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ACTUALIZACIN

Insuficiencia renal crnica (I)

J.C. Ruiz San Milln, C. Gmez y M. Arias
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificacin. La insuficiencia renal crnica (IRC) es la prdida lenta e irreversible de la funcin renal, constituyendo el sndrome urmico, derivado de la acumulacin de sustancias txicas en el organismo y del dficit de produccin hormonal por parte del rin Se clasifica en estadios en base a la magnitud de la misma (del I al V), la cual se mide por medio del filtrado glomerular, el cual va descendiendo El estadio V es la IRC terminal que precisa tratamiento sustitutivo para mantener la vida del paciente. Epidemiologa. Se conoce bien la incidencia y prevalencia de la IRC terminal en la mayora de los pases occidentales (incidencia de 100300 pacientes nuevos al ao por cada milln de habitantes), pero no est tan bien definida la de la enfermedad renal crnica en todos sus estadios, dada la dificultad para su cuantificacin Estudios epidemiolgicos, no obstante, cifran la prevalencia en un porcentaje significativo de la poblacin general que puede llegar a ms del 5%. Etiopatogenia. La IRC es una enfermedad progresiva que habitualmente llega a la IRC terminal, independientemente de la causa que origine el dao renal inicial Los mecanismos por los que se desarrolla esta insuficiencia renal progresiva estn bastante bien definidos hoy en da y se atribuyen a alteraciones hemodinmicas y trficas a nivel glomerular, causadas por la liberacin de factores de crecimiento (posiblemente por un mecanismo compensador de la prdida de masa renal por el dao inicial causado por cualquier enfermedad renal) Estas alteraciones acaban causando una fibrosis intersticial y una esclerosis glomerular que son el sustrato que define a la IRC avanzada La interrupcin de las vas y cascadas de mediadores que se ponen en marcha tras un insulto renal inicial puede frenar esta progresin y prevenir el dao histolgico que lleva a la IRC terminal El bloqueo del sistema reninaangiotensina es el ms estudiado y el que mayores implicaciones teraputicas tiene hoy en da.

Concepto
Se define como insuficiencia renal crnica (IRC) la prdida irreversible de la funcin renal, independientemente de la severidad de la misma. Esta prdida de funcin puede desarrollarse a una velocidad variable a lo largo del tiempo, es decir, con un ritmo de progresin variable, en funcin de la causa que la condicione, pero en general suele acontecer de forma relativamente lenta e insidiosa, la mayora de las veces a lo largo de meses o de aos. Esta prdida progresiva de la funcin renal va a condicionar una serie de alteraciones metablicas y endocrinas, sobre todo, que van a definir lo que se conoce como sndrome urmico y finalmente, en fases muy avanzadas, conducir a la muerte del paciente si no se pone remedio. Es importante destacar que este sndrome urmico es comn y aparece siempre, en funcin de la magnitud de la IRC, independientemente de la causa que condicione el dao renal, aunque en funcin de la enfermedad causante de la IRC puedan aparecer otros sntomas derivados de la misma e independientes del sndrome urmico (por ejemplo: alteraciones hematolgicas en los enfermos de lupus eritematoso sistmico dependientes de la presencia de autoanticuerpos). Para el diagnstico de la IRC nicamente es necesaria la medida de la funcin renal, detectando valores por debajo de los considerados normales, para lo que se utiliza la medida del filtrado glomerular (FG) renal, una vez descartadas causas reversibles que constituiran lo que se conoce como insuficiencia renal aguda, tema que se trata en otro artculo de esta monografa. Esta medida de la funcin renal, algo compleja en su realizacin porque necesita la recogida de orina de 24 horas de forma precisa, se sustituye con frecuencia por la estimacin del FG a partir de la creatinina srica, utilizando frmulas (Cockcroft-Gault, Nankivel y MDRD son las ms utilizadas) que incluyen la edad, el peso y el sexo entre otros parmetros.

Clasificacin
La clasificacin de la IRC se basa exclusivamente en la intensidad de la misma, en funcin de la cual se establecen di5068
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INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

TABLA 1 ferentes estadios. TradicionalmenEstadios de la insuficiencia renal crnica (IRC) de acuerdo con la clasificacin de las guas K/DOQI te se ha dividido en 4 niveles correspondientes a IRC leve (FG entre 30 Estadio Descripcin del dao renal FG (ml/min/1,73m2) y 59 ml/min), moderada (FG entre I FG normal pero con alguna evidencia de dao renal (sedimento urinario anormal, biopsia patolgica, etc.) > 90 15 y 29 ml/min) y severa (FG meII IRC leve 60-89 nor de 15 ml/min) y el ltimo que III IRC moderada 30-59 es la IRC terminal (IRCT), que es IV IRC severa 15-29 ya incompatible con la vida a corto V IRC terminal, precisa ya tratamiento sustitutivo con dilisis < 15 o dilisis plazo si no se hace tratamiento sustitutivo y que se suele definir por un FG menor de 5 ml/min. En los TABLA 2 ltimos aos un grupo de trabajo Incidencia y prevalencia de la insuficiencia renal crnica (IRC) terminal en diferentes registros internacional ha definido unas guinternacionales as (Kidney/ Dialysis Outcome Quality Europa Reino Unido Australia EE. UU. Japn Initiative, K/ DOQI guidelines) en (1999) (1999) (2000) (1999) (2000) las que se clasifica la IRC en cinco Incidencia (p.m.p./ao) 115 96 90 315 252 estadios diferentes y que son los Prevalencia (p.m.p.) 528 659 332 1.217 1.624 que hoy en da se utilizan de forma ms extensa1. Estos estadios se definen en la tabla 1. La diferencia fundamental con la clasificacin clsica es que se hace hincaproducir un aumento en la incidencia de IRC de aproximapi en la insuficiencia renal en estadios muy precoces (I y II) damente un 6-7%, durante dicha dcada6. La reduccin de la por la importancia que tiene su deteccin en estas fases de mortalidad de las enfermedades cardiovasculares en los lticara al establecimiento de un tratamiento preventivo adecuamos aos tambin podra explicar parcialmente este aumendo como veremos en el captulo siguiente. to de la prevalencia de la IRC al permitir que el paciente viva lo suficiente como para desarrollar IRCT. Es preciso tener en cuenta que a la hora de considerar la prevalencia de la IRCT se deben incluir tanto los pacientes Epidemiologa que estn en un programa de dilisis crnica (hemodilisis o dilisis peritoneal) como aquellos que tienen un trasplante Incidencia y prevalencia renal funcionante (en teora el tratamiento ptimo de esta entidad). El nmero total de pacientes en dilisis ser, por tanto, el resultado de la diferencia entre los pacientes que En general, se acepta que en Europa aproximadamente entre ingresan en dilisis y los que salen del programa, bien por 80 y 100 pacientes por milln de poblacin (incidencia) llefallecimiento o bien porque reciben un trasplante renal. Un garn al estadio de IRCT cada ao, como media y, por tanprograma de trasplante renal activo debera ser capaz de to, falleceran si no recibieran tratamiento sustitutivo2, y simantener la cifra de pacientes en dilisis relativamente consmilares cifras se barajan tambin en Australia3. Sin embargo, tante a lo largo de los aos (o incluso reducirse, en la situaen EE. UU. estas cifras son considerablemente ms altas, llecin ideal), de forma que el pool principal de pacientes en tragando a ser de aproximadamente 300 pacientes por milln de tamiento sustitutivo renal seran los pacientes con un injerto poblacin, posiblemente por la mayor incidencia de IRC en renal funcionante. grupos tnicos como afro-americanos y nativos americanos, La prevalencia de IRCT est relativamente bien establedonde la hipertensin arterial (HTA) y la diabetes mellitus cida en la mayora de los pases del mundo occidental, pero tienen una incidencia considerablemente ms alta4. Japn no ocurre lo mismo con la totalidad de los pacientes con IRC muestra datos de incidencia y prevalencia similares a los de en los diferentes estadios de la clasificacin K/DOQI, consiEE. UU.5 (tabla 2). En cualquier caso, esta incidencia es rederndose que existe una bolsa de pacientes de consideralativamente baja si se compara con la de las patologas ms ble tamao, no diagnosticados, con una IRC oculta, cuya frecuentes en la sociedad, como son la cardiopata isqumideteccin es uno de los retos de la nefrologa en los prximos ca, el ictus, la diabetes o el cncer, pero el elevado gasto saaos. Existen algunos estudios que han tratado de estimar la nitario que genera el tratamiento sustitutivo de estos pacienprevalencia de enfermedad renal crnica (ERC) en base al tes hace que esta entidad tenga una importancia de primer anlisis de muestras representativas de la poblacin general y nivel desde el punto de vista epidemiolgico. han encontrado resultados sorprendentes, de forma que hasLa prevalencia de la IRC vara con la edad, es ms freta un 5% de la poblacin de sexo masculino y cerca de un 2% cuente en los pacientes mayores y es mayor en determinados de la poblacin de sexo femenino en EE. UU. podra tener grupos tnicos como son los de raza negra o algunos grupos una creatinina srica elevada (mayor de 1,5 mg/dl), lo que asiticos. Es de destacar que esta prevalencia est aumentanpodra suponer una prevalencia aproximada de 6 millones de do en las ltimas dcadas, principalmente como consecuenpersonas en dicho pas en el ao 19907. En otro estudio pocia del aumento de la prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 en el mundo occidental. De hecho, un estudio americano blacional realizado en el sur de EE. UU. sobre 200.000 indirealizado a principios de esta dcada estima que cada ao se viduos se encontr que la prevalencia de una creatinina eleMedicine. 2007;9(79):5068-5076

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vada (mayor de 1,2 mg/dl en mujeres y de 1,4 mg/dl en varones) era del 3,7% y la de dos creatininas elevadas en el mismo paciente separadas por al menos tres meses era del 1,7%8. Estos datos demuestran el elevado nmero de pacientes no diagnosticados que se podran beneficiar de una deteccin precoz y un manejo adecuado desde estas fases iniciales. Es tambin importante destacar que, como veremos ms adelante, por la fisiopatologa de la IRC la elevacin de la creatinina plasmtica no se produce desde el principio de la IRC y por tanto la normalidad de la misma no descarta la existencia de una IRC leve. El FG es una herramienta ms precisa para la deteccin de IRC leve y por tanto estimaciones poblacionales utilizando este parmetro pueden dar cifras de prevalencia superiores a las observadas cuando nicamente se utiliza la creatinina plasmtica9. El FG normal vara con la edad y es difcil establecer un lmite entre normalidad y enfermedad, este lmite puede ser cercano a 90 ml/min en adultos jvenes, pero considerablemente menor en ancianos sanos por el proceso normal del envejecimiento que justifica una prdida de alrededor de 0,5 ml/min/ao de FG. Por esta razn, las guas K/DOQI decidieron definir la ERC de cara a los estudios epidemiolgicos como un FG inferior a 60 ml/min1. La existencia de un FG bajo en un paciente de edad avanzada (incluso por debajo de 60 ml/min) no implica necesariamente que el paciente tenga una enfermedad progresiva y estos datos de prevalencia deben ser valorados con una cierta prudencia, aunque tienen obviamente una gran importancia desde el punto de vista epidemiolgico. Una tercera forma de intentar estimar la prevalencia de la ERC en la poblacin general adems de la creatinina plasmtica y de la estimacin del FG es la deteccin de microalbuminuria. La microalbuminuria, que se tratar ms extensamente en otro captulo de esta monografa es un marcador de nefropata diabtica incipiente y tambin de ERC de cualquier tipo, adems de un marcador de riesgo cardiovascular, y puede tambin utilizarse su deteccin como mtodo de despistaje de ERC leve. El estudio referido anteriormente tambin considera la prevalencia de microalbuminuria en un grupo amplio de poblacin sana, de 4.101 individuos, y encuentra una prevalencia de microalbuminuria (sin albuminuria franca, es decir inferior a 300 mg/da) del 7,3% en los varones y del 10,4% en las mujeres10. Como decamos al principio del captulo, existen diferencias llamativas entre diferentes pases o zonas geogrficas y esto puede, al menos en parte, explicarse por diferencias raciales. La prevalencia de ERC es considerablemente mayor en individuos de raza negra y tambin en los indios americanos y en individuos del sudeste asitico11. Adems, hay diferencias importantes en la causa de la ERC, la HTA es la causa ms frecuente de IRCT en negros, mientras que la diabetes es la causa ms frecuente en el resto de los grupos tnicos. Una vez ajustado por la edad y el sexo, la frecuencia de IRCT en la poblacin negra es 6 veces ms elevada que en la poblacin caucsica12. Estas diferencias raciales probablemente no se justifican nicamente por causas genticas, sino que probablemente hay factores ambientales, muy probablemente sociales (factores dietticos, acceso al sistema sanitario, etc.) que tienen un papel importante tambin.
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Deteccin precoz de la insuficiencia renal crnica

Las pruebas de deteccin de la IRC estn justificadas porque son relativamente sencillas de realizar con una prueba simple de laboratorio y porque de la deteccin precoz se derivar una intervencin adecuada para el enlentecimiento de la progresin de la IRC. Sin embargo, dada la baja prevalencia de esta entidad en la poblacin general, no se recomienda este procedimiento de forma masiva. Sin embargo, s se recomienda en todos aquellos pacientes que tengan un riesgo elevado de padecer IRC, que son fundamentalmente los pacientes diabticos, los pacientes hipertensos y los pacientes con antecedentes familiares de estas entidades o de nefropata de cualquier tipo, segn recomiendan las guas K/DOQI (K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification)1. Para la deteccin de la IRC se necesita una determinacin de creatinina srica y una muestra aislada de orina (a ser posible la primera orina de la maana) para la determinacin de protenas y creatinina. El cociente proteinuria/creatininuria en una muestra aislada permite hacer una estimacin relativamente fiable de la proteinuria en 24 horas, sin tener que recoger orina de 24 horas. De esta forma se puede conocer la creatinina y estimar el FG con las frmulas mencionadas anteriormente (es decir, la funcin renal) as como la proteinuria, un marcador fiable de dao renal, con implicaciones teraputicas y pronsticas importantes como veremos ms adelante12. En este sentido, se recomienda hoy en da a los laboratorios de bioqumica que siempre que sea posible el resultado de cualquier determinacin de creatinina plasmtica se acompae de una estimacin del FG (para lo que se necesita al menos el peso y la edad del paciente) para permitir una deteccin ms precoz de aquellos casos de tengan ya un FG reducido (IRC en estadios iniciales) a pesar de tener una creatinina plasmtica an dentro de los lmites de la normalidad.

Etiopatogenia
Causas de insuficiencia renal crnica
Diferentes entidades clnicas pueden producir IRC. Virtualmente todas las causas de nefropata pueden producir una disminucin crnica del FG y acabar siendo responsables de IRCT. De ellas, segn la informacin recogida en la mayora de los registros, las principales causas son: la diabetes mellitus, las glomerulonefritis, las nefropatas intersticiales (incluyendo la pielonefritis crnica), las enfermedades vasculares y la hipertensin (nefroangioesclerosis o nefropata hipertensiva), algunas nefropatas hereditarias y las neoplasias. La tabla 3 muestra los datos de 3 registros internacionalmente reconocidos de EE. UU., Australia y Japn. En general, en el mundo desarrollado predominan la diabetes mellitus y la nefroangioesclerosis, mientras que en los pases en vas de desarrollo predominan las glomerulonefritis y las en-

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INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

TABLA 3

Principales causas de insuficiencia renal crnica (IRC) terminal en diferentes registros internacionales
Reino Unido Incidencia (%) Diabetes mellitus Glomerulonefritis Nefroangioesclerosis Otros 16 30 12 42 22 30 14 34 43 9 26 22 31 47 10 12 Australia EE. UU. Japn

gos especficos de la misma (depsitos glomerulares, etc.), ms tarde estas lesiones acaban siendo enmascaradas por los cambios inespecficos.

TABLA 4

Causas de insuficiencia renal crnica (IRC) terminal

Causas comunes Diabetes mellitus Glomerulonefritis Nefritis intersticial (incluyendo pielonefritis crnica)

Mecanismos de progresin de la insuficiencia renal crnica

Hipertensin arterial/enfermedad vascular renal Nefropatas hereditarias o congnitas Causas menos frecuentes

fermedades relacionadas con infecciones. Esta diferencia es una consecuencia clara de los cambios sociales derivados del desarrollo con mejores condiciones higinico-sanitarias, pero con un aumento de la obesidad y de la diabetes por un predominio de las dietas ricas en grasas y en productos elaborados y el progresivo envejecimiento de la poblacin. En la mayora de los pases occidentales se observa un progresivo incremento de la prevalencia de IRCT y paralelamente un aumento de la edad media de los pacientes. La tabla 4 muestra una descripcin ms detallada de las causas de IRCT. Es de destacar que en la mayora de las series existe un porcentaje variable, pero en general importante de casos de etiologa desconocida o no filiada. La mayora de las veces esto es consecuencia de la llegada del paciente en una fase avanzada de la IRC en la que el diagnstico etiolgico es ms difcil, incluso realizando exploraciones agresivas como la biopsia renal (por lo que no se suelen indicar en estas fases). Este grupo puede oscilar en las diferentes series entre un 10 y un 30% de los pacientes. Un hecho de considerable importancia en la etiopatogenia de la IRC es el concepto de progresin de la misma. Una vez producido un dao inicial por el agente etiolgico que sea y una vez alcanzado un dintel de dao renal se produce, por diferentes mecanismos cada vez mejor conocidos, un progresivo deterioro de la funcin renal, que es independiente de la causa que produjo el dao inicial y que va a continuar incluso aunque desaparezca el agente que indujo dicho dao. Esto tiene importantes implicaciones pronsticas y teraputicas como veremos ms adelante. Un ejemplo de esto puede ser una glomerulonefritis extracapilar, esta entidad, que produce un dao rpidamente progresivo, puede ser tratada con frmacos antiinflamatorios (corticoides) e inmunosupresores, deteniendo el ataque inmunolgico a las estructuras renales. Sin embargo, a pesar de ello, en aquellos casos en los que el dao haya sido importante puede producirse a posteriori un progresivo empeoramiento de la funcin renal a pesar de un tratamiento adecuado y satisfactorio. Los mecanismos que producen esta progresin inespecfica los veremos ms adelante. La consecuencia de esta progresin inespecfica es que los hallazgos histolgicos en la biopsia de los pacientes con IRC avanzada son muy similares, independientemente de la causa que los origin (glomerular, intersticial, etc.) y que se pueden resumir en esclerosis glomerular, fibrosis intersticial con atrofia tubular y cambios vasculares que incluyen engrosamiento de la ntima con reduccin de la luz vascular y fibrosis subendotelial. Si se quiere hacer un diagnstico histolgico de una nefropata es necesario hacer una biopsia en las fases iniciales, para poder encontrar hallaz-

Alteraciones hemodinmicas e Enfermedades metablicas hipertrofia glomerular. Teora de Cistinosis la hiperfiltracin Oxalosis Las alteraciones que se producen Nefrocalcinosis en la IRC y que pueden justificar Cistinuria la progresin del dao renal se Hiperuricemia conocen hoy en da de forma basEnfermedades vasculares Nefropata isqumica tante precisa gracias a los diferenEsclerodermia tes modelos experimentales, entre Sndrome hemoltico-urmico los que el de la nefrectoma de 5/6 Insuficiencia renal postparto es el ms conocido. En este modeDisproteinemias lo, se extirpa uno de los riones al Amiloidosis animal de experimentacin y dos Mieloma mltiple tercios del otro, de forma que queCrioglobulinemia de nicamente una pequea cantiEnfermedad por depsito de dad de masa renal funcionante, cadenas ligeras que se puede estudiar a lo largo Enfermedades hereditarias del tiempo para valorar sus alteraEnfermedad de Alport ciones. En estos casos se aprecia Enfermedad de Fabry en las semanas siguientes a la inEsclerosis tuberosa tervencin un desarrollo progresiAnemia de clulas falciformes vo de HTA con proteinuria e inVasculitis suficiencia renal. Enfermedad de Wegener Inmediatamente despus de la Poliarteritis microscpica intervencin se observan una sePanarteritis nudosa rie de alteraciones hemodinmiLupus eritematoso sistmico cas con vasodilatacin preglomeNeoplasias rular, aumento del flujo plasmtico Adenocarcinoma renal por nefrona, aumento de la preLinfomas sin hidrosttica del capilar gloEnfermedades estructurales merular, del FG por nefrona y de Otras enfermedades qusticas renales diferentes de la forma la fraccin de filtracin. Estos autosmica dominante del adulto cambios, que podran parecer una Anomalas congnitas o adaptacin fisiolgica a la reducadquiridas de la va urinaria cin de la masa renal, se siguen (obstruccin, reflujo, etc.) en las semanas siguientes de cambios histolgicos con proliferacin mesangial, aumento de la matriz extracelular, alteraciones de las clulas epiteliales glomerulares y esclerosis progresiva, que justifican la evolucin descrita ms arriba. El aumento de la presin intraglomerular es el parmetro que ms se correlaciona con las lesiones histolgicas y las medidas dirigidas a su reduccin (dieta hipoproteica, uso de inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II]) consiguen tambin reducir la aparicin del dao histolgico.
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En estos modelos experimentales se ha observado tambin la importancia de la HTA sistmica en el desarrollo de estas lesiones glomerulares a travs de su transmisin al interior del glomrulo, de forma que si se consigue bloquear esta transmisin induciendo una vasoconstriccin de la arteriola aferente el glomrulo queda protegido del dao por la HTA. De esta forma, la capacidad para la vasoconstriccin preglomerular en respuesta a la HTA sistmica parece ser el mecanismo de defensa glomerular ms importante. Adems de las alteraciones hemodinmicas descritas, tambin se ha observado un aumento del volumen glomerular por hipertrofia de todos los elementos celulares. Asimismo se ha demostrado una relacin directa entre esta hipertrofia y la aparicin de proteinuria y dao histolgico y la posibilidad de su prevencin con las medidas anteriormente descritas de reduccin de la presin intraglomerular (dieta hipoproteica y bloqueo del sistema renina-angiotensina). Los cambios hemodinmicos y de tamao y las consecuencias que de ellos se derivan es lo que constituye la denominada teora de la hiperfiltracin, propuesta por Brenner en los aos 80 y que explicara la progresin en el dao renal de forma inexorable tras el insulto inicial (fig. 1)13,14. Los factores de crecimiento y las citocinas implicados en el desarrollo de estos cambios son hoy en da relativamente bien conocidos. Estos hallazgos experimentales se extrapolan al desarrollo de la IRC en seres humanos con nefropatas, aunque no existen, por razones obvias, estudios amplios para su confirmacin. Se considera que cualquier enfermedad (glomerular, intersticial, vascular, etc.) que llegue a producir un dao nefronal suficiente pondra en marcha los mecanismos responsables de los cambios hemodinmicos y morfolgicos que induciran el deterioro progresivo de la funcin a largo plazo. En otras ocasiones, como es el caso de la nefropata diabtica o la nefropata asociada a la obesidad, es ms difcil demostrar cmo puede influir esta teora del dao nefronal en el desarrollo de la IRC progresiva, puesto que no se observa una reduccin evidente del nmero de nefronas. Sin embargo, se ha visto que estas entidades cursan con una hipertrofia glomerular desde fases iniciales, a pesar de que el nmero de nefronas sea normal, con vasodilatacin preglomerular y aumento de la presin intraglomerular. Se piensa que esta hipertrofia glomerular puede ser tambin responsable del dao glomerular a largo plazo y de la glomeruloesclerosis observada finalmente. Clnicamente la progresin de la IRC en el ser humano, en general a lo largo de aos, evoluciona de forma mucho ms lenta que en el animal de experimentacin y la expresividad clnica suele ser muy baja, incluso aunque exista proteinuria importante, la cual no suele causar las alteraciones tpicas del sndrome nefrtico. Es necesario tener en cuenta que en el ser humano pueden verse implicados varios mecanismos al mismo tiempo, y esto puede influir en la velocidad de progresin (por ejemplo: hipertrofia glomerular en el paciente diabtico ms el dao inducido por HTA ms los efectos de una masa nefronal reducida)15-17. Sustancias vasoactivas, factores de crecimiento y citocinas Estos cambios hemodinmicos y estructurales descritos en el apartado anterior se producen como consecuencia de los
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Dismininucin del nmero de nefronas funcionantes

Vasodilatacin preglomerular Flujo plasmtico nefronal Presin capilar glomerular Hipertrofia glomerular Sntesis de factores de crecimiento, fibrognicos y proinflamatorios

Proteinuria

Glomeruloesclerosis

Insuficiencia renal progresiva

Fig. 1. Alteraciones glomerulares implicadas en la teora de la hiperfiltracin.

efectos de ciertos mediadores, que aumentan a consecuencia del dao renal inicial y que se conocen hoy en da de forma bastante detallada18. Son sustancias que tienen efectos vasoactivos (responsables de los cambios hemodinmicos) y estimulantes del crecimiento y multiplicacin celular (factores de crecimiento, responsables de la hipertrofia y de la esclerosis final). Las ms conocidas son la endotelina, la angiotensina-II, el tromboxano A2 y las prostaglandinas. De estas sustancias, la que parece tener mayor importancia es la angiotensina-II, cuya concentracin intrarrenal (y la actividad de todo el eje renina-angiotensina) se ha demostrado muy elevada en las ERC. La angiotensina-II estimula la sntesis de diferentes factores de crecimiento entre los que el TGF- (transforming growth factor ) es el ms importante, pero otros como el PDGF (platelet derived growth factor), el IGF-I (insulin growth factor-I), el bFGF (basic fibroblast growth factor) y el HGF (hepatocyte growth factor) tienen tambin importancia19. Todos estos factores incrementan la sntesis de matriz mesangial, la cual va a ser responsable del crecimiento celular y de la fibrosis glomerular e intersticial. Adems el TGFdisminuye la degradacin de esta matriz mesangial, favoreciendo, por tanto, su incremento por estos dos mecanismos20,21. Por otro lado, a nivel intracelular el TGF- tambin tiene efectos importantes, porque bloquea el paso de la fase G1 a la fase S del ciclo celular a travs del bloqueo en la activacin de ciertas cinasas (ciclina E) necesarias en este proceso. De esta forma las clulas permanecen en la fase G1 tarda, hipertrofiadas. La inhibicin de estos efectos en trabajos experimentales ha demostrado un efecto beneficioso sobre la progresin de la IRC22. Existen trabajos en realizados en seres humanos que tambin implican a estos factores de crecimiento en la progresin de la IRC23-25. Adems la angiotensina-II acta por otros mecanismos induciendo dao renal al favorecer un aumento de la activi-

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INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

dad oxidativa y de citocinas proinflamatorias (TNF, MCP-1, RANTES, molculas de adhesin como Angiotensina II ICAM-I, VCAM-I y ELAM-I) que inducen la infiltracin del intersti bFGF, PDGF, HGF, IGF-1 TGF- Factor nuclear-B cio renal por macrfagos y otras clulas inflamatorias (fig. 2). El conocimiento detallado de Metaloproteinasas Inhibidores los mecanismos por los que actan de metaloproteinasas todos estos mediadores permite el diseo de estrategias (farmacolgi TNF, Molculas MCP-1, de adhesin cas o no) para frenar esta cascada y RANTES reducir el dao renal. Hasta ahora, el bloqueo de la actividad del sisteDepsito de matriz Degradacin de matriz Infiltracin celular ma renina-angiotensina (utilizando extracelular extracelular en glomrulos IECA o ARA-II) es el que ha dee intersticio mostrado mayores beneficios a nivel experimental e incluso a nivel Esclerosis glomerular e intersticial humano, con retraso en la evolucin del dao renal en nefropata diabtica y en otras nefropatas tambin. Fig. 2. Mediadores implicados en el dao renal y en la esclerosis renal progresiva, papel central de la anEn el futuro otros frmacos que ingiotensina-II. PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; FGF: factor de crecimiento de los fiterrumpan las cascadas de mediadobroblastos; TNF: factor de necrosis tumoral; MCP-1: protena quimiotctica de monocitos-1. HGF: factor de res mostradas en la figura 2 a otros crecimiento del hepatocito; IGF-I: factor de crecimiento insulnico-I; TGB- : factor de crecimiento transforniveles tendrn probablemente efecmante beta (transforming growth factor beta). tos beneficiosos tambin, quizs incluso mayores26. En este sentido, la rapamicina, un inmunosupresor comercializado recientemente y utilizado en el trasplante renal, ma la importancia patognica de la proteinuria en la progretiene adems un efecto propio antifibrtico, probablemente insin de la IRC. Al parecer estos frmacos podran tener un hibiendo la produccin de varios de estos mediadores, sobre efecto directo modificando la permeabilidad de la pared glotodo el TGF- y se ha comunicado su efecto beneficioso en la merular y restaurando su selectividad con respecto a las proprevencin del dao asociado a la proteinuria en una serie de tenas plasmticas, adems de los efectos hemodinmicos despacientes con glomerulonefritis membranosa27. critos en la seccin anterior, que tambin pueden contribuir a la reduccin de la proteinuria. La dieta hipoproteica y los frmacos antiinflamatorios, medidas que son tambin capaces en Proteinuria cierta proporcin de reducir la proteinuria, consiguen adems Adems de los mecanismos descritos en el apartado anterior, reducir la severidad de las lesiones intersticiales descritas28. existen otros factores que pueden influir en el dao renal crnico y entre ellos la proteinuria per se parece ser uno de los ms importantes, segn varios trabajos experimentales y Otros factores implicados clnicos. Las protenas que se filtran de forma anmala por el Otros factores pueden contribuir a la progresin de la IRC, glomrulo, cuando existe un dao a ese nivel, son posteriorentre los que la hiperlipidemia parece tener cierta importanmente reabsorbidas a nivel tubular. Este proceso de reabsorcia. A nivel experimental se ha demostrado que la adminiscin tubular a gran escala, con acumulacin de las mismas a tracin de dietas ricas en lpidos acelera la progresin de la nivel de los lisosomas, ocasiona un dao en estas estructuras IRC y los frmacos hipolipemiantes la retrasan. Al parecer intracelulares con congestin y finalmente rotura de las misla oxidacin de las lipoprotenas a nivel glomerular puede esmas. Secundariamente a esto se produce infiltracin del intimular la sntesis de endotelina, tromboxano y angiotensina tersticio renal por clulas inflamatorias, que acabar condiII, entre otros mediadores. Adems, las estatinas parecen tecionando fibrosis intersticial. ner un cierto efecto inhibidor del efecto de factores del creSe ha demostrado que en situaciones de proteinuria el tcimiento y citocinas inflamatorias. bulo proximal reacciona liberando sustancias proinflamatorias La isquemia renal parece ser otro factor implicado por su y vasoactivas y tambin numerosas citocinas y factores de crecapacidad para estimular la produccin de factores de crecicimiento (MCP-1, RANTES, TNF, TGF- , IGF-I y endomiento y de angiotensina-II. Adems el descenso de la pretelina) que son los responsables directos del infiltrado celular sin de oxgeno tisular inhibe la degradacin de las protenas y de la fibrosis intersticial y que esta liberacin est mediada de matriz extracelular. Esta entidad, la hipoxia, probablepor la activacin del factor de transcripcin NF- B (fig. 3). mente tiene un papel en la mayora de las nefropatas, pero La reduccin de la proteinuria utilizando frmacos IECA sobre todo en algunas que no cursan con proteinuria como la o ARA-II tambin ha demostrado la capacidad de prevencin nefroangioesclerosis, la poliquistosis o el propio envejecide estas alteraciones tbulo-intersticiales y, por tanto, confirmiento fisiolgico del anciano.
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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

ma agudo de pulmn. Por esta razn, suele ser necesaria la restriccin de sodio en la dieta de los paProteinuria cientes con IRC. Una excepcin seran los pacientes con afectacin de la mdula renal (enfermedades Reabsorcin de protenas en Activacin de receptores intersticiales) en los que puede hael tbulo proximal especficos de protenas y de factores de transcripcin ber una prdida excesiva de sodio (NF-B) Acmulo de protenas en (y secundariamente de agua) con los lisosomas deshidratacin, precisando, por Sustancias vasoactivas, fibrognicas y tanto, aportes extra de sodio en la proinflamatorias por las dieta. Algo parecido ocurre con el clulas tubulares (TGF-, MCP-1, IGF-1, potasio, cuya eliminacin puede endotelina) verse dificultada en las fases finales de la IRC (en general con FG por Infiltrado celular intersticial debajo de 10 ml/min), existiendo por tanto riesgo de hiperpotasemia. Adems, el balance del potasio Fibrosis intersticial puede verse alterado por la acidosis (ver ms adelante) que hace que el potasio salga de las clulas, en cuyo Fig. 3. Dao tbulo-intersticial inducido por la proteinuria. Mecanismos de actuacin. MCP-1: protena quiinterior est a una concentracin miotctica de monocitos-1. HGF: factor de crecimiento del hepatocito; IGF-I: factor de crecimiento insulnico-I; TGB- : factor de crecimiento transformante beta (transforming growth factor beta). mucho ms elevada que en el compartimiento extracelular. En general, se recomienda tambin una dieta pobre en potasio en las fases Consecuencias de la prdida progresiva finales de la IRC para prevenir su acumulacin, as como la de la funcin renal correccin de la acidosis. El potasio se elimina, especialmente a nivel del tbulo distal, por un mecanismo de secrecin activo en el que interviene la aldosterona, por lo que cuando A consecuencia de la disminucin progresiva de la funcin se utilizan frmacos que bloquean el sistema renina-angiorenal, se van produciendo una serie de alteraciones bioqutensina se bloquea su eliminacin y esto puede tener implimicas (aumento o disminucin de determinadas sustancias) y caciones teraputicas importantes en el manejo de los IECA se van poniendo en marcha una serie de mecanismos de y ARA-II, especialmente en pacientes con IRC avanzada. compensacin que sern responsables de la mayora de los sntomas y signos y complicaciones del sndrome urmico, y que veremos en el prximo captulo29. Regulacin del equilibrio cido-base La regulacin del equilibrio cido-base es una de las funciones fundamentales del rin a travs de la regulacin de la Manejo del agua y de los electrolitos reabsorcin de bicarbonato en el tbulo proximal y de la exUna de las funciones principales del rin es la regulacin de crecin de hidrogeniones en el tbulo distal, fundamentalequilibrio hidroelectroltico y este se altera relativamente mente. En general, los mecanismos de compensacin se bapronto en la evolucin de la IRC. La prdida de la capacidad san en el incremento de estas dos actividades en las nefronas de concentracin de la orina ocasiona nicturia, una de las sanas para compensar la reduccin en el nmero de nefroprimeras manifestaciones clnicas, y tendencia a la poliuria, nas y esto suele ser suficiente hasta llegar a situaciones avancon una osmolaridad baja y fija de la orina; esto es especialzadas, con FG por debajo de 20 ml/min, en las que ya no es mente importante en las enfermedades que afectan directaposible mantener la situacin normal y comienza a producirmente a la mdula renal, como las intersticiales, en las que se acidosis metablica. Aquellas enfermedades que afectan puede llegar a producirse una deshidratacin del paciente si especialmente a los tbulos pueden manifestarse con acidono puede realizar una ingesta de lquidos suficiente. Por otro sis ms intensa y precoz por incapacidad para poner en marlado, tambin se llega a perder la capacidad de dilucin de la cha los mecanismos de compensacin en igual intensidad, de orina, ante una sobrecarga hdrica, desarrollando edemas, forma similar a lo que decamos ms arriba para el sodio y el pero esto suele acontecer solo en las fases finales de la IRC. agua. La acidosis tiene efectos perjudiciales sobre el hueso y Tambin se altera la capacidad de excrecin de sodio, deber ser corregida cuando sea importante, en general con aunque en fases tardas, porque la capacidad de adaptacin es aporte externo de bicarbonato sdico. Esto es especialmente alta. En situaciones normales la excrecin fraccional de sodio importante en los nios, en los que puede afectar al crecies del 1% del sodio filtrado y en situaciones de IRC avanzamiento. Tambin la alteracin contraria, la alcalosis, puede da puede llegar a ser del 30%. Cuando se supera este lmite verse en algunos casos por la dificultad para la excrecin de se acumula sodio y agua (para mantener el equilibrio osmbases tamponadas, sobre todo en situaciones de vmitos o astico) y se producen edemas y HTA. En situaciones extremas piracin nasogstrica. puede ser causa de insuficiencia cardaca congestiva con ede5074
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INSUFICIENCIA RENAL CRNICA (I)

Acumulacin de productos del metabolismo (toxinas urmicas) La funcin ms evidente del rin es la eliminacin de todos aquellos productos, resultado del metabolismo celular, que se acumulan en la sangre (tras su liberacin por las diferentes clulas del organismo) y que no se degradan, por lo que precisan ser eliminados por la orina para evitar su acumulacin y por tanto su toxicidad. Cuando estos productos finales del metabolismo no se eliminan por insuficiencia renal se convierten en las denominadas toxinas urmicas, que incluyen una lista muy variada y amplia. Segn su peso molecular se dividen en pequeas, medianas y grandes molculas. Las ms tpicas son las pequeas molculas como la urea, la creatinina, el urato y otros productos, en general, resultado del metabolismo proteico. Estas molculas son las responsables de los sntomas urmicos que se describen en el captulo siguiente. Las medianas molculas, como la 2-microglobulina estn implicadas en complicaciones especficas como la polineuropata o el sndrome del tnel carpiano o la osteodistrofia renal, y suelen tener un peso molecular entre 500 y 5.000 daltons. Esta diferenciacin tiene su importancia debido a que la eliminacin de las toxinas urmicas no es homognea con las tcnicas de depuracin extrarrenal (segn el tipo de dializador o bien entre hemodilisis y dilisis peritoneal), siendo ms sencilla, en general, la eliminacin de las toxinas de pequeo tamao. Alteraciones hormonales La prdida de la funcin renal se asocia tambin con una serie de alteraciones endocrinas, sobre todo deficitarias, entre las que destacan la disminucin de la produccin de eritropoyetina30 y la disminucin de la hidroxilacin de la vitamina D en el carbono 1, necesaria para su activacin (1,25-dihidroxi-D3). La consecuencia de estas dos deficiencias ser la aparicin de anemia, por un lado, y de hipocalcemia, por el otro. Esta hipocalcemia favorece el desarrollo de hiperparatiroidismo (HPT) secundario, un mecanismo compensador que intenta mantener los niveles de calcio circulantes en los lmites normales, pero que tiene a la larga una serie de consecuencias sobre el metabolismo seo de considerable importancia. En otras ocasiones, puede producirse una hiperactividad hormonal; un ejemplo de esto es el hiperreninismo con hiperaldosteronismo secundario, que puede verse, en ocasiones, induciendo HTA severa. Pueden verse otras alteraciones hormonales de menor importancia clnica, como alteraciones en las hormonas tiroideas, hormona del crecimiento, prolactina, etc. Alteraciones lipdicas En los pacientes renales es frecuente apreciar alteraciones en el metabolismo lipdico, especialmente hipertrigliceridemia, pero tambin aumento de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y de muy baja densidad (VLDL) y disminucin de las lipoprotenas de alta densidad (HDL). Esto es probablemente consecuencia de una alteracin del metabolismo perifrico de los lpidos, con alteracin de la funcin de la lipoproteinlipasa.

Alteraciones del metabolismo fosfo-clcico Como decamos antes, la hipocalcemia es frecuente en la insuficiencia renal, y la causa principal es el dficit de vitamina D3 activa, que es fundamental para la absorcin intestinal del calcio ingerido. Esta hipocalcemia suele ser bien tolerada clnicamente y es raro que produzca sntomas, en parte porque el calcio inico con frecuencia es normal. Esto es una consecuencia de la acidosis metablica, que suele asociarse en estos enfermos y que hace que el calcio tenga tendencia a separarse de la albmina, de forma que aunque el calcio total est bajo, el inico, que es el que participa en los procesos metablicos, no lo est. En esta situacin, la administracin de bicarbonato con una correccin brusca de la hipocalcemia puede hacer que el calcio se una a la albmina y desencadenar una hipocalcemia efectiva con tetania sintomtica. La consecuencia de la hipocalcemia crnica es el desarrollo de HPT secundario, el cual intenta mantener unos niveles normales de calcio a costa de su extraccin del hueso, aumentando la actividad de los osteoclastos. El HPT es consecuencia de una hiperplasia de las clulas productoras de hormona paratiroidea (PTH) a nivel de las glndulas paratiroideas, y el estmulo mantenido de la hipocalcemia puede hacer que estas clulas lleguen a perder su capacidad de regulacin normal y hacerse hasta cierto punto autnomas, situacin en la que puede producirse hipercalcemia por prdida del mecanismo normal de inhibicin de la liberacin de la PTH, que es el propio calcio. Esta situacin es lo que antiguamente se conoca como HPT terciario, una entidad de difcil manejo que en ocasiones requiere la ciruga para la extirpacin de parte o la totalidad de las glndulas paratiroideas. Con el fsforo ocurre lo contrario que con el calcio, tiene tendencia a acumularse en sangre por la incapacidad del rin para su eliminacin adecuada. Esto suele producirse cuando el FG cae por debajo de 20 ml/min. La elevacin del fsforo supone tambin un estmulo para la liberacin de PTH, por lo que se debe de evitar, en general, haciendo restriccin diettica de los productos ms ricos en este ion (los productos ricos en protenas) o bien utilizando frmacos que se unan al mismo en el intestino y eviten su absorcin. Las situaciones en las que existe un producto fosfo-clcico elevado (en general por elevacin de los dos elementos) suponen un riesgo especial de calcificaciones de tejidos blandos (calcificaciones patolgicas o metastsicas), especialmente de la capa media de los vasos de mediano y gran tamao, lo que puede favorecer el desarrollo de complicaciones vasculares a largo plazo31.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (I)

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