Fisiopatología clínica

20 de Septiembre 2021
Team Bbys

Mecanismos de progresión de ERC

Ahora, vamos a estudiar cuales son los mecanismos de progresión de enfermedad renal crónica (ERC). Aquí
hay que hacer una salvedad, cuando se habla de progresión, está implícitamente relacionado que el comienzo
de la enfermedad crónica pareciera no tan relevante o de alguna manera, la enfermedad que comienza la ERC
en sus inicios no es el punto central sino es como progresa, en otras palabras, qué genera que ese daño inicial
perdure en el tiempo, que se mantenga y por otro lado, haga perder función renal progresivamente hasta llegar
a un estadio de función renal, donde se habla de diálisis o de trasplante renal.

Cuando se habla de ERC, nos referimos a la pérdida de todas las funciones del riñón, sin embargo, siempre nos
centramos en el filtro, es importante tener en cuenta que cuando hablamos de enfermedad renal aguda o ERC
queremos decir básicamente es que hay una disminución del filtro, pero el riñón tiene muchas otras funciones:

1. Filtro: remueve y excreta productos y toxinas del metabolismo (urea, creatinina, ac. úrico)
2. Rol clave en mantener la homeostasis de los líquidos corporales, balance electrolítico, osmolar y ácido-
base
3. Endocrina: eritropoyetina, renina-angiotensina, calicreína-bradicinina, prostaglandinas, calcitriol.
4. Otras: metabolismo de drogas, síntesis de glucosa

Respecto al punto 4, cuando el paciente desarrolla enfermedad renal crónica va a haber un tema sobre la
eliminación de fármacos, y es ahí donde hay que tener cuidado en revisar si el fármaco tiene metabolismo u
eliminación renal y corregirlos en esos pacientes. Además, en pacientes diabéticos con requerimiento de
insulina, esta última tiene un grado de degradación renal y el riñón produce glucosa, por lo tanto, el riesgo de
hipoglicemia aumenta con el correr de la ERC, en que se va produciendo un paradigma en donde se tiene, por
un lado, una diabetes que genera ERC pero al mismo tiempo una ERC que tiene a disminuir la necesidad de
insulina, pero eso no es un efecto positivo a largo plazo (hay que tener cuidado porque estos pacientes pueden
hacer más hipoglicemias)

¿Cuándo hablamos de ERC?

Cuando hay disminución de la filtración glomerular, pero, para hablar propiamente tal sobre ERC se considera
que filtraciones glomerulares menores a 60ml/min y estas son calculadas por ecuaciones que corrigen por edad,
sexo y raza como la ecuación CKDEPI o MDRD que se encuentran en celulares. Sobre 60ml/min no es un funcion
renal necesariamente normal y se considera de que igual está disminuida, pero no es significativa dependiendo
del concepto de considerar ERC.
También, hace unos 8-9 años se considero que se habla de ERC cuando hay alteraciones que no implican
filtración alterada, por ejemplo, una proteinuria sin alteración de la filtración glomerular, una tubulopatía con
pérdida de potasio también es una enfermedad renal, pero lo que se debe saber es que en general la mayoría
de las enfermedades específicas que no modifican la filtración glomerular tienen un comportamiento u historia
natural distinta a la que sí modifica a la filtración glomerular. Por eso, en general quedan un poco aparte y se
consideran más bien como enfermedades específicas, más que en el contexto de las ERC o de toda la
enfermedad renal crónica.

1
ERC

• Es una enfermedad silente: los pacientes preguntan que van a sentir cuando falle el riñón, pero se siente
bien poco, el día que se sienta algo ya vamos a estar pensando en la diálisis porque no da muchos
síntomas y eso es relevante porque significa que como medicxs generales cada vez que se le pidan
exámenes generales a un paciente, se debe incluir la creatinina y el examen de orina, de manera de
detectar enfermedad o sospecha de enfermedad renal
• Aprox. 10% de la población tiene ERC en grados leves o moderados
• Va aumentando en los últimos años: asociado al envejecimiento y diabetes
• Sólo los pacientes en diálisis aumentan 8% al año
• Principal etiología es diabetes

Epidemiología

Si uno mira la prevalencia de ERC en distintos países varía porque

algunas de las etiologías son un poco más específicas como en el caso
de China, pero la gran mayoría de países desarrollados los estadios
avanzados que son estadios 3 o 4 tienen a ser cercano al 6-8%, el resto
son estadios menos significativos.

Equivalente coronario

El problema de tener ERC es que equivale a tener un infarto

al miocardio sin haber tenido el infarto, eso es el concepto
de equivalente, ¿por qué? Porque trae riesgos
cardiovasculares, y por lo tanto, el riesgo por ejemplo de
desarrollar un infarto al miocardio con ERC es bastante
superior al de un paciente que no tiene ERC o diabetes. Y
el riesgo de mortalidad es equivalente al de un paciente
que tuvo antes un infarto agudo al miocardio.

Ahora, tener ERC y ser diabéticos, esa combinación bien

frecuente en los pacientes da un riesgo altísimo de
mortalidad superior incluso al que tuvo un infarto previo.
Por lo tanto, es una de las explicaciones de que los
pacientes con diálisis y diabetes tienen muy mal
pronóstico.

2
Mortalidad ERC

Si uno mira los valores de no ERC y de ERC con un deterioro en la

filtración glomerular bastante moderado entre 60-45ml/min vs un
deterioro un poco más severo de 45-30ml/min, piensen que en la
diálisis hablamos de valores menores a 10ml/min de filtración
glomerular. Y lo que se puede ver es que valores de 45-30ml/min, la
sobrevida es cercana al 50% en 8 años, es decir, a los 8 años la mitad
de los pacientes está vivo, si tienen sobrevida tan mala como algunos
cánceres.
Este subgrupo, el estadio entre 30-45ml/min que se denomina 3B es
donde más nos interesamos en intervenir, modificar y regular tratando
de cambiar ese pronóstico y sobrevida (es el grupo más relevante en
tratar de evitar que progrese a diálisis o que fallezca)

Costos

El coste de la ERC desde el punto de vista de salud

pública es muy alto, los pacientes gastan una
enormidad de libras en diálisis, trasplante, terapias
y todo lo extra que podrían generar estos
pacientes, por eso es importante prevenir.

Progresión ERC

• Progresiva e irreversible pérdida de la función renal

• Se hace independiente del mecanismo inicial de daño: se genera un daño inicial severo y repetido en el
tiempo, pero en algún momento el daño renal progresivo es independiente de quien partió y como partió,
entonces, no va ser distinto entre diabetes, hipertensión u otras enfermedades
• Punto de no retorno: hay un punto donde no hay mejoría de la función renal, solo deterioro, por eso hay
que evitar de que este sea rápido

3
 En otras palabras, tu tienes un fenómeno en
donde puedes tener un severo daño inicial
que provoca una destrucción o pérdida de la
función renal y ya ahí se produce un punto de
no retorno donde hay daño progresivo hasta
que ya el riñón no funciona, se pierde la
filtración glomerular de una manera severa y
ahí entras en diálisis.

Pero también existen casos como la misma

diabetes en donde tienes un daño repetido en
el tiempo, persistentemente y va deteriorando
en escalones, va perdiendo funcion renal
hasta llegar a la diálisis. Y la mezcla por
supuesto de un daño inicial severo, múltiples
noxas posteriores, noxas de distinto tipos
como en la misma falla renal aguda.

Historia natural de la ERC

Sin embargo, a pesar de lo anterior la progresión

de la enfermedad o el termino caer a diálisis o una
filtración glomerular severamente disminuida tiene
ciertas variaciones según las enfermedades, por
eso, que hay progresiones parecidas o más
aceleradas.
Por ejemplo, en el caso de un paciente con
diabetes luego de 20 años con ella, hace un
deterioro progresivo de la funcion renal y en
general uno ve que en los pacientes diabéticos
que no tiene deterioro de la funcion renal y no hay
muchos cambios, pero hay un momento a otro que
comienza a tener deterioro de la funcion renal y
ese paciente en 5 años ya tiene una caída de la
filtración glomerular que lo puede llevar a diálisis.
Por ejemplo, otras enfermedades genéticas como las poliquísticas en el adulto, dependiendo de la mutación en
el caso, puede estar estable por muchos años, luego con un deterioro leve y lento por otro par de décadas hasta
una caída severa y brusca en los últimos años. Enfermedades glomerulares como las membranosas, las IgA,
mesangio proliferativas u otras gloméruloesclerosis que son todas primarias glomerulares, la mayoría
inmunológicas por sobre el glomérulo tiene comportamientos bastantes agresivos y con caídas progresivas si
no responden a la terapia.
Por lo tanto, a pesar de que todas progresan de manera similar pueden tener progresiones más agresivas o
menos, eso permite pronosticar de manera diferente a cada paciente (ojo: la mayoría de los pacientes que se
ven son diabéticos así que la progresión es más o menos similar)

Pregunta de la clase: En el gráfico que mostro recién ¿son todos asumiendo de que la persona no estuvo en
tratamiento, no se cuido u sí estuvo con tratamiento?

4
R: En general, la mayoría de las historias naturales, son pacientes sin respuesta a tratamiento u exceptuando en
el caso de la enfermedad poliquística que como es una enfermedad genética no hay un tratamiento validado
todavía. Pero en las otras, son pacientes sin respuesta en general o sin tratamiento.
El diabético bien tratado y controlado, no tiene en muchos casos enfermedad renal, por eso se llaman historias
naturales porque es lo que pasaría si no hacen nada o no responden a la terapia como en a la enfermedad
genética

Clasificación KDIGO

En relación a los conceptos de la enfermedad renal, la asociación internacional trato de mezclar alteraciones
estructurales que son básicamente que en el examen de orina aparezca proteinuria, que aparezca esta ultima
es algo muy alterado, recuerden que el riñón tiene todo ordenado, una barrera podocitaria, endotelial, membrana
basal, etc, que lo que hacen es retener y evitar la pérdida de proteínas.
Por lo tanto, se puede tener una filtración correcta, pero pierdes proteínas, y perder proteína es bastante malo,
primero porque no debería ocurrir (la perdida en 24hrs es muy poquita), pero si son niveles altos se asocian a
mal pronóstico.

En la imagen nos damos cuenta de que tener

una filtración glomerular casi normal, pero con
niveles de proteína severos (1-2 casilla naranja)
equivale a tener una filtración de 30ml/min sin
proteinuria, en otras palabras, tener proteinuria
alta está tan malo como tener una filtración
glomerular avanzada. Se va ver adelante que el
mecanismo de proteinuria lleva a ese rango, va
a destruir de alguna manera los riñones, y
destruir la filtración glomerular.

Modelo de progresión: Nefrones remanentes

¿cómo sabemos que los riñones progresan? Los primeros estudios son
bastantes antiguos en donde lo que se hacia era lo que se denonima
nefroctomía de 5/6 la cual significa que sacas un riñón 3/6 y haces
isquemia de los otros sextos de ese riñón remanente, por lo tanto, ese
sexto de riñón que queda es normal porque no se ha tocado, ese pedacito
funciona perfecto, sin embargo, si lo dejo evolucionar, a las semanas
desarrolla un daño renal crónico severo y hay pérdida completa de la
funcion renal. Algo pasa, que cuando saco gran parte de los riñones y
dejo 1/6 de riñón sano, se deteriora significativamente … ¿por qué se
deteriora?¿cuál es el mecanismo?.

5
 Hiperfiltración

Y el mecanismo más estudiado hasta la fecha

es el mecanismo de hiperfiltración. Cuando se
remueve tejido renal y se deja un pedacito
pequeño, este último hiperfiltra. Eso ocurre en
los glomérulos remanentes, en la tabla se ve
que en una ratita normal si se mide la filtración
glomerular de un nefrón es de 27,8nl/min, pero
cuando se sacan 5/6, lo que queda remanente
filtra casi tres veces más, es decir, compensa
significativamente.

En el gráfico tengo una ratita SHAM que la opere pero que no se tocaron los riñones y tiene ese SNGFR cercano
a 30, pero en los que hago 5/6 esas filtraciones son mucho más altas. Es interesante que si a la ratita le saco los
5/6 pero le doy una dieta en muy bajas proteínas, no se produce esa hiperfiltración, es decir, pareciera que la
dieta modifica y disminuye la hiperfiltración, eso habla de lo protector que puede ser una dieta baja en proteínas
en pacientes con enfermedad renal.

En la microscopía electrónica se ve la barrera endotelial con los espacios, y con las flechas blancas se ven las
microburbujas que se van produciendo en la membrana del endotelio en respuesta a este fenómeno de
hiperfiltración. Imagínense, un nefrón que se aprieta para que hiperfiltre más y vamos a ver que básicamente el
estrés que se produce en el glomérulo, en el capilar glomerular es el que produce después daño.

Mismatch glomérulo-podocito

Esto es muy interesante, tenemos acá los

podocitos con sus pies que envuelven a los
capilares, que en esta imagen salen cortados
transversalmente donde se señala además la
presión que genera el capilar por dentro.
Cuando hay una hiperfiltración lo que ocurre
es una vasodilatación de la arteriola aferente
por aumento del flujo y la presión, lo que
provoca dilatación del capilar glomerular pero
el podocito no se dilata. Esto genera un
fenómeno de degeneración podocitaria con destrucción y perdida de podocitos. Por tanto, este fenómeno de
mismatch que se habla del perfecto diseño entre glomérulo y podocito, loque ocurre es que el capilar se
distiende y eso le genera un daño al podocito.

6
Stress y daño podocitario

Esto se va viendo en la fotografía de microscopia electrónica donde el podocito rodea a los capilares con sus
pies. En las flechas se pueden ver como se despegan los podocitos dejando un espacio blanco con ruptura de
ciertas zonas de unión entre los
podocitos. Si uno ve la
microscopia electrónica de
barrido se ve que están
completamente separados con
grandes espacios entre los pies
de los podocitos, claramente hay
una desintegración de estas
uniones lo que da una perdida y
destrucción progresiva
significativa de los podocitos.

Esto lo que se ve acá es la

aplicación de la ley de Laplace en
donde la estructura glomerular
normal tenemos el endotelio con
su glicocálix lo que genera
repulsión de proteínas por sus
cargas negativas, tenemos
también podocitos sanos con
uniones de hendidura, etc. En
cambio, en el fenómeno de
hiperfiltración hay un aumento del
flujo y presión a través de la
arteriola aferente y eso genera
una dilatación, es decir aumento
del radio del glomérulo.
Recuerden que la ley de Laplace habla de la tensión a la cual esta sometida la pared, y este estrés aumenta
mientras más se distienda el radio, pero también el aumento de presión que genera la vasodilatación de la
arteriola aferente. Entonces hay un aumento de la presión, del radio, incluso el grosor de la pared podría
disminuir y todo esto genera un estrés, con pérdida del glicocálix, con alteraciones de la estructura podocitaria,
ruptura o apertura de las uniones de hendidura y pérdida en muchos casos de la permeabilidad selectiva a
proteínas, permitiendo su paso. Ahora bien, esto se produce porque cuando la nefrectomía o la perdida de
glomérulo genera una mayor vasodilatación de la arteriola aferente y una vasoconstricción de la arteriola
eferente, con lo cual tú puedes tener la filtración glomerular correcta. Es decir, la hiperfiltración lo que está
buscando es mantener la filtración glomerular en rangos aceptables para poder excretar lo excretable. El
problema es que eso lo va a pagar el pobre glomérulo y cuando lo haga se va a destruir y dañar, dejando menos
nefrones para el siguiente. Cada glomérulo remanente va a sufrir mayor hiperfiltración, mayor daño y con eso
se produce un fenómeno de no retorno y progresión. Cada nefrón que pierdes hace que los que queden sufran
más generando un daño irreversible.

7
Daño podocitario

El centro actual del daño glomerular esta

ubicado principalmente en los podocitos.
Estos comienzan a perder sus pies y
soltarse, además las células mesangiales
responden frente a esta noxa y son
capaces de proliferar y producir matriz,
pero hay que considerar que una matriz
de colágeno que ayuda a mantener el
glomérulo firme va a generar una menor
flexibilidad y capacidad de filtración a la
larga. Por tanto, este fenómeno
progresivo va generando mas daño que
se traduce incluso con paso de proteínas.

Daño por hiperfiltración

Este es un dibujo un poco más elegante donde vemos

un glomérulo normal y cuando tenemos un fenómeno
de hiperfiltración. Lo que ocurre es que hay una mayor
vasodilatación de la arteriola aferente con
vasoconstricción de la eferente lo que va produciendo
una dilatación significativa de los capilares y un daño
con posterior estimulación de la proliferación
mesangial con esclerosis. La esclerosis va también
colapsando los capilares remanentes, dañando mas
aún el endotelio.

Fibrosis renal: TGF

¿Que se activa dentro del glomérulo

que es generador de este fenómeno de
producción de matriz extracelular a
nivel mesangial que funciona como
fibroblastos? Bueno el principal es el
factor TGF-α en el glomérulo. Ustedes
ven que en las ratas nefrectomizadas a
las 4, 6 y 8 semanas como va
aumentando hasta ser significativa la
expresión del TGF y se produce una esclerosis glomerular. Miren la eevolucion de los glomeurlos como ya a las
6 semenas varios se han perdido y achicado. En otras palabras las ratas en un par de meses desarrollan una
severa progresión de daño. En la inmunohistoquímica se muestra la marca tubular del TGF-α con pérdida de los
glomérulos.

8
Bloquear el receptor EGF

También ha sido interesante que el

Epidermal Growth Factor (EGF)
que es un factor estimulador del
crecimiento tiene un rol
probablemente en el mesangio y
estructuras glomerulares que
hacen que se desarrolle más
esclerosis en el glomérulo. Si doy un bloqueador del EGF lo que se ha visto es que el fenómeno de daño es
mucho menor. Se puede ver que hay muchos menos glomérulos colapsados, estos están más sanos y la
proteinuria es menor. Al parecer este factor es liberado en respuesta al estrés y daño del endotelio generando
la esclerosis.

Interacción celular en el glomérulo

Aquí esta lo que va interactuando, fíjense en todo

este complejo-estructura. Por eso es muy difícil
replicar un glomérulo porque tenemos una
estructura endotelial con sus uniones de
hendidura, tienes un podocito y un mesangio que
le da la matriz. Aquí lo interesante es que se
producen interacciones entre el endotelio y el
mesangio, también entre el endotelio con su
membrana basal y el podocito, incluso entre
podocito y mesangio. Esto genera que el daño que
se produce entre el podocito y el endotelio se
transmita también al mesangio, algo así como una
especie de cascada de daño, no solo en el
endotelio sino más bien endotelio-podocito-
mesangio. Esto genera la perdida y destrucción de
los glomérulos.

Mesangio y podocitos

Aquí se ve algo similar, una hiperfiltración e hipertensión

en muchos casos que se produce en respuesta a la
perdida de nefrones. Eso va a llevar a la síntesis y
liberación de TGF-α y EGF que actúan sobre sus
receptores produciendo una hipertrofia y crecimiento de
los glomérulos, pero con sus podocitos sueltos que
algunas veces van a dejar pasar proteínas hacia el túbulo.
También van a haber zonas de esclerosis porque el
mesangio va a empezar a producir mas matriz
extracelular en respuesta al estrés de la hiperfiltración y

9
al TGF-α fundamentalmente, haciendo más rígido el glomérulo y provocando la perdida de capilares que quedan
ahí colapsados. Por lo tanto, se va perdiendo filtración glomerular.

Vía final común

Uno de los mediadores mas importantes en el desarrollo de esta

progresión de la enfermedad renal es la angiotensina II. Esta se
produce localmente en respuesta a la noxa tubular y
glomerular. Recuerden que la angiotensina II vasocontrae la
arteriola eferente por lo que tiene un rol en aumentar la filtración
glomerular, en la hiperfiltración, tiene fenómenos inflamatorios,
filtra macrófagos, aumenta el estado oxidante, activa factores
de transcripción inflamatorios como el NF-ΚB y por supuesto
sustancias que tienen que ver con la fibrosis, TGF-β y otras
quimioquinas. También es importante que personas que nacen
con una masa nefronal baja tendrían más riesgo de desarrollar
enfermedades renales o una progresión de enfermedad si la
llegan a desarrollar un poco mayor. Estos nacen ya con menos
nefrones y es un fenómeno que se ha estudiado especialmente en prematuros con menor número de nefrones
quienes son más propensos a desarrollar una enfermedad renal siempre y cuando tengan otra enfermedad que
la produzca por lo que progresan más rápido.

Sistema renina-angiotensina intrarenal

Se descubrió que todos los túbulos y especialmente

en distintos segmentos tubulares desde el proximal
en adelante hay expresión de renina, utilización de
angiotensinógeno, que también puede ser
producido, además de liberación de ECA. Por lo
tanto, todo el sistema renina-angiotensina
aldosterona se produce localmente y participa en
respuesta noxas intrarenales en donde los niveles de
angiotensina II intrarenales que se producen son
muy altos y funcionan como proinflamatorios. Eso
explicaría porque los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina o los bloqueadores del receptor de angiotensina II tendrían efectos protectores en
el daño y progresión de la enfermedad renal crónica más allá del efecto hipertensivo.

Modelo de progresión en obesidad

Un tema que ha sido interesante es que los pacientes obesos tienen mayor porcentaje de enfermedad renal o
enfermedad glomerular que la población no obesa. No siempre se refleja enfermedad clínica, pero si puede
asociarse a mayor desarrollo o progresión en el caso que lo hagan. Recuerden que la obesidad esta fuertemente
asociada a la diabetes, por lo tanto, separarlas a veces es difícil. Existe bastante información en que los pacientes
obesos tienen fenómenos asociados a mayor enfermedad renal producto muchas veces de una hiperfiltración.

10
Esta produce mayor dilatación de la
arteriola aferente y efectos de la
misma hipertensión, llevándonos al
daño podocitario y a los fenómenos
que hemos visto de destrucción de
glomérulos y nefrones.
Posteriormente habría una
reparación con depósitos que
producen glomeruloesclerosis focal y
segmentaria asociada al mesangio
que busca aumentar la matriz dentro
del glomérulo. Por tanto, los
pacientes obesos per se de la
diabetes o la hipertensión tendrían
mayor tendencia al desarrollo de daño glomerular. Por esto es importante estimular la baja de peso en aquellos
pacientes con algún grado de enfermedad renal.

Modificar la presión intraglomerular

Bastante historia hay en cuanto a la hipertensión intraglomerular asociada a la hiperfiltración. ¿Como podemos
bajar esta hiperfiltración? Básicamente lo que sabemos es que las dietas bajas en proteínas son un excelente
vasoconstrictor, mientras que dietas altas en
proteínas producen una vasodilatación. Por lo tanto,
podemos decir que los fenómenos de hiperfiltración
están presentes en aquellos pacientes con una alta
ingesta proteica ya que tienen mas dilatada su
arteriola aferente. Es así como entonces una dieta
más baja en proteínas producirían una disminución de
la hiperfiltración, además de bloquear la acción del
sistema renina angiotensina vasodilatando la arteriola
eferente, disminuyendo las presiones
intraglomerulares. Por otro lado, se ha visto que
dietas bajas en sodio también están asociadas a una
menor hiperfiltración. Por tanto, lo que se debe
recomendar son dietas balanceadas en proteínas,
bajas en sodio y en algunos casos el uso de
bloqueadores del sistema renina angiotensina.

Hemos explicado como el glomérulo se ha dañado y como se produce

este mismatch entre el podocito y el capilar glomerular. Ahora la
pregunta es como eso se transforma en daño tubular donde el
fenómeno que une todo esto es la proteinuria. Esta se va produciendo
por el daño en el glomérulo, podocitos y barrera glomerulocapilar
permitiendo el paso de proteínas.

11
Del glomérulo al túbulo

¿Qué efectos tiene la proteinuria? Gran parte de

esta se endocita por las células túbulo
proximales, pero cuando la proteinuria es muy
significativa esta no logra ser endocitada. Lo que
se ha visto es que el exceso de endocitosis
proteica a nivel del túbulo proximal activa
cascadas inflamatorias y en muchos casos es
capaz de producir necrosis o apoptosis de las
células tubulares proximales. También se ha visto
que estas células pueden desdiferenciarse y
transformarse en miofibroblastos capaces de
producir colágeno. Esto genera un daño en el
intersticio tubular distinto al daño glomerular ya
visto.

Por tanto, la proteinuria se transforma en el

mecanismo de mensaje de daño propiamente tal
del glomérulo al túbulo. Lo que se ve es que los
fenómenos que llevan a proteinuria y por otro lado
a disfunción endotelial, van a ir produciendo
hipoxia peritubular (cuando se destruye un
glomérulo se van a perder los capilares
peritubulares y por tanto no habrá irrigación de
zonas tubulares). Eso genera que las células
tubulares en respuesta a las citoquinas
glomerulares, la disfunción endotelial y la hipoxia
vayan a diferenciarse, secretar factores de
crecimiento, matriz extracelular, quimioquinas
que van a atraer más procesos inflamatorios
sobre el túbulo-intersticio y que finalmente nos
lleva a sus fibrosis. Las fibrosis del túbulo-
intersticio es el principal marcador de progresión
de enfermedad renal crónica, incluso mejor que
la perdida de glomérulos. Esto ya que si tengo
algunos glomérulos buenos puedo funcionar
moderadamente bien, pero si todos los túbulos
están tapados da lo mismo que los glomérulos que tenga estén en perfecto estado porque los túbulos son la
principal salida del filtrado glomerular. Por eso es un muy buen marcador de cómo están tus túbulos e intersticio.

12
 Progresión intersticio: Hipoxia

Este es un círculo vicioso, cada vez que yo tengo daño

tubulo intersticial también voy perdiendo capilares
peritubulares y por ello menos flujo sanguíneo, daño
celular con activación de la matriz extracelular lo que da
más fibrosis. Es un circulo vicioso progresivo, todo
puede partir con un daño glomelular pero termina siendo
un daño túbulo intersticial secundario.

Daño tubular

¿Puede haber directamente daño tubular? Sí, hay

daño directo a veces, hay en fermedades o fármacos
que pueden generar inflamaciones directas al
intersticio, pero la mayoría de las enfermedades, qué
son más frecuentes y numerosas como la DM y HTA,
parten con un daño glomerular y luego se transmite a
daño túbulo intersticial.

El daño tubular puede ser provocado por la proeinuria,

que no es un mensajero, que provoca daño tubular y
con ello activación de cascadas inflamatorias y por
otro lado va a producirse MEC y con ello fibrosis, la
cual va a ir produciendo daño en los túbulos y
capilares.

Progresión fibrosis túbulo-intersticial

El dibuja explica como se va reduciendo el daño tubular, desde un

tubulo sano a uno atrofiado, dilatado, con muchas células de MEC,
fibroblastos, células presentadoras de antígenos, dendríticas.

Todo eso se debe básicamente a la misma proteinuria y por el daño

que puede producir la hipoxia, etc. Más el daño inflamatorio vecino
de los glomérulos van produciendo más citoquinas, más
inflamación, más producción de mediadores de factores de
crecimiento, más perdida de capilares y con ello más hipoxia, así
progresivamente; esto hace que el fenómeno vaya perpetuarse a
pesar de que ya no exista el daño habitual.

Por lo tanto cuando hablamos de los mecanismos de progresión

ERC, tenemos dos pilares: por un lado la hipertensión glomerular, la
hiper filtración y el daño glomerular, y por el otro la fibrosis túbulo
intersticial.

13
Proteinuria subrogado

La proteinuria es uno de los principales marcadores de daño renal, porque nos está diciendo como “oye, puede
que este todo bonito ahora, pero si tienes proteinuria vas a terminar progresando a una enfermedad renal”.

Los rangos de proteinuria, en alto, mediano y leve, y el desarrollo de riesgo de ERC severa bajo 60 ml/min, todos
los niveles de proteinuria van a ser severos o en este caso causas de mortalidad asociado. Más riesgo
cardiovascular, de enfermedades terminarles o de AKI. La proteinuria te está diciendo como te va a ir. Por eso
se dice que es un subrogado, porque con los niveles de proteinuria podemos predecir como va a ser tu progreso
sin necesidad siquiera de tomar los niveles de creatinina en el tiempo, es decir, sin medir directamente la
filtración glomerular.

Con ello podemos además tener el objetivo de disminuir la proteinuria, con lo que es muy probable, no siempre,
se disminuya todos los riesgos antes mencionados. Por lo que es una meta en los pacientes con ERC.

Otros factores de progresión:

¿Qué otros mecanismos pueden agregarse a los pacientes que hacen que progrese?

AKI o falla renal aguda: Es un factor y eso uno le dice a los pacientes que si baja la proteinuria puede mejorar
su pronóstico siempre y cuando no hayan eventos que los lleven a episodios de AKI; eventos como infecciones,
fracturas, cirugías, etc. Porque ellos van a provocar mayores noxas sobre el riñón enfermo.

Genes progresores: Uno puede tener una noxa grave, pero si uno no tiene estos genes, es decir que no nací
con ellos, puedo tener mucho menor daño y con una progresión menor. En cambio, otros pacientes con una
pequeña noxa pero con esos genes habría más progreso en su ERC.

14
Incidencia de AKI

Es un porcentaje alto de pacientes hospitalizados, cerca de un 25%, lo

cual tiene una repercusión severa en los pacientes posterior al alta.
También al desarrollo de ERC, es decir si tienes AKI tu ERC progresa
más rápido. Y si tienes más episodios de AKI se desarrolla aún más la
enfermedad renal. Es decir, cada golpe impacta sobre la progresión,
no es banal las AKI durante la vida.

Riesgo de ERC

Sabemos que un paciente con un AKI tiene más de 8 veces riesgo de

desarrollar ERC y el llegar a diálisis casi 3 veces más. Es decir, tener AKI es bastante mal negocio para cualquier
paciente

Mecanismos AKI-ERC

La pregunta es ¿Qué hace que el riñón no se

recupere? Los estudios muestran que en un
número importante de pacientes, no sabemos
cuáles, sus túbulos no se reparan
adecuadamente, persistente en situaciones
de tensión mitótica y por lo tanto no
reparación completa de los túbulos, hay
estimulación inflamatoria persistente que
aumenta el riesgo cardiovascular; pero
también se va produciendo fenomenos de
fibrosis, de reparación inadecuada con la
perdida tubular y la fibrosis túbulo intersticial
y la enfermedad renal progresiva. Esto pasa
en algunos pacientes secundario al AKI.

15
 Falla regeneración de túbulos post AKI

En vez de haber una reparación normal de un

túbulo que se daña, en algunos pacientes esa
reparación o regeneración no ocurre lo que
lleva a la perdida tubular. Por lo que si el túbulo
no funciona, da lo mismo que el glomérulo
este sanito, porque no va a tener como filtrar
pues el túbulo va a estar bloqueado.

Genes modificadores de la progresión

Hay varios estudios que muestran que existen genes que son capaces de modificar y modular la ERC. Eso hace
que pacientes o familiar que tengan distintas enfermedades renales y que todos ellos progresan a diálisis (Lupus,
HTA, IGA, etc.) ¿Por qué? Porque comparten genes progresores, no iniciadores, es decir genes que si yo parto
los genes agarran la partida y la llevan a terminar. La idea es que estos pacientes no partan.

Eso hace que para el desarrollo de ERC hay factores ambientales, anormalidades congénitas, defectos genéticas
y genes modificadores que se aprecian a la mitad de la vida, porque obviamente en la juventud no hay ninguna
enfermedad que estos genes puedan tener un rol, de no haber no participan, pues requieren que haya daño.

16
Incidencia de ERC terminal por raza en US

Aunque ha habido un descenso significativo de los distintos

grupos, desde el 2000 y el 2016, los africanos tienen un
descenso progresivo (debido al aumento del acceso a salud)
pero la tasa de enfermedad terminal es 3 veces más que los
caucásicos.

Esto viene porque en África, a través de la mosca Tsetse, se

producía la enfermedad del sueño, la cual es una
encefalopatía, las cuales son mortales evolutivamente. Lo
que ocurrió es que en la población africana fue
seleccionada para hacerse lo más resistente al
tripanosoma que genera la enfermedad.

La selección de esa resistencia les hizo aumentar la

expresión de un gen que tiene que ver con las
lipoproteínas, el cual corresponde al APOL1.

La APOL1 está presente en la población africana, por lo

que la población que fue llevada a USA llevaba este gen
que los protegía de la Tripanosomiasis, pero ahora les
conlleva riesgos renales y cardiovasculares.

Lo interesante que las zonas del cuerno

de África, que es de mayor altura, no
vive la mosca que transmite la
enfermedad, por lo tanto esa población
no fue seleccionada para adquirir ese
gen, por lo que tienen otro perfil en
cuanto a las enfermedades renales y
cardiovasculares, productos que no
estaban sometidos a la presión por la
enfermedad transmitida por el
mosquito.

17
 Si una persona tiene la variante
heterocigota u homocigota, que es
bastante normal, si se le agrega
enfermedades que inician
enfermedades renales de distinto tipo
el paciente aumenta la progresión de
su ERC que puede llegar a terminal o
diálisis. No importa como parta, estos
genes aumentan la progresión y
aceleración del daño una vez
producido.

Daño podocito: Los estudios muestran que el

APOL1 se expresa en todas las células, pero lo que
genera es una alteración de la respuesta
podocitaria. El podocito tiene una menor respuesta
a agresiones, cambio osmótico, cambios de pH,
etc; lo que hace que los podocitos frente a
agresiones no sean capaces de responder
adecuadamente y se produzca una respuesta
inflamatoria podocitaria que lleva un daño
podocitario y uno glomerular a posterior. Por lo que
este gen se asociaría a una mala respuesta del
podocito frente a noxas.

Esto no era un problema en África, porque en esa

época (hace miles de años) no vivíamos tanto
como para tener ERC, se vivía hasta los 20 años
por lo que el problema en esa época era la mosca
Tsé-tsé y no las enfermedades renales.

Otros procesos histopatológicos en enfermedad renal crónica

1) Consecuencias ERC: Básicamente cuando el riñón entra en enfermedad vamos a tener problemas del
balance sodio-agua, del potasio, de la eliminación de las bases nitrogenadas, de la producción de
eritropoyetina, del balance ácido base, de la activación de la VitD y de la eliminación de fosfato. Lo que
produce múltiples alteraciones en diferentes áreas.

18
2) Anemia ERC: En el caso de la
eritropoyesis hay una disminución de
la producción de la eritropoyetina,
pero también las citoquinas y las
toxinas urémicas son inhibidores de
la eritropoyesis. La hepcidina evita la
utilización del hierro lo que hace es
que el paciente no pueda usar el
hierro adecuadamente, por eso
nosotros aportamos más hierro de lo
que necesita el paciente y aportamos
eritropoyetina.

19
 3) Enfermedad ósea metabólica en ERC: Disminuye la
eliminación de fosfato, este puede producir hipocalcemia
(potenciado por la falta de VitD) que va a producir mayor
liberación de parathormona la cual actúa en los huesos,
llevando a pérdida de masa ósea. Además, la falta de VitD va
a tener acción en la hipocalcemia, hay bastante estudios de
los factores asociados a estos que tiene que ver con la perdida
de la capacidad sintetizar la vitamina. Estos pacientes tienen
VitD baja, fosfato alto, paratohormona alta, con una absorción
ósea alta con una pérdida de la masa ósea significativa.

¿Hay estudios clínicos que demuestren estos mecanismos?

Bajar la presión arterial es uno de los principales mecanismos

para disminuir el daño renal. Sin importar la proteinuria, la baja
de presión arterial disminuye el daño. Claro está que cuando el
paciente tiene una alta proteinuria la protección o el efecto
protector de bajar la presión es mucho mayor.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina es mejor

aún que bajar la presión arterial persé. En pacientes
que van por la enfermedad renal que se manejan con
inhibidores del eje presentan mejores cifras en
sobrevida renal.

Por lo tanto, no solo es importante bajar la presión

arterial sino que también con qué bajarla. El uso de
antihipertensivos que actúen sobre el eje renina-
angiotensina es esencial para el manejo de estos
pacientes.

20
 Bloqueo de aldosterona

La proteinuria debe bajarse pues es un indicador de daño

renal progresivo, esta se puede bajar con eplerenona y
enalapril o la combinación de ambos, logrando bloquear el
eje renina-angiotensina-aldosterona. El riesgo de esto es la
hiperkalemia, pues se bloquea el mecanismo de secreción
de potasio por aldosterona.

Conclusiones mecanismos

• La hiperfiltración y la hipertensión intraglomerular son un factor clave en la mayoría de los modelos de

progresión de ERC.
• El daño podocitario y la interacción con células endoteliales y mesangiales conllevan el desarrollo
progresivo de nefroesclerosis.
• La proteinuria es un factor fundamental en el paso del daño glomerular al daño túbulo-intersticial crónico.
• La falla renal aguda es un nuevo factor de desarrollo y progresión de ERC.
• Existen genes que modulan la progresión de la ERC, independientes de la etiología. Actualmente se
busca tratar de evitar lo que hacen estos genes progresores.

Metas: Disminuir proteinuria y disminuir la progresión de la ERC al mínimo para que el paciente mantenga una
función renal adecuada por muchos años.

Retrasar progresion

1. Control de la HTA e inhibición del RAAS: reducir proteinuria (subrogado).

2. Control glicémico en diabetes.
3. Reducir la ingesta de sal.
4. Reducir ingesta proteica.
5. Cambios estilo de vida.
6. Riesgo de AKI (acute kidney injury).
7. Manejo de hiperuricemia (+/-).

Preguntas

1. Respecto a la falla del mesangio, ¿todo esto se producía por el área por filtrar?
Si, todo lo que hay respecto a la hiperfiltración y el miss match entre los podocitos y el endotelio. El
endotelio también interactúa directamente con el mesangio, por lo tanto la disfunción endotelial también
genera mensaje o cross top con el mesangio activándolo para que prolifere y que sea de mayor
predominio de fibroblastos y produzca matriz extracelular. Esta matriz ocupa espacio en el glomérulo
causando la caída de la filtración glomerular, pues aparece una masa amorfa donde en realidad deberían
haber capilares y eso es parte del proceso secundario a el fenómeno de hiperfiltración o hipertensión
glomerular que se produce inicialmente.

21
2. Respecto a una imagen, ¿eso afecta a la necrosis generada en la zona?
En realidad, necrosis no hay mucha sino que hay más apoptosis y piroptosis. La necrosis solo aparece
cuando hay una agresión extremadamente severa. Lo que ocurre en la hiperfiltración es un miss match,
en donde el capilar crece y el podocito no. Cuando hay ocupación del mesangio y se empieza a llenar
de matriz, esto empieza a colapsar los capilares glomerulares y ahí quedan colapsados, se aplanan y
luego desaparecen y producto de esto el glomérulo se transforma en una masa amorfa de matriz
extracelular. Todo esto se denomina glomeruloesclerosis, que es el estadío final de los glomérulos más
dañados.
3. Al fibrosarse disminuye la filtración, pero si está más “duro”, ¿por qué pasan las proteínas?
Recuerda que la filtración glomerular es básicamente dependiente del área, entonces si se tienen
millones de glomérulos por riñón y estos se van perdiendo, los que quedan están sometidos a daño y
noxas, lo que altera la barrera que se traduce en proteinuria. Por otro lado el glomérulo está lleno de
matriz y de capilares dañados que dejan pasar proteínas. Entonces, la proteinuria a pesar del daño que
se ve, si quedan unos pocos capilares glomerulares que se irriguen y filtren, al tener tanto daño pueden
pasar muchos gramos de proteína al día.
4. ¿La progresión es mayor en aquellos pacientes diabéticos e hipertensos?
Claro, un paciente a mayor número de enfermedades por supuesto tendrá una mayor progresión de
enfermedades, aunque no es una cifra numérica exacta. Pero es importante recalcar que es muy
diferente un paciente con tratamiento correcto o no, lo que marca una gran diferencia. El tratamiento
debe ser el correcto para el paciente y que controle bien la enfermedad. Como muchos pacientes no
tienen buen control, al ver al paciente se puede deducir que el daño viene por muchos años, pero de
todas formas cada cosa que se le agregue puede aumentar el daño. Dentro de las enfermedades no
controladas, la diabetes es la que cobra más relevancia. Si esta no está controlada el factor de riesgo es
más alto.

Dato freak: No hay evidencia que relacione o asocie la ingesta de agua con la progresión de la
enfermedad renal. Toma el agua que tu cuerpo precioso te pide y con eso estás listo.

22