.1 Adverso
Expresión excesiva de EVI1 3q26.2 Adverso
MicroRNA mal regulados
Expresión excesiva de miR155 21q21.3 Adverso
Expresión excesiva de miR181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable
a Este CUADRO no incluye a la leucemia promielocítica aguda.
AML, leucemia mieloide aguda; ELN, European LeukemiaNet; ITD, duplicaciones internas en tándem; PTD, duplicación parcial en tándem; TKD, dominio de tirosina
cinasa; OMS, Organización Mundial de la Salud.
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Expresión excesiva de miR181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable
a Este CUADRO no incluye a la leucemia promielocítica aguda.
AML, leucemia mieloide aguda; ELN, European LeukemiaNet; ITD, duplicaciones internas en tándem; PTD, duplicación parcial en tándem; TKD, dominio de tirosina
cinasa; OMS, Organización Mundial de la Salud.
Además de las mutaciones génicas, hay informes de que la pérdida de regulación de los niveles de expresión de genes codificantes y de RNA cortos no
codificantes (microRNA) también aportan información pronóstica (cuadro 1004). La expresión excesiva de genes como el de leucemia cerebral y
aguda citoplásmica (BAALC), el homólogo del oncogén del virus E26 de eritroblastosis aviar vets (aviar) (ERG), meningioma 1 (alterado en la
traslocación balanceada) (MN1) y el locus del complejo MDS1 y EV11 (MECOM, también conocido como EVI1) tiene valor predictivo de un mal resultado,
sobre todo en CNAML. Se han vinculado con el pronóstico en AML los niveles de expresión desregulados, que son RNA no codificadores de aparición
natural que regulan la expresión de proteínas a través de la degradación o la inhibición traslacional de sus RNA de codificación efectora. La expresión
excesiva de miR155 y miR3151 tiene un efecto adverso en el pronóstico de la CNAML, en tanto que la expresión excesiva de miR181a predice un
desenlace favorable en CNAML y en la AML con anomalías citogenéticas.
Como los marcadores moleculares pronósticos en la AML no son excluyentes entre sí y a menudo existen al mismo tiempo (>80% de los pacientes tiene
dos o más mutaciones génicas pronósticas), ahora se reconoce la probabilidad de que distintas combinaciones de marcadores aporten más
información que cada marcador por separado.
Los cambios epigenéticos (como la metilación de DNA, las modificaciones de histonas postraduccionales o ambos elementos) y los microRNA
participan con frecuencia en la desregulación de genes que intervienen en la hematopoyesis y contribuyen a la leucemogénesis y pudieran acompañar
a las mutaciones génicas pronósticas expuestas antes. Estos cambios no sólo ofrecen información biológica sobre los mecanismos del origen de la
leucemia, también representan información pronóstica independiente. En realidad, se anticipa que con el enorme progreso logrado en la tecnología
de secuenciación de DNA y RNA, pronto se descubrirán otras alteraciones genéticas y epigenéticas que contribuirán a la clasificación, a los sistemas de
elaboración de informes y a la determinación del riesgo de resultados en pacientes con AML.
Además de las alteraciones citogenéticas y moleculares, hay varios factores más relacionados con el resultado en la AML. La edad al momento del
diagnóstico es uno de los factores de riesgo más importantes. La edad avanzada se relaciona con un peor pronóstico por dos razones: 1) influye en la
capacidad para sobrevivir al tratamiento de inducción por las enfermedades concomitantes, y 2) con cada década de vida, un porcentaje más alto de
pacientes tiene una enfermedad con mayor resistencia intrínseca. En pacientes de mayor edad a menudo se identifica un intervalo sintomático
prolongado, con citopenias que anteceden al diagnóstico de AML o el antecedente de trastornos hematológicos que incluyeron MDS o neoplasias
mieloproliferativas. La citopenia es un signo clínico que se acompaña de una cifra menor de remisión completa (CR, complete remission) y
acortamiento de la supervivencia. La tasa de CR es menor en pacientes que tuvieron anemia, leucopenia o trombocitopenia >3 meses antes del
diagnóstico de AML, en comparación con sujetos sin ese antecedente. La capacidad de respuesta a la quimioterapia disminuye con la duración de los
trastornos antecedentes. La AML que aparece después del tratamiento con compuestos citotóxicos para otras neoplasias malignas casi siempre es
difícil de tratar con éxito. Además, es menos frecuente que los ancianos tengan anomalías citogenéticas favorables (o sea, t[8;21], inv[16] y t[16;16]) y
más frecuente que tengan anomalías adversas citogenéticas (p. ej., cariotipos complejos y monosómicos) y moleculares (p. ej., ASXL1, p53).
Otros factores que tienen una relación independiente con un peor resultado son un estado de desempeño bajo que influye en la capacidad para
sobrevivir al tratamiento de inducción y un recuento leucocítico alto inicial que en algunas series se considera como factor pronóstico adverso para
alcanzar la CR. Entre los pacientes con hiperleucocitosis (>100 000/μL), la hemorragia temprana del SNC y la leucostasis pulmonar contribuyen al mal
resultado del tratamiento inicial.
El logro de la CR se relaciona con mejor pronóstico y supervivencia más prolongada. La CR se define después del estudio de la sangre y la médula ósea;
representa, en esencia, la erradicación de la leucemia detectable y recuperación de la hematopoyesis normal. El recuento de neutrófilos sanguíneos
debe ser ≥1 000/μL y la de plaquetas, ≥100 000/μl. La concentración de hemoglobina no se considera para determinar la CR. No debe haber blastocitos
circulantes. Aunque pueden detectarse blastocitos raros en la sangre durante la regeneración medular, deben desaparecer en las pruebas
posteriores. En la CR, la médula ósea debe contener <5% de blastocitos y no debe haber bastones de Auer, tampoco leucemia extramedular.
CUADRO CLÍNICO
Síntomas
Por lo general, los pacientes con AML tienen síntomas inespecíficos que inician de manera gradual o súbita, y que son consecuencia de la anemia,
leucocitosis, leucopenia, disfunción leucocítica o trombocitopenia. Casi la mitad ha tenido síntomas durante tres meses o menos antes del diagnóstico
de leucemia.
posteriores. En la CR, la médula ósea debe contener <5% de blastocitos y no debe haber bastones de Auer, tampoco leucemia extramedular.
CUADRO CLÍNICO Access Provided by:
Síntomas
Por lo general, los pacientes con AML tienen síntomas inespecíficos que inician de manera gradual o súbita, y que son consecuencia de la anemia,
leucocitosis, leucopenia, disfunción leucocítica o trombocitopenia. Casi la mitad ha tenido síntomas durante tres meses o menos antes del diagnóstico
de leucemia.
La fatiga suele ser el primer síntoma en los pacientes con AML. Son frecuentes la anorexia y la pérdida de peso. La fiebre, con o sin infección, es el
síntoma inicial en casi 10% de los casos. Los signos de hemostasia anormal (hemorragia, proclividad a las equimosis) son comunes. En ocasiones, el
síntoma inicial es dolor óseo, linfadenopatía, tos inespecífica, cefalea o diaforesis.
Raras veces, los enfermos acuden con síntomas de sarcoma mieloide (un tumor consistente en células madre mieloides en sitios distintos a la médula
ósea). Los sitios afectados con mayor frecuencia son piel, ganglios linfáticos, tubo digestivo, tejido blando y testículos. Este cuadro inicial raro, que
suele caracterizarse por aberraciones cromosómicas (como monosomía 7, trisomía 8, redisposición de 11q23, inv[16], trisomía 4, t[8;21]) puede
anteceder o coincidir con la afectación de la sangre, la médula o ambas por parte de AML. De forma típica, si el cuadro inicial es de un sarcoma
mieloide aislado, el paciente terminará por mostrar con rapidez afectación de la sangre, la médula o ambas y no podrá ser curado con tratamientos
locales solos (radiación o cirugía).
Manifestaciones físicas
Para la fecha del diagnóstico por lo común se identifican fiebre, infección y hemorragia; con menor frecuencia aparecen en el comienzo
esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía y "dolor de huesos". En APL se identifican con mayor frecuencia y de forma clásica las complicaciones
hemorrágicas. Las personas con dicho trastorno suelen mostrar al inicio una hemorragia de poca importancia por DIC, pero pueden tener intensa
hemorragia del tubo digestivo, intrapulmonar o intracraneal. De forma similar, otro signo clínico menos frecuente pero identificado de DIC en APL es
la trombosis. La hemorragia secundaria a coagulopatía puede ocurrir en la AML monocítica y con grados extremos de leucocitosis o trombocitopenia
en otros subtipos morfológicos. Se detectan hemorragias retinianas en 15% de los pacientes. La infiltración de las encías, piel, tejidos blandos o
meninges con blastocitos leucémicos al momento del diagnóstico es característica de los subtipos monocíticos y los que tienen anomalías
cromosómicas 11q23.
Signos hematológicos
Por lo común, se identifica anemia en la fecha del diagnóstico, aunque por lo regular no es intensa. La anemia casi siempre es normocítica
normocrómica. La eritropoyesis disminuida a menudo produce un recuento bajo de reticulocitos y la supervivencia eritrocítica disminuye por la
destrucción acelerada. Algunas veces la hemorragia activa contribuye a la anemia.
La mediana del recuento leucocítico al hacer el diagnóstico es cercana a 15 000/μL. El menor número de leucocitos al principio es un signo típico de
ancianos y personas con antecedentes de hemopatías. Entre 25 y 40% de los pacientes tiene recuentos <5 000/mL; 20% tiene recuentos >100 000/μL.
Menos del 5% carece de células leucémicas detectables en sangre. En la AML, el citoplasma a menudo contiene gránulos primarios (inespecíficos) y el
núcleo muestra cromatina fina en encaje con uno o más nucléolos, característicos de las células inmaduras. Los gránulos cilíndricos anormales
llamados bastones de Auer no siempre existen, pero cuando están presentes es casi seguro que esté alterado el linaje mieloide (fig. 1001).
FIGURA 1001
Morfología de células de leucemia aguda (AML). A . Población uniforme de mieloblastos primitivos con cromatina inmadura, nucléolo en
algunas células y gránulos citoplásmicos primarios. B. Mieloblastos leucémicos que contienen un bastón de Auer. C . Células de leucemia
promielocítica con gránulos primarios citoplásmicos prominentes. D . Tinción de peroxidasa que muestra color azul oscuro característico de la
peroxidasa en los gránulos de AML.
Morfología de células de leucemia aguda (AML). A . Población uniforme de mieloblastos primitivos con cromatina inmadura, nucléolo en
algunas células y gránulos citoplásmicos primarios. B. Mieloblastos leucémicos que contienen un bastón de Auer. C . Células de leucemia
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promielocítica con gránulos primarios citoplásmicos prominentes. D . Tinción de peroxidasa que muestra color azul oscuro característico de la
peroxidasa en los gránulos de AML.
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Los recuentos plaquetarios son <100 000/μL al hacer el diagnóstico en casi 75% de los casos; cerca del 25% tiene cifras <25 000/μL. Se observan
anomalías morfológicas y funcionales de las plaquetas que incluyen formas grandes e irregulares con granulación anormal e incapacidad de tales
células para agregarse o adherirse con normalidad de forma mutua.
Valoración previa al tratamiento
Una vez que se sospecha el diagnóstico de AML habrá que hacer una valoración y comenzar el tratamiento apropiado. Además de aclarar el subtipo de
la leucemia, las pruebas iniciales deben valorar la integridad funcional de los principales sistemas orgánicos, incluidos el cardiovascular, pulmonar,
hepático y renal (cuadro 1005). También deben valorarse los factores que tienen importancia pronóstica, ya sea para alcanzar la CR o para predecir
la duración de ésta, antes de iniciar el tratamiento; estos factores incluyen marcadores citogenéticos y moleculares. Es importante obtener células
leucémicas de todos los pacientes y conservarlas en frío para investigaciones futuras y también por el empleo posible cuando se disponga de nuevos
medios diagnósticos y terapéuticos. En todos los pacientes deben buscarse infecciones.
CUADRO 1005
Valoración diagnóstica inicial y tratamiento de pacientes adultos con AML
Anamnesis
Aumento de fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio (anemia)
la duración de ésta, antes de iniciar el tratamiento; estos factores incluyen marcadores citogenéticos y moleculares. Es importante obtener células
leucémicas de todos los pacientes y conservarlas en frío para investigaciones futuras y también por el empleo posible cuando se disponga de nuevos
medios diagnósticos y terapéuticos. En todos los pacientes deben buscarse infecciones. Access Provided by:
CUADRO 1005
Valoración diagnóstica inicial y tratamiento de pacientes adultos con AML
Anamnesis
Aumento de fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio (anemia)
Hemorragia excesiva o hemorragia en sitios inusuales (DIC, trombocitopenia)
Fiebres o infecciones recidivantes (neutropenia)
Cefalea, cambios visuales, alteraciones neurológicas no focales (leucemia o hemorragia en el SNC)
Saciedad temprana (esplenomegalia)
Antecedente familiar de AML (síndromes de Fanconi, Bloom o Kostmann, o ataxiatelangiectasia)
Antecedente de cáncer (exposición a alquilantes, radiación, inhibidores de la topoisomerasa II)
Exposiciones laborales (radiación, benceno, productos del petróleo, pinturas, tabaquismo, pesticidas)
Exploración física
Estado de desempeño (factor pronóstico)
Equimosis y rezumamiento de sitios IV (DIC, posible leucemia promielocítica aguda)
Fiebre y taquicardia (signos de infección)
Papiledema, infiltrados retinianos, alteraciones de nervios craneales (leucemia del SNC)
Dentición deficiente, abscesos dentales
Hipertrofia gingival (infiltración leucémica, más frecuente en leucemia monocítica)
Infiltración o nódulos cutáneos (infiltración leucémica, más frecuente en leucemia monocítica)
Linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia
Lumbalgia, debilidad de extremidades inferiores (sarcoma granulocítico espinal, más frecuente en pacientes con t[8;21])
Pruebas de laboratorio y estudios radiográficos
CBC con cuenta diferencial manual
Pruebas químicas (electrólitos, creatinina, BUN, calcio, fósforo, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, LDH, amilasa, lipasa)
Pruebas de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno, dímero D)
Serología viral (CMV, HSV1, varicelazóster)
Tipo y tamiz de eritrocitos
Tipificación HLA para posible HCT alogénico
Aspirado y biopsia de médula ósea (morfología, citogenética, citometría de flujo, análisis moleculares para mutaciones NPM1 y CEBPA y FLT3ITD)
Crioconservación de células leucémica viables
Función miocárdica (ecocardiograma o MUGA)
Serología viral (CMV, HSV1, varicelazóster)
Tipo y tamiz de eritrocitos Access Provided by:
Tipificación HLA para posible HCT alogénico
Aspirado y biopsia de médula ósea (morfología, citogenética, citometría de flujo, análisis moleculares para mutaciones NPM1 y CEBPA y FLT3ITD)
Crioconservación de células leucémica viables
Función miocárdica (ecocardiograma o MUGA)
Radiografía PA y lateral del tórax
Colocación de dispositivo para acceso venoso central
Intervenciones para pacientes específicos
Valoración dental (para los que tienen dentición deficiente)
Punción lumbar (para los que tienen síntomas de afectación del SNC)
MRI espinal de detección (para sujetos con dolor de espalda, debilidad de extremidades inferiores, parestesias)
Referencia a trabajo social para apoyo psicosocial del paciente y su familia
Asesoría para todos los pacientes
Brindar a los pacientes información sobre su enfermedad y los riesgos genéticos, la posibilidad de guardar semen en banco o supresión menstrual,
orientación pecuniaria y contacto con grupos de apoyo.
AML, leucemia mieloide aguda; BUN, nitrógeno ureico sanguíneo; CBC, hemograma completo; CMV, citomegalovirus; SNC, sistema nervioso central; DIC,
coagulopatía intravascular diseminada; HLA, antígeno leucocítico humano; HCT, trasplante de células madre hematopoyéticas; HSV, virus herpes simple; IV,
intravenosa; LDH, deshidrogenasa láctica; MRI, imagen por resonancia magnética; MUGA, ventriculografía isotópica; PA, posteroanterior.
La mayoría de los individuos tiene anemia y trombocitopenia en la valoración inicial. La sustitución de los hemoderivados pertinentes debe iniciarse
pronto, en caso necesario. Como la disfunción plaquetaria cualitativa o la presencia de una infección aumenta la probabilidad de hemorragia, la
evidencia de hemorragia justifica la transfusión plaquetaria inmediata, aun cuando el descenso del recuento plaquetario sea sólo moderado.
Cerca del 50% de los pacientes tiene aumento leve o moderado del ácido úrico sérico en la valoración inicial. Sólo 10% tiene aumentos sustanciales,
pero la precipitación renal de ácido úrico y la nefropatía resultante es una complicación grave, aunque infrecuente. El inicio de la quimioterapia puede
agravar la hiperuricemia y, por lo general, el alopurinol y la hidratación se comienzan en cuanto se confirma el diagnóstico. La rasburicasa (oxidasa
úrica obtenida por bioingeniería) también es útil para tratar la nefropatía por ácido úrico y con ella se normaliza su concentración en suero en término
de horas de haber recibido el paciente una sola dosis, aunque su costo sugiere que pudiera ser prudente limitar su empleo a pacientes con
hiperuricemia intensa, daño renal o ambos trastornos. La presencia de lisozima en altas concentraciones, marcador de la diferenciación monocítica,
pudiera tener importancia etiológica en la disfunción tubular renal en un pequeño número de pacientes.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO
Leucemia mieloide aguda
El tratamiento del paciente con diagnóstico reciente de AML casi siempre se divide en dos fases: inducción y tratamiento posterior a la remisión
(fig. 1002). El objetivo inicial es inducir la CR. Una vez lograda, debe aplicarse un tratamiento adicional para prolongar la supervivencia y alcanzar
la curación. El tratamiento de inducción inicial y las medidas posteriores a la remisión se escogen con base en factores como la edad del paciente,
su buena condición general y riesgos citogenéticos/moleculares. La intensificación del tratamiento con citarabina y antraciclinas en los pacientes
más jóvenes (<60 años) aumenta la tasa de curación de la AML. En ancianos no hay certidumbre de los beneficios del tratamiento intensivo, salvo en
aquellos que tienen un riesgo favorable; están en estudio nuevas estrategias para escoger a pacientes que pudieran reaccionar de modo positivo al
tratamiento y también nuevas terapéuticas.
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
El tratamiento del paciente con diagnóstico reciente de AML casi siempre se divide en dos fases: inducción y tratamiento posterior a la remisión
(fig. 1002). El objetivo inicial es inducir la CR. Una vez lograda, debe aplicarse un tratamiento adicional para prolongar la supervivencia y alcanzar
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la curación. El tratamiento de inducción inicial y las medidas posteriores a la remisión se escogen con base en factores como la edad del paciente,
su buena condición general y riesgos citogenéticos/moleculares. La intensificación del tratamiento con citarabina y antraciclinas en los pacientes
más jóvenes (<60 años) aumenta la tasa de curación de la AML. En ancianos no hay certidumbre de los beneficios del tratamiento intensivo, salvo en
aquellos que tienen un riesgo favorable; están en estudio nuevas estrategias para escoger a pacientes que pudieran reaccionar de modo positivo al
tratamiento y también nuevas terapéuticas.
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
Los regímenes habituales para inducir la CR (en pacientes que no tienen APL) consisten en quimioterapia combinada con citarabina y una
antraciclina (p. ej., daunorrubicina, idarrubicina). La citarabina es un antimetabolito específico para la fase S del ciclo celular que se fosforila dentro
de la célula hasta su forma trifosfato activa que interfiere en la síntesis de DNA. Las antraciclinas se intercalan en el DNA. Se cree que su principal
mecanismo de acción es la inhibición de la topoisomerasa II, lo que causa roturas en el DNA.
En los adultos se usa citarabina en dosis estándar (100200 mg/m2) en infusión IV continua durante siete días. Con las dosis estándar de citarabina,
el régimen de antraciclina casi siempre consiste en daunorrubicina (6090 mg/m2) o idarrubicina (12 mg/m2) por vía IV los días 1, 2 y 3 (el régimen de
7 y 3). Se pueden agregar otros fármacos (como cladribina) cuando se utilizan 60 mg de daunorrubicina/m2. Con el régimen 7 y 3 se sabe con certeza
que las dosis de 45 mg de daunorrubicina/m2 generan resultados inferiores; es necesario que el paciente reciba dosis mayores, como se ha
descrito. Los pacientes que no muestran remisión después de una inducción pueden ser sometidos a una nueva inducción con los mismos
fármacos (o con pequeñas modificaciones).
En personas entre 60 y 65 años o mayores, los resultados suelen ser insatisfactorios ante la elevada incidencia de enfermedad resistente y una cifra
mayor de muerte por el tratamiento. Todo lo anterior es especialmente válido en individuos que han tenido hemopatías (MDS o neoplasias
proliferativas), AML vinculado con el tratamiento o irregularidades citogenéticas y genéticas que inciden de forma negativa en el pronóstico clínico.
Es necesario pensar e incluir a todos los ancianos en las investigaciones clínicas, en particular a los que están en los grupos de riesgo adverso
definidos en párrafos anteriores, a quienes se puede plantear su participación en investigaciones en la medida de lo posible. Los métodos
corrientes para ancianos son semejantes para los que se siguen en personas más jóvenes: el régimen de 7 y 3 con dosis corrientes de citarabina e
idarrubicina (12 mg/m2), o daunorrubicina (60 mg/m2, o 90 mg/m2 para personas <65 años). En personas mayores de esta última cifra, las dosis
altas de daunorrubicina (90 mg/m2) muestran mayores efectos tóxicos y no son recomendables. Los ancianos y los que tienen aspectos genéticos
de riesgo adverso pueden recibir esquemas de menor intensidad a base de algún agente hipometilante (decitabina o azacitidina), clofarabina o de
preferencia fármacos en investigación (cuadro 1006).
Con el régimen 7 y 3, logran la remisión completa en 6080% de pacientes de menor edad y en 3360% de los ancianos (entre los que son elegibles
para tratamiento intensivo) con AML primaria. En los pacientes que no logran la remisión completa, muchos tienen leucemia farmacorresistente,
aunque la muerte en la inducción es más frecuente conforme la persona tiene más edad y presenta cuadros médicos coexistentes. Hay que pensar
en tratamientos de salvamento de preferencia en investigaciones clínicas en todo paciente con enfermedad resistente después de la inducción,
antes de recibir un trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT, hematopoietic stem cell transplantation) alógenas reservado por lo común
para personas en remisión completa o que se acercan a ella. Sin embargo, los pacientes más jóvenes con buena condición física y enfermedad
primaria resistente muestran cifras de cura cerca del 15 al 20% con HCT alógena (después de condicionamiento mieloablativo); por esta razón,
parte de la estrategia de inducción inicial en muchos pacientes con AML es considerar la posibilidad futura de HCT alógena (que incluyen
tipificación de HLA, identificación de donantes y otros factores).
TRATAMIENTO POSTERIOR A LA REMISIÓN
La inducción de una primera CR (CR1) prolongada es crucial para la supervivencia sin enfermedad en la AML. Sin embargo, sin tratamiento
adicional, todos los pacientes recaen. Por tanto, el tratamiento posterior a la remisión se diseñó para erradicar células leucémicas residuales (por lo
general indetectables), evitar la recidiva y prolongar la supervivencia. Al igual que ocurre con la inducción, se escoge el tipo de tratamiento después
de remisión en casos de AML para cada persona, basado en su edad, condición física y riesgo citogenético/molecular.
Seleccionar entre la consolidación con quimioterapia o practicar un trasplante es un hecho complejo y se basa en la edad, los riesgos y
consideraciones prácticas. En personas de menor edad que reciben quimioterápicos, la práctica corriente es el esquema después de remisión con
dosis intermedias o grandes de citarabina en dos a cuatro ciclos. Las dosis de citarabina mayores después de la remisión al parecer son más
eficaces que las corrientes (como las utilizadas en la inducción), cuando menos para personas que no poseen factores genéticos de riesgo adverso.
Investigaciones recientes sugieren que la antigua práctica de usar dosis grandes de citarabina (3 g/m2), cada 12 h los días 1, 3 y 5) posiblemente no
prolongue la supervivencia, en comparación con las dosis intermedias de dicho fármaco (IDAC, 11.5 g/m2) en tales pacientes. Por consiguiente, ELN
recomendó usar IDAC en concentraciones de 11.5 g/m2 cada 12 h, los días 13, como quimioterapia óptima después de la remisión para pacientes
de menor edad con riesgo favorable e intermedio, durante dos a cuatro ciclos. Posiblemente no se necesiten dosis elevadas de citarabina, pero es
importante destacar que los pacientes más jóvenes con riesgo favorable tienen peores resultados si se utilizan dosis menores de 1 g/m2. A
diferencia de las personas con riesgo favorable, habrá que pensar en usar CR1 HCT alogénicos para pacientes con riesgo intermedio y adverso, en la
consideraciones prácticas. En personas de menor edad que reciben quimioterápicos, la práctica corriente es el esquema después de remisión con
dosis intermedias o grandes de citarabina en dos a cuatro ciclos. Las dosis de citarabina mayores después de la remisión al parecer son más
eficaces que las corrientes (como las utilizadas en la inducción), cuando menos para personas que no poseen factores genéticos de riesgo adverso.
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Investigaciones recientes sugieren que la antigua práctica de usar dosis grandes de citarabina (3 g/m2), cada 12 h los días 1, 3 y 5) posiblemente no
prolongue la supervivencia, en comparación con las dosis intermedias de dicho fármaco (IDAC, 11.5 g/m2) en tales pacientes. Por consiguiente, ELN
recomendó usar IDAC en concentraciones de 11.5 g/m2 cada 12 h, los días 13, como quimioterapia óptima después de la remisión para pacientes
de menor edad con riesgo favorable e intermedio, durante dos a cuatro ciclos. Posiblemente no se necesiten dosis elevadas de citarabina, pero es
importante destacar que los pacientes más jóvenes con riesgo favorable tienen peores resultados si se utilizan dosis menores de 1 g/m2. A
diferencia de las personas con riesgo favorable, habrá que pensar en usar CR1 HCT alogénicos para pacientes con riesgo intermedio y adverso, en la
medida de lo posible (véase adelante). Los pacientes de mayor edad tienen incrementos en los efectos tóxicos cuando se utilizan dosis mayores de
citarabina, y por esa razón ELN recomienda disminuir relativamente las dosis de dicho fármaco (0.51 g/m2, c/12 h los días 13), en pacientes de
mayor edad y ancianos con riesgo favorable. No tiene una utilidad probada el tratamiento intensivo después de la remisión en ancianos que no
tienen un riesgo favorable; se recomienda HCT alogénico en CR1 (hasta los 75 años) o fármacos en investigación. Sobre tal base, el tratamiento
después de remisión es una situación adecuada para la introducción de nuevos fármacos en pacientes ancianos y otros de menor edad (cuadro
1006).
El HCT alogénico es la mejor estrategia para evitar recidivas, con que se cuenta contra AML. Probablemente convenga considerar a dicha forma de
trasplante como una oportunidad de inmunoterapia; es posible que las células leucémicas residuales desencadenen una respuesta inmunológica a
partir de las células inmunitarias del donante, el llamado efecto de leucemia de reacción inversa (injerto contra la leucemia) (GVL, graftversus
leukemia). Por desgracia, los beneficios de GVL en la disminución del riesgo de recidiva es rebasado de alguna forma por el incremento de las cifras
de morbilidad y mortalidad, nacidas de complicaciones de HCT alogénico que incluye la enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD, graft
versushost disease). Ante el hecho de que la recidiva de AML por lo regular es resistente a la quimioterapia, la estrategia de elección es HCT
alogénico en CR1. Se recomienda para pacientes menores de 75 años que no tienen una enfermedad con riesgo favorable y que cuentan con un
donante humano con compatibilidad de HLA (emparentado o sin parentesco). Los autores recomendamos practicar HCT alogénico en CR1 en
pacientes con enfermedad que tienen riesgo intermedio (cuadro 1003). Sin embargo, subsiste el debate intenso en cuanto a si HCT alogénico en
CR1 es una exigencia para pacientes de menor edad con MR de riesgo intermedio, pues los datos de una gran serie del Medical Research Council
señalaron que estos pacientes tienen puntos finales similares si reciben el trasplante solo después de la recidiva (de alcanzar CR2); a algunos le
ahorran las complicaciones a largo plazo del trasplante. Por lo anterior se recomienda, en general, HCT alogénico tan pronto sea posible después
de que la persona alcanzó CR1, salvo que pertenezca a un grupo de riesgo favorable. Se piensa en los pacientes escogidos con riesgo adverso que
no cuentan con donantes con compatibilidad de HLA como candidatos a trasplante de donantes alternativos (como donantes no emparentados sin
compatibilidad de HLA, emparentados, haploidénticos y que reciben sangre de cordón umbilical) incluso en CR1. Como un dato notable, los
métodos más eficaces de depleción in vivo de linfocitos T (como la ciclofosfamida después de trasplante haploidéntico han ampliado la
disponibilidad de posibles donantes HCT alogénicos). En la actualidad, prácticamente cualquier paciente con un padre o un hijo sano
(haploidénticos) cuentan con un donante idóneo para HCT alogénico, si así lo desea. Los puntos finales a largo plazo con la quimioterapia corriente
en los ancianos son desalentadores; en ellos cada día se practican más trasplantes. En el caso de los ancianos, datos sin asignación aleatoria
demuestran beneficios en aquellos dentro de CR1 tratados con regímenes de condicionamiento de menor intensidad y HCT alogénico. Datos
prospectivos sugieren que 40% de los ancianos dentro de CR1 que son elegibles para HCT alogénico pueden lograr la curación.
Los estudios que comparan la quimioterapia intensiva con el HCT autólogo o alógeno muestran mayor duración de la remisión con el HCT
alogénico. Sin embargo, la disminución del riesgo de recidiva que se observa con HCT alogénico es rebasada de forma parcial por el incremento de
la toxicidad mortal por el tratamiento (GVHD, toxicidad de órganos). No obstante, no hay desacuerdo en cuanto a que los pacientes con AML y riesgo
adverso tienen una supervivencia más larga, durante mucho tiempo, si se someten a HCT alogénico de modo inmediato. Como otra posibilidad, la
quimioterapia con dosis grandes y HCT alogénico como forma de rescate es otra estrategia después de remisión en subgrupos con riesgos que no
son adversos. Los pacientes con HCT autólogo reciben sus propias células madre (reunidas durante la remisión y crioconservadas), después de
administrar quimioterápicos mieloablativos. Los efectos tóxicos son relativamente pequeños y escasos con HCT autólogo (índice de mortalidad de
5%), pero la cifra de recidiva es mayor que con HCT alogénico, porque no se cuenta con el efecto GVL. Los pacientes de riesgo favorable e
intermedio pueden beneficiarse de HCT autólogo en mayor grado que los que tienen riesgo adverso. Sin embargo, en términos prácticos, en la
actualidad se emplea con menor frecuencia HCT autólogo en pacientes con AML, porque aumenta el riesgo de recidiva, que se observa con HCT
alogénico y el empleo cada vez mayor de donantes con incompatibilidad de HLA (de nuevas técnicas de trasplantes).
Los factores pronósticos ayudan en la selección del tratamiento adecuado posterior a la remisión en pacientes con la primera CR. La estrategia de
los autores consiste en HCT alogénico en la primera CR para sujetos con rasgos citogenéticos o genotipo favorables (p. ej., los que no tienen
mutaciones bialélicas CEBPA o mutaciones NPM1 sin FLT3ITD/con FLT3ITDbajo). Las personas con enfermedad que muestra riesgo adverso deben
someterse a HCT alogénico durante CR1, en la medida de lo posible. La decisión de realizar HCT alogénico en pacientes de menor edad y riesgo
intermedio es compleja y es necesaria individualizarla, como se describió; se recomienda si se cuenta con un donante con compatibilidad de HLA.
Algunos subgrupos de pacientes pueden beneficiar de las medidas individualizadas practicadas durante la revisión. Datos que han surgido en fecha
reciente muestran beneficio en la supervivencia, por incorporación de la midostaurina, inhibidora de FLT3, por ejemplo, dentro del tratamiento de
inducción y después de remisión para pacientes con AML mutada en el gen FLT3. El 28 de abril de 2017 en Estados Unidos la Food and Drug
Administration (FDA) aprobó el uso de midostaurina (RYDAPT, Novartis Pharmaceuticals Corp.) para el tratamiento de adultos con AML recién
Los factores pronósticos ayudan en la selección del tratamiento adecuado posterior a la remisión en pacientes con la primera CR. La estrategia de
los autores consiste en HCT alogénico en la primera CR para sujetos con rasgos citogenéticos o genotipo favorables (p. ej., los que no tienen
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mutaciones bialélicas CEBPA o mutaciones NPM1 sin FLT3ITD/con FLT3ITDbajo). Las personas con enfermedad que muestra riesgo adverso deben
someterse a HCT alogénico durante CR1, en la medida de lo posible. La decisión de realizar HCT alogénico en pacientes de menor edad y riesgo
intermedio es compleja y es necesaria individualizarla, como se describió; se recomienda si se cuenta con un donante con compatibilidad de HLA.
Algunos subgrupos de pacientes pueden beneficiar de las medidas individualizadas practicadas durante la revisión. Datos que han surgido en fecha
reciente muestran beneficio en la supervivencia, por incorporación de la midostaurina, inhibidora de FLT3, por ejemplo, dentro del tratamiento de
inducción y después de remisión para pacientes con AML mutada en el gen FLT3. El 28 de abril de 2017 en Estados Unidos la Food and Drug
Administration (FDA) aprobó el uso de midostaurina (RYDAPT, Novartis Pharmaceuticals Corp.) para el tratamiento de adultos con AML recién
diagnosticada con positividad del gen FLT3 (sea ITD o TKD+), en combinación con la inducción corriente a base de citarabina y daunorrubicina y
consolidación con citarabina. En tales pacientes aún no es recomendable el trasplante alógeno en fase de CR1.
En el caso de pacientes dentro de CR morfológica, la medición de MRD sigue siendo un aspecto muy importante y difícil para la investigación. La
citogenética es un elemento fundamental para la valoración de la enfermedad y la persistencia de un cariotipo anormal (a pesar de CR morfológica)
se vincula netamente con resultados clínicos insatisfactorios. Se puede practicar la inmunofenotipificación para detectar las poblaciones
minúsculas de células madre o técnicas moleculares sensibles (como la reacción inversa de la cadena de polimerasa de transcriptasa [RTPCR,
reverse transcriptase polymerase chain reaction]) para detectar anomalías moleculares propias de AML (p. ej., mutación de NPM1, transcriptos CBF
AML RUNX1/RUNX1T1 y CBFB/MYH11, y el transcripto APL PML/RARA) para saber si existe MRD en puntos cronológicos seriados durante el
tratamiento o después de realizado. Se desconoce si la próxima generación de secuenciación o la valoración cuantitativa seriada por el uso de flujo
por RTPCR, que se realice durante la revisión, orientarán de forma eficaz el tratamiento posterior fructífero y mejorarán los resultados clínicos. En
la actualidad no existe consenso respecto a la técnica óptima de medir MRD, o su aplicación. Los datos sugieren que dicha medición en algunas
situaciones pudiera constituir un elemento de diferenciación fiable entre los pacientes que continuarán dentro de CR o recaerán, pero no se sabe si
el tratamiento ulterior (con HCT alogénico o la quimioterapia adicional) erradicará eficazmente la enfermedad en ellos. En el subgrupo de pacientes
con APL, RTPCR seriada (para el transcripto PML/RARA) es un instrumento muy útil y fiable para detectar la recidiva temprana y dirigir el inicio de
las medidas de reinducción antes que comience la recidiva franca.
TRATAMIENTO DE SOSTÉN
Las medidas diseñadas para apoyar a los pacientes durante varias semanas de neutropenia y trombocitopenia son determinantes para el éxito del
tratamiento de la AML. Es importante colocar en catéteres en vena central que tenga múltiples conductos y orificios tan pronto se hayan
estabilizado los pacientes con AML identificada. Es necesario utilizarlos después para administrar por vía intravenosa fármacos/quimioterápicos y
transfusiones, y también para extraer sangre en vez de hacerlo por punción venosa.
El apoyo adecuado y rápido del banco de sangre es crucial para el tratamiento de la AML. Las transfusiones plaquetarias se administran según se
necesite para mantener un recuento plaquetario ≥10 000/μL. El recuento plaquetario debe mantenerse en niveles más altos en pacientes febriles y
durante los episodios de hemorragia activa o DIC. Los individuos que obtienen pequeños incrementos del recuento plaquetario después de la
transfusión se benefician con la administración de plaquetas de donadores con HLA compatible. Deben hacerse transfusiones de eritrocitos para
mantener la hemoglobina >7080 g/L (7 a 8 g/100 mL) en ausencia de hemorragia activa, DIC o insuficiencia cardiaca congestiva, que exigen
concentraciones más altas de hemoglobina. Deben usarse hemoderivados de los que se eliminan los leucocitos por filtración para evitar o retrasar
la aloinmunización, así como las reacciones febriles. Los hemoderivados siempre deben radiarse para evitar la GVDH causada por la transfusión.
Deben usarse hemoderivados negativos para citomegalovirus (CMV) en pacientes seronegativos para CMV que sean prospectos para el HCT
alogénico; por fortuna, la filtración de leucocitos es algo efectiva también para reducir la exposición a CMV.
La neutropenia (neutrófilos <500/μL o <1 000/μL con probabilidad de descenso a <500 /μL en las siguientes 48 h) puede ser parte del cuadro clínico
inicial o un efecto secundario de la quimioterapia en el paciente con AML. Por tanto, las complicaciones infecciosas se mantienen como la principal
causa de morbilidad y muerte durante la quimioterapia de inducción y posterior a la remisión de AML. La profilaxis con antibacterianos es benéfica
(p. ej., quinolonas) y antifúngicos (p. ej., posaconazol), sobre todo en combinación con regímenes que causen mucositis. En seropositivos para
virus herpes simple o varicelazóster, debe iniciarse profilaxis antiviral (p. ej., aciclovir, valaciclovir).
La mayoría de los pacientes con AML experimenta fiebre, pero las infecciones se documentan sólo en la mitad de los pacientes febriles. El inicio
temprano de antibacterianos de amplio espectro y antimicóticos ha reducido mucho el número de pacientes que muere por complicaciones
infecciosas (cap. 70). Es necesario emprender un régimen adecuado con antibióticos para combatir microorganismos gramnegativos desde el
comienzo de la fiebre en un paciente neutropénico después de la valoración clínica, que incluya una exploración física detallada, con inspección del
catéter a permanencia y el sitio en que sale, y una exploración perirrectal (en busca de un absceso perirrectal) y también obtener muestras para
cultivo y practicar radiografías para corroborar el origen de la fiebre. Los regímenes antibióticos específicos deben basarse en los datos de
sensibilidad antibiótica obtenidos de la institución en la que se trata al paciente. Los regímenes antibióticos empíricos aceptables son monoterapia
con imipenemcilastatina, meropenem, piperacilina/tazobactam o una cefalosporina de amplio espectro con cobertura contra pseudomonas
(cefepima o ceftazidima). En los casos complicados o resistentes debe considerarse la combinación de un aminoglucósido con una penicilina
contra pseudomonas (p. ej., piperacilina) o un aminoglucósido combinado con una cefalosporina de amplio espectro con efecto contra
pseudomonas. De ser posible, hay que evitar los aminoglucósidos en sujetos con insuficiencia renal. Debe agregarse vancomicina al régimen
empírico en pacientes neutropénicos con infecciones relacionadas con el catéter; con hemocultivos positivos para bacterias grampositivas antes de
infecciosas (cap. 70). Es necesario emprender un régimen adecuado con antibióticos para combatir microorganismos gramnegativos desde el
comienzo de la fiebre en un paciente neutropénico después de la valoración clínica, que incluya una exploración física detallada, con inspección del
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catéter a permanencia y el sitio en que sale, y una exploración perirrectal (en busca de un absceso perirrectal) y también obtener muestras para
cultivo y practicar radiografías para corroborar el origen de la fiebre. Los regímenes antibióticos específicos deben basarse en los datos de
sensibilidad antibiótica obtenidos de la institución en la que se trata al paciente. Los regímenes antibióticos empíricos aceptables son monoterapia
con imipenemcilastatina, meropenem, piperacilina/tazobactam o una cefalosporina de amplio espectro con cobertura contra pseudomonas
(cefepima o ceftazidima). En los casos complicados o resistentes debe considerarse la combinación de un aminoglucósido con una penicilina
contra pseudomonas (p. ej., piperacilina) o un aminoglucósido combinado con una cefalosporina de amplio espectro con efecto contra
pseudomonas. De ser posible, hay que evitar los aminoglucósidos en sujetos con insuficiencia renal. Debe agregarse vancomicina al régimen
empírico en pacientes neutropénicos con infecciones relacionadas con el catéter; con hemocultivos positivos para bacterias grampositivas antes de
la identificación final y pruebas de susceptibilidad; en caso de hipotensión o choque; o en caso de colonización confirmada con neumococos
resistentes a penicilina y cefalosporina o de Staphylococcus aureus resistente a meticilina. En situaciones especiales en las que se documenta la
escasa susceptibilidad a vancomicina, resistencia a la vancomicina o toxicidad por este fármaco, es necesario considerar otras opciones, como
linezolida, daptomicina y quinupristina/dalfopristina.
En el tratamiento antimicótico hay que considerar el empleo de caspofungina (o una equinocandina similar), el voriconazol, la isavuconazonia, o la
anfotericina B en liposomas si persiste la fiebre durante cuatro a siete días después de comenzar la antibioticoterapia sobre bases empíricas. La
anfotericina B se usa desde hace mucho para el tratamiento antimicótico. Aunque las formulaciones liposómicas han mejorado el perfil de
toxicidad de este fármaco, su empleo se ha limitado a situaciones con alto riesgo o confirmación de infecciones por mohos. La caspofungina está
aprobada para el tratamiento antimicótico empírico. Se ha demostrado que el voriconazol posee la misma eficacia y es menos tóxico que la
anfotericina B; también puede ser eficaz el isavuconazonio y muestra menos interacciones medicamentosas. Los antibacterianos y antimicóticos
deben continuarse hasta que se resuelva la neutropenia, sin importar si se identificó una fuente específica de la fiebre. Por desgracia, tal práctica
quizá contribuye a la aparición de resistencia y a una mayor incidencia de infecciones nosocomiales como la colitis por Clostridium difficile, de
modo que se necesita tener gran cuidado, de preferencia en la vigilancia nosocomial de las antibioticoterapias y las estrategias de aislamiento para
disminuir la frecuencia de tales complicaciones. Los factores de crecimiento hematopoyéticos obtenidos por bioingeniería tienen escasa utilidad en
AML, los factores mieloides pueden ser útiles en el entorno después de la remisión, pero no se recomienda para la inducción ni como medidas
"paliativas" para pacientes que no están en remisión.
TRATAMIENTO PARA AML RESISTENTE O RECIDIVANTE
En individuos que recaen después de la CR, la duración de la primera CR predice la respuesta a la quimioterapia de salvamento; los pacientes con
una primera CR más prolongada (>12 meses) casi siempre tienen una recidiva de enfermedad sensible a fármacos y tienen la oportunidad de
alcanzar una CR, incluso con la misma quimioterapia con la que se indujo la primera remisión. El que la CR inicial se haya logrado con uno o dos
cursos de quimioterapia y el tipo de tratamiento posterior a la remisión, también predicen el logro de una segunda CR. Como sucede con las
personas con enfermedad resistente, aquellos con enfermedad recidivante rara vez se curan con la quimioterapia de salvamento. Por tanto, las
personas que al final obtienen una segunda CR y son elegibles para HCT alogénico, deben someterse al trasplante. Sin embargo, no existe consenso
en cuanto al tratamiento óptimo de pacientes que muestran recidiva después de HCT alogénico; los resultados en estos casos son muy
insatisfactorios.
Como el logro de una segunda CR con el tratamiento de salvamento habitual es infrecuente, sobre todo en pacientes con recidiva rápida después de
la primera CR (<12 meses), estos sujetos y los que carecen de donadores con HLA compatible o que no son prospectos para el HCT alogénico deben
considerarse para estrategias innovadoras en estudios clínicos. Están en fase de investigación muchos fármacos nuevos (cuadro 1006). El
descubrimiento de nuevas mutaciones y mecanismos de origen de la leucemia que podrían representar objetivos terapéuticos factibles ha
impulsado el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Además de los inhibidores de la cinasa para AML con mutaciones en FLT3, hay otros
compuestos que se valoran en estudios clínicos, como los que se dirigen contra la actividad anormal de las proteínas mutantes (p. ej., inhibidores
de IDH1/2) y contra otros mecanismos biológicos. Además, también se investigan estrategias con anticuerpos dirigidos contra los blastocitos de
leucemia expresados a menudo (p. ej., CD33) o células iniciadoras de leucemia (p. ej., CD123). Una vez que se haya demostrado la seguridad y
actividad de cada uno de estos fármacos de manera individual, debe continuarse con la investigación de combinaciones con otros compuestos
dirigidos a moléculas específicas y con quimioterapia.
TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA
La APL es un subtipo de AML curable; cerca del 85% de los enfermos logra la supervivencia prolongada con las estrategias actuales. Desde hace
tiempo está demostrado que la APL responde a la citarabina y daunorrubicina, pero los pacientes tratados antes con estos fármacos solos a
menudo murieron por la DIC inducida por la liberación de componentes de los gránulos de las células leucémicas afectadas por la quimioterapia.
Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con APL ha cambiado mucho de adverso a favorable con la introducción de la tretinoína (ATRA), un
fármaco oral que induce la diferenciación de las células leucémicas portadoras de t(15;17), en las que se destruye el gen RARA que codifica un
receptor para ácido retinoico. La tretinoína disminuye la frecuencia de DIC, pero causa otra complicación llamada síndrome por diferenciación de
APL. Ocurre en las primeras tres semanas del tratamiento, se caracteriza por fiebre, retención de líquido, disnea, dolor torácico, infiltrados
pulmonares, derrames pleural y pericárdico, e hipoxemia. El síndrome se relaciona con la adhesión de células neoplásicas diferenciadas al
endotelio vascular pulmonar. Los glucocorticoides, quimioterapia y medidas de apoyo pueden ser efectivos para el tratamiento del síndrome por
diferenciación de la APL. Cuando el síndrome es grave, es necesario interrumpir la tretinoína por un tiempo (p. ej., pacientes en quienes aparece
La APL es un subtipo de AML curable; cerca del 85% de los enfermos logra la supervivencia prolongada con las estrategias actuales. Desde hace
tiempo está demostrado que la APL responde a la citarabina y daunorrubicina, pero los pacientes tratados antes con estos fármacos solos a
menudo murieron por la DIC inducida por la liberación de componentes de los gránulos de las células leucémicas afectadas por la quimioterapia.
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Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con APL ha cambiado mucho de adverso a favorable con la introducción de la tretinoína (ATRA), un
fármaco oral que induce la diferenciación de las células leucémicas portadoras de t(15;17), en las que se destruye el gen RARA que codifica un
receptor para ácido retinoico. La tretinoína disminuye la frecuencia de DIC, pero causa otra complicación llamada síndrome por diferenciación de
APL. Ocurre en las primeras tres semanas del tratamiento, se caracteriza por fiebre, retención de líquido, disnea, dolor torácico, infiltrados
pulmonares, derrames pleural y pericárdico, e hipoxemia. El síndrome se relaciona con la adhesión de células neoplásicas diferenciadas al
endotelio vascular pulmonar. Los glucocorticoides, quimioterapia y medidas de apoyo pueden ser efectivos para el tratamiento del síndrome por
diferenciación de la APL. Cuando el síndrome es grave, es necesario interrumpir la tretinoína por un tiempo (p. ej., pacientes en quienes aparece
insuficiencia renal o que ameritan ingreso a la unidad de cuidados intensivos por dificultad respiratoria). La tasa de mortalidad del síndrome es
cercana al 10%. Puede desarrollarse el síndrome APL, aunque con menor frecuencia, junto con ATO en APL.
En el caso de APL de bajo riesgo (número bajo de leucocitos en el cuadro inicial), en fecha reciente se hizo comparación de ATRA (45 mg/m2/día)
combinado con ATO (0.15 mg/kg/día) con ATRA y además idarrubicina simultáneamente como quimioterápico. La combinación ATRA/ATO fue
mejor y constituye la nueva norma asistencial para tales pacientes. Las cifras de CR en la enfermedad de bajo riesgo se acercaron a 100% con
excelente supervivencia a largo plazo. Como aspecto notable, es necesario tratar de forma particular a todo paciente con APL de alto riesgo
(recuento alto de leucocitos), porque necesitan citorreducción inmediata con quimioterápicos, ante la posibilidad de que el síndrome de APL sea
mortal, a menudo con un incremento acelerado del número de leucocitos, después de comenzar ATRA. Los pacientes de alto riesgo están
expuestos a un mayor peligro de muerte durante la inducción causada por este síndrome, y también una mayor frecuencia de complicaciones
hemorrágicas (provenientes de DIC).
La valoración de la enfermedad residual mediante amplificación con RTPCR del producto quimérico del gen t(15;17) PMLRARA después del ciclo
final de quimioterapia es un paso importante en el tratamiento de pacientes con APL. La desaparición de la señal se acompaña de supervivencia a
largo plazo sin enfermedad; su persistencia o reaparición invariablemente anticipa la posibilidad de recidiva. La vigilancia secuencial de RTPCR
para PMLRARA ahora se considera un estándar para la vigilancia posterior a la remisión, sobre todo en pacientes de alto riesgo.
Es necesaria la estrategia de salvamento con ATO junto con ATRA o sin él en todo paciente con recidiva molecular, citogenética o clínica; en
pacientes tratados con la combinación de ATRA y quimioterapia en la línea del frente, el tratamiento basado en ATO durante la recidiva origina
respuestas considerables incluso en 85% de los pacientes. Es escasa la experiencia en APL en recidivas de pacientes que recibieron ATO durante la
inducción inicial (ante el hecho de que surgen pocas recidivas en pacientes de bajo riesgo y es relativamente nuevo el empleo extenso de ATO como
tratamiento de primera línea), pero ATO sigue siendo la modalidad de elección para la reinducción en pacientes que han mostrado recidiva. Una vez
lograda la etapa CR2 se emprenderá la consolidación por medio de HCT autólogo (para pacientes en quienes se alcanza el estado negativo de RT
PCR). En el corto número de enfermos que no alcanzan la negatividad mencionada o que muestran recidiva una vez más, HCT alogénico aún puede
brindar curación posible.
FIGURA 1002
Diagrama de flujo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada. aEstratificación de riesgos con base en
la Red Europea de Leucemia (cuadro 1003). b Sistemáticamente se planteará a pacientes <6065 años la participación en una investigación, sobre
elementos básicos de la quimioterapia corriente para inducción y consolidación. c Puede plantearse para participar en investigaciones solas o en
combinación de regímenes de quimioterapia de menor intensidad (azacitidina, decitabina) a pacientes ancianos en particular los que tienen >65 años
o con enfermedad o con riesgo adverso, o aquellos que no son aptos para recibir regímenes intensivos de daunorrubicina + citarabina. d Hay que
pensar en tratamientos en investigación como forma de sostén si se consideran disponibles (después de la etapa de consolidación en pacientes de
menor edad y ancianos con enfermedad con riesgo favorable y para todos los demás pacientes ancianos después de la inducción).
Para todas las formas de AML, excepto la leucemia promielocítica aguda (APL), el tratamiento estándar incluye un régimen basado en una infusión de
citarabina (100200 mg/m2 al día) continua por siete días y un curso de tres días de daunorrubicina (6090 mg/m2 al día), con o sin otros fármacos.
Puede usarse idarrubicina (12 mg/m2 al día) en lugar de daunorrubicina (no se muestra). No hay certeza de la utilidad del tratamiento posterior a la
remisión/consolidación en personas >60 años que no tienen una enfermedad de riesgo favorable. Los pacientes que alcanzan la remisión completa
(CR) reciben tratamiento de consolidación posterior a la remisión, que incluye cursos secuenciales de citarabina en dosis altas, autotrasplante de
células madre hematopoyéticas (HCT), HCT alogénico o tratamientos nuevos basados en el riesgo anticipado de recaída (o sea, tratamiento
estratificado por riesgo). Los pacientes con APL (véase tratamiento en el texto) casi siempre reciben regímenes basados en tretinoína y trióxido de
arsénico, con o sin quimioterapia basada en antraciclina y quizá mantenimiento con tretinoína. HCT, trasplante de células madre hematopoyéticas;
HLA, antígeno leucocítico humano; IDAC, citarabina en dosis intermedias
Puede usarse idarrubicina (12 mg/m2 al día) en lugar de daunorrubicina (no se muestra). No hay certeza de la utilidad del tratamiento posterior a la
remisión/consolidación en personas >60 años que no tienen una enfermedad de riesgo favorable. Los pacientes que alcanzan la remisión completa
(CR) reciben tratamiento de consolidación posterior a la remisión, que incluye cursos secuenciales de citarabina en dosis altas, autotrasplante de
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células madre hematopoyéticas (HCT), HCT alogénico o tratamientos nuevos basados en el riesgo anticipado de recaída (o sea, tratamiento
estratificado por riesgo). Los pacientes con APL (véase tratamiento en el texto) casi siempre reciben regímenes basados en tretinoína y trióxido de
arsénico, con o sin quimioterapia basada en antraciclina y quizá mantenimiento con tretinoína. HCT, trasplante de células madre hematopoyéticas;
HLA, antígeno leucocítico humano; IDAC, citarabina en dosis intermedias
CUADRO 1006
Algunos fármacos en estudio para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda
Inhibidores de la proteína cinasa Inhibidores de FLT3 midostaurina, quizartinib, gilteritinib, crenolanib, sorafenib)
Inhibidores de KIT
Inhibidores de PI3K/AKT/mTOR
Inhibidores de Aurora y de cinasa similar a polo, con inhibidores CDK4/6, CHK1, WEE1 e inhibidores de
MPS1
Inhibidores de SRC y HCK
Inhibidores de Syk
Moduladores epigenéticos Nuevos inhibidores de DNA metiltransferasa (SGI110)
Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC)
Inhibidores de IDH1 e IDH2
Inhibidores de DOT1L
Inhibidores de BET bromodominio
Fármacos quimioterápicos CPX351 (especialmente en AML secundaria)
Vosaroxin
Análogos nucleósidos
Inhibidores mitocondriales Inhibidores de Bcl2, BclxL y Mcl1
Inhibidores de proteasa caseinolítica
Tratamientos que actúan en Transcriptos de fusión como puntos de acción
proteínas oncógenas EVI1 como punto de acción
NPM1 como punto de acción
Inhibidores de Hedgehog (glasdegib)
Anticuerpos e inmunoterapias Anticuerpos monoclonales contra CD33, CD44, CD47, CD123, CLEC12A
Inmunocongujados (como gemtuzumab, ozogamicin, SGN33A)
Incorporadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) y moléculas con afinidad doble de acción repetida
(DART)
Linfocitos T quiméricos con antígenoreceptor (CAR) o linfocitos T manipulados genéticamente con el
receptor de las mismas (TCR)
Inhibidores de los puntos de control inmunitarios (PD1/PDL1, CTLA4)
Anticuerpo contra KIR (lirilumab)
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CUADRO 1006
Algunos fármacos en estudio para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda
Inhibidores de la proteína cinasa Inhibidores de FLT3 midostaurina, quizartinib, gilteritinib, crenolanib, sorafenib)
Inhibidores de KIT
Inhibidores de PI3K/AKT/mTOR
Inhibidores de Aurora y de cinasa similar a polo, con inhibidores CDK4/6, CHK1, WEE1 e inhibidores de
MPS1
Inhibidores de SRC y HCK
Inhibidores de Syk
Moduladores epigenéticos Nuevos inhibidores de DNA metiltransferasa (SGI110)
Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC)
Inhibidores de IDH1 e IDH2
Inhibidores de DOT1L
Inhibidores de BET bromodominio
Fármacos quimioterápicos CPX351 (especialmente en AML secundaria)
Vosaroxin
Análogos nucleósidos
Inhibidores mitocondriales Inhibidores de Bcl2, BclxL y Mcl1
Inhibidores de proteasa caseinolítica
Tratamientos que actúan en Transcriptos de fusión como puntos de acción
proteínas oncógenas EVI1 como punto de acción
NPM1 como punto de acción
Inhibidores de Hedgehog (glasdegib)
Anticuerpos e inmunoterapias Anticuerpos monoclonales contra CD33, CD44, CD47, CD123, CLEC12A
Inmunocongujados (como gemtuzumab, ozogamicin, SGN33A)
Incorporadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) y moléculas con afinidad doble de acción repetida
(DART)
Linfocitos T quiméricos con antígenoreceptor (CAR) o linfocitos T manipulados genéticamente con el
receptor de las mismas (TCR)
Inhibidores de los puntos de control inmunitarios (PD1/PDL1, CTLA4)
Anticuerpo contra KIR (lirilumab)
Vacunas (como WT1)
Tratamientos que actúan en el Antagonistas de CXCR4 y CXCR12
entorno de AML Tratamientos antiangiógenos
LECTURAS ADICIONALES
ABLAIN J et al: Activation of a promyelocytic leukemia–tumor protein 53 axis underlies acute promyelocytic leukemia cure. Nature Medicine 20:167,
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LECTURAS ADICIONALES
ABLAIN J et al: Activation of a promyelocytic leukemia–tumor protein 53 axis underlies acute promyelocytic leukemia cure. Nature Medicine 20:167,
2014. [PubMed: 24412926]
ARBER DA et al: Acute myeloid leukaemia (AML) with recurrent genetic abnormalities, in World Health Organization Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues , update to 4th ed. In Press.
BURNETT AK et al: Arsenic trioxide and alltrans retinoic acid treatment for acute promyelocytic leukaemia in all risk groups (AML17): Results of a
randomized, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 16:1295, 2015. [PubMed: 26384238]
CANCER GENOME ATLAS RESEARCH NETWORK: Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med 368: 2059, 2003.
DÖHNER H et al: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: 2017 recommendations from an international expert panel, on
behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 129:424, 2017. [PubMed: 27895058]
DÖHNER H et al: Review article: Acute myeloid leukemia. N Engl J Med 373:1136, 2015. [PubMed: 26376137]
FERNANDEZ HF et al: Anthracycline dose intensification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 361:1249, 2009. [PubMed: 19776406]
LOCOCO F et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111, 2013. [PubMed: 23841729]
LÖWENBERG B et al: Cytarabine dose for acute myeloid leukemia. N Engl J Med 364:1027, 2011. [PubMed: 21410371]
PAPAEMMANUIL E et al: Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 374:2209, 2016. [PubMed: 27276561]
PETERSON L et al: Myeloid neoplasms with germline predisposition, in World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues , update to 4th ed. In Press.

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SÍMBOLO DEL GEN LOCALIZACIÓN DEL GEN IMPACTO PRONÓSTICO

Mutaciones NPM1 5q35.1 Favorable

Mutaciones CEBPA 19q13.1 Favorable

FLT3ITD 13q12 Depende de la proporción alélica y del estado mutacional de NPM1

Mutación KIT 4q12 Adverso

FLT3TKD 13q12 Incierto

Mutaciones RUNX1 21q22.12 Adverso

Mutaciones WT1 11p13 Adverso

Mutaciones ASXL1 20q11.21 Adverso

Mutaciones DNMT3A 2p23.3 Adverso

Mutaciones IDH (IDH1 e IDH2) 2q34 y 15q26.1 Adverso

KMT2APTD 11q23 Adverso

Mutaciones TET2 4q24 Adverso

Expresión excesiva de BAALC 8q22.3 Adverso

Expresión excesiva de ERG 21q22.3 Adverso

Expresión excesiva de MN1 22q12.1 Adverso

Expresión excesiva de EVI1 3q26.2 Adverso

Expresión excesiva de miR155 21q21.3 Adverso

Expresión excesiva de miR3151 8q22.3 Adverso

Expresión excesiva de miR181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable

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Mutación KIT 4q12 Adverso

FLT3­TKD 13q12 Incierto

Mutaciones RUNX1 21q22.12 Adverso

Mutaciones WT1 11p13 Adverso

Mutaciones ASXL1 20q11.21 Adverso

Mutaciones DNMT3A 2p23.3 Adverso

Mutaciones IDH (IDH1 e IDH2) 2q34 y 15q26.1 Adverso

KMT2A­PTD 11q23 Adverso

Mutaciones TET2 4q24 Adverso

Expresión excesiva de BAALC 8q22.3 Adverso

Expresión excesiva de ERG 21q22.3 Adverso

Expresión excesiva de MN1 22q12.1 Adverso

Expresión excesiva de EVI1 3q26.2 Adverso

Expresión excesiva de miR­155 21q21.3 Adverso

Expresión excesiva de miR­3151 8q22.3 Adverso

Expresión excesiva de miR­181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable

Expresión excesiva de miR­181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable

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FLT3ITD 13q12 Depende de la proporción alélica y del estado mutacional de NPM1

FLT3TKD 13q12 Incierto

KMT2APTD 11q23 Adverso

Expresión excesiva de miR155 21q21.3 Adverso

Expresión excesiva de miR3151 8q22.3 Adverso

Expresión excesiva de miR181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable

Expresión excesiva de miR181a 1q32.1 y 9q33.3 Favorable