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Patogenia de la gastroenteritis por Salmonella

Autores: Camille N Kotton, MD, Elizabeth L Hohmann, MD
Editor de sección: Stephen B. Calderwood, MD
Editor adjunto: Elinor L Baron, MD, DTMH

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .

Revisión de literatura vigente hasta:  septiembre de 2021. | Este tema se actualizó por última vez: 1 de  junio
de 2021.

INTRODUCCIÓN

Las salmonelas causan una amplia gama de infecciones, que incluyen gastroenteritis, fiebre
entérica, bacteriemia, infecciones endovasculares e infecciones focales como osteomielitis y
abscesos. Las salmonelas son bacilos gramnegativos anaerobios facultativos y generalmente
ingresan al cuerpo a través del tracto gastrointestinal (GI), donde pueden persistir durante
largos períodos de tiempo. Las salmonelas pueden actuar como comensales y patógenos y se
encuentran en el tracto gastrointestinal de animales domésticos y salvajes, incluidos insectos,
reptiles, aves y mamíferos.

Aunque existen muchos tipos de Salmonella , se pueden dividir en dos categorías amplias: las
que causan fiebre tifoidea y entérica y las que inducen principalmente gastroenteritis:

● La Salmonella tifoidea , como Salmonella Typhi o Salmonella Paratyphi, coloniza

principalmente a los seres humanos, se transmite a través del consumo de agua o
alimentos contaminados con heces y causa una enfermedad sistémica por lo general con
poca o ninguna diarrea. (Ver "Epidemiología, microbiología, manifestaciones clínicas y
diagnóstico de fiebre entérica (tifoidea y paratifoidea)" .)

● El grupo mucho más amplio de Salmonella no tifoidea suele ser el resultado de alimentos
manipulados incorrectamente que han sido contaminados con materia fecal humana o
animal. También se puede adquirir por vía fecal-oral, ya sea de otros seres humanos o de
 animales de granja o de compañía [ 1 ]. (Ver "Salmonella no tifoidea: microbiología y
epidemiología" ).

Los factores bacterianos y del huésped que contribuyen a la gastroenteritis por Salmonella se
revisarán aquí ( Figura 1). El abordaje de los pacientes con Salmonella en un cultivo de heces
se analiza por separado. (Ver "Salmonella no tifoidea: Infección gastrointestinal y portador" ).

ASUNTOS GENERALES

Varias serovares diferentes de Salmonella causan infección humana. La fuente de infección

suele ser la comida. Por cada caso de Salmonella confirmado por laboratorio , hay muchos otros
casos no detectados; una estimación es de 29 infecciones por cada caso confirmado por cultivo
[ 2 ].

Serotipos  :  las más de 2000 serovares de Salmonella se pueden caracterizar por tres antígenos
principales: el antígeno somático O, que se deriva del componente de la pared celular LPS; el
antígeno flagelar H y el antígeno Vi de superficie. Los laboratorios clínicos utilizan ampliamente
el antígeno O para dividir Salmonella en los serogrupos A, B, C1, C2, D y E ( tabla 1). Puede
producirse una reactividad cruzada significativa entre serogrupos. Los serogrupos no pueden
usarse para dividir las cepas que causan fiebre entérica de las cepas que causan gastroenteritis:
el grupo D contiene Salmonella enteritidis y S. Typhi, mientras que el grupo B contiene
Salmonella Typhimurium así como algunas cepas de S. Paratyphi. Para investigar un posible
brote, se debe realizar una identificación adicional con tipificación de bacteriófagos, análisis de
polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción, electroforesis en gel de campo pulsado
y determinación del perfil de plásmido.

La especificidad del hospedador de diferentes serotipos de Salmonella a menudo determina la

naturaleza de la enfermedad clínica. La fiebre tifoidea o entérica clásica es causada por S. Typhi
y S. Paratyphi. Estas cepas están muy adaptadas para los humanos y no colonizan ni causan
enfermedades en animales, aunque S. Paratyphi se ha asociado muy raramente con animales
domésticos (ver "Patogenia de la fiebre entérica (tifoidea y paratifoidea)" ). Los serotipos que
causan fiebre entérica con frecuencia no se asocian con síntomas diarreicos importantes,
aunque la fiebre entérica puede ser anunciada por una diarrea transitoria antes del inicio de la
fiebre.

S. enteritidis y S. Typhimurium tienen amplios rangos de hospedadores y pueden producir

colonización o gastroenteritis en humanos, ratones y aves (ver "Salmonella no tifoidea:
microbiología y epidemiología" ). Estos serotipos se asocian con mayor frecuencia con
gastroenteritis en humanos debido a los grandes reservorios de bacterias en los animales
domésticos. Salmonella choleraesuis (adaptada para cerdos) y Salmonella dublin (adaptada para
bovinos) se asocian con septicemia humana y focos metastásicos de infección, pero son causas
poco frecuentes de gastroenteritis [ 3 ]. Salmonella gallinarum-pullorum(adaptado para aves de
corral) provoca una enfermedad relativamente transitoria en los seres humanos sólo después
de la ingestión de inóculos muy grandes. Las bases moleculares de las especificidades de estas
especies son complejas y actualmente se están investigando.

La epidemiología de Salmonella ha evolucionado con el tiempo. Un atlas detallado de las

infecciones por Salmonella de 1968 a 2011 en los Estados Unidos está disponible a través de los
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) [ 4 ]. Durante la década de 2000,
la incidencia de S. Typhimurium disminuyó, mientras que los serotipos Newport, Mississippi y
Javiana aumentaron en incidencia. Los programas de control específicos centrados en huevos
contaminados podrían haber conducido a la reducción de las infecciones por S. enteritidis . Las
tasas de resistencia a los antibióticos entre varios serotipos han aumentado y son un área de
gran preocupación; una proporción sustancial de S. Typhimurium y Salmonella newportlos
aislados son resistentes a múltiples fármacos [ 5 ]. En los Estados Unidos, se estima que se
produjeron anualmente 6200 infecciones por Salmonella confirmadas por cultivo con resistencia
clínicamente importante entre 2004 y 2012 [ 6 ]. La mayoría de los casos de salmonelosis
humana se limitan casi por completo a los serotipos de la subespecie Salmonella enterica ,
siendo S los cinco serotipos principales responsables de la enfermedad humana . Enteritidis, S .
Typhimurium, S . Infantis, S . Stanley, y S . Newport; la mayoría de las infecciones humanas
debidas a subespecies no entéricas se desarrollan en adultos con sistemas inmunitarios
debilitados [ 7 ].

Fuentes de infección  :  se estima que hay de dos a cuatro millones de casos de salmonelosis
por año en los Estados Unidos, siendo la gastroenteritis la presentación clínica más común. La
Salmonella no tifoidea representa el 9,7 por ciento de todas las enfermedades bacterianas
transmitidas por los alimentos y el 30,6 por ciento de las muertes en 1999 [ 8 ]; entre los
períodos de 1996 a 1998 y 2005, el número de casos de Salmonella disminuyó en un 9 por
ciento [ 9 ]. La gastroenteritis por salmonela suele ser el resultado de una manipulación
inadecuada de los alimentos. También se puede adquirir por vía fecal-oral, ya sea de otros
humanos o de animales de granja o mascotas. Las fuentes de infección se discuten en detalle
en otra parte. (Ver"Salmonella no tifoidea: microbiología y epidemiología", sección sobre
'Modos de transmisión' ).

Dosis infecciosa  - Los  datos sobre el número de organismos de Salmonella necesarios para la
enfermedad clínica se han obtenido de estudios en voluntarios humanos y brotes en los que se
cultivó cuantitativamente el vehículo de inoculación [ 10 ]. Se pueden hacer varias declaraciones
generales sobre dosis infecciosas:

● Los inóculos grandes (> 10 4 ) producen tasas más altas de enfermedad después de
períodos de incubación más cortos que los inóculos pequeños (≤10 3 ).

● La excreción asintomática puede ocurrir después de la ingestión de inóculos pequeños,

aunque incluso inóculos muy pequeños (5 a 100 organismos) pueden causar enfermedad
en huéspedes susceptibles.

● El uso de antibióticos puede reducir la dosis infecciosa necesaria para causar una
enfermedad al disminuir la flora autóctona normalmente protectora (ver más abajo).

● La dosis infecciosa es menor en pacientes con condiciones clínicas asociadas con una
reducción de la acidez gástrica, como los recién nacidos [ 11 ], estados aclorhídricos [ 12 ],
cirugía gástrica [ 13,14 ] y el uso de antiácidos o bloqueadores H2 [ 14,15 ].

● Los suministros de agua están contaminados en niveles más bajos que los alimentos, lo
que resulta en tasas de ataque más bajas y períodos de incubación más largos en los
brotes transmitidos por el agua.

● La salmonela puede persistir durante meses en el queso, la carne congelada o el helado.

PATOGÉNESIS

Varios factores relacionados tanto con el patógeno como con el huésped influyen en la
patogenia de la gastroenteritis por Salmonella .

Interacción de Salmonellae con las defensas entéricas del huésped  : los  microorganismos
ingeridos deben atravesar la barrera ácida del estómago para establecer una infección entérica
( Tabla 2). Aunque Salmonella y otros patógenos entéricos sobreviven pobremente al pH muy
bajo que se encuentra en el estómago, Salmonella exhibe una mayor tolerancia al "choque
ácido" si se expone primero a un ambiente moderadamente ácido (pH 4 a 5). La capacidad del
organismo para adaptarse a un pH bajo se ha denominado respuesta de tolerancia al ácido [ 16
].

Las salmonelas que sobreviven al paso por el estómago deben competir con la flora microbiana
intestinal normal. La flora autóctona es una barrera importante, pero a menudo pasada por
alto, contra la infección por patógenos entéricos. Elegantes estudios en ratones realizados en la
década de 1960 mostraron que una sola inyección de estreptomicina redujo la dosis infecciosa
oral de S. Typhimurium en más de 100.000 veces [ 17 ]. Los estudios en animales han
demostrado que el efecto protector de los microbios autóctonos se debe a una variedad de
factores que incluyen la competencia por los nutrientes, el mantenimiento de un pH luminal
bajo y la producción de compuestos inhibidores como los ácidos grasos volátiles [ 18,19 ].

Estos hallazgos parecen ser aplicables a los humanos, como se puede ilustrar con las siguientes
observaciones:

● La terapia antimicrobiana profiláctica aumenta la frecuencia de salmonelosis entre los

viajeros [ 20 ].

● Los pacientes infectados durante un brote de enteritis por S. Typhimurium resistente a

múltiples fármacos utilizaron antimicrobianos en el mes anterior al inicio de la enfermedad
con mucha más frecuencia que los controles (30 frente a 6 por ciento) [ 21 ]. Se observó una
asociación similar con el uso previo de antimicrobianos en un brote multiestatal de la
enfermedad causada por Salmonella havana, que era sensible a los agentes
antimicrobianos (30 frente a 13 por ciento) [ 22 ]. La asociación persistió incluso cuando se
controló por la presencia de una enfermedad subyacente o inmunosupresión.

S. Typhimurium tiene una ventaja de crecimiento marcada y única sobre otras bacterias cuando
se usa un nutriente específico, etanolamina, que se libera del tejido del huésped en la luz del
intestino inflamado y no es utilizable por bacterias competidoras [ 23 ]. Por lo tanto, al inducir la
inflamación intestinal, S. Typhimurium elude la competencia nutricional y crea una ventaja de
supervivencia significativa para sí mismo.

Además de la competencia de la flora bacteriana autóctona, Salmonella debe resistir una gama
de defensas entéricas que incluyen sales biliares, enzimas pancreáticas, péptidos
antimicrobianos de células de Paneth [ 24 ] e IgA secretora [ 25 ].

El sistema de respuesta estricta (SR), mediado por pentafosfato de guanosina ([p] ppGpp), se ha
implicado en la regulación de la invasión, virulencia, persistencia y latencia de varios patógenos
bacterianos y parásitos intracelulares obligados; mutantes similares de S. Typhi muestran
rasgos asociados a la virulencia gravemente alterados, como la motilidad, la quimiotaxis y la
formación de cápsulas antigénicas Vi, que conducen a una adhesión notablemente atenuada,
invasión de las células epiteliales intestinales y supervivencia intracelular dentro de los
macrófagos [ 26 ].

Mecanismos de adherencia e invasión  :  hay dos componentes principales de la infección por
Salmonella del tracto gastrointestinal: adherencia e invasión posterior. La adherencia es
compleja y está mediada por múltiples genes. Las fimbrias son muy importantes para adherirse
y adaptarse a la superficie de una célula eucariota [ 27 ]; varios operones fimbriales pueden
facilitar la adherencia [ 28 ]. Las biopelículas también pueden influir [ 27 ]. El operón de invasión
(inv) también puede inducir la adherencia [ 29 ].

La invasión se puede lograr mediante varios mecanismos diferentes:

● La salmonela se puede adherir selectivamente a las células epiteliales especializadas que

recubren las placas de Peyer en el colon conocidas como células M (microfold). Estas células
son un importante portal de entrada de Salmonellae y otros patógenos en el sistema
linfoide submucoso [ 30 ]. Las células M son altamente endocíticas y pueden transferir
material rápidamente desde su lado luminal a su lado basal, donde residen las células T y
las células presentadoras de antígenos, listas para provocar una respuesta inmune.

● Se ha sugerido que las células del epitelio columnar también pueden ser una importante
puerta de entrada común para Salmonella , sobre todo porque superan en gran medida a
las células M [ 31 ].

● Las salmonelas también pueden inducir a las células no fagocíticas, como los enterocitos, a
internalizarlas. Este proceso de endocitosis mediada por bacterias ha sido ampliamente
estudiado in vitro y parece ser importante en la patogenia de la gastroenteritis por
Salmonella [ 32,33 ].

● La invasión también puede ocurrir a través de las células dendríticas que se intercalan
entre las células epiteliales al extender protuberancias hacia la luz intestinal.

● En el intestino delgado murino se pueden encontrar numerosos focos pequeños de tejidos

linfoides intestinales solitarios (SILT) con una fuerte respuesta inflamatoria; Se puede
observar Salmonella dentro de estos SILT en las primeras etapas de la infección, y los SILT
pueden actuar como portales de entrada [ 34 ].

Después de la invasión en la célula, las bacterias permanecen dentro de un fagosoma

modificado conocido como vacuola que contiene Salmonella (SCV), dentro del cual sobrevivirán
y se replicarán. Los sistemas de secreción de tipo III se utilizan para trasladar las proteínas
efectoras bacterianas a la célula huésped, que median tanto en la invasión como en la
biogénesis de las vacuolas. La biogénesis de la vacuola es un proceso complejo y dinámico que
implica una remodelación extensa de la membrana, interacciones con la vía endolisosómica,
reordenamientos de actina y movimiento basado en microtúbulos y extensión de túbulos [ 35 ].
La señalización mediada por interferón 1 y el control de la función lisosómica parecen modular
la muerte de las células epiteliales intestinales y la diseminación sistémica de Salmonella [ 36 ].
Se están investigando los mecanismos de la excreción fecal persistente de Salmonella por
Salmonella . El gen shdA, que codifica una proteína autotransportadora de la membrana
externa que se une a la fibronectina, es necesario para la eliminación persistente de S.
Typhimurium en ratones [ 37 ]. Esto plantea la cuestión de si este locus podría mediar la
adherencia de Salmonella en otras estructuras clínicamente importantes que se sabe que son
focos de infección metastásica, como arterias y huesos.

Islas de patogenicidad  -  Se han encontrado dos "islas de patogenicidad" (SPI) de Salmonella ,
denominadas SPI-1 y 2, cada una de aproximadamente 40 kilobases de ADN y ubicadas en los
centrosomas 63 y 30 del cromosoma, respectivamente [ 38-43 ]. Ambos SPI codifican múltiples
factores de virulencia, incluidos los sistemas de secreciones de tipo III (TTSS). El TTSS crea un
aparato hipodérmico similar a una aguja ( Figura 2) e inyecta proteínas en las células, lo que
facilita la absorción de las bacterias en esas células. SPI-1 codifica genes necesarios para la
invasión de células no fagocíticas a través de un mecanismo de alteración y el inicio de
respuestas inflamatorias y secretoras intestinales. SPI-2 se induce dentro de la célula y contiene
genes necesarios para la supervivencia y la replicación dentro de los macrófagos [ 44 ]. Algunos
de estos genes inducen respuestas secretoras e inflamatorias [ 45 , 46 ]. Algunos de estos
genes en SPI-1 codifican proteínas homólogas a las proteínas Shigella que dirigen la
exportación y translocación de moléculas de señalización capaces de interactuar con células
eucariotas [ 38 , 39 ]. Las proteínas secretadas tanto de Salmonella como de Shigellainducen
proyecciones erizadas en las membranas de las células eucariotas que posteriormente
invaginan e internalizan la bacteria invasora dentro de una vacuola unida a la membrana,
denominada macropinocitosis [ 47 ]. (Ver "Infección por Shigella: epidemiología, microbiología y
patogénesis", sección sobre 'Patogenia' ).

Estos TTSS facilitan la entrada de bacterias, la replicación dentro de las células y la

reprogramación transcripcional de las células diana a través de proteínas efectoras que,
aunque están muy conservadas en diferentes serovares, tienen suficientes diferencias para
explicar las variaciones en las presentaciones clínicas. El análisis de las respuestas
transcripcionales de las células epiteliales cultivadas infectadas con  S . Typhi y  S .
Typhimurium, los estudios han encontrado huellas dactilares transcripcionales específicas de
serovar que se correlacionan con la activación de vías de transducción de señales específicas y
proteínas efectoras, que pueden ayudar a explicar las variaciones en los mecanismos
patogénicos y enfermedades clínicas [ 48 ].

Los mutantes que carecen de estos genes muestran una virulencia reducida. En un estudio, los
aislados ambientales avirulentos de Salmonella senftenberg y Salmonella litchfield contenían
deleciones en SPI-1, mientras que los aislados clínicos de los mismos serotipos retuvieron el
grupo de genes [ 49 ].

Mecanismos de respuesta inflamatoria  :  además de facilitar su propia captación, las cepas
virulentas de Salmonella pueden inducir la migración de neutrófilos subepiteliales a través de
células epiteliales polarizadas in vitro [ 50 ]. Se produce una infiltración sustancial de neutrófilos
en el intestino en la colitis inducida por S. Typhimurium en humanos; si esto se debe a efectores
de Salmonella o vías innatas de inflamación desencadenadas por receptores de reconocimiento
de patógenos en las células de la lámina propia es un tema de debate [ 51]. Se ha planteado la
hipótesis de que el tráfico paracelular de neutrófilos induce diarrea al provocar flujos de líquido
paracelular y electrolitos. Esta teoría está respaldada por la observación de que las cepas que
no suelen causar enteritis, como S. Typhi y S. gallinarum , tampoco inducen la transmigración de
neutrófilos [ 52 ].

Además de IL-8, Salmonella induce otras citocinas proinflamatorias como GM-CSF, proteína
quimiotáctica de monocitos 1 y factor de necrosis tumoral alfa en las células epiteliales del
colon, que a su vez median otras respuestas inmunitarias [ 53 ]. Los macrófagos responden a la
infección por S. Typhimurium a través de la activación mediada por flagelina de Ipaf, un
miembro de la familia repetido rico en NACHT-leucina que activa la caspasa-1 [ 54 ]. La caspasa-
1 activada es necesaria para la secreción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)
-1beta e IL-18, y es importante en la defensa del huésped contra una variedad de patógenos;
Los ratones deficientes en caspasa-1 son más susceptibles a varios patógenos, incluidos
Shigella , Listeria yFrancisella tularensis [ 55-57 ], así como Salmonella [ 58 ].

El lípido A es el componente biológicamente activo del lipopolisacárido (LPS) que se encuentra

en la pared celular de Salmonella y otras bacterias gramnegativas. El lípido A es tóxico para las
células de mamíferos y es un potente inmunomodulador. Ciertas características del lípido A en
Salmonella pueden correlacionarse con la virulencia o con la activación de la inflamación del
huésped [ 59,60 ]. El lípido A induce respuestas mediadas por el receptor Toll-like 4 (TLR4), que
son importantes para la defensa del huésped contra la infección por Salmonella , y las
modificaciones en el lípido A como parte de la adaptación de Salmonella a los entornos del
huésped reducen esta señalización [ 61 ]. Muerte en ratones por Salmonellapuede estar
relacionado con el efecto tóxico del lípido A, que desencadena una mayor producción de TNF-
alfa e IL-1 beta. Los mutantes de S. Typhimurium con una molécula de lípido A defectuosa han
atenuado en gran medida la virulencia en ratones [ 62 ]. Las modificaciones estructurales del
lípido A están influenciadas por el locus regulador de la virulencia de Salmonella (phoP / phoQ)
que responde a una variedad de señales ambientales intracelulares del huésped [ 63 ]. Por
ejemplo, se ha demostrado que los péptidos antimicrobianos son parte del primer paso en la
transducción de señales a través de la membrana bacteriana, lo que da como resultado la
activación de phoQ y la promoción de la virulencia bacteriana [ 64]. También se ha encontrado
que PhoP se une a una región promotora de un sistema de eflujo de fármaco, conectando así la
virulencia con una posible resistencia al fármaco [ 65 ].

Las enterotoxinas también pueden desempeñar un papel en la gastroenteritis por Salmonella .

Se ha identificado una enterotoxina, codificada por el gen stn y antigénicamente similar a la
toxina del cólera [ 66-68 ]. Si bien muchas Salmonellae portan el gen stn, solo una fracción
expresa el gen, según lo evaluado por el ensayo de células CHO [ 69 ]. Si bien el tropismo de la
toxina tifoidea con las células inmunitarias probablemente altera las respuestas inmunitarias
innatas y adaptativas en la patogénesis de Salmonella Typhi, la toxina Javiana ortóloga no
tifoidea no causa la misma toxicidad a pesar del alto grado de similitud de secuencia de
aminoácidos entre estas proteínas. Tienen preferencias y virulencia de unión a glucanos
marcadamente diferentes [ 70 ]. Vacunación con S. Javiana o su toxina dan como resultado una
protección de reacción cruzada contra la exposición a dosis letales de toxina tifoidea en
ratones, lo que puede ayudar a avanzar en el desarrollo de vacunas.

Se necesita una caracterización adicional de la enterotoxina para evaluar su papel en la

patogénesis humana.

Supervivencia dentro de los fagocitos  :  se sabe desde hace mucho tiempo que las
Salmonellae persisten dentro del sistema reticuloendotelial. Los macrófagos pueden ser el
principal tipo de célula para sustentar el crecimiento bacteriano in vivo, y este crecimiento está
regulado tanto por el huésped como por la Salmonella [ 71 ]. La capacidad de la Salmonella para
sobrevivir dentro de los macrófagos contribuye a la diseminación del microorganismo desde la
submucosa a la circulación y al sistema reticuloendotelial. El crecimiento bacteriano intracelular
dentro de los fagocitos está limitado por mecanismos que requieren intermediarios reactivos
de oxígeno, transportadores de magnesio [ 72], intermedios de nitrógeno reactivo, enzimas
lisosomales y defensinas. También contribuye el itaconato, un metabolito antimicrobiano
producido dentro de las mitocondrias [ 73 ]. S . Se ha demostrado que el typhimurium induce la
acumulación de succinato [ 74 ], que alimenta su propia virulencia al promover la resistencia a
los antimicrobianos y la secreción de factores de virulencia de tipo III. Tanto el locus regulador
de virulencia phoP / phoQ [ 75-77 ] como el SPI-2 contienen genes que son importantes para la
supervivencia dentro de los macrófagos. La importancia de este proceso queda ilustrada por
estudios que demostraron que S.Typhimurium, cuando se utilizó como vector de vacuna, no
provocó bacteriemia ni secuelas tardías en un número limitado de sujetos que recibieron un
gran inóculo oral [ 78 ]. Los aislados de S. Typhimurium que no pueden sobrevivir dentro de los
macrófagos in vitro son avirulentos en ratones [ 79 ].
Papel de los plásmidos de virulencia  :  las salmonelas no tifoideas también llevan una
variedad de plásmidos de virulencia [ 80 ]. Una región de ADN de 8 kilobase altamente
conservada contenida en estos plásmidos se ha asociado con la capacidad de las cepas para
inducir bacteriemia y persistir en el sistema reticuloendotelial [ 80,81 ]. S. Typhimurium tiene un
plásmido de virulencia autotransmisible [ 82 ] de 90 kilobase que contiene los genes spvRABCD
y, aunque aumenta la tasa de crecimiento de Salmonellae en los macrófagos, puede tener una
contribución limitada a la virulencia [ 83 ]. El plásmido de virulencia estimula la producción de
IL-12 en un modelo de ratón, lo que puede conducir a una proliferación atenuada de células T [
84 ].

Respuesta inmune a la infección por Salmonella  :  debido a la frecuencia y la naturaleza

inespecífica de los síntomas de la gastroenteritis por Salmonella , se sabe poco sobre las tasas
de reinfección y los correlatos de inmunidad. El sistema inmunológico innato, la inmunidad
mediada por células y la inmunidad humoral desempeñan papeles importantes en la limitación
de la infección por Salmonella .

Sistema inmune innato  -  El sistema inmune innato desempeña un papel fundamental en
la respuesta inicial a la Salmonella infección. Puede ser el factor determinante para que la
infección sea subclínica o más agresiva. La importancia de los macrófagos y la respuesta de los
leucocitos polimorfonucleares (PMN) a Salmonella ha sido bien descrita. Los ratones
neutropénicos tienen una alta mortalidad en la infección experimental por Salmonella [ 85 ], y la
función de PMN deprimida aumenta la incidencia de la infección por Salmonella en los seres
humanos. Estas afecciones más comúnmente incluyen anemia de células falciformes [ 86 ],
malaria [ 87,88 ], esquistosomiasis [ 89] e histoplasmosis [ 90 ]. Además, los agonistas del
receptor Toll como el LPS, la lipoproteína y la flagelina estimulan la producción de citocinas
proinflamatorias, lo que da lugar a respuestas de TNF-alfa e interleucina [ 31 ]. La activación del
receptor 5 tipo Toll e Ipaf por la flagelina de Salmonella ha sido un hallazgo significativo [ 91 ].

Inmunidad mediada por células  : la  inmunidad mediada por células desempeña un
papel importante en la eliminación de la infección y la protección contra la infección posterior
por Salmonella . La vigilancia clínica en el diagnóstico y tratamiento de las infecciones por
Salmonella debe incrementarse en entornos asociados con la inmunosupresión celular. Por
ejemplo, la infección es más grave y prolongada en pacientes con inmunidad celular deprimida
debido a glucocorticoides [ 92 ], sida [ 93-95 ] y neoplasias malignas [ 96 ]. En un estudio, la
Salmonella no tifoidea (14 por ciento) fue el segundo aislado bacteriano más frecuente después
de Staphylococcus aureus.(29 por ciento) en un estudio de 249 bacteriemias en personas
infectadas por el VIH [ 97 ]. Los ratones desnudos y los ratones deficientes en células T alfa-beta
son más susceptibles a las infecciones por Salmonella . Los modelos murinos sugieren que las
células T CD4 + contribuyen más que las células T CD8 + [ 31 ].

Respuestas inmunes humorales  -  la respuesta humoral a Salmonella infección es complejo

y puede ser protector o mala adaptación. Su importancia para contener la infección por
Salmonella queda ilustrada por la inmunidad protectora inducida en los estudios de vacunación
con S. Typhi. Los ratones con deficiencia de células B debido a una deleción dirigida del gen Ig-
mu muestran una mayor susceptibilidad a la infección por Salmonella y no pueden generar una
respuesta inmune de convalecencia significativa [ 98 ]. Además, las respuestas inmunitarias
humorales de las mucosas pueden contribuir a ello. Los estudios murinos han demostrado que
la secreción de grandes cantidades de una única IgA monoclonal dirigida contra S.El
lipopolisacárido de typhimurium (LPS) en la luz intestinal proporciona una protección
significativa contra las enfermedades sistémicas [ 39 ]. Además, los anticuerpos de las mucosas
frente a Salmonella no tifoidea parecen inhibir la "toma" de la vacuna oral viva atenuada contra
la fiebre tifoidea Ty21a [ 99 ].

Sin embargo, en un estudio que evaluó el efecto del suero de pacientes infectados por el VIH
sobre la destrucción de S. Typhimurium in vitro, una alta concentración sérica de anticuerpos
contra el LPS de Salmonella no tifoidea impidió paradójicamente la destrucción de Salmonella [
100 ]. Los autores postularon que los anticuerpos inhibidores en el suero de individuos
infectados por el VIH podrían ser responsables de este efecto al bloquear la acción de los
anticuerpos bactericidas. Estos resultados sugieren que la diana de la vacuna preferida
deberían ser las proteínas de la membrana externa bacteriana de Salmonellae no tifoidea en
contraposición al LPS, ya que el LPS podría producir anticuerpos inhibidores en lugar de los
deseados bactericidas.

Interacción con la flora intestinal  :  tanto la transmisión de patógenos como la eliminación
de patógenos de la luz intestinal pueden estar mediadas por la microbiota. En un estudio,
ratones con flora intestinal de baja complejidad no lograron eliminar S. Typhimurium de la luz
intestinal, y la eliminación de patógenos se logró mediante la transferencia de una microbiota
compleja normal [ 101]. La microbiota normal pudo crecer a partir de números bajos en
condiciones anormales y eliminar gradualmente incluso cargas de patógenos muy altas de la
luz intestinal, un sitio inaccesible para la mayoría de los mecanismos efectores inmunes
"clásicos". Por lo tanto, además de prevenir la transmisión de patógenos por una microbiota
intacta (también conocida como resistencia a la colonización), la microbiota también facilita la
eliminación de patógenos, una segunda función protectora novedosa. Un trabajo más reciente
sugiere que esto puede estar mediado por respuestas de interferón gamma antibacteriano
potenciadas por microbiota [ 102 ], que pueden aumentarse mediante la transferencia de
comunidades comensales específicas. Cada vez más, se están dilucidando otros mecanismos
específicos. Por ejemplo, Enterococcus faecium 'contra  Salmonella  y otros patógenos. La
actividad peptidoglicano hidrolasa de SagA genera fragmentos de muramil-péptido que
mejoran la integridad de la barrera epitelial.

En un ensayo de la vacuna contra la fiebre tifoidea viva atenuada oral Ty21a, se empleó la
pirosecuenciación de ARNr 16S bacteriano para evaluar si la inmunización oral producía
alteraciones de la microbiota y si una composición de microbiota determinada se asocia con
respuestas inmunológicas específicas de S. Typhi definidas [ 103]. No se encontraron
perturbaciones discernibles del ensamblaje bacteriano después de la administración de la
vacuna. Entre los individuos capaces de generar una respuesta humoral positiva, no se
observaron diferencias en la composición microbiana, diversidad o estabilidad temporal; sin
embargo, los individuos que mostraban respuestas inmunitarias mediadas por células más
amplias (multifásicas) albergaban comunidades más diversas y complejas. Se justifican más
estudios de las propiedades inmunomoduladoras de la microbiota humana y el impacto en la
transmisión de enfermedades, la eliminación de patógenos y la respuesta a la vacunación.

Persistentes  :  algunas Salmonella que no se replican muestran un fenotipo reversible

tolerante a los antibióticos y pueden persistir después del tratamiento con antibióticos y luego
volver a la fase de crecimiento. Esto es de particular importancia para S. Typhi, que tiene una
fase crónica. La investigación sobre el  crecimiento y la supervivencia de Salmonella durante el
tratamiento con antibióticos ha demostrado que la destrucción de los antibióticos se
correlaciona con las tasas de división unicelular, de modo que la Salmonella que no se divide 
 tiene las tasas de supervivencia más altas, pero es poco común [ 104 ]. La mayoría de las
bacterias supervivientes procedían de la Salmonella , que es más común de crecimiento
moderado y parcialmente tolerante  . Utilizando análisis fluorescentes unicelulares, otros
estudios han demostrado queLos  persistentes de Salmonella eran parte de una población no
replicante que se formó inmediatamente después de la captación por los macrófagos y fueron
inducidos por la acidificación vacuolar y la privación nutricional, similar a las condiciones que
inducen   la expresión del gen de virulencia de Salmonella [ 105 ]. Después de la fagocitosis por
macrófagos ingenuos, algunos persistentes pudieron posteriormente reanudar el crecimiento
intracelular, lo que podría ser un reservorio para una infección recurrente. En respuesta al
entorno de la vesícula biliar, Salmonella puede sufrir cambios genéticos que dan como
resultado cepas de hiperbiofilm con una persistencia mejorada, especialmente en presencia de
cálculos biliares, aunque a costa de una virulencia disminuida [ 106 ].

INFORMACION PARA PACIENTES

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allá de los conceptos básicos". Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos en
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● Temas básicos (consulte "Educación del paciente: Infección por Salmonella (Conceptos
básicos)" )

RESUMEN

● Las más de 2000 serovares de Salmonella pueden caracterizarse por tres antígenos
principales: el antígeno O somático, que se deriva del componente de la pared celular del
lipopolisacárido, el antígeno H flagelar y el antígeno Vi de superficie. (Ver 'Serotipos' arriba).

● El tamaño del inóculo es proporcional a la frecuencia y rapidez del inicio de la enfermedad,

pero incluso los inóculos pequeños pueden causar la enfermedad. Los factores entéricos
del huésped que defienden contra la infección por Salmonella incluyen el ambiente ácido
del estómago y la flora microbiana intestinal normal. La dosis infecciosa necesaria para
causar la enfermedad puede ser menor en situaciones de uso de antibióticos y reducción
de ácido gástrico. (Consulte 'Dosis infecciosa' más arriba y 'Interacción de Salmonellae con
las defensas entéricas del huésped' más arriba).

● Las salmonelas se adhieren e invaden el tracto gastrointestinal y el sistema linfoide

submucoso a través de varios mecanismos diferentes. La entrada de bacterias y la
supervivencia dentro de las células hospedadoras se ven facilitadas por múltiples factores
de virulencia. (Ver 'Mecanismos de adherencia e invasión' arriba e 'Islas de patogenicidad'
arriba).
 ● La capacidad de la Salmonella para sobrevivir dentro de los macrófagos contribuye a la
diseminación del microorganismo desde la submucosa a la circulación y al sistema
reticuloendotelial. (Ver 'Supervivencia dentro de los fagocitos' más arriba).

● Las cepas virulentas de Salmonella inducen múltiples respuestas inflamatorias del huésped
y citocinas. Esto está mediado en parte por el lípido A, un componente del lipopolisacárido
en la pared celular. (Consulte 'Mecanismos de respuesta inflamatoria' más arriba).

● La respuesta inmune innata del huésped puede determinar si la infección por Salmonella es
subclínica o más agresiva. La inmunidad adaptativa mediada por células juega un papel
importante en la eliminación y protección contra infecciones posteriores. La respuesta
humoral es compleja y puede ser protectora o desadaptativa. (Consulte 'Respuesta inmune
a la infección por Salmonella' más arriba).

● Una flora intestinal intacta del huésped, o microbioma, juega un papel en la prevención de
infecciones a través de la ruta gastrointestinal y también facilita la eliminación de
patógenos. (Ver 'Interacción con la flora intestinal' más arriba).

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106. Neiger MR, González JF, Gonzalez-Escobedo G, et al. Alteración patoadaptativa de la
formación de biopelículas de Salmonella en respuesta al entorno de la vesícula biliar. J
Bacteriol 2019; 201.
Tema 2700 Versión 21.0
GRÁFICOS

Propiedades bacterianas patógenas y factores del huésped que

confieren una mayor susceptibilidad a la infección por
Salmonella

Reproducido con permiso de Infections of the Gastrointestinal Tract, Blaser, Smith, Ravdin, et al (Eds),
Lippincott Williams & Wilkins, Phildadelphia 1995. Copyright © 1995 Lippincott Williams & Wilkins.

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Gráfico 80734 Versión 8.0

Serogrupos de Salmonella: ejemplos de serotipos específicos importantes y sus
infecciones clínicas características

Serogrupo Ejemplo (serotipo) * Síndrome característico

A S. paratyphi A Fiebre entérica

B S. paratyphi B Fiebre entérica o gastroenteritis

B S. typhimurium Gastroenteritis

B S. heidelberg Gastroenteritis, bacteriemia

C S. paratyphi C Fiebre entérica

C S. choleraesuis Bacteriemia

C S. newport Gastroenteritis

D S. typhi Fiebre entérica

D S. enteritidis Gastroenteritis

D S. dublín Bacteriemia

* Todos los serotipos enumerados son formalmente miembros de la especie Salmonella enterica,
subespecie enterica. Hay muchos serotipos adicionales de Salmonellae que llevan el nombre de lugares
geográficos: S. javiana, S. tennessee, S. cubana, etc. El transporte biliar crónico ocurre casi
exclusivamente con S. typhi o S. paratyphi.

Gráfico 81462 Versión 2.0

Factores del huésped que predisponen a la infección grave por Salmonella

Inmunidad mediada por células deteriorada

SIDA

Uso de corticosteroides u otros agentes inmunomoduladores

Malignidad

Función fagocítica alterada

Hemoglobinopatías

Enfermedad granulomatosa crónica

Malaria

Histoplasmosis

Esquistosomiasis

Extremos de edad
Recién nacidos

Anciano

Disminución de la acidez gástrica.

Antiácidos o supresión de la secreción ácida

Aclorhidria

Función intestinal alterada

Enfermedad inflamatoria intestinal

Terapia antibiótica previa

Gráfico 51300 Versión 3.0

Sistema de secreción de Salmonella tipo III

Nótese la estructura hueca en forma de aguja, de 80 nm de largo y

13 nm de ancho.

Dibujo adaptado de: Cossart, P, Boquet, P, Normark, S, Rappuoli, R. Cellular

Microbiology. Prensa ASM 2000.

Gráfico 69640 Versión 1.0