Bases Neurofisiológicas de

la Epilepsia

Julio 26, 2011

Dra. Rocío Santibañez
Revisor – Dr. Jorge Pesantes
 BASES NEUROFISIOLÓGICAS DE LA EPILEPSIA

En los últimos años, con el desarrollo de nuevas técnicas de neuroimagen y de neurofisiología,

se han realizado importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de la epilepsia. Sin
embargo, los mecanismos celulares y moleculares del desarrollo de la epilepsia son todavía
incompletos.

Para entender los mecanismos de las convulsiones, epilepsia y epileptogénesis, es necesario

recordar las bases anatómicas y fisiológicas de la corteza cerebral y cuáles son los factores que
determinan el nivel de actividad neuronal a nivel celular y las redes neuronales involucradas.

La corteza cerebral consta de 3 capas (arquicorteza) a 6 capas de células (neocorteza) y consta

de dos tipos principales de células: las neuronas principales (piramidales) o de proyección, que
envían información hacia células localizadas en áreas distantes al cerebro; y las interneuronas,
que se considera influencian sobre la actividad de las neuronas vecinas, es decir, forman
circuitos locales.

La mayoría de las neuronas principales forman sinapsis excitadoras, mientras que la mayoría
de interneuronas forman sinapsis inhibitorias en las neuronas principales o en otras neuronas
inhibidoras. Se puede producir un fenómeno denominado inhibición recurrente cuando una
neurona principal forma sinapsis con una neurona inhibidora, la que al mismo tiempo forma
sinapsis con una neurona principal lo que produce un circuito de retroalimentación negativo.

Es necesario recordar también los mecanismos implicados en la excitabilidad neuronal. El

mecanismo básico de la excitabilidad neuronal es el potencial de acción el mismo que se
produce por una despolarización de la membrana neuronal.

Cuando se inicia el potencial de acción se produce el denominado “fenómeno del todo o

nada” lo que conlleva a un cambio en el potencial de membrana por un cambio en la
distribución de los iones Na y K en la membrana celular. En este proceso intervienen los
canales iónicos voltaje dependientes, los canales de compuerta, iones Na, K, Cl y Ca y
neurotrasmisores.

Los neurotransmisores son substancias que son liberadas por el terminal presináptico y que
luego se ligan a receptores específicos postsinápticos. Esta ligadura resulta en activación de
los canales iónicos y cambio en la distribución de los iones intra y extracelulares.

Los principales neurotransmisores que intervienen en la generación de las convulsiones son:

glutamato, GABA y Acetilcolina; otras moléculas como neuropéptidos y hormonas, modifican
la neurotransmisión en períodos de tiempo prolongados. El principal neurotransmisor
excitatorio es el Glutamato mientras que el principal neurotransmisor inhibitorio es el GABA.

Cuando ocurre una despolarización, se produce la entrada de sodio al interior de las neuronas
que al llegar a un umbral determinado, genera un potencial de acción.

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Posteriormente, el potencial de acción vuelve al potencial de reposo (fase de repolarización) y
restablece la carga de reposo inicial de la membrana. Durante estas fases de despolarización
y repolarización hay una corriente lenta de iones de potasio. En la fase de repolarización, el
potencial puede exceder el valor de reposo en dirección negativa, de tal manera que se vuelve
inexcitable por un periodo breve de tiempo (período refractario absoluto). A esta fase se la
conoce como hiperpolarización.

En ciertas condiciones, la despolarización puede abrir canales de calcio dependientes de

voltaje, que a su vez, inducen la apertura de canales de potasio (corrientes de potasio
dependientes de calcio). Cuando la despolarización de la membrana abre ambos, canales de
sodio y de calcio, la repolarización e hiperpolarización, son de mayor duración. Los
neurotransmisores que abren canales de sodio y de calcio se consideran excitadores, mientras
los que abren canales de potasio y cloro, son inhibidores.

El elemento celular básico de la descarga epiléptica es el llamado “cambio paroxístico de

despolarización” (CPD). Es un potencial excitador post-sináptico gigante y es el resultado de
un desequilibrio entre los mecanismos excitadores e inhibidores a los que todas las neuronas,
y en particular, las piramidales están constantemente expuestas. Las regiones cerebrales que
contienen más neuronas piramidales presentan una mayor predisposición epileptógena.

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Los periodos de despolarización dependen de mecanismos excitadores glutaminérgicos. Le
siguen periodos de hiperpolarización por potenciales post-sinápticos inhibidores gabaérgicos
que son de dos tipos: los precoces, que dependen de los receptores GABAa, y los tardíos, que
siguen a la activación de receptores GABAb. La sincronización de muchos CPD produce los
paroxismos irritativos en forma de puntas o punta-onda que se recogen en el EEG
convencional. La propagación de la descarga epiléptica por el cerebro se hace mediante el
reclutamiento de circuitos locales (intracorticales), así como las proyecciones subcorticales.

El estado de hiperexcitabilidad se produce cuando hay un incremento de la neurotransmisión

sináptica excitatoria, disminución de la neurotransmisión inhibitoria, alteración en los canales
iónicos o alteración en la concentración iónica intra y extracelular lo que lleva a la
despolarización de la membrana. Otro mecanismo son las descargas excitatorias sincrónicas
repetitivas de bajo voltaje que producen sumación temporal en las neuronas postsinápticas.

La Epilepsia es una alteración del sistema nervioso en el que ocurre un desequilibrio entre los
mecanismos excitadores e inhibidores, involucrando diferentes sistemas de neurotransmisión.
Estos mecanismos pueden actuar dentro de la neurona o en el medio celular, incluyendo otras
células (Mecanismos neuronales o intrínsecos) así como en el espacio extracelular para
modificar la excitabilidad neuronal (mecanismos extracelulares o extrínsecos).

Los mecanismos de generación de crisis a nivel celular, son entonces:

- Aumento de excitación

o Iónicos: entrada de Na y Ca
o Neurotransmisores: Glutamato y Aspartato
- Disminución de la inhibición
o Iónicos: Entrada de Cl, salida de K
o Neurotransmisor: GABA
Existen también factores que modifican la excitabilidad neuronal como:
- Tipo, número y distribución de los canales iónicos;
- Modificación bioquímica de los receptores;
- Activación de los sistemas de segundo mensajero;
- Modulación de la expresión de los genes (receptores de proteínas)
Entre los mecanismos que modifican la excitabilidad neuronal a nivel extracelular, se
menciona:
- Cambios en las concentraciones iónicas a nivel extracelular;
- Modificación de la localización o configuración de las sinapsis por impulsos aferentes;
- Modulación del metabolismo de los neuortransmisores o recaptación por células
gliales.
- mecanismos de la epileptogénesis a nivel celular y molecular, no están del todo
conocidos.

EPILEPTOGENESIS

Es el proceso por el que una estructura nerviosa normal, se convierte en hiperexcitable, hasta
el punto de ocasionar crisis epilépticas de manera espontánea. Aquí hay que considerar dos

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aspectos: en las epilepsias idiopáticas –en las que no hay daño neuronal- la actividad eléctrica
anormal se debe a alteraciones de los canales iónicos o de los receptores, mientras que en las
epilepsias adquiridas hay cambios morfológicos neuronales o gliales que son el sustrato
anatómico de la actividad eléctrica paroxística.

La hiperexcitabilidad y la hipersincronía neuronal se dan y se mantienen gracias al mecanismo

de plasticidad neuronal. Esto ha sido demostrado en modelos experimentales de Esclerosis
Mesial del Lóbulo Temporal. Cuando hay pérdida neuronal, se producen brotes anormales de
fibras terminales con reorganización sináptica que permite mantener la actividad epiléptica
del hipocampo anormal y de la corteza.

La función neuronal normal supone el mantenimiento de cierta diferencia de potencial

transmembrana (60-80 mV) con negatividad intracelular. Esto es posible gracias a las
concentraciones relativas de iones intra y extracelulares. Al recibir la neurona un impulso,
ocurre una despolarización de la membrana neuronal que produce cambio en su
permeabilidad, con apertura selectiva de canales iónicos. Al alcanzarse cierto umbral de
despolarización, se produce un potencial de acción normal. Si por alguna razón se altera el
equilibrio entre el potencial postsináptico excitatorio y potencial postsináptico inhibitorio, no
se produce un potencial de acción normal, y en su lugar aparece la llamada despolarización
paroxística.

La excitabilidad neuronal aumentada puede deberse a:

1. Alteración estructural o funcional de los canales iónicos dependientes de voltaje

localizados en la membrana neuronal. La permeabilidad se modifica de manera
específica según los iones. Los que tienen un papel clave en la generación de
descargas anormales son los canales de sodio y calcio, mientras que la alteración de la
conductancia al potasio y al cloro puede explicar fallas en la inhibición neuronal. Los

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 desórdenes en los canales iónicos pueden tener una base genética y tener su origen en
mutaciones de genes que codifican dichos canales.
2. Regulación anormal de la concentración extracelular de iones. Esta anomalía puede
conducir a una despolarización excesiva de las membranas neuronales. Aquí es
probable que intervengan las células gliales manteniendo las condiciones del medio
extracelular.
3. Anomalías estructurales de las conexiones sinápticas. En el hipocampo, un aumento
de los brotes axonales de células excitatorias provoca un incremento relativo de los
contactos sinápticos excitatorios con las neuronas restantes.
4. Cambios en las concentraciones de neurotransmisores excitatorios y/o inhibitorios.
Los neurotransmisores , liberados en el espacio sináptico, se unen a receptores
específicos de la membrana postsináptica, determinando más permeabilidad a ciertos
iones, con los consiguientes cambios de polaridad. El neurotransmisor excitatorio por
excelencia es el glutamato, en tanto que los inhibidores son el GABA y la glicina. Los
cambios en la concentración de estas sustancias pueden deberse a defectos en los
procesos de producción, liberación, degradación o recaptación
5. Alteración de los receptores post-sinápticos. Los receptores glutamatérgicos
(excitatorios) se dividen en dos grupos: NMDA y no-NMDA. La unión del glutamato a
los receptores NMDA provoca la apertura de los canales tanto del sodio como del
calcio, favoreciendo la despolarización de la membrana neuronal. Existen varios tipos
de receptores GABA. Los GABA a se vinculan con el cloro, mediando el pasaje de este
ion con carga negativa hacia el interior de la célula y dando lugar a una
hiperpolarización. Los GABA b incrementan la conductancia del potasio.

MECANSIMOS DE GENERACION DE LAS EPILEPSIAS

De una manera muy general, los síndromes epilépticos se los divide en dos grandes grupos:
Generalizados y parciales o relacionados con una localización. Los mecanismos que
desencadenan las crisis varían entre los dos tipos de epilepsia.

Con relación a las epilepsias generalizadas, se ha planteado varios modelos dependiendo el

síndrome epiléptico.

En las crisis de ausencias se considera que existe una alteración en el circuito entre el tálamo y
la corteza cerebral. Este circuito tálamo-cortical controla el ritmo de la excitación cortical por
el tálamo e interviene en procesos fisiológicos normales como el sueño. Tres poblaciones
neuronales están involucradas en este circuito: Las neuronas talámicas de relevo, las neuronas
reticulares talámicas y las neuronas piramidales corticales. La actividad paroxística se
produce por activación de los canales de Ca tipo T, los que producen disminución del umbral
de despolarización en los que los potenciales de acción mediados por los canales de Na voltaje
dependientes se sobreponen. Durante las crisis de ausencia, el circuito tálamo-cortical normal
se vuelve disfuncional llevando a una activación paroxística de la corteza cerebral durante la
vigilia que interrumpe la reactividad a estímulos externos; en este momento el patrón de EEG
muestra las descargas de complejos espiga onda a 3 Hz. características.

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En otras formas de epilepsias generalizadas que están genéticamente determinadas, se ha
determinado mutaciones genéticas que producen alteración de los canales iónicos.

Por ejemplo en la “Epilepsia generalizada con crisis febriles plus” existe una mutación en el gen
de los canales de Na voltaje dependiente, que modifica las propiedades de entrada e
inactivación del canal iónico; esto promueve la despolarización e hiperexcitabilidad neuronal.

En otras epilepsias primarias como las “Convulsiones neonatal familiar benigna”, que es un
trastorno autosómico dominante, se ha identificado mutaciones en los genes KCNQ2 y KCNQ3
que son los genes de los canales de K en los cromosomas 20q y 8q. La mutación de estos
canales produce una disminución significativa de las corrientes de potasio lo que prolonga la
despolarización y aumenta la hiperexcitabilidad neuronal.

En el caso de las epilepsias focales, en las que se identifica una lesión estructural secundaria a
un trauma, ECV o tumores, el conocimiento es mucho menor aún.

Probablemente el mejor modelo es en la “Epilepsia del lóbulo temporal secundaria a esclerosis

temporal mesial”. La esclerosis hipocampal es la lesión patológica más ampliamente
estudiada en las epilepsias focales y se caracteriza porque hay reorganización estructural,
pérdida neuronal selectiva y neurogénesis.

Se ha identificado cambios morfológicos en el hipocampo que desempeñan un papel

importante en la epileptogénesis. Se ha encontrado brotes de fibras musgosas de las células
granulares que hacen sinapsis con las dendritas de las células vecinas lo que resulta en un
circuito excitatorio recurrente. Esto se propaga hacia las interneuronas inhibitorias. Las
interneuronas excitatorias que normalmente activan las interneuronas inhibitorias son
vulnerables a estos daños cerebrales. Finalmente, la neurogénesis de nuevas células
granulares continúan a lo largo de los años y estas neuronas se integran en estos circuitos
anormales.

Adicionalmente a estos cambios morfológicos se producen cambios a nivel molecular. El más

importante es la alteración en la composición y expresión de los receptores GABA en la
superficie del hipocampo. La naturaleza de estos cambios puede soportar la hipótesis que se
puede predecir el desarrollo de hiperexcitabilidad local y una predisposición a desarrollar crisis
parciales.

Persisten aún hechos que son difíciles de explicar como el rol de las malformaciones de la
corteza cerebral y de las células gliales en la epileptogénesis secundaria.