CAPÍTULO 17 - La Barrera Hematoencefálica y Su Influencia en El Transporte de Fármacos Al Cerebro

Universidad del Valle de México UVM
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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e
CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica y su influencia en el transporte de

fármacos al cerebro
Richard Daneman; Margareta HammarlundUdenaes; Eric V. Shusta
ABREVIATURAS
Abreviaturas
Apo: apolipoproteína
ATP: trifosfato de adenosina
AUC: área bajo la curva de concentracióntiempo
BBB: barrera hematoencefálica
BCRP: proteína de resistencia del cáncer mamario
BCSFB: barrera sangrelíquido cefalorraquídeo
LCR: líquido cefalorraquídeo
f u,cerebro: fracción libre del fármaco en un homogeneizado cerebral
f u,plasma: fracción libre del fármaco en el plasma
FUS: ecografía dirigida
IR: receptor de insulina
ISF: líquido intersticial
K p,uu,cerebro: coeficiente de reparto entre fármaco libre en el líquido intersticial cerebral y en el plasma
K p,uu,celular: coeficiente de reparto entre fármaco libre en el líquido intracelular y el intersticial
LDLRf: familia del receptor de lipoproteína de baja densidad
MRP: proteína de resistencia a múltiples fármacos
PET: tomografía por emisión de positrones
P S : producto del área de permeabilidad
RMT: transcitosis mediada por receptor
T f : transferrina
TfR: receptor de transferrina

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V u,cerebro
CAPÍTULO : volumen
17: La barrera de distribución librey en
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Udenaes; Eric V. Shusta
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Richard Daneman; Margareta HammarlundUdenaes; Eric V. Shusta
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ABREVIATURAS
Abreviaturas
Apo: apolipoproteína
ATP: trifosfato de adenosina
AUC: área bajo la curva de concentracióntiempo
BBB: barrera hematoencefálica
BCRP: proteína de resistencia del cáncer mamario
BCSFB: barrera sangrelíquido cefalorraquídeo
LCR: líquido cefalorraquídeo
f u,cerebro: fracción libre del fármaco en un homogeneizado cerebral
f u,plasma: fracción libre del fármaco en el plasma
FUS: ecografía dirigida
IR: receptor de insulina
ISF: líquido intersticial
K p,uu,cerebro: coeficiente de reparto entre fármaco libre en el líquido intersticial cerebral y en el plasma
K p,uu,celular: coeficiente de reparto entre fármaco libre en el líquido intracelular y el intersticial
LDLRf: familia del receptor de lipoproteína de baja densidad
MRP: proteína de resistencia a múltiples fármacos
PET: tomografía por emisión de positrones
P S : producto del área de permeabilidad
RMT: transcitosis mediada por receptor
T f : transferrina
TfR: receptor de transferrina
V u,cerebro: volumen de distribución libre en el cerebro; es decir, el reparto entre el fármaco total y el libre en el líquido intersticial del cerebro
BARRERAS CEREBRALES
Para que un fármaco tenga actividad, debe alcanzar cierta concentración en los tejidos donde ejercerá sus efectos. El sistema nervioso central (SNC)
tiene una serie de barreras que separan el tejido nervioso del medio externo. Estas barreras regulan de manera estricta el movimiento de iones,
moléculas y células entre los líquidos periféricos (la sangre) y el SNC, con lo que se mantiene una regulación precisa del ambiente extracelular del SNC,
la cual es crucial para mantener la homeostasis. Las barreras no solo controlan la entrada de glucosa y nutrientes esenciales, sino que también limitan
en gran medida la entrada de numerosos compuestos exógenos, incluidos los fármacos. La industria farmacéutica se ha esforzado en desarrollar
fármacos que puedan cruzar estas barreras y entrar al cerebro sin requerir altas dosis que tengan efectos colaterales periféricos indeseables o que
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fármacos de molécula grande, como los anticuerpos, este problema es mayor porque las moléculas más grandes
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tienen una capacidad aún menor para cruzar las y su influencia
barreras cerebrales. Page 2 / 28
en el transporte de fármacos al cerebro, Richard Daneman; Margareta Hammarlund
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los vasos sanguíneos que •sePrivacy Policyen• el
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parénquima del SNC, la cubierta meníngea del cerebro y el plexo
coroideo dentro de los ventrículos (fig. 17–1).
Para que un fármaco tenga actividad, debe alcanzar cierta concentración en los tejidos donde ejercerá sus efectos. El sistema nervioso central (SNC)
Universidad
tiene una serie de barreras que separan el tejido nervioso del medio externo. Estas barreras regulan de manera estricta del Valle de
el movimiento de México
iones, UVM
moléculas y células entre los líquidos periféricos (la sangre) y el SNC, con lo que se mantiene una regulación precisa del
Access ambiente
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la cual es crucial para mantener la homeostasis. Las barreras no solo controlan la entrada de glucosa y nutrientes esenciales, sino que también limitan
en gran medida la entrada de numerosos compuestos exógenos, incluidos los fármacos. La industria farmacéutica se ha esforzado en desarrollar
fármacos que puedan cruzar estas barreras y entrar al cerebro sin requerir altas dosis que tengan efectos colaterales periféricos indeseables o que
sean demasiado costosos. Para los fármacos de molécula grande, como los anticuerpos, este problema es mayor porque las moléculas más grandes
tienen una capacidad aún menor para cruzar las barreras cerebrales.
Las barreras cerebrales incluyen los vasos sanguíneos que se distribuyen en el parénquima del SNC, la cubierta meníngea del cerebro y el plexo
coroideo dentro de los ventrículos (fig. 17–1).
Figura 17–1
Representación esquemática de las principales barreras cerebrales. Arriba a la derecha se presenta un esquema de un corte transversal a través de las
meninges del cerebro que muestra los principales sitios de la barrera meníngea, incluida la barrera aracnoides entre la duramadre y el espacio
subaracnoideo y la barrera vascular que imponen los vasos sanguíneos dentro del espacio subaracnoideo. Abajo a la izquierda se presenta el
esquema de un corte transversal a través del plexo coroideo que se encuentra dentro de los ventrículos cerebrales; muestra las células epiteliales del
plexo coroideo que forman la barrera entre sangre y LCR, entre los vasos fenestrados con fugas del plexo coroideo y el LCR dentro de los ventrículos.
Abajo a la derecha se muestra un corte transversal de un capilar del parénquima que forma la BBB.
Las barreras tienen una importancia particular para aislar las neuronas de las fluctuaciones iónicas, de manera que las neuronas puedan mantener
los gradientes iónicos apropiados necesarios para la función del circuito neural. Las barreras cerebrales también protegen al SNC de toxinas,
patógenos e incluso del propio sistema inmunitario del cuerpo, lo que es crucial porque el SNC no se regenera después de muchas lesiones y
enfermedades. La patología grave de algunas enfermedades en las que se rompen las barreras, como esclerosis múltiple, accidente vascular cerebral,
lesión traumática cerebral, meningitis y otras lesiones y enfermedades neurológicas, pone de relieve la importancia de esta protección. Cuando
permanecen intactas, estas barreras también obstaculizan el suministro de fármacos, ya que impiden que la mayor parte de las moléculas en la sangre
entren al cerebro.
La barrera mejor estudiada es la barrera hematoencefálica (BBB, blood brain barrier), una barrera endotelial formada por los vasos sanguíneos que se
distribuyen en el parénquima del SNC. La BBB constituye la mayor parte del área de las barreras cerebrales y, por tanto, es la más importante para
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CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica y su influencia en el transporte de fármacos al cerebro, Richard Daneman; Margareta Hammarlund Page
suministro de fármacos
Udenaes; Eric V. Shusta al SNC. Las cubiertas meníngeas del cerebro tienen dos barreras distintivas que limitan el desplazamiento de solutos de la
periferia al cerebro. La primera es la barrera aracnoidea, que regula en forma estricta el paso de moléculas y células entre la duramadre externa, que
contiene vasos sanguíneos fenestrados “con fugas” y el espacio subaracnoideo interno, que contiene el líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta es una
enfermedades. La patología grave de algunas enfermedades en las que se rompen las barreras, como esclerosis múltiple, accidente vascular cerebral,
lesión traumática cerebral, meningitis y otras lesiones y enfermedades neurológicas, pone de relieve la importancia de esta protección. Cuando
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permanecen intactas, estas barreras también obstaculizan el suministro de fármacos, ya que impiden que la mayor parte de las moléculas en la sangre
entren al cerebro.
La barrera mejor estudiada es la barrera hematoencefálica (BBB, blood brain barrier), una barrera endotelial formada por los vasos sanguíneos que se
distribuyen en el parénquima del SNC. La BBB constituye la mayor parte del área de las barreras cerebrales y, por tanto, es la más importante para el
suministro de fármacos al SNC. Las cubiertas meníngeas del cerebro tienen dos barreras distintivas que limitan el desplazamiento de solutos de la
periferia al cerebro. La primera es la barrera aracnoidea, que regula en forma estricta el paso de moléculas y células entre la duramadre externa, que
contiene vasos sanguíneos fenestrados “con fugas” y el espacio subaracnoideo interno, que contiene el líquido cefalorraquídeo (LCR). Esta es una
barrera formada por las células de la barrera aracnoidea que mantiene una separación física entre la duramadre y el espacio subaracnoideo. La
segunda barrera es endotelial, propia de los vasos sanguíneos dentro del espacio subaracnoideo; limita el movimiento de moléculas y células entre la
sangre y el LCR dentro del espacio subaracnoideo. Los plexos coroideos, que secretan LCR hacia los ventrículos, también contienen una barrera
formada por las células epiteliales del plexo coroideo que rodean a los vasos sanguíneos fenestrados “con fuga” dentro de los plexos. Estas células
epiteliales regulan en forma precisa la composición del LCR que secretan hacia los ventrículos, formando lo que se conoce como barrera sangreLCR
(BCSFB, bloodCSF barrier).
Este capítulo se enfoca en la descripción de la composición celular y molecular de la BBB, en la forma en que se regulan las propiedades de la barrera,
en la participación de la BBB en la farmacología del SNC y en cómo se actúa en la BBB para el suministro de fármacos al SNC.
LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
Composición celular de la BBB: la unidad neurovascular
La BBB es un término usado para describir las propiedades únicas de los vasos sanguíneos que vascularizan al SNC y que les permiten regular de
manera estricta el movimiento de moléculas iónicas y células entre la sangre y el cerebro. Las células endoteliales que forman las paredes de los vasos
sanguíneos aportan la mayor parte de las propiedades de la BBB, limitan mucho el paso de moléculas inespecíficas, al tiempo que transportan
nutrientes específicos hacia el SNC. Un elemento fundamental para la función de la BBB es la interacción de las células endoteliales con otras células
dentro de la unidad neurovascular, incluidas células murales, fibroblastos, astrocitos y células inmunitarias (fig. 17–2).
Figura 17–2
Anatomía celular y molecular de la BBB. La vasculatura del cerebro (A) tiene propiedades de barrera especializadas que son inducidas y mantenidas
por células perivasculares de la unidad neurovascular (B). La BBB tiene una red especializada de transportadores y propiedades que sustentan el
transporte selectivo de nutrientes y metabolitos hacia el interior y el exterior del SNC (C). Las uniones adherentes y las uniones estrechas de las células
endoteliales cerebrales están constituidas por una red compleja de proteínas citoesqueléticas y transmembrana (D).

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CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica y su influencia en el transporte de fármacos al cerebro, Richard Daneman; Margareta Hammarlund
Anatomía celular y molecular de la BBB. La vasculatura del cerebro (A) tiene propiedades de barrera especializadas que son inducidas y mantenidas
por células perivasculares de la unidad neurovascular (B). La BBB tiene una red especializada de transportadores y propiedades que sustentan el
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transporte selectivo de nutrientes y metabolitos hacia el interior y el exterior del SNC (C). Las uniones adherentes y las uniones estrechas de las células
endoteliales cerebrales están constituidas por una red compleja de proteínas citoesqueléticas y transmembrana (D).
Las células endoteliales son células delgadas que forman la pared interna de todos los vasos sanguíneos y generan la luz para que la sangre fluya. En
los vasos más grandes, arterias y venas, el perímetro del vaso puede estar formado por docenas de células endoteliales, mientras en los capilares más
pequeños puede consistir en una sola célula endotelial que se pliega sobre sí misma para formar una luz de 6 a 8 μm de diámetro. La red vascular del
cerebro humano mide alrededor de 600 km de largo, con un grosor de 200 a 400 nm de las células endoteliales y un área de 15 a 25 metros cuadrados
(Wong et al., 2013). Por tanto, las células endoteliales constituyen la principal interfaz celular entre la sangre y el tejido y, por tanto, regulan la
permeabilidad, el transporte, la coagulación y la infiltración de células inmunitarias.
Las células murales son células de sostén vascular asentadas en la superficie abluminal de las células endoteliales, incrustadas en la membrana basal
vascular, que regulan los parámetros vasculares. En los vasos grandes, las células de músculo liso vascular forman anillos concéntricos alrededor de
los vasos y mediante su contracción controlan el diámetro del vaso y, por tanto, el flujo sanguíneo. En los capilares y las vénulas poscapilares, los
pericitos forman capas incompletas y extienden procesos que interactúan con las células endoteliales a través de uniones en “clavija y enchufe”. Los
pericitos regulan
Downloaded la permeabilidad
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Los fibroblastos encuentran incrustados en la capa de músculo liso vascular de los vasos grandes (Vanlandewijck et al., 2018b), perciben el
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la cicatrización of Use mediante
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el depósito • Accessibility
de matriz extracelular.
permeabilidad, el transporte, la coagulación y la infiltración de células inmunitarias.
Las células murales son células de sostén vascular asentadas en la superficie abluminal de las células endoteliales, incrustadas
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vascular, que regulan los parámetros vasculares. En los vasos grandes, las células de músculo liso vascular forman anillos concéntricos alrededor de
los vasos y mediante su contracción controlan el diámetro del vaso y, por tanto, el flujo sanguíneo. En los capilares y las vénulas poscapilares, los
pericitos forman capas incompletas y extienden procesos que interactúan con las células endoteliales a través de uniones en “clavija y enchufe”. Los
pericitos regulan la permeabilidad vascular, la activación inmunitaria endotelial y el flujo sanguíneo (Armulik et al., 2011).
Los fibroblastos se encuentran incrustados en la capa de músculo liso vascular de los vasos grandes (Vanlandewijck et al., 2018b), perciben el
estiramiento vascular y regulan la cicatrización de heridas mediante el depósito de matriz extracelular.
Una membrana basal consistente en proteínas de matriz extracelular, incluidas colágenas tipo IV, lamininas, nidógeno y proteoglucanos de sulfato de
heparán rodea los vasos sanguíneos del SNC. La membrana basal puede dividirse en dos capas: la membrana basal vascular interna, secretada por
células endoteliales, células murales y fibroblastos y la membrana basal parenquimatosa externa, secretada sobre todo por astrocitos. Estas dos
membranas basales están separadas en los vasos grandes, pero se fusionan alrededor de los capilares (Xu et al., 2019).
Los astrocitos son una población principal de células gliales que extienden procesos celulares polarizados; un conjunto de procesos rodea sinapsis en
la sustancia gris o los nodos de Ranvier en la sustancia blanca, mientras el otro proceso emite pies terminales que rodean más de 95% de la superficie
abluminal de los vasos sanguíneos, separados de los vasos por la membrana basal (Sofroniew y Vinters, 2010). Por lo tanto, los astrocitos están
situados para percibir y responder a la actividad neural y a la función vascular y ya se demostró que regulan el flujo sanguíneo, la permeabilidad
vascular y la dinámica del líquido en el SNC como parte del sistema glinfático (Hablitz y Nedergaard, 2021). Además, se sabe que las células
progenitoras neurales, neuronas, progenitoras de oligodendrocitos y oligodendrocitos interactúan con las células endoteliales, con lo que regulan
diferentes aspectos de la función vascular.
Las células inmunitarias, tanto dentro del cerebro como en la sangre, interactúan con los vasos sanguíneos del SNC. Los macrófagos perivasculares se
encuentran en los espacios perivasculares de las vénulas de drenaje, donde la lámina glial se separa de la membrana basal vascular y examina este
espacio de VirchowRobin como primera línea de inmunidad en el SNC. La microglia, las células mieloides residentes en el SNC, extienden procesos
ramificados con gran movilidad que examinan el parénquima y también se introducen entre los podocitos de los astrocitos para inspeccionar el
espacio vascular (Li y Barres, 2018). Estas células microgliales regulan la reparación vascular después de una lesión (Lou et al., 2016).
Propiedades de la BBB
La BBB no es una entidad, sino una serie de propiedades que permite que los vasos sanguíneos limiten el paso de moléculas inespecíficas al tiempo
que suministran nutrientes específicos al tejido neural subyacente. Muchas de estas propiedades son propias de las células endoteliales que forman
las paredes de los vasos sanguíneos, por lo cual las células endoteliales del SNC tienen propiedades distintivas respecto a las células endoteliales de
otros tejidos.
Glucocáliz
El glucocáliz es la matriz rica en carbohidratos que recubre la superficie luminal (del lado sanguíneo) de células endoteliales y forma la primera
barrera ante las moléculas y células que circulan en la sangre. El glucocáliz vascular está formado por glucoproteínas, proteoglucanos y glucolípidos
que sobresalen varias micras hacia la luz vascular. Las imágenes de microscopia bifotónica en roedores demostraron que funciona como la primera
barrera ante las moléculas grandes y limita su difusión y su capacidad para llegar a la célula endotelial (Kutuzov et al., 2018). Por ahora no está claro en
qué difiere la composición del glucocáliz de los vasos del SNC de aquella de los vasos periféricos y en qué se diferencian las propiedades de barrera
semejantes a un tamiz del glucocáliz vascular en comparación con otros tejidos.
Uniones estrechas
Las células endoteliales del SNC se mantienen juntas mediante uniones estrechas que forman una barrera paracelular sólida que polariza la célula en
compartimientos distintivos: luminal y abluminal. Las uniones estrechas, estudiadas sobre todo en las células epiteliales, son adhesiones
intercelulares formadas por proteínas transmembrana que incluyen miembros de la familia de la claudina, la ocludina y moléculas de adhesión de la
unión que se vinculan con el citoesquelético mediante adaptadores, incluida la zona de oclusión (Kniesel y Wolburg, 2000). La composición de las
claudinas parece determinar la permeabilidad del poro paracelular; la claudina 5 es la más prominente de su clase en las células endoteliales del SNC y
crea una barrera muy restrictiva ante los iones con una resistencia eléctrica de 1 000 a 4 000 ohms/cm2. La deleción genética de la claudina 5 en
ratones causa fugas para tamaños específicos en la BBB ante moléculas menores de 1 000 Da (Nitta et al., 2003).
Permeabilidad transcelular
Las células endoteliales
CAPÍTULO 17: La barrera del hematoencefálica
SNC restringen el movimiento transcelular
y su influencia de solutos
en el transporte con una falta
de fármacos de fenestraciones
al cerebro, (poros en Margareta
Richard Daneman; las membranas) y tasas
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Hammarlund
bajas de transcitosis
Udenaes; (tráfico transcelular en vesículas), en comparación con otros lechos vasculares. La transcitosis en las células endoteliales puede
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en dos mecanismos: transcitosis Terms of Usemediada
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vesículas • Accessibility
cubiertas con caveolina y 2) transcitosis mediada por receptor de
sustratos específicos mediante vesículas recubiertas con clatrina. La hermética barrera paracelular y las bajas cantidades de transcitosis inespecífica
claudinas parece determinar la permeabilidad del poro paracelular; la claudina 5 es la más prominente de su clase en las células endoteliales del SNC y
crea una barrera muy restrictiva ante los iones con una resistencia eléctrica de 1 000 a 4 000 ohms/cm2. La deleción genética de la claudina 5 en
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ratones causa fugas para tamaños específicos en la BBB ante moléculas menores de 1 000 Da (Nitta et al., 2003).
Permeabilidad transcelular
Las células endoteliales del SNC restringen el movimiento transcelular de solutos con una falta de fenestraciones (poros en las membranas) y tasas
bajas de transcitosis (tráfico transcelular en vesículas), en comparación con otros lechos vasculares. La transcitosis en las células endoteliales puede
dividirse en dos mecanismos: 1) transcitosis inespecífica mediada por vesículas cubiertas con caveolina y 2) transcitosis mediada por receptor de
sustratos específicos mediante vesículas recubiertas con clatrina. La hermética barrera paracelular y las bajas cantidades de transcitosis inespecífica
permiten a las células endoteliales del SNC controlar el paso de moléculas mediante el transporte. El transporte mediado por receptor permite la
captación de moléculas específicas, incluidas transferrina, insulina y leptina (Yang et al., 2020).
Transporte de salida
Las propiedades de la barrera física limitan el paso de moléculas hidrófilas a través de las células endoteliales; sin embargo, las moléculas lipófilas
muy pequeñas pueden difundir en forma pasiva a través de la membrana celular endotelial hacia el parénquima. Para regular el movimiento de
moléculas lipófilas a través de la BBB, las células endoteliales de la BBB expresan diversos transportadores de salida que incluyen la glucoproteína P
(ABCB1/MDR1) y la proteína de resistencia del cáncer mamario (BRCP, breast cancer resistance protein) (ABCG2/BRCP) (Loscher y Potschka, 2005) (fig.
17–2). Estos transportadores ABC se encuentran en la membrana luminal y usan energía proveniente de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP,
adenosine triphosphate) para bombear una gran variedad de sustratos que de otra manera difundirían en forma pasiva a través de la membrana, en
favor de su gradiente de concentración y de regreso a la sangre. Estos transportadores son moduladores críticos del suministro de fármacos, ya que
limitan la entrada de muchos compuestos de molécula pequeña hacia el cerebro.
Transportadores de solutos
Las propiedades de la barrera paracelular y transcelular permiten que las células endoteliales del SNC restrinjan el movimiento de moléculas
inespecíficas; aun así, el tejido neural subyacente requiere nutrientes específicos para la supervivencia celular y para su actividad fisiológica. Por lo
tanto, las células endoteliales del SNC expresan diversos transportadores de solutos que facilitan el transporte de sustratos específicos hacia el
cerebro, incluidos GLUT1 (glucosa), LAT1 (aminoácidos), MCT1 (lactato), MCT8 (hormona tiroidea) y otros. Aunque los tejidos periféricos también
requieren estos nutrientes, los transportadores mencionados están casi ausentes de la superficie de los lechos vasculares periféricos, ya que estas
moléculas pequeñas pueden ingresar con facilidad a los tejidos a través de vías paracelulares. La falta de transportadores específicos en la BBB puede
causar síndromes neurológicos distintivos, como la enfermedad de De Vivo (deficiencia de GLUT1) (De Vivo et al., 1991), un síndrome autista
(deficiencia de LAT1) (Tarlungeanu et al., 2016) y retraso psicomotor (deficiencia MCT8) (Vatine et al., 2017). Además, las células endoteliales del SNC
expresan diversos sistemas particulares metabólicos y de señalización que regulan la composición extracelular del SNC.
Modulación inmunitaria
Las células endoteliales del SNC también tienen concentraciones mucho menores de moléculas de adhesión leucocítica en comparación con las
células endoteliales en otros tejidos. La unión de células inmunitarias con las moléculas de adhesión leucocítica es un paso crítico en su entrada a un
tejido. Este es un proceso de múltiples pasos que incluye la unión inicial con el endotelio mediante selectinas (p. ej., selectina E, selectina P),
rodamiento sobre el endotelio, adhesión firme mediante la unión de miembros de la superfamilia de inmunoglobulina (p. ej., ICAM1, VCAM1), seguida
de migración transendotelial (fig. 38–5). Las cantidades bajas de estas moléculas de adhesión en las células endoteliales del SNC se correlacionan con
grados muy bajos de infiltración de células inmunitarias a través de una BBB sana, ya que la mayor parte de la vigilancia inmunitaria en el SNC ocurre
en compartimientos de LCR, incluidos los ventrículos y el espacio subaracnoideo. Sin embargo, en muchas enfermedades inflamatorias neurológicas,
como el accidente vascular cerebral, la encefalitis y la esclerosis múltiple, las células endoteliales pueden activarse e incrementar estas moléculas de
adhesión, lo que conduce a la infiltración de células inmunitarias dentro del SNC. La inhibición de las interacciones de las células inmunitarias con
VCAM1 usando natalizumab, un anticuerpo antiVlA4, es efectiva para limitar la formación de nuevas lesiones neuroinflamatorias en pacientes con
esclerosis múltiple recidivanteremitente (Polman et al., 2006).
Regulación de la BBB
Para mejorar el suministro de fármacos al SNC, es fundamental comprender cómo se regulan las propiedades de la BBB dentro de las células
endoteliales cerebrales. Aunque diversas propiedades de la BBB son propias de las células endoteliales, pueden ser inducidas y mantenidas por
interacciones con otras células dentro de la unidad neurovascular. Esto se descubrió por primera vez en estudios de trasplante en los cuales los vasos
sanguíneos obtuvieron las propiedades de barrera con la vascularización del tejido cerebral trasplantado, mientras los vasos sanguíneos del cerebro
perdieron las propiedades de barrera cuando vascularizaron el intestino (Stewart y Wiley, 1981).
CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica y su influencia en el transporte de fármacos al cerebro, Richard Daneman; Margareta HammarlundPage 7 / 28
Inducción de V.
Udenaes; Eric la Shusta
BBB
Las manipulaciones genéticas en modelos en roedores identificaron que la señalización por Wnt/catenina β impulsa la angiogénesis en el SNC, pero
Para mejorar el suministro de fármacos al SNC, es fundamental comprender cómo se regulan las propiedades deUniversidad delde
la BBB dentro Valle de México UVM
las células
endoteliales cerebrales. Aunque diversas propiedades de la BBB son propias de las células endoteliales, puedenAccess
ser inducidas
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interacciones con otras células dentro de la unidad neurovascular. Esto se descubrió por primera vez en estudios de trasplante en los cuales los vasos
sanguíneos obtuvieron las propiedades de barrera con la vascularización del tejido cerebral trasplantado, mientras los vasos sanguíneos del cerebro
perdieron las propiedades de barrera cuando vascularizaron el intestino (Stewart y Wiley, 1981).
Inducción de la BBB
Las manipulaciones genéticas en modelos en roedores identificaron que la señalización por Wnt/catenina β impulsa la angiogénesis en el SNC, pero
no en tejidos periféricos, además de inducir uniones estrechas y expresión de transportadores de solutos en los vasos recién formados en el SNC, lo
que indica que las propiedades específicas de la barrera se inducen como parte del programa angiógeno específico del SNC (Daneman et al., 2009;
Liebner et al., 2008; Stenman et al., 2008). La señalización Wnt/catenina β también es necesaria para mantener la BBB, ya que la inhibición genética de
esta vía en las células endoteliales en adultos conduce a la reducción celular intrínseca de las proteínas de uniones estrechas y fuga de moléculas
inespecíficas en los vasos sanguíneos (Wang et al., 2012). La fuente celular de señales Wnt parecen ser las células madre neurales y las progenitoras
durante la invasión inicial de vasos sanguíneos en el SNC, así como otras células, incluidos los astrocitos y oligodendrocitos, en etapas ulteriores del
desarrollo y durante la adultez.
Pericitos y astrocitos
Los pericitos también son reguladores críticos de las propiedades de la BBB, pues limitan el estado activado de las células endoteliales. Las
manipulaciones genéticas en ratones que reducen la cobertura con pericitos de los vasos en el SNC causan fugas en la BBB por un aumento en la
transcitosis inespecífica mediada por caveolina, así como un aumento en la expresión de moléculas de adhesión leucocítica y, por tanto, en el estado
inflamatorio de los vasos (Armulik et al., 2010; Daneman et al., 2010). Los astrocitos también son reguladores cruciales de las propiedades de la
barrera en las células endoteliales: los medios acondicionados con astrocitos pueden reducir la permeabilidad paracelular y aumentar la salida
endotelial y los astrocitos reactivos pueden regular la reparación de la BBB después de una enfermedad (Abbott et al., 2006; Bush et al., 1999). Por lo
tanto, la función de la BBB es inducida y mantenida por una serie de señales celulares complejas y coordinadas derivadas de las progenitoras
neurales, astrocitos y pericitos.
Heterogeneidad de la BBB
Aunque la BBB es en mayor medida una propiedad de los capilares en el SNC, las propiedades de barrera están presentes en todos los árboles
vasculares, desde las arteriolas invasivas hasta las vénulas de drenaje. Es indispensable que cada rama tenga propiedades de barrera, ya que la fuga
en cualquier nivel del árbol vascular alteraría la homeostasis del SNC. Existe heterogeneidad molecular y funcional en los diferentes segmentos del
árbol vascular, la regulación del flujo sanguíneo es más prominente en las arteriolas, las propiedades de transporte son más notorias en los capilares
y las interacciones con células inmunitarias son más prominentes en las vénulas poscapilares (Aird, 2007a, 2007b; Vanlandewijck et al., 2018a).
Además, existe heterogeneidad regional en la BBB para ejercer un control diferencial del ambiente local de distintas regiones cerebrales. Por ejemplo,
el área postrema, el órgano subfornical, el órgano vascular de lámina terminal, la eminencia media, el lóbulo neural de la hipófisis y la glándula pineal,
en conjunto llamados órganos circumventriculares, carecen de propiedades de BBB. Por el contrario, los vasos fenestrados de estas regiones
permiten la difusión de moléculas entre la sangre y el tejido neural, lo cual es determinante para la función neurosensitiva y neurosecretora de estas
regiones cerebrales (Kaur y Ling, 2017). Los tanicitos son células que crean bordes alrededor de estas regiones y forman una barrera celular que
impide que las moléculas provenientes de la sangre entren a las regiones cerebrales vecinas. Se sabe poco sobre si existe heterogeneidad de la BBB en
regiones del cerebro que contienen una BBB funcional para cubrir requerimientos particulares de distintas regiones cerebrales. Un dato interesante
es que hay una diferencia de seis veces en la captación de paliperidona, un potente sustrato de la glucoproteína P, entre las diferentes regiones
cerebrales, lo que indica que la heterogeneidad regional de la BBB puede ser un modulador importante de la captación farmacológica (Loryan et al.,
2016).
Plasticidad de la BBB en la salud
La función de la barrera hematoencefálica no es estática, sino que cambia en distintas etapas de la vida y como respuesta a estímulos diferentes.
Durante el desarrollo embrionario, los vasos invasores más tempranos tienen uniones inmaduras, gran cantidad de transcitosis y concentraciones
altas de moléculas de adhesión leucocítica, por lo que presentan más fugas que los vasos sanguíneos maduros (Siegenthaler et al., 2013). Con el
envejecimiento se observa una disminución de la transcitosis mediada por receptores específicos y un aumento de la transcitosis inespecífica
mediada por caveolina; por lo tanto, la BBB regula con menor firmeza el ambiente extracelular del cerebro envejecido (Yang et al., 2020). Las
propiedades de la BBB también pueden regularse en forma dinámica mediante señales provenientes del cerebro y la periferia. Por ejemplo, la
actividad neural puede reducir la salida por la barrera (Pulido et al., 2020), lo que tal vez coordine la desintoxicación del cerebro durante periodos de
reposo con otras vías de salida del cerebro, incluido el sistema glinfático. También se ha demostrado que la dieta modifica los componentes de las
uniones estrechas de
Udenaes; Eric V. Shustalas células endoteliales del cerebro, lo que modula la permeabilidad paracelular (Salameh et al., 2019). Por tanto, la BBB no es
una mera pared estática que protege al cerebro, sino un componente dinámico de los circuitos neurales que cambia en respuesta a diferentes
estímulos. Estos son principios importantes para comprender cómo la BBB regula la homeostasis cerebral y actúa como obstáculo para el suministro
Durante el desarrollo embrionario, los vasos invasores más tempranos tienen uniones inmaduras, gran cantidad de transcitosis y concentraciones
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altas de moléculas de adhesión leucocítica, por lo que presentan más fugas que los vasos sanguíneos maduros (Siegenthaler Valle
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2013). Con el UVM
envejecimiento se observa una disminución de la transcitosis mediada por receptores específicos y un aumentoAccess
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mediada por caveolina; por lo tanto, la BBB regula con menor firmeza el ambiente extracelular del cerebro envejecido (Yang et al., 2020). Las
propiedades de la BBB también pueden regularse en forma dinámica mediante señales provenientes del cerebro y la periferia. Por ejemplo, la
actividad neural puede reducir la salida por la barrera (Pulido et al., 2020), lo que tal vez coordine la desintoxicación del cerebro durante periodos de
reposo con otras vías de salida del cerebro, incluido el sistema glinfático. También se ha demostrado que la dieta modifica los componentes de las
uniones estrechas de las células endoteliales del cerebro, lo que modula la permeabilidad paracelular (Salameh et al., 2019). Por tanto, la BBB no es
una mera pared estática que protege al cerebro, sino un componente dinámico de los circuitos neurales que cambia en respuesta a diferentes
estímulos. Estos son principios importantes para comprender cómo la BBB regula la homeostasis cerebral y actúa como obstáculo para el suministro
de fármacos.
BBB en la enfermedad
Se observa disfunción de la barrera hematoencefálica en muchas enfermedades neurológicas, como el accidente vascular cerebral, la esclerosis
múltiple, lesión cerebral traumática, epilepsia y otras enfermedades neurológicas inflamatorias y degenerativas. Esta disfunción puede implicar un
aumento en la transcitosis, una pérdida de la integridad de las uniones estrechas, alteraciones en la expresión de transportadores y un aumento en el
estado inflamatorio de las células endoteliales, lo que puede conducir a fuga masiva en la BBB (Profaci et al., 2020). Esta fuga a menudo se localiza en
la misma región de la lesión y tiene relación temporal con etapas fisiopatológicas específicas de la lesión y la enfermedad. Por ejemplo, en pacientes
con esclerosis múltiple existe una fuga en la BBB, medida con la intensificación por gadolinio en las imágenes por resonancia magnética, en el sitio de
las lesiones neuroinflamatorias en el inicio específico del desarrollo de la lesión. Esta fuga puede aprovecharse para suministrar un fármaco en las
regiones lesionadas específicas del SNC en el intervalo específico de la fuga (Miller et al., 1988).
Suministro de fármacos a través de la BBB
Dadas las propiedades únicas de la BBB, el suministro de fármacos a través de ella es difícil. Un fármaco circulante encuentra primero el glucocáliz
endotelial, que reduce su penetración al unirse y secuestrar moléculas mientras se difunden a la superficie de la célula endotelial. Si una molécula
puede penetrar el glucocáliz, a continuación necesita cruzar las células endoteliales de la BBB que forman la barrera. Existen varias modalidades para
el paso de moléculas de fármacos a través de la BBB (fig. 17–2).
1. Transporte paracelular por difusión entre células endoteliales adyacentes: este proceso funciona para moléculas hidrosolubles en lechos
vasculares periféricos, pero es insignificante en la BBB debido a las uniones estrechas de alta resistencia. En realidad, a menudo se usa la
introducción de pequeños rastreadores hidrófilos en la corriente sanguínea para medir la integridad de la BBB, dada su penetración en extremo
baja al cerebro. Como resultado de esta barrera física, la penetración farmacológica a través de las uniones estrechas endoteliales no produce
concentraciones terapéuticas en el cerebro.
2. Cruce de membranas plasmáticas: las moléculas de fármacos pueden difundir en serie a través de las membranas plasmáticas de las células
endoteliales. Para este proceso, es necesario que el fármaco sea pequeño (<500 a 1200 Da) y lipófilo. Sin embargo, en muchos casos los
compuestos que tienen más propiedades fisioquímicas lipófilas son sustratos de los transportadores de salida glucoproteína P, proteína de
resistencia del cáncer mamario (BCRP) o miembros de la familia de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP, multidrug resistance
protein). Por consiguiente, a pesar de las propiedades fisioquímicas para penetrar la membrana, es posible que los fármacos lipófilos no lleguen al
cerebro porque la barrera activa de transportadores de salida bombea los compuestos de regreso a la corriente sanguínea.
3. Cooptar los transportadores de nutrientes: para fármacos que son grandes o hidrófilos hay que identificar otras vías de entrada. Una estrategia
aprovecha los transportadores de nutrientes expresados en la BBB. Si una molécula de fármaco tiene estructura similar a un nutriente, es posible
que se transporte a través de la BBB usando el transportador endógeno. Por ejemplo, el profármaco levodopa tiene estructura similar a la
fenilalanina, lo que le permite entrar a las células endoteliales del cerebro mediante el transportador de aminoácidos neutrales grandes, después
de lo cual se convierte por mecanismos metabólicos en dopamina (Wade y Katzman, 1975). Por desgracia, las limitaciones estéricas de tales
transportadores de membrana impiden su uso para muchos cargamentos farmacológicos. También es importante señalar que, como las células
endoteliales cerebrales están polarizadas, los transportadores de entrada y salida tienen diferentes abundancias en el lado sanguíneo y el cerebral
de las membranas endoteliales laterales y esta polarización también puede afectar la eficiencia de suministro a través de la BBB.
4. Cooptar los transportadores mediados por receptor: la red de tráfico endosómico de las células endoteliales cerebrales puede ajustarse para el
suministro de fármacos. La endocitosis o pinocitosis inespecífica de fase fluida y la transcitosis subsiguiente son muy limitadas en la BBB en
condiciones saludables, por lo que la captación de fármacos solo a través de esta vía es insuficiente. Sin embargo, el tráfico endosómico en las
células endoteliales cerebrales puede cooptarse mediante constructos cuidadosamente diseñados para suministro de fármacos. Por ejemplo, la
formación de cationes de proteínas puede generar interacciones con la superficie celular endotelial del cerebro y activar el proceso conocido
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BBB y entren
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5. Abertura de la BBB: otra opción para cruzar la BBB es la interrupción química o física de las uniones estrechas, de forma que se incremente la
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suministro de fármacos. La endocitosis o pinocitosis inespecífica de fase fluida y la transcitosis subsiguiente son muy limitadas en la BBB en
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condiciones saludables, por lo que la captación de fármacos solo a través de esta vía es insuficiente. Sin embargo, el tráfico endosómico en las
células endoteliales cerebrales puede cooptarse mediante constructos cuidadosamente diseñados para suministro de fármacos. Por ejemplo, la
formación de cationes de proteínas puede generar interacciones con la superficie celular endotelial del cerebro y activar el proceso conocido
como transcitosis mediada por adsorción. Otra alternativa es actuar en los receptores de la superficie celular endotelial que interactúan con
ligandos endógenos de molécula grande, como la transferrina, para lo que se usan diversas estrategias y permite que moléculas conjugadas del
fármaco crucen la BBB y entren al cerebro.
5. Abertura de la BBB: otra opción para cruzar la BBB es la interrupción química o física de las uniones estrechas, de forma que se incremente la
difusión paracelular a través de espacios entre las células endoteliales. Aunque esto puede aumentar la captación del fármaco en el cerebro, por
su naturaleza es inespecífico, ya que también pueden entrar otros componentes sanguíneos al interrumpir la BBB, lo que podría tener efectos
colaterales nocivos.
Difusión al cerebro
Una vez que un fármaco sale de la célula endotelial cerebral, también encuentra la membrana basal vascular que rodea las células endoteliales,
además de sus pericitos asociados y la limitante glial, una barrera adicional formada por las proteínas de matriz extracelular secretadas por los
podocitos de los astrocitos que envuelven la vasculatura cerebral. Para llegar a los objetivos terapéuticos en las neuronas o la neuroglia, los
compuestos deben difundir a través de la lámina basal y la limitante glial antes de poder difundir por el espacio extracelular del cerebro. Se estima que
el espacio extracelular cerebral tiene poros de un tamaño promedio de 40 a 60 nm (Thorne y Nicholson, 2006), lo que podría limitar el transporte de
anticuerpos y fármacos en nanopartículas.
Consideradas en conjunto, existen varias vías para la entrada de un fármaco al cerebro. El suministro de compuestos de molécula pequeña al SNC
mediante el cruce de las membranas plasmáticas es, por mucho, la estrategia más avanzada en la clínica. Con el desarrollo continuo de medicamentos
proteínicos y génicos (productos biológicos) que son demasiado grandes para su transporte a través de las membranas de las células endoteliales,
también se han realizado grandes esfuerzos recientes en la cooptación de sistemas de transporte mediados por receptor y en el aprovechamiento de
la abertura de la BBB para suministrar productos biológicos. A continuación se describen los principios que regulan el transporte de moléculas
pequeñas hacia el cerebro, seguidos por esfuerzos paralelos para desarrollar modelos de suministro de productos biológicos al cerebro.
MOLÉCULAS PEQUEÑAS
Cuando se administra un fármaco, sin importar que sea por vía oral, intravenosa, subcutánea o intramuscular, primero se distribuye en la corriente
sanguínea y desde ahí a todo el cuerpo. En todos los tejidos y órganos existe además una distribución por los capilares hacia el tejido y hasta las
células. Ya que el cerebro constituye cerca de 2% del peso corporal total, la mayor parte del fármaco administrado se distribuirá en el resto del cuerpo,
aunque pueden alcanzarse concentraciones con relevancia clínica en el cerebro.
Para entrar al cerebro, el fármaco debe cruzar la BBB. Solo las moléculas de fármaco libres pueden cruzarla; las moléculas unidas con proteínas
plasmáticas, no. Una vez dentro del cerebro, únicamente las moléculas libres pueden interactuar con el objetivo farmacológico. Por lo tanto, lo que no
está unido de manera inespecífica con componentes hísticos o con proteínas plasmáticas en la sangre puede ser considerado un reservorio inactivo
en equilibrio rápido con las moléculas no unidas que se desplazan con libertad. Por consiguiente, la medición de la concentración libre es el método
más útil para comprender el transporte de membrana y la acción farmacológica, sin confundir la medición con la unión de componentes plasmáticos o
hísticos.
La distribución farmacológica puede ser analizada como una serie de equilibrios a través de las barreras y entre las fracciones libre y unida del
fármaco. También existe un equilibrio entre los fármacos no ionizados y los ionizados que depende del pKa del fármaco y del pH en el sitio específico.
En la figura 17–3 se muestran los equilibrios relevantes para el transporte del fármaco a través de la BBB.
Figura 17–3
Transporte y equilibrio de fármacos a través de la BBB y en el parénquima cerebral. Los fármacos se distribuyen en el plasma sanguíneo en una
fracción libre y una unida con proteínas plasmáticas. Solo las moléculas libres, no unidas, pueden cruzar la capa de células endoteliales de los
capilares cerebrales y llegar al líquido intersticial (ISF) y de regreso a la sangre. Una vez dentro del parénquima cerebral, el fármaco se equilibra en el
líquido intracelular (ICF) y se une con componentes celulares. C describe la concentración.

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Transporte y equilibrio de fármacos a través de la BBB y en el parénquima cerebral. Los fármacos se distribuyen en el plasma sanguíneo en una
fracción libre y una unida con proteínas plasmáticas. Solo las moléculas libres, no unidas, pueden cruzar la capa de células endoteliales de los
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capilares cerebrales y llegar al líquido intersticial (ISF) y de regreso a la sangre. Una vez dentro del parénquima cerebral, el fármaco se equilibra en el
líquido intracelular (ICF) y se une con componentes celulares. C describe la concentración.
Ritmo y magnitud del transporte a través la BBB
El transporte a través de la BBB puede tener distintos ritmos según las propiedades fisicoquímicas del fármaco en relación con las de la membrana.
Además, puede haber diferentes relaciones entre las concentraciones libres en el líquido intersticial (ISF, interstitial fluid) cerebral y el plasma, debido
a la eficiencia de salida y captación del transportador. Por lo tanto, el ritmo y la magnitud del transporte son dos aspectos importantes del transporte a
través la BBB. Estas son dos propiedades independientes que regulan la farmacodinámica de la acción de compuestos en el cerebro. Para la anestesia
previa a la cirugía se buscan fármacos con transporte rápido. También es ideal que el efecto anestésico desaparezca pronto después del
procedimiento. Para otros fármacos que se toman a diario para enfermedades crónicas, el ritmo no es tan importante como la magnitud (cuánto
fármaco entra al cerebro). En este caso, se desean concentraciones suficientemente altas en el cerebro para obtener una acción con el tiempo. Por
consiguiente, aunque el transporte a través de la BBB pueda ser lento, un compuesto puede entrar en cantidades suficientes para que sea de utilidad;
por eso, la magnitud del transporte es la propiedad más relevante para los fármacos que se administran en forma crónica.
A partir de la figura 17–3 queda claro que si un fármaco tiene una concentración constante en el plasma y su paso a través de la BBB es pasivo (no
influido por transportadores que obstaculicen o favorezcan su captación en el cerebro [eliminación de entrada = eliminación de salida]), las
concentraciones libres serán las mismas en ambos lados de la BBB en el estado de equilibrio. Si los transportadores de la BBB obstaculizan la
captación (eliminación de entrada < eliminación de salida), la concentración en el líquido intersticial cerebral nunca llegará a valores tan altos como
los del plasma. Por el contrario, si los transportadores en la BBB captan el fármaco del plasma (eliminación de entrada > eliminación de salida), la
concentración en el líquido intersticial cerebral aumentará más que la del plasma. Esto se ilustra en la figura 17–4. El índice entre las concentraciones
líquido intersticial cerebral y la plasmática libre se denomina Kp,uu,cerebro (el coeficiente de reparto del fármaco libre a través de la BBB o, expresado de
manera distinta, el índice entre las concentraciones del fármaco libre entre el líquido intersticial cerebral y el plasma) (Gupta et al., 2006; Hammarlund
Udenaes et al., 2008). Según la eficiencia de un transportador de salida para obstaculizar la captación, el índice puede ser poco o mucho menor que la
unidad. El transportador de salida más potente para fármacos de molécula pequeña es la glucoproteína P. Por el contrario, si un fármaco es captado
de manera activa en el cerebro en la BBB, mientras mayor sea la eficiencia de captación del transporte, mayor es la concentración en el ISF cerebral. La
glucosa entra al cerebro mediante el transportador de captación de glucosa GLUT1, pero como la glucosa se consume con rapidez en el cerebro, la
concentración no suele ser más alta que en el plasma. En condiciones normales, los fármacos no se metabolizan en el tejido cerebral. Por tanto, sus
propiedades de transporte influirán de manera más directa en su concentración en el cerebro que en el plasma.
Figura 17–4
Los fármacos se equilibran a través de la BBB de tres formas: dependientes de la actividad de los transportadores, como se describe con Kp,uu,cerebro,
el coeficiente de reparto de las concentraciones farmacológicas a través de la BBB entre el compuesto libre en el líquido intersticial cerebral y libre en
el plasma en el
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CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica y su influencia
concentración libre en el líquido intersticial cerebral (Cu,cerebroen el transporte
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plasma y cuando existen transportadores de captación activa que actúan en el fármaco, la concentración en el líquido intersticial cerebral será mayor a
propiedades de transporte influirán de manera más directa en su concentración en el cerebro que en el plasma.
Figura 17–4 Access Provided by:
Los fármacos se equilibran a través de la BBB de tres formas: dependientes de la actividad de los transportadores, como se describe con Kp,uu,cerebro,
el coeficiente de reparto de las concentraciones farmacológicas a través de la BBB entre el compuesto libre en el líquido intersticial cerebral y libre en
el plasma en el estado de equilibrio. Cuando los transportadores de salida como la glucoproteína P obstaculizan el transporte hacia el cerebro, la
concentración libre en el líquido intersticial cerebral (Cu,cerebro) nunca llegará al mismo valor que hay en el plasma (Cu,plasma) y Kp,uu,cerebro será menor
a la unidad. Cuando el fármaco puede cruzar la BBB de manera libre, las concentraciones libres serán similares en el líquido intersticial cerebral y el
plasma y cuando existen transportadores de captación activa que actúan en el fármaco, la concentración en el líquido intersticial cerebral será mayor a
la plasmática y Kp,uu,cerebro será superior a la unidad.
La Kp,uu,cerebro puede expresarse como un cociente de concentración y como un cociente de las eliminaciones a través de la BBB:
(Ecuación 17–1)
en la que CLin es la eliminación de entrada neta en la BBB desde el plasma al líquido intersticial cerebral y CLout es la eliminación de salida del líquido
intersticial cerebral al plasma (fig. 17–4). La unidad para la eliminación es μl/min/g de cerebro.
En general, muchos más fármacos se expulsan en la BBB de los que son captados en forma activa. Los ejemplos de fármacos en el mercado y sus
valores de Kp,uu,cerebro se muestran en la figura 17–5. Hasta ahora, la medición de Kp,uu,cerebro se realiza solo en estudios preclínicos (Loryan et al.,
2014). Los valores mostrados en la figura 17–5 provienen en mayor medida de estudios en ratas. Los humanos tienen una función menos “eficiente”
de la glucoproteína P en la BBB; por lo tanto, el suministro de fármacos al cerebro puede ser mayor en seres humanos que en los roedores (Syvanen et
al., 2009; Uchida et al., 2020).
Figura 17–5
Ejemplos de cómo diferentes fármacos se dividen a través de la BBB y cómo se distribuyen en el parénquima cerebral, mostrando que las dos
propiedades no tienen relación. Esto se describe mediante el coeficiente de reparto entre el fármaco libre en el líquido intersticial cerebral y el
fármaco libre en plasma Kp,uu,cerebro (azul) y con el parámetro de distribución intracerebral Vu,cerebro (naranja), el volumen de distribución de fármaco
libre en el cerebro, calculado como el índice entre la cantidad total de fármaco por gramo de cerebro dividido entre la concentración libre en el líquido
intersticial cerebral (ml/g) (describen tanto la unión como la distribución intracelular).

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propiedades no tienen relación. Esto se describe mediante el coeficiente de reparto entre el fármaco libre en el líquido intersticial cerebral y el
fármaco libre en plasma Kp,uu,cerebro (azul) y con el parámetro de distribución intracerebral Vu,cerebro (naranja), el volumen de distribución de fármaco
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libre en el cerebro, calculado como el índice entre la cantidad total de fármaco por gramo de cerebro dividido entre la concentración libre en el líquido
intersticial cerebral (ml/g) (describen tanto la unión como la distribución intracelular).
Los valores de Kp,uu,cerebro de los fármacos aportan información importante para conocer su acción en el SNC. Respecto a los objetivos terapéuticos en
el SNC, los desarrolladores de fármacos deben pugnar por valores más altos de Kp,uu,cerebro. A fin de reducir los efectos colaterales en el SNC, deben
ser bajos. Al mismo tiempo, es preciso considerar la potencia del compuesto.
Los valores de Kp,uu,cerebro pueden variar de manera drástica en una misma clase farmacológica y pueden determinar sus acciones terapéuticas. Los
opioides son un buen ejemplo: la loperamida es un potente sustrato de la glucoproteína P que se expulsa de manera muy eficiente. Su valor de
Kp,uu,cerebro es menor de 0.01, lo que indica que menos de 1% se equilibra a través de la BBB. En otras palabras, la BBB mantiene más de 99% fuera del
cerebro. Por otra parte, la morfina se expulsa solo un poco del cerebro (Kp,uu,cerebro = 0.3) y la oxicodona es captada en forma activa en la BBB
(Kp,uu,cerebro = 3), por lo que alcanza una concentración tres veces mayor en el cerebro que en el plasma. Por lo tanto, las acciones de la BBB
determinan el uso clínico de estos opioides: la loperamida puede usarse para la diarrea sin efectos en el SNC, mientras la morfina y la oxicodona son
analgésicos de acción central. La oxicodona también experimenta una captación mucho más rápida al cerebro que la morfina (Bostrom et al., 2006,
2008). Aunque la morfina y la oxicodona tienen una diferencia de 10 veces en la magnitud de su transporte en la BBB, ambas actúan en el SNC, ya que
también contribuyen otros factores farmacocinéticos, incluida la dosis que se usa para obtener un efecto clínico relevante.
Otra clase de fármacos con diferencias en su suministro al cerebro es la de los antihistamínicos. Los de generación reciente, como la cetirizina o la
loratadina, se expulsan de manera significativa, por lo que tienen muchos menos efectos colaterales centrales, como la sedación. Por otra parte, la
difenhidramina es captada de manera activa en la BBB, con un valor de Kp,uu,cerebro de 5 (concentraciones cinco veces más altas en el líquido
intersticial cerebral que la fracción libre en sangre), lo que explica por qué causa mucha mayor sedación. En realidad, la difenhidramina tiene la
captación cerebral más activa de todos los fármacos medidos hasta ahora.
Distribución intracerebral
Después de cruzar la BBB, el fármaco entra al parénquima cerebral y se distribuye en el ISF y las células (fig. 17–6). La concentración en el líquido
intersticial cerebral es la fuerza impulsora para su distribución adicional. La distribución puede incluir difusión pasiva y unión, así como la captación
activa hacia el interior de las células o la expulsión de estas. La distribución intracerebral puede describirse como el cociente entre la cantidad total de
fármaco en el parénquima cerebral y la concentración de fármaco libre en el ISF cerebral, también llamado Vu,cerebro (el volumen de distribución libre
[unbound] en el cerebro, expresado en mL/g de cerebro). Un gramo de cerebro equivale de manera aproximada a un mililitro; este puede
considerarse un cociente en que el volumen de distribución libre en el cerebro Vu,cerebro (mL/g de cerebro) se describe como:
(Ecuación 17–2)
Figura 17–6
Representación
Udenaes; Eric V.esquemática
Shusta del equilibrio del fármaco a través del cerebro y las barreras celulares (CB) y sus parámetros representativos. Hay que
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• Notice diferente de fármacos alcalinos y ácidos; los alcalinos
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tienden a acumularse en los lisosomas ácidos. ICF, líquido intracelular.
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(Ecuación 17–2)
Figura 17–6
Representación esquemática del equilibrio del fármaco a través del cerebro y las barreras celulares (CB) y sus parámetros representativos. Hay que
notar la diferencia de pH entre los diferentes compartimientos, lo que influye en la distribución diferente de fármacos alcalinos y ácidos; los alcalinos
tienden a acumularse en los lisosomas ácidos. ICF, líquido intracelular.
La Atot,cerebro es la cantidad total de fármaco en el cerebro por gramo de cerebro. Ya que también existe sangre en los capilares cerebrales, es
necesario restar esta cantidad del total en el cerebro para obtener un valor correcto. Por lo tanto, el Vsangre en el cerebro es el volumen fisiológico de
sangre en el cerebro y Ctot,sangre es la concentración total de fármaco en la sangre presente en el cerebro. El volumen sanguíneo en el cerebro es de 3%
o menos, según la técnica de muestreo. La Cu,ISF cerebral es la concentración de fármaco libre en el líquido intersticial cerebral.
Los valores encontrados hasta ahora de Vu,cerebro varían de 0.6 ml/g de cerebro para el moxalactam hasta 3 300 mL/g de cerebro para la tioridazina
(fig. 17–5). Mientras mayor sea el valor, mayor proporción del fármaco está unido o distribuido en células respecto al que existe en el ISF cerebral.
Algunos fármacos, casi siempre los más lipófilos, tienen distribución y unión extensas en componentes del tejido cerebral, ya que el parénquima
cerebral también tiene naturaleza lipófila. Por lo tanto, el transporte en la BBB y la unión cerebral de un fármaco son dos parámetros independientes.
Un compuesto puede tener un transporte muy bajo en la BBB, pero una distribución y unión en el parénquima cerebral muy extensas (fig. 17–5).
También es posible lo contrario (un fármaco puede tener un transporte alto en la BBB, pero sin unión extensa en el cerebro). Por ejemplo, el
antiarrítmico verapamilo tiene un Kp,uu,cerebro de 0.05 y un Vu,cerebro de 54 mL/g de cerebro, el antiviral nelfinavir tiene un Kp,uu,cerebro de 0.02 y
Vu,cerebro de 860 mL/g de cerebro, mientras el diazepam tiene un Kp,uu,cerebro de la unidad, así que se transporta de manera pasiva y un Vu,cerebro de 20
mL/g de cerebro (20 veces más unido y/o distribuido que libre en el cerebro). Los fármacos que no entran a las células en cantidad significativa tienen
valores de Vu,cerebro inferiores a la unidad. Esto ocurre con el metotrexato debido a su alto carácter hidrófilo.
Por consiguiente, cuando solo se miden las concentraciones cerebrales totales, podría elegirse un prospecto incorrecto para desarrollo adicional, ya
que tiene concentraciones cerebrales totales altas, pero concentraciones libres mucho menores. Así, si la concentración alta se debe a una unión
elevada, la parte activa (la libre) es mucho menor. En las últimas décadas, esto ha derivado en la selección de numerosos prospectos infructuosos de
fármacos.
Distribución intracelular
Los fármacos son captados en las células debido a la partición por pH y por la captación o salida activa de las células parenquimatosas cerebrales (fig.
17–6). En este
CAPÍTULO contexto,
17: La barrera las hematoencefálica
células de diferentes tipos
y su son promediadas
influencia en unade
en el transporte célula “típica”,
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Hammarlund 28
supuesto, la distribución
Udenaes; Eric V. Shusta en estos diferentes tipos celulares puede diferir, lo que puede estudiarse en cultivos celulares. El propósito es obtener una
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distribuirse.
elevada, la parte activa (la libre) es mucho menor. En las últimas décadas, esto ha derivado en la selección de numerosos prospectos infructuosos de
fármacos.
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Distribución intracelular
Los fármacos son captados en las células debido a la partición por pH y por la captación o salida activa de las células parenquimatosas cerebrales (fig.
17–6). En este contexto, las células de diferentes tipos son promediadas en una célula “típica”, al margen de que sean células neuronales o gliales. Por
supuesto, la distribución en estos diferentes tipos celulares puede diferir, lo que puede estudiarse en cultivos celulares. El propósito es obtener una
descripción general sobre la forma en que los fármacos suelen distribuirse.
Debido al pH intracelular más bajo, en especial en lisosomas y otros organelos ácidos, los fármacos alcalinos tienden a acumularse en las células
parenquimatosas del cerebro, pero no los ácidos. Por lo tanto, los fármacos alcalinos tienden a tener más efectos colaterales por su acumulación en
los lisosomas, conocida como lisosomotropismo.
El cociente de fármaco libre entre los líquidos intracelular e intersticial se denomina Kp,uu,celular (ecuación 17–3). En cuanto a la BBB, un cociente
cercano a la unidad indica un transporte pasivo, valores inferiores a la unidad indican escasa captación celular y valores mayores a la unidad indican
acumulación en la célula parenquimatosa cerebral.
(Ecuación 17–3)
en la que Cu,celular es el promedio de concentración libre en las células y Cu,ISF cerebral es la concentración en el líquido intersticial cerebral.
El equilibrio del fármaco entre el líquido intersticial cerebral y el compartimiento intracelular cerebral promedio, Kp,uu,celular, es una propiedad
separada de la unión y distribución generales en el parénquima cerebral (Vu,cerebro) (fig. 17–7). La unión está más regulada por la lipofilia, mientras
que la distribución celular, como se describió con Kp,uu,celular, está regulada por otros procesos que incluyen el reparto por pH. Por ejemplo, en
comparación con el metotrexato, que tiene un Kp,uu,celular de 0.6, el antidepresivo amitriptilina, con Kp,uu,celular de 2.9, se acumula dentro de las células
en cantidades mucho mayores (fig. 17–7). La gabapentina es un caso especial: no se une con componentes celulares, como demuestra su Vu,cerebro
cercano a la unidad, pero tiene un valor de Kp,uu,celular de 5. La explicación probable es la presencia de un mecanismo de captación activa para la
gabapentina en la barrera celular.
Figura 17–7
Ejemplos de cómo se distribuyen y unen en promedio los fármacos en el parénquima cerebral (Vu,cerebro) y su reparto celular (Kp,uu,celular), que no
muestra relación entre los dos. Esto indica que son propiedades independientes; algunos fármacos se acumulan dentro de las células (Kp,uu,celular > 1)
y otros no (Kp,uu,celular = 1 o < 1).
El que las concentraciones de un fármaco en un compartimiento cerebral determinado sean relevantes para sus efectos depende de la potencia del
compuesto, junto con el sitio donde se localiza el objetivo farmacológico, ya sea hacia el líquido intersticial cerebral, el citosol o en el núcleo (fig. 17–6).
Lo mismo aplica
CAPÍTULO para
17: La los efectos
barrera colaterales, como
hematoencefálica se mencionó
y su influencia en antes respectodealfármacos
el transporte lisosomotropismo. Page 15 / 28
al cerebro, Richard Daneman; Margareta Hammarlund
Concentraciones
©2023 McGraw Hill. Allfarmacológicas en el of
Rights Reserved. Terms LCRUsey• el ISF cerebral
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El que las concentraciones de un fármaco en un compartimiento cerebral determinado sean relevantes para sus efectos depende de la potencia del
compuesto, junto con el sitio donde se localiza el objetivo farmacológico, ya sea hacia el líquido intersticial cerebral, el citosol o en el núcleo (fig. 17–6).
Lo mismo aplica para los efectos colaterales, como se mencionó antes respecto al lisosomotropismo.
Concentraciones farmacológicas en el LCR y el ISF cerebral
El líquido cefalorraquídeo se usa como sitio sustituto para medir las concentraciones cerebrales de fármaco libre en los humanos, ya que no hay otra
forma de medir en forma directa la concentración de un compuesto libre en el cerebro. La punción lumbar se usa para recolectar LCR. El LCR tiene muy
poca proteína en los individuos sanos, lo que significa que la mayor parte de la concentración de un fármaco en el LCR se encuentra libre. Sin
embargo, en caso de enfermedad la concentración de proteína en el LCR puede elevarse. Para comprender la relación entre las concentraciones del
fármaco en el LCR frente a las del ISF cerebral debe hacerse una comparación anatómica y fisiológica de la producción del LCR frente a la del líquido
intersticial cerebral y considerar la relación con las concentraciones plasmáticas de los fármacos. Como se explicó antes, el LCR se produce sobre todo
en la BCSFB, en el plexo coroideo (fig. 17–1), mientras el origen principal del líquido intersticial cerebral es la BBB. La expresión de transportadores y,
por tanto, el transporte activo en la BBB son un poco distintos a los de la BCSFB. Por consiguiente, las concentraciones farmacológicas en el LCR
pueden diferir de las del ISF cerebral. Por ejemplo, el transportador MRP2 está presente en la BCSFB, pero no en la BBB (Gazzin et al., 2008). No
obstante, los pocos estudios que se han realizado in vivo indican que las concentraciones en LCR son una estimación razonable de las
concentraciones en ISF para la mayor parte de los fármacos (Friden et al., 2009).
Interacciones farmacológicas en la BBB
Pueden anticiparse interacciones entre fármacos, ya que la actividad de transportadores es alta en la BBB. Podría visualizarse que dos compuestos
que son sustratos de la glucoproteína P podrían competir entre sí, lo que generaría concentraciones cerebrales más altas de ambos. Sin embargo,
hasta ahora no se ha reportado esta interacción. Una explicación probable es que las concentraciones plasmáticas que la BBB “percibe” son bastante
bajas en relación con la capacidad de los transportadores para gestionar el transporte de fármacos (el transporte no está saturado). Esto contrasta
con el hígado y el tubo digestivo, donde a menudo existen concentraciones farmacológicas mucho más altas que saturan los sistemas de transporte
(los caps. 2 y 5 presentan los detalles). En este aspecto, los estudios celulares in vitro que usan concentraciones mucho más altas que las obtenidas in
vivo podrían sugerir posibles interacciones entre fármacos que no se observan in vivo.
Métodos para estudiar el transporte en la BBB
Para medir el transporte de fármacos en la BBB, el estándar de referencia es la microdiálisis, en la que se coloca un catéter de microdiálisis en una
región específica del cerebro y las concentraciones en ese sitio se comparan con las concentraciones libres en plasma (Chaurasia et al., 2007). Por
desgracia, este método no puede usarse para muchos fármacos que se unen con avidez al material plástico del catéter. Para esos compuestos resulta
útil una combinación de varios métodos llamada “estrategia de mapeo combinatorio” (Loryan et al., 2014). En este caso, las concentraciones totales
cerebral y plasmática se miden en estado de equilibrio, se combinan con la unión con proteína plasmática y la unión con el tejido cerebral y con
técnicas de corte cerebral y homogeneizado cerebral. Estas tres mediciones juntas producen el Kp,uu,cerebro:
(Ecuación 17–4)
Ctot,cerebro y Ctot,plasma son las concentraciones totales correspondientes en el estado de equilibrio y fu,plasma es la fracción libre del fármaco en
plasma, medida mediante diálisis de equilibrio del plasma frente a un amortiguador con pH de 7.4. El valor de Vu,cerebro se mide con la técnica de corte
cerebral (Loryan et al., 2013), una alternativa que sustituye al método de homogeneizado cerebral, en la que fu,cerebro (fracción libre del fármaco en
homogeneizado del cerebro) ≈ 1/Vu,cerebro. Sin embargo, el homogeneizado cerebral carece de partición por pH y transporte activo en la membrana
debido a la homogenización de las células del tejido, lo que reduce la calidad de la medición.
Para medir la distribución intracerebral pueden combinarse los métodos de corte y homogeneizado cerebral, con lo que se obtiene el Kp,uu,celular
(ecuación 17–5). Si se conoce el pKa de un fármaco, también es posible calcular el reparto entre los compartimientos lisosómico e intracelular, con lo
que se obtiene Kp,uu,liso (fig. 17–6).

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(Ecuación 17–5)
debido a la homogenización de las células del tejido, lo que reduce la calidad de la medición.
Para medir la distribución intracerebral pueden combinarse los métodos de corte y homogeneizado cerebral, con lo que se obtiene el Kp,uu,celular
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(ecuación 17–5). Si se conoce el pKa de un fármaco, también es posible calcular el reparto entre los compartimientos lisosómico e intracelular, con lo
que se obtiene Kp,uu,liso (fig. 17–6).
(Ecuación 17–5)
La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) es un método no invasivo que permite medir las concentraciones
cerebrales en los seres humanos. Sin embargo, mide la radiactividad total y, por tanto, el fármaco unido y libre, además de sus metabolitos. La
investigación en curso intenta traducir las mediciones de la PET en concentraciones de fármaco libre, que aportarían mucha más información sobre la
forma en que los seres humanos responden a los fármacos en la BBB (Gustafsson et al., 2019).
PRODUCTOS BIOLÓGICOS
Las propiedades de la BBB de uniones estrechas y pinocitosis limitada restringen en gran medida la captación de productos biológicos de molécula
grande en el cerebro. Por ejemplo, solo de 0.03% a 0.1% de los anticuerpos monoclonales administrados por vía intravenosa llega al cerebro (Jones y
Shusta, 2009), por lo que rara vez pueden alcanzarse concentraciones terapéuticas, incluso con regímenes de dosis altas (p. ej., 20 a 50 mg/kg). De ahí
que los productos biológicos como las proteínas, DNA y nanopartículas deben administrarse por vías alternativas para que ingresen al cerebro. Tales
vías incluyen la acción en la red de tráfico endosómico de las células endoteliales cerebrales mediante transcitosis por adsorción o mediada por
receptor, en la que un cargamento farmacológico bien dirigido puede interactuar con un receptor celular endotelial y cruzar así la BBB para ingresar al
cerebro. Para los procesos mediados por adsorción o por receptor, los pasos para cruzar la BBB incluyen 1) unión con la superficie de la célula
endotelial mediante interacciones de carga inespecíficas (adsorción) o la interacción con un receptor específico en la BBB (mediada por receptor); 2)
inducir la formación y endocitosis de vesículas; 3) tráfico a través de la célula endothelial; 4) exocytosis, y 5) liberación terapéutica en la membrana
basolateral (fig. 17–8). Una alternativa es la interrupción de la BBB por medios patológicos, químicos o físicos que se aprovecha para introducir al
cerebro productos biológicos transportados en la sangre.
Figura 17–8
Representación esquemática del mecanismo RMT en la BBB. Un ligando natural o anticuerpo dirigido a un receptor RMT transita a través de la red de
transporte vesicular de las células endoteliales del cerebro. La transcitosis a través de la BBB y en el cerebro constituiría el paso de una molécula por
los pasos 1 a 5.
Cuantificación de la captación cerebral de productos biológicos
El indicador fundamental para comprender la posible eficacia terapéutica es la concentración del producto que puede alcanzarse en el tejido cerebral.
Los análisis iniciales de la tasa farmacocinética permiten la comparación de las estrategias de suministro biológico, ya que se relacionan con la
permeabilidad de la BBB, propiedad que al final determina la concentración de un fármaco en el cerebro. Como ocurre con los productos biológicos,
para los cuales la permeabilidad de la BBB es baja respecto al flujo sanguíneo (Bickel, 2005), la farmacocinética de tasa inicial indica que la captación
cerebral (%ID/g) está en función del producto de superficie (PS) de permeabilidad de la BBB y el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC):

(Ecuación 17–6)
en la que %ID/g
Udenaes; Eric V.esShusta
el porcentaje de la dosis inyectada que llega al cerebro por gramo de cerebro, PS es el producto de la superficie de permeabilidad
de la BBB
©2023 (μL/ min•g)
McGraw y AUC
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curva de
of concentración plasmática
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Los análisis iniciales de la tasa farmacocinética permiten la comparación de las estrategias de suministro biológico, ya que se relacionan con la
permeabilidad de la BBB, propiedad que al final determina la concentración de un fármaco en el cerebro. Como ocurre con los productos biológicos,
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para los cuales la permeabilidad de la BBB es baja respecto al flujo sanguíneo (Bickel, 2005), la farmacocinética de tasa inicial indica que la captación
cerebral (%ID/g) está en función del producto de superficie (PS) de permeabilidad de la BBB y el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC):
(Ecuación 17–6)
en la que %ID/g es el porcentaje de la dosis inyectada que llega al cerebro por gramo de cerebro, PS es el producto de la superficie de permeabilidad
de la BBB (μL/ min•g) y AUC es el área bajo la curva de concentración plasmática (%ID•min/μL).
Como se observa en la ecuación 17–6, la captación cerebral será directamente proporcional a la permeabilidad de la BBB al producto biológico a través
del producto PS. Por tanto, el producto PS resulta ilustrativo para comparar diversas estrategias para cruzar la BBB. El producto PS es un parámetro
concentrado que describe el proceso completo del transporte en la BBB desde la unión con la célula endotelial cerebral hasta la liberación en el
cerebro (pasos 1–5 en la fig. 17–8). Es importante señalar que los productos PS para diferentes estrategias y sistemas de transporte enfocados no son
equivalentes debido a las diferencias en la densidad del receptor y el porcentaje de receptores interiorizados que experimentan transporte
transendotelial en lugar de reciclarse o dirigirse al lisosoma (fig. 17–8). Además, la captación cerebral depende de la dosis y las propiedades de
eliminación sistémica de la molécula, cuantificada como área bajo la curva de concentración (AUC, area under the curve) cerebral. Un hecho
importante es que el AUC puede modificarse por la especificidad cerebral de la estrategia de dirección del producto biológico. Un sistema ideal para
suministro del producto biológico combinaría un transporte alto a través de la BBB que se aproxime o supere la del ligando natural (cuadro 17–1) con
alta especificidad cerebral y eliminación reducida (aumento del AUC). Por tanto, en las secciones siguientes, el producto PS y el AUC se usan como
medios para comparar las distintas estrategias para el suministro de productos biológicos al cerebro.
CUADRO 17–1
TRANSPORTE DE ANTICUERPOS Y LIGANDOS NATURALES EN LA BBB
PRODUCTO DE PS [ml/gs × 106 ] (% ID/ cerebro) TRANSPORTADOR (MECANISMO) ANIMAL REFERENCIA
IgG humana 0.062 Rata [1]

(ND)
Albúminaa 0.097 {0.062}b Rata [1]
(ND)
Tfa 2.432 {0.062}b TfR Rata [1]

(ND) (RMT)
Insulinaa 18.50 {0.062}b IR Rata [1]

(ND) (RMT)
IgG con carga catiónica 9.5 NS Rata [2]

(ND) (AMT)
MAb D146 carga catiónica ND NS Ratón [3]

(0.07) {0} (AMT)
MAb OX26 27 TfR de rata Rata [4], [5]
(0.44) {0}c (RMT)
MAb OX26 0.77 TfR de rata Ratón [6]
(0.03)c (RMT)
Mab 20 TfR de ratón Ratón [6]

RI7–127 (0.8)c (RMT)
MAb 8D3 25 TfR de ratón Ratón [6]

(1.5)c
CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica (RMT) al cerebro, Richard Daneman; Margareta Hammarlund
y su influencia en el transporte de fármacos Page 18 / 28
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128.1 Hill. All Rights Reserved.
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humano (RMT) Mono [7]
(0.3) {0.06}
alta especificidad cerebral y eliminación reducida (aumento del AUC). Por tanto, en las secciones siguientes, el producto PS y el AUC se usan como
medios para comparar las distintas estrategias para el suministro de productos biológicos al cerebro. Universidad del Valle de México UVM
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CUADRO 17–1
TRANSPORTE DE ANTICUERPOS Y LIGANDOS NATURALES EN LA BBB
PRODUCTO DE PS [ml/gs × 106 ] (% ID/ cerebro) TRANSPORTADOR (MECANISMO) ANIMAL REFERENCIA
IgG humana 0.062 Rata [1]

(ND)
Albúminaa 0.097 {0.062}b Rata [1]
(ND)
Tfa 2.432 {0.062}b TfR Rata [1]

(ND) (RMT)
Insulinaa 18.50 {0.062}b IR Rata [1]

(ND) (RMT)
IgG con carga catiónica 9.5 NS Rata [2]

(ND) (AMT)
MAb D146 carga catiónica ND NS Ratón [3]

(0.07) {0} (AMT)
MAb OX26 27 TfR de rata Rata [4], [5]
(0.44) {0}c (RMT)
MAb OX26 0.77 TfR de rata Ratón [6]
(0.03)c (RMT)
Mab 20 TfR de ratón Ratón [6]

RI7–127 (0.8)c (RMT)
MAb 8D3 25 TfR de ratón Ratón [6]

(1.5)c (RMT)
MAb 128.1 ND TfR humano (RMT) Mono [7]

(0.3) {0.06}
MAb Z35.2 ND TfR humano (RMT) Mono [7]

(0.2) {0.03}
MAb 83–14 88–90 HIR Mono [8, 9]

(2.5–3.8) {0.06} (RMT)
MAb 83–14 quimérico 28 HIR Mono [9]

(2) (RMT)
MAb humanizado 83–14 ND HIR Mono [10]

(1) (RMT)
MAb, anticuerpo monoclonal; ND, no determinado o no disponible en la referencia; NS, inespecífico; Tf, transferrina; TfR, receptor de transferrina; HIR, receptor de
insulina humano;
Downloaded RMT, transcitosis
2023116 7:27 P Yourmediada
IP ispor receptor; AMT, transcitosis mediada por adsorción.
187.251.156.68
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a Producto PS promedio de varias regiones cerebrales, determinado en el artículo referenciado.
b Los números {} son valores de los anticuerpos de control del isotipo y son indicadores de la permeabilidad general del anticuerpo.
MAb humanizado 83–14 ND HIR Mono [10]
(1) (RMT)
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MAb, anticuerpo monoclonal; ND, no determinado o no disponible en la referencia; NS, inespecífico; Tf, transferrina; TfR, receptor de transferrina; HIR, receptor de
insulina humano; RMT, transcitosis mediada por receptor; AMT, transcitosis mediada por adsorción.
a Producto PS promedio de varias regiones cerebrales, determinado en el artículo referenciado.
b Los números {} son valores de los anticuerpos de control del isotipo y son indicadores de la permeabilidad general del anticuerpo.
cLos valores se calcularon a partir de la %ID/g, asumiendo una masa representativa de cerebro animal (100 g para el mono, 1 g para la rata y 0.5 g para el ratón).
Fuente: reproducido con autorización de Jones AR, Shusta EV. Antibodies and the bloodbrain barrier. In: An Z, ed. Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench
to Clinic. John Wiley & Sons, New York, 2009. Copyright © 2009 by John Wiley & Sons, Inc. All rights reserved.
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3. Pardridge WM, et al. Enhanced cellular uptake and in vivo biodistribution of a monoclonal antibody following cationization. J Pharm Sci, 1995, 84:943–948.
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6. Lee HJ, et al. Targeting rat antimouse transferrin receptor monoclonal antibodies through bloodbrain barrier in mouse. J Pharmacol Exp Ther, 2000, 292:1048–
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10. Boado RJ, et al. Humanization of antihuman insulin receptor antibody for drug targeting across the human bloodbrain barrier. Biotechnol Bioeng, 2007,
96:381–391.
Confirmación de la exposición cerebral a productos biológicos
Aunque las estrategias cinéticas son mediciones exactas del suministro cerebral, se basan en análisis de captación cerebral total que incluyen tanto la
vasculatura como componentes cerebrales. De ahí que cualquier producto biológico unido con las células endoteliales cerebrales o interiorizado en
ellas (p. ej., fig. 17–8), pero aún no transportado del todo al cerebro, se incluirá en estas mediciones. Es importante indicar que cuando se usan
estrategias basadas en la transcitosis, la fracción del agente terapéutico suministrado que puede estar “atrapada” en la vasculatura y no disponible
para la exposición cerebral puede ser sustancial. Se han puesto en práctica varios métodos de medición para evitar esta dificultad.
Se desarrolló un método conocido como agotamiento capilar para separar el componente vascular del componente parenquimatoso. Como la BBB
está rodeada por una membrana basal robusta, es posible separar la microvasculatura del cerebro usando técnicas de homogeneización mecánica y
centrifugación por densidad. De esta manera el anticuerpo que permanece relacionado con la vasculatura puede distinguirse del que se trasladó por
completo a la fracción parenquimatosa. Sin embargo, las técnicas de homogeneización pueden generar una fracción grande de anticuerpos de
control negativos que parecen acumularse en la fracción parenquimatosa. Para evitar este problema pueden realizarse mediciones del curso temporal
de la captación parenquimatosa (Pardridge et al., 1991).
Se han usado técnicas inmunocitoquímicas para demostrar en forma cualitativa la captación parenquimatosa de productos biológicos en el cerebro
con una resolución microscópica. Sin embargo, cuando un producto biológico sale de las vesículas concentradas de tráfico en las células endoteliales
y entra al cerebro experimenta una dilución de casi 1 000 veces. Por lo tanto, a menos que el producto biológico también se dirija después a un
receptor en células cerebrales que le permita concentrarse de nuevo, a menudo escapa a la detección. Las técnicas autorradiográficas pueden ser más
sensibles
CAPÍTULO y permitir los análisis
17: La barrera de captación semicuantitativos,
hematoencefálica y su influencia enpero con una resolución
el transporte mucho
de fármacos menor,Richard
al cerebro, lo que dificulta
Daneman; la distinción
Margaretaentre las 20 / 28
Page
Hammarlund
contribuciones
Udenaes; vascular
Eric V. Shustay parenquimatosa. La estrategia final para medir la cantidad de producto biológico que llega por transcitosis al cerebro es
©2023 McGraw
vigilar su Hill. AllenRights
acumulación el LCRReserved.
(Haqqani etTerms of Use
al., 2013). • Privacy
Aunque Policy •del
el muestreo Notice • Accessibility
LCR se ha usado desde hace mucho tiempo como medición sustituta de
la captación cerebral, hay que distinguir las vías de entrada por la BBB y por el plexo coroideo para no sobreestimar la cantidad de producto biológico
de la captación parenquimatosa (Pardridge et al., 1991).
Se han usado técnicas inmunocitoquímicas para demostrar en forma cualitativa la captación parenquimatosa de productos
Access biológicos en el cerebro
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con una resolución microscópica. Sin embargo, cuando un producto biológico sale de las vesículas concentradas de tráfico en las células endoteliales
y entra al cerebro experimenta una dilución de casi 1 000 veces. Por lo tanto, a menos que el producto biológico también se dirija después a un
receptor en células cerebrales que le permita concentrarse de nuevo, a menudo escapa a la detección. Las técnicas autorradiográficas pueden ser más
sensibles y permitir los análisis de captación semicuantitativos, pero con una resolución mucho menor, lo que dificulta la distinción entre las
contribuciones vascular y parenquimatosa. La estrategia final para medir la cantidad de producto biológico que llega por transcitosis al cerebro es
vigilar su acumulación en el LCR (Haqqani et al., 2013). Aunque el muestreo del LCR se ha usado desde hace mucho tiempo como medición sustituta de
la captación cerebral, hay que distinguir las vías de entrada por la BBB y por el plexo coroideo para no sobreestimar la cantidad de producto biológico
que cruza la BBB y permite la exposición cerebral.
Los investigadores también han desarrollado estrategias farmacodinámicas para cuantificar la captación cerebral de productos biológicos que
dependen del resultado funcional del producto. Por ejemplo, se han conectado anticuerpos putativos que se captan por transcitosis con un
cargamento farmacológico que permite hacer lecturas fenotípicas directas en modelos en animales. Un modelo usado con frecuencia implica la
conjugación de un anticuerpo que cruza la BBB con un tratamiento antiamiloide; el descenso en la carga de amiloide en un ratón transgénico se usó
como medición sustituta del cruce completo de la BBB del compuesto terapéutico en concentraciones que tuvieran relevancia farmacológica. Otra
estrategia se basa en el suministro del neuropéptido neurotensina. La neurotensina causa hipotermia transitoria, cambios locomotores y cambios en
la respuesta al dolor si se administra en forma directa al SNC, mientras la neurotensina en sangre no puede cruzar la BBB para inducir estos efectos.
Sin embargo, si la neurotensina se conjuga con un dominio que cruce la BBB, puede acumularse en el SNC e inducir respuestas farmacodinámicas, lo
que de nuevo demuestra la transcitosis completa del producto biológico en dosis con relevancia farmacológica (Demeule et al., 2014).
Estrategias mediadas por adsorción
Una estrategia para el suministro de productos biológicos es modificar las moléculas mismas, de manera que tengan acceso a la red de transporte
mediada por adsorción de las células endoteliales cerebrales. La cationización de un producto biológico puede permitir su interacción con fracciones
con carga negativa en la superficie endotelial, como las proteínas sialiladas y los proteoglucanos de sulfato de heparán. Esta relación puede inducir la
invaginación de la membrana y la entrada en el sistema de tráfico endosómico de las células endoteliales del cerebro. De esta manera, los productos
biológicos pueden transportarse al interior y a través de las células endoteliales cerebrales, lo que aumenta su captación en el cerebro. A menudo, la
cationización se logra modificando residuos carboxilo en la superficie de la proteína; por ejemplo, mediante la conjugación de putrescina o espermina
(Poduslo y Curran, 1996). Para calificar la eficiencia de varias estrategias de cruce de la BBB para productos biológicos, puede compararse el producto
PS resultante. Por ejemplo, los anticuerpos con carga catiónica tuvieron de cuatro a 100 veces más productos PS que los anticuerpos del grupo testigo
(cuadro 17–1). Aunque la cationización puede aumentar la captación cerebral, también aumenta las interacciones con los lechos vasculares y las
células de todo el cuerpo, lo que da lugar a la acumulación del fármaco fuera de su objetivo. Además, la amplia captación orgánica también puede
reducir el AUC de los productos biológicos circulantes, lo que limita la captación cerebral (%ID/g), a pesar de mejores atributos de PS.
Estrategias mediadas por receptor
Ya que las estrategias de adsorción son inespecíficas por naturaleza, se han desarrollado estrategias alternativas que se enfocan en receptores para
transcitosis mediada por receptor (RMT, receptormediated transcitosis) específicos para el objetivo en la BBB. Las células endoteliales cerebrales
expresan varios receptores de RMT que introducen cargamentos de molécula grande al cerebro; incluyen el receptor para transferrina, receptor para
insulina y receptores de la familia de la lipoproteína de baja densidad. Desde el punto de vista conceptual, los sistemas RMT pueden cooptarse para
que introduzcan fármacos al cerebro usando un ligando específico natural o artificial conjugado con el fármaco en cuestión. El conjugado fármaco
ligando puede unirse con receptores RMT en el lado sanguíneo de las células endoteliales cerebrales y activar la endocitosis y el tráfico y un
subconjunto del material trasladado puede experimentar transcitosis completa. De esta forma, el cargamento farmacológico conjugado puede
trasladarse a través de la BBB y al interior del cerebro (fig. 17–8). Las propiedades de transporte de los ligandos dirigidos pueden mejorarse aún más
mediante la modulación de la afinidad de unión del ligando dirigido y el número de sitio de unión por ligando (valencia). Varias estrategias basadas en
RMT pasaron en fecha reciente a su fase clínica, pero aún no llegan al punto para la aprobación de la FDA, como se describe más adelante.
Receptor para transferrina
El receptor de transferrina (TfR, transferrin receptor) fue el primer sistema RMT explorado para el suministro de productos biológicos a través de la
BBB (Pardridge et al., 1991) y todavía es el sistema usado con mayor frecuencia. El TfR es muy abundante en la vasculatura cerebral. Se encarga de
transportar hierro al cerebro mediando el tráfico de la proteína para unión con hierro transferrina (Tf). El TfR se ha dirigido mediante la conjugación
del cargamento terapéutico con la Tf misma. Por ejemplo, la Tf se ha conjugado con anticuerpos monoclonales y varias formas de nanopartículas,
incluidas nanopartículas de albúmina pegilada y liposomas pegilados, con la capacidad de aumentar varias veces la captación cerebral. Estrategias
alternativas
Downloadedhan usado péptidos
2023116 7:27 P que
Yoursimulan hierro y se unen con la Tf, que se traslada a través de la BBB con su cargamento conjugado. La dirección
IP is 187.251.156.68
de receptores
CAPÍTULO RMT
17: La con el conjugado
barrera de ligandoy naturalfármaco
hematoencefálica su influencia en tiene una desventaja
el transporte sustancial,
de fármacos porque
al cerebro, para alcanzar
Richard el transporte
Daneman; Margaretadel conjugado
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Hammarlund
Udenaes; Eric deseado
farmacológico V. Shusta es necesario que compita con éxito con los ligandos naturales endógenos. Por ejemplo, la Tf endógena se encuentra en altas
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concentraciones en laAll Rights Reserved.
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sanguínea; por of Use
tanto, • Privacy
cualquier Policy •Tffármaco
conjugado Notice • Accessibility
deberá competir con esta reserva de Tf por la unión y el
transporte por RMT, por lo que se requieren dosis altas. Por esta razón, los equipos de investigación han estado desarrollando anticuerpos capaces
El receptor de transferrina (TfR, transferrin receptor) fue el primer sistema RMT explorado para el suministro de productos biológicos a través de la
Universidad
BBB (Pardridge et al., 1991) y todavía es el sistema usado con mayor frecuencia. El TfR es muy abundante en la vasculatura del Valle
cerebral. Se de México
encarga deUVM
transportar hierro al cerebro mediando el tráfico de la proteína para unión con hierro transferrina (Tf). El TfR se Access
ha dirigido
Provided mediante
by: la conjugación
del cargamento terapéutico con la Tf misma. Por ejemplo, la Tf se ha conjugado con anticuerpos monoclonales y varias formas de nanopartículas,
incluidas nanopartículas de albúmina pegilada y liposomas pegilados, con la capacidad de aumentar varias veces la captación cerebral. Estrategias
alternativas han usado péptidos que simulan hierro y se unen con la Tf, que se traslada a través de la BBB con su cargamento conjugado. La dirección
de receptores RMT con el conjugado de ligando naturalfármaco tiene una desventaja sustancial, porque para alcanzar el transporte del conjugado
farmacológico deseado es necesario que compita con éxito con los ligandos naturales endógenos. Por ejemplo, la Tf endógena se encuentra en altas
concentraciones en la corriente sanguínea; por tanto, cualquier conjugado Tffármaco deberá competir con esta reserva de Tf por la unión y el
transporte por RMT, por lo que se requieren dosis altas. Por esta razón, los equipos de investigación han estado desarrollando anticuerpos capaces
de dirigir a los receptores RMT usando epítopos que no se superponen con el ligando natural. De esta manera, los anticuerpos no competirán con el
ligando endógeno, lo que puede mejorar la eficiencia de suministro y reducir los efectos colaterales al no interferir con el transporte normal del
nutriente. Estos anticuerpos generados contra el TfR han elevado el producto PS de 20 a 30 veces, lo que iguala o supera al del ligando natural y
alcanza una %ID de entre 0.5% y 2% (cuadro 17–1). Las estrategias con anticuerpos dirigidos generan productos PS que pueden superar varias veces
las de los anticuerpos cationizados. La exposición cerebral a anticuerpos antiTfR puede llegar a concentraciones cerebrales reales de hasta 50 nM con
optimización del anticuerpo y dosis elevadas de 20 a 50 mg/kg (Yu et al., 2011). Por ello, los anticuerpos TfR se han usado para suministrar una amplia
variedad de cargamentos terapéuticos en modelos en animales (p. ej., suministro de anticuerpos antiamiloides en modelos de ratón y primate de la
enfermedad de Alzheimer). Los productos biológicos basados en antiTfR ya están en desarrollo clínico. Por ejemplo, se están valorando conjugados
de anticuerpos antiTfR con enzimas lisosómicas en pacientes con enfermedades por almacenamiento lisosómico, como el síndrome de Hunter, con
evidencia temprana de eficacia (Okuyama et al., 2019) (JCR Pharmaceuticals NCT04573023 y Denali NCT04251026).
Receptor de insulina
El receptor de insulina (IR, insulin receptor) también se ha usado para suministrar productos biológicos al cerebro. El IR en la BBB media la
importación de insulina al cerebro mediante un mecanismo RMT. No se ha intentado la dirección de este sistema de transporte usando el ligando
insulina endógeno debido a la vida media sérica tan corta de la insulina y a preocupaciones de que los fármacos unidos con insulina pudieran causar
hipoglucemia. Por tanto, se han valorado anticuerpos monoclonales contra el IR para conocer su capacidad como agentes para dirigir el RMT. El
anticuerpo antiIR más utilizado es un anticuerpo de ratón conocido como 83–14, que se dirige contra el IR humano (Pardridge et al., 1995). Este
anticuerpo tiene un producto PS cuatro veces mayor que el ligando insulina original, lo que sugiere que es una fracción eficiente dirigida a la BBB. La
captación en cerebro de primate puede llegar casi a 4%ID. Para su traducción a la clínica, el anticuerpo 83–14 se humanizó a fin de prevenir
inmunogenia no deseada como resultado del marco del anticuerpo murino. Como ocurre con el TfR, la conjugación del cargamento terapéutico con el
anticuerpo 83–14 puede aumentar la captación cerebral. Por ejemplo, en primates, los liposomas pegilados que portan DNA codificante transgénico
podrían dar lugar a la expresión selectiva del transgén dentro de poblaciones neuronales seleccionadas. Además, la conjugación de 83–14 con un
cargamento neurotrópico produjo aumentos de 10 veces en la concentración cerebral. Asimismo, cuando la enzima lisosómica deficiente en pacientes
con mucopolisacaridosis tipo I se conjuga con 83–14, también pudo entrar al cerebro de primate. En un estudio clínico, el constructo humanizado
anticuerpo 83–14enzima estabilizó la función cognitiva de pacientes con formas graves de mucopolisacaridosis (Giugliani et al., 2018) (Armagen
NCT03053089, NCT03071341).
Es preciso emparejar con cuidado el cargamento terapéutico con el sistema anticuerpoRMT para su despliegue exitoso. Dado que las concentraciones
totales de anticuerpo captado en el cerebro permanecen en el intervalo de 1 a 50 nM, incluso con dosis altas, el tratamiento conjugado debe ser eficaz
en estas concentraciones. Por esta razón, los estudios clínicos iniciales con anticuerpos antiTfR y antiIR se han centrado en el suministro de enzimas
que pueden procesar la catálisis de muchas moléculas sustrato y, por tanto, operan dentro de los intervalos de concentración modestos que se logran
con los sistemas RMT dirigidos.
Receptores de la familia de la lipoproteína de baja densidad
La familia de receptores de la lipoproteína de baja densidad (LDLRf, lowdensity lipoprotein receptor family) como LRP1, LRP2 y LDLR se expresan en la
BBB. Estos receptores RMT median el transporte de lipoproteínas y otros ligandos a través de la BBB. Pueden tener un potencial significativo para el
transporte a través de la BBB, ya que las tasas de captación cerebral de los ligandos de LDLRf, como la proteína relacionada con el receptor y la
melanotransferrina (P97), superan la observada con Tf; esto sugiere una vía RMT de alta capacidad (Demeule et al., 2002; Pan et al., 2004). Hasta ahora
solo se han descrito estrategias con LDLRf basadas en ligando. La apolipoproteína (Apo) B y la ApoE son componentes proteínicos de las lipoproteínas
que median las interacciones con los receptores de la LDLRf. La fusión de un cargamento terapéutico con los dominios de unión del receptor de ApoB
y ApoE conduce a la captación cerebral y a efectos farmacológicos en modelos de roedores, incluido el suministro de una enzima degradante de Aβ y
enzimas lisosómicas. De igual manera, se ha usado un péptido basado en una fracción de unión conservada de varios ligandos de LDLRf conocido
como dominio inhibidor de proteasa Kunitz, para el suministro a través de la BBB. A este péptido se le conoce como Angiopep2 y entra al cerebro
mediante el receptor RMT LRP1 y cuando se conjuga con neurotensina puede inducir respuestas farmacodinámicas. Más tarde, Angiopep2 se usó
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para llevar genes, péptidos 7:27 P Your IP
y sustratos deis 187.251.156.68
molécula pequeña de la glucoproteína P al cerebro. Angiopep2 se valoró en estudios clínicos de fase I y II
para el suministro de paclitaxel a tumores cerebrales primarios y metastásicos (p. ej., Angiochem, NCT00539383, NCT01967810). Estos estudios
demostraron
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sugieren su eficacia
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solo se han descrito estrategias con LDLRf basadas en ligando. La apolipoproteína (Apo) B y la ApoE son componentes proteínicos de las lipoproteínas
Universidad
que median las interacciones con los receptores de la LDLRf. La fusión de un cargamento terapéutico con los dominios del Valle
de unión de México
del receptor UVM
de ApoB
y ApoE conduce a la captación cerebral y a efectos farmacológicos en modelos de roedores, incluido el suministro de Provided
Access una enzima
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enzimas lisosómicas. De igual manera, se ha usado un péptido basado en una fracción de unión conservada de varios ligandos de LDLRf conocido
como dominio inhibidor de proteasa Kunitz, para el suministro a través de la BBB. A este péptido se le conoce como Angiopep2 y entra al cerebro
mediante el receptor RMT LRP1 y cuando se conjuga con neurotensina puede inducir respuestas farmacodinámicas. Más tarde, Angiopep2 se usó
para llevar genes, péptidos y sustratos de molécula pequeña de la glucoproteína P al cerebro. Angiopep2 se valoró en estudios clínicos de fase I y II
para el suministro de paclitaxel a tumores cerebrales primarios y metastásicos (p. ej., Angiochem, NCT00539383, NCT01967810). Estos estudios
demostraron la captación cerebral del conjugado y sugieren su eficacia terapéutica (Kurzrock et al., 2012).
Mejora del transporte en la BBB de sistemas RMT dirigidos
Los sistemas RMT basados en el receptor de transferrina, IR y LDLRf tienen desventajas significativas a pesar el éxito inicial en estudios clínicos. Dirigen
sistemas RMT que no son exclusivos en su expresión en la BBB, sino que se expresan por todo el cuerpo, tanto en vasos como en tejidos. Para
moléculas dirigidas a estos sistemas RMT, esto genera una menor AUC plasmática por la captación en órganos periféricos, lo que a su vez reduce la
captación cerebral. Además, puede haber efectos colaterales por la acumulación del cargamento farmacológico conjugado en tejidos no cerebrales.
Sería deseable que el cerebro identificara otros sistemas RMT con más especificidad. Asimismo, es probable que los sistemas RMT de uso frecuente no
tengan la capacidad óptima para el suministro a través de la BBB a causa de la abundancia del receptor o diferente dinámica del tráfico. Por ejemplo,
los anticuerpos que dirigen el TfR pueden ser captados y degradados dentro de las células endoteliales cerebrales, lo que limita la transcitosis
completa a través de la BBB. Por tanto, los productos PS de todos los sistemas RMT no son siempre los mismos. Por consiguiente, para aumentar la
captación cerebral de productos biológicos dirigidos por RMT es necesario incrementar el AUC o los productos PS de las moléculas dirigidas. Dos
estrategias para mejorar estos parámetros son buscar sistemas RMT más específicos de la BBB, lo que podría aumentar el AUC gracias a la menor
captación en la periferia, u optimizar los sistemas anticuerpoRMT actuales aumentando su producto PS en la BBB. De ahí que la investigación en
curso se enfoque en encontrar mejores sistemas RMT para la BBB y la optimización de los sistemas anticuerpoRMT existentes.
Abertura de la BBB
La BBB puede interrumpirse en condiciones patológicas como el accidente vascular cerebral y el cáncer cerebral, pero a menudo el momento y la
magnitud de la interrupción no son apropiados para el suministro eficiente de un tratamiento. Por otra parte, los métodos químicos y físicos pueden
intensificar la abertura de la BBB y se han usado para hacer llegar fármacos al cerebro.
Métodos químicos
Los métodos químicos incluyen el uso de infusión intraarterial de manitol hiperosmolar, que interrumpe en forma transitoria y reversible la BBB en un
hemisferio cerebral porque abre las uniones estrechas en las células endoteliales cerebrales. La interrupción por manitol se ha usado en la clínica
para tratar el glioblastoma y se usa en combinación con anticuerpos terapéuticos y moléculas pequeñas (p. ej., bevacizumab, NCT00968240;
cetuximab, NCT02861898; y temozolomida, NCT01180816) y puede incrementar la llegada de la quimioterapia, aunque su eficacia debe valorarse
mejor (Neuwelt et al., 1983). Por desgracia, el método es inespecífico por naturaleza y produce la abertura de vasos sanguíneos en todo el hemisferio
cerebral tratado, no solo en la región enferma. El mecanismo de abertura permite la entrada no solo del agente terapéutico, sino también de otras
sustancias transportadas en la sangre, lo que puede tener efectos colaterales significativos, como convulsiones y edema cerebral. También es
necesario anestesiar al paciente para el procedimiento.
Para identificar compuestos que pudieran ser más selectivos en la modulación regional de la permeabilidad de la BBB se han usado varios agentes
bioquímicos. Estos incluyen activadores de conductos de potasio sensibles al ATP y activados por calcio que parecen aumentar en forma selectiva la
permeabilidad de la BBB en el tumor porque aumentan el número de vesículas de transporte del tumor en la BBB. Otra estrategia es activar los
receptores de bradicinina tipo 2. La activación del receptor de bradicinina puede aumentar en forma selectiva la permeabilidad de la BBB tumoral sin
interrumpir la BBB sana. Los mecanismos que impulsan la abertura de la BBB son complejos y pueden incluir tanto la interrupción de las uniones
estrechas como el aumento de la transcitosis inespecífica. En estudios clínicos, los análogos de la bradicinina aumentaron la captación
quimioterapéutica en el tejido de un glioma (Emerich et al., 2001). La modulación específica de la BBB de una región con estrategias químicas casi
siempre se basa en la expresión selectiva de objetivos endoteliales cerebrales en la región enferma. Por eso, los modelos terapéuticos enfocados en el
aumento preferente de la permeabilidad de la BBB en la región cerebral enferma tienden a ser específicos de cada enfermedad y no son
generalizables.
Métodos físicos
Los métodos físicos, a diferencia de los bioquímicos, pueden dirigirse a regiones cerebrales específicas, al margen de la patología. La estrategia más
avanzada para abertura física de la BBB es el ultrasonido dirigido (FUS, focused ultrasound) (fig. 17–9). Microburbujas administradas por vía sistémica
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se excitan con2023116 7:27 P Your
ondas ultrasónicas IP is 187.251.156.68
dirigidas, lo que interrumpe en forma transitoria y reversible la BBB en las regiones tratadas con FUS.
Figura 17–9
generalizables.
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Métodos físicos
Los métodos físicos, a diferencia de los bioquímicos, pueden dirigirse a regiones cerebrales específicas, al margen de la patología. La estrategia más
avanzada para abertura física de la BBB es el ultrasonido dirigido (FUS, focused ultrasound) (fig. 17–9). Microburbujas administradas por vía sistémica
se excitan con ondas ultrasónicas dirigidas, lo que interrumpe en forma transitoria y reversible la BBB en las regiones tratadas con FUS.
Figura 17–9
Representación esquemática de la interrupción de la BBB con ultrasonido dirigido (FUS). Al aplicar el FUS, las microburbujas ejercen fuerzas
mecánicas en las células endoteliales cerebrales, lo que conduce a un incremento de las vesículas de transporte y rompe las uniones estrechas (TJ).
El procedimiento con FUS genera fuerzas en corte; se cree que estas reducen las proteínas de la unión hermética y aumentan los mecanismos de
transporte transcelular, lo que incrementa la permeabilidad de la BBB. Después del FUS, la captación de pequeñas moléculas y productos biológicos
aumenta en las regiones tratadas. Como ocurre con los métodos químicos, la abertura de la BBB mediada por FUS no es selectiva y las sustancias
transportadas en la sangre pueden entrar al tejido cerebral, lo que tiene efectos colaterales indeseables. Las fuerzas mecánicas en corte también
pueden inducir activación inmunitaria y hemorragia. El FUS se está valorando en varios estudios clínicos de pacientes con glioma, dolor neuropático,
enfermedades de Parkinson y de Alzheimer (glioma, NCT03322813; dolor neuropático, NCT03309813; enfermedad de Parkinson, NCT02347254, y
enfermedad de Alzheimer, NCT03671889). Los métodos de abertura de la BBB se estudian cada vez más para intensificar la captación terapéutica en el
SNC. Dados los posibles efectos colaterales, es probable que sean más adecuados para trastornos que no requieren tratamiento crónico y abertura
repetida de la BBB.
RESUMEN
La BBB impone obstáculos específicos al desarrollo farmacológico para enfermedades cerebrales. Diferentes componentes de la unidad
neurovascular cooperan para mantener la BBB en las células endoteliales cerebrales. La BBB es necesaria para la función del cerebro sano, pero
dificulta el suministro de fármacos. Algunos fármacos no polares de molécula pequeña cruzan con facilidad la BBB, pero muchos no, debido a la
presencia de transportadores de salida activa en la BBB. Por otra parte, los transportadores de salida pueden reducir los efectos colaterales en el SNC,
como la sedación causada por antihistamínicos. Algunos fármacos cooptan a sistemas de captación activa expresados en la BBB. La función de la BBB
limita todavía más la entrada de anticuerpos y otros productos biológicos. Se están desarrollando estrategias para evitar la BBB que usan la
transcitosis mediada por adsorción o mediada por receptor. La interrupción química o física de la BBB son posibilidades adicionales para intensificar
la captación cerebral de fármacos.
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Access Provided by:
Vanlandewijck M, et al. A molecular atlas of cell types and zonation in the brain vasculature. Nature , 2018b, 554 :475. [PubMed: 29443965]
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CAPÍTULO 17 - La Barrera Hematoencefálica y Su Influencia en El Transporte de Fármacos Al Cerebro

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Universidad del Valle de México UVM

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Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 14e

CAPÍTULO 17: La barrera hematoencefálica y su influencia en el transporte de

Richard Daneman; Margareta Hammarlund­Udenaes; Eric V. Shusta

ATP: trifosfato de adenosina

AUC: área bajo la curva de concentración­tiempo

BBB: barrera hematoencefálica

BCRP: proteína de resistencia del cáncer mamario

BCSFB: barrera sangre­líquido cefalorraquídeo

LCR: líquido cefalorraquídeo

f u,cerebro: fracción libre del fármaco en un homogeneizado cerebral

f u,plasma: fracción libre del fármaco en el plasma

FUS: ecografía dirigida

IR: receptor de insulina

ISF: líquido intersticial

K p,uu,celular: coeficiente de reparto entre fármaco libre en el líquido intracelular y el intersticial

LDLRf: familia del receptor de lipoproteína de baja densidad

MRP: proteína de resistencia a múltiples fármacos

PET: tomografía por emisión de positrones

P S : producto del área de permeabilidad

RMT: transcitosis mediada por receptor

TfR: receptor de transferrina

ATP: trifosfato de adenosina

AUC: área bajo la curva de concentración­tiempo

BBB: barrera hematoencefálica

BCRP: proteína de resistencia del cáncer mamario

BCSFB: barrera sangre­líquido cefalorraquídeo

LCR: líquido cefalorraquídeo

f u,cerebro: fracción libre del fármaco en un homogeneizado cerebral

f u,plasma: fracción libre del fármaco en el plasma

FUS: ecografía dirigida

IR: receptor de insulina

ISF: líquido intersticial

K p,uu,celular: coeficiente de reparto entre fármaco libre en el líquido intracelular y el intersticial

LDLRf: familia del receptor de lipoproteína de baja densidad

MRP: proteína de resistencia a múltiples fármacos

PET: tomografía por emisión de positrones

P S : producto del área de permeabilidad

RMT: transcitosis mediada por receptor

TfR: receptor de transferrina

Downloaded 2023­11­6 7:27 P Your IP is 187.251.156.68

Plasticidad de la BBB en la salud

Suministro de fármacos a través de la BBB

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Ritmo y magnitud del transporte a través la BBB

Downloaded 2023­11­6 7:27 P Your IP is 187.251.156.68

Concentraciones farmacológicas en el LCR y el ISF cerebral

Interacciones farmacológicas en la BBB

Métodos para estudiar el transporte en la BBB

Downloaded 2023­11­6 7:27 P Your IP is 187.251.156.68

Cuantificación de la captación cerebral de productos biológicos

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PRODUCTO DE PS [ml/g­s × 106 ] (% ID/ cerebro) TRANSPORTADOR (MECANISMO) ANIMAL REFERENCIA

IgG humana 0.062 Rata [1]

Albúminaa 0.097 {0.062}b Rata [1]

Tfa 2.432 {0.062}b TfR Rata [1]

Insulinaa 18.50 {0.062}b IR Rata [1]

IgG con carga catiónica 9.5 NS Rata [2]

MAb D146 carga catiónica ND NS Ratón [3]

MAb OX26 27 TfR de rata Rata [4], [5]

(0.44) {0}c (RMT)

Richard Daneman; Margareta HammarlundUdenaes; Eric V. Shusta

AUC: área bajo la curva de concentracióntiempo

BCSFB: barrera sangrelíquido cefalorraquídeo

AUC: área bajo la curva de concentracióntiempo

BCSFB: barrera sangrelíquido cefalorraquídeo

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PRODUCTO DE PS [ml/gs × 106 ] (% ID/ cerebro) TRANSPORTADOR (MECANISMO) ANIMAL REFERENCIA

PRODUCTO DE PS [ml/gs × 106 ] (% ID/ cerebro) TRANSPORTADOR (MECANISMO) ANIMAL REFERENCIA

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