Curso: BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA

•FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS EN
EL TRACTO GASTROINTESTINAL

Profesor: Mg.Q.F. Manuel Jesús Muñoz Jáuregui

Especialista en Farmacia Clinica
•FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS EN
EL TRACTO GASTROINTESTINAL
Influencia de las modificaciones farmacéuticas.

Formación • Mezcla solida de dos substancias

con punto de fusión inferior de las
eutécticos substancias aisladas.

• Formación de complejos(↑ velocidad de

Adyuvantes absorción del P.A poco soluble)
• Modificación de la constante dieléctrica
de disolución del medio.

Agentes de • P.A libre en líquidos del conducto

solubilizacion gastrointestinal pueda atravesar
la barrera gastrointestinal.
micelar

Recubrimiento
por una • Pulverización en una solución de
sustancia mas goma arábiga.
hidrofilica.
 FACTORES FARMACOTECNICOS

Diluyentes
Desintegrantes
Aglutinantes
Lubricantes
Tensioactivos
Colorantes
Polímeros de recubrimiento
 FACTORES FARMACOTECNICOS

DILUYENTES: Se emplean para aumentar el volumen a fin de

obtener formas farmacéuticas con un tamaño adecuado para ser
administradas. Se considera que los diluyentes son inertes, pero,
pueden influenciar las propiedades biofarmaceùticos de las
formas de dosificación.
 Sales de calcio
 Almidón
 FACTORES FARMACOTECNICOS

DESINTEGRANTES: Facilitan la desintegración de las formas sólidas

tras su administración.
 Almidón
 Almidón glicolato sódico (Primogel)
 Celulosa microcristalina
 Bentonita
 FACTORES FARMACOTECNICOS

AGLUTINANTES: Se emplean para conseguir cohesión y son

responsables que las partículas individuales se mantengan
unidas para formar gránulos, así como de la integridad de los
comprimidos tras la compresión de granulados o polvos.
 Almidón
 Gelatina
 Sacarosa
 Polietilenglicol
 Gomas naturales
 PVP
 Derivados celulósicos, etc
 FACTORES FARMACOTECNICOS

LUBRICANTES: Se emplean para disminuir la fricción en la

interfase entre partículas.
Facilitan los procesos que se realizan con polvos y
granulados (mejoran el flujo de los granulados, reducen la
fricción interparticular, previenen la adherencia de los
polvos a las superficies metálicas y facilitan la eyección de
los comprimidos desde las matrices, etc).
 Estearato de magnesio (talco)
 Estearato de calcio
 Glicerol monoestearato, etc.
 FACTORES FARMACOTECNICOS

AGENTES TENSIOACTIVOS: En una forma farmacéutica

sólida se emplean para aumentar la velocidad de
disolución del fármaco que contienen.

Disminuyen la tensión superficial entre el disolvente y la

forma farmacéutica, incrementándose la superficie
efectiva de disolución.
 Polisorbato 80
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Los excipientes se agregan a una formulación para
proporcionar ciertas propiedades funcionales al
fármaco y la forma de dosificación; Los excipientes
también afectan el rendimiento del medicamento, in
vivo.
 Algunas de estas propiedades funcionales de los
excipientes se utilizan para mejorar la compresibilidad
del fármaco activo, estabilizar el fármaco frente a la
degradación, disminuir la irritación gástrica, controlar
la velocidad de absorción del fármaco desde el sitio de
absorción, aumentar la biodisponibilidad del fármaco.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Los excipientes en el fármaco también pueden afectar la
cinética de disolución del fármaco, ya sea alterando el
medio en el que se disuelve el fármaco o reaccionando con
el fármaco en sí.
 Otros excipientes incluyen agentes de suspensión que
aumentan la viscosidad del vehículo del fármaco y, por lo
tanto, disminuyen la velocidad de disolución del fármaco
de las suspensiones.
 Los lubricantes en tabletas, como el estearato de
magnesio, pueden repeler el agua y reducir la disolución
cuando se usan en grandes cantidades.
 Los recubrimientos, particularmente la goma laca,
disminuirán la velocidad de disolución.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Sin embargo, los tensioactivos pueden afectar la disolución
del fármaco de forma impredecible.
 Las concentraciones bajas de tensioactivos disminuyen la
tensión superficial y aumentan la velocidad de disolución
del fármaco, mientras que las concentraciones más altas de
tensioactivos tienden a formar micelas con el fármaco y,
por tanto, disminuyen la velocidad de disolución.
 Las partículas grandes de fármaco tienen una superficie
más pequeña y se disuelven más lentamente que las
partículas más pequeñas.
 La mala desintegración de una tableta comprimida puede
deberse a una alta compresión de las tabletas.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Algunos excipientes, como el bicarbonato de sodio,
pueden cambiar el pH del medio que rodea al
principio activo.
 La aspirina, un ácido débil cuando se formula con
bicarbonato de sodio, formará una sal soluble en agua
en un medio alcalino, en el que el fármaco se disuelve
rápidamente.
 El término para este proceso es disolución en un medio
reactivo.
 El fármaco sólido se disuelve rápidamente en el
disolvente reactivo que rodea la partícula sólida.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Sin embargo, a medida que las moléculas de fármaco
disueltas se difunden hacia el exterior en el disolvente
a granel, el fármaco puede precipitar fuera de la
solución con un tamaño de partícula muy fino.
 Estas pequeñas partículas tienen un área de superficie
colectivamente mas grande, que se dispersa y
redisuelve fácilmente para una absorción más rápida al
entrar en contacto con la superficie de la mucosa.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Los excipientes se pueden agregar intencionalmente a
la formulación para mejorar la velocidad y el grado de
absorción del fármaco o para retrasar o ralentizar la
velocidad de absorción del fármaco .
 Por ejemplo, los excipientes que aumentan la
solubilidad acuosa del fármaco generalmente
aumentan la velocidad de disolución y absorción del
fármaco.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Los excipientes pueden aumentar el tiempo de
retención del fármaco en el tracto gastrointestinal y,
por tanto, aumentar la cantidad total de fármaco
absorbida.
 Los excipientes pueden actuar como vehículos para
aumentar la difusión del fármaco a través de la pared
intestinal.
 Por el contrario, muchos excipientes pueden retrasar la
disolución del fármaco y, por tanto, reducir la
absorción del fármaco.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Los excipientes deben ser farmacodinámicamente inertes.
 Sin embargo, los excipientes pueden cambiar la
funcionalidad (rendimiento) del fármaco y la
biodisponibilidad del fármaco de la forma farmacéutica.
 Para formas sólidas de dosificación oral, como tabletas
comprimidas, los excipientes pueden incluir
 (1) un diluyente (p. Ej., Lactosa),
 (2) un desintegrante (p. Ej., Almidón),
 (3) un lubricante (p. Ej., Estearato de magnesio) y
 (4) ) otros componentes como agentes aglutinantes y
estabilizantes.
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 Si se usa incorrectamente los excipientes en una
formulación, la velocidad y el grado de absorción del
fármaco pueden verse afectados.
 Por ejemplo, la figura 14-6 muestra que una cantidad
excesiva de estearato de magnesio (un lubricante
hidrófobo) en la formulación puede retardar la
disolución del fármaco y ralentizar la velocidad de
absorción del fármaco.

Figure 14-6 Efecto del lubricante sobre la disolución del fármaco. Porcentaje de estearato de
magnesio
Factores de formulación que afectan el
rendimiento del producto farmacológico
 La cantidad total de fármaco absorbida también puede
reducirse (fig. 14-7).
 Para evitar este problema, se debe reducir el nivel de
lubricante o seleccionar un lubricante diferente.
 A veces, aumentar la cantidad de desintegrante puede
superar el efecto retardante de los lubricantes sobre la
disolución.
 Sin embargo, con algunos fármacos poco solubles, un
aumento en el nivel de desintegrante tiene poco o
ningún efecto sobre la disolución del fármaco porque
las partículas finas del fármaco no se humedecen.
Figura 14-7. Efecto del lubricante sobre la absorción de fármacos.
Porcentaje de estearato de magnesio en formulación.
Se produce una absorción incompleta del fármaco para la formulación con un 5% de
estearato de magnesio.
Mg.Q.F. Manuel Jesús Muñoz Jáuregui
Especialista en Farmacia Clínica
 Fármaco: Propiedades fisicoquímicas

Factores que afectan la solubilidad

– Formación de sales y pH
– Forma cristalina (polimorfismo)
– Solvatación
– Complejos y mezclas eutécticas
Factores que afectan el área disponible para la
disolución
– Forma y tamaño de partículas
– Dispersiones sólidas
 FACTORES FISICOQUÍMICOS QUE
CONDICIONAN LA ABSORCIÓN

 Hidrosolubilidad
 Naturaleza química
 Pka (→ pH a cuyo valor la fracción ionizada es igual a la no
ionizada)
 Grado de ionización (→ sólo la fracción no ionizada puede
ser absorbida)
 FACTORES FISICOQUÍMICOS QUE
CONDICIONAN LA ABSORCIÓN

 Coeficiente de partición (→ indica la liposolubilidad de la

forma no ionizada, cuanto > es su valor, > es la
liposolubilidad y > su absorción)
 PM (→ las posibilidades de una difusión rápida disminuyen
al aumentar el PM)
 Polimorfismo (→ distintas formas cristalinas que una
sustancia puede adoptar y que condicionan diferencias en
propiedades tales como: solubilidad, velocidad de
disolución)
Propiedades fisicoquímicas de las
sustancias farmacéuticas

 Solubilidad del fármaco y tasa de disolución:

 o Los pasos que determinan la velocidad en la
absorción de medicamentos administrados por vía oral
son:
 § Tasa de disolución
 § Tasa de penetración del fármaco a través de la
biomembrana.
 El requisito previo para la absorción de un fármaco es
que debe estar presente en una solución acuosa y esto
depende de la solubilidad acuosa del fármaco y su
velocidad de disolución.
Disolución y solubilidad
 La disolución
es el proceso mediante el cual una sustancia farmacéutica
sólida se disuelve en un disolvente.
 La solubilidad
Es la masa de soluto que se disuelve en una masa o volumen
específico de disolvente a una temperatura determinada (p.
Ej., 1 g de NaCl se disuelve en 2.786 ml de agua a 25 ° C).
La solubilidad es una propiedad estática, mientras que la
disolución es una propiedad dinámica.
En los sistemas biológicos, la disolución del fármaco en un
medio acuoso es una condición previa importante para
predecir la absorción sistémica del fármaco.
 SOLUBILIDAD DEL FÁRMACO
Determina la velocidad de disolución.
Esun indicador de problemas
relacionados con la
biodisponibilidad de algunos fármacos.

Solubilidad > 1 %
(P/V) Solubilidad <
0,3 % (P/V)
Solubilidad 0.3 – 1 %
(P/V)

La formulación modula la

biodisponibilidad del fármaco que
contiene
 SOLUBILIDAD DE ÁCIDOS DÉBILES

 Por lo general, presentan una menor velocidad de

disolución que sus correspondientes sales (de base
fuerte) sódicas, potásicas, etc.

 Por tanto, las sales son la forma de elección para

incluir en las formulaciones destinadas a ser
administradas por vía oral para asegurar la
biodisponibilidad.

 Fenitoína, penicilina G, penicilina V, barbitúricos,

AINES,
Disolución y solubilidad
La velocidad a la que los fármacos con escasa solubilidad en
agua se disuelven de una forma de dosificación sólida intacta
o desintegrada en el tracto gastrointestinal a menudo
controla la velocidad de absorción sistémica del fármaco.
Por tanto, las pruebas de disolución pueden usarse para
predecir la biodisponibilidad y pueden usarse para
discriminar los factores de formulación que afectan la
biodisponibilidad del fármaco.
La prueba de disolución es necesaria para todos los productos
aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de
EE.UU(FDA)
Disolución y solubilidad
 Noyes y Whitney (1897) y otros investigadores estudiaron la
velocidad de disolución de los fármacos sólidos.
 Según sus observaciones, los pasos de la disolución
incluyen el proceso de disolución del fármaco en la
superficie de la partícula sólida, formando así una solución
saturada alrededor de la partícula.
 El fármaco disuelto en la solución saturada, conocido como
capa estancada, se difunde a la mayor parte del disolvente
desde las regiones de alta concentración de fármaco a las
regiones de baja concentración de fármaco (fig. 14-3).
 Bulk solvent=disolvente a granel

stagnant layer=capa estancada

Disolución de una partícula sólida de fármaco en un disolvente.

(Cs = concentración de fármaco en la capa estancada, C = concentración de fármaco en
el disolvente a granel).
 Disolución y solubilidad
 La tasa general de disolución del fármaco puede
describirse mediante la ecuación de Noyes-Whitney

donde dC / dt = velocidad de disolución del fármaco en el tiempo t,

D = velocidad de difusión constante,
A = área de superficie de la partícula,
CS = concentración de fármaco (igual a la solubilidad del fármaco) en la capa
estancada,
C = concentración de fármaco en el disolvente a granel, y
h = espesor de la capa estancada. La tasa de disolución,
dC / dt, es la tasa de fármaco disuelto por tiempo expresada como cambio de
Disolución y solubilidad
 La ecuación de Noyes-Whitney muestra que la disolución
en un matraz puede verse influenciada por las
características fisicoquímicas del fármaco, la formulación y
el disolvente.
 Se considera que la disolución del fármaco en el cuerpo,
particularmente en el tracto gastrointestinal, se disuelve en
un ambiente acuoso.
 La permeación del fármaco a través de la pared intestinal
(una membrana lipídica modelo) se ve afectada por la
capacidad del fármaco para difundirse (D) y dividirse entre
las membranas lipídicas.
 Un coeficiente de partición favorable (Kaceite/ agua)
facilitará la absorción del fármaco.
Disolución y solubilidad
 Además de estos factores, la temperatura del medio y la
velocidad de agitación también afectan la velocidad de
disolución del fármaco.
 In vivo, la temperatura corporal se mantiene constante a
37 ° C y la agitación (principalmente movimientos
peristálticos en el tracto gastrointestinal) es
razonablemente constante.
 Por el contrario, los estudios in vitro de la cinética de
disolución requieren el mantenimiento de una
temperatura y agitación constantes.
Disolución y solubilidad
 La temperatura se mantiene generalmente a 37 ° C y la
velocidad de agitación se mantiene a una velocidad de
agitación especificada, como 75 rpm (revoluciones por
minuto).
 Un aumento de temperatura aumentará la energía
cinética de las moléculas y aumentará la constante de
difusión, D.
 Además, un aumento en la agitación del medio
solvente reducirá el espesor, h, de la capa estancada,
permitiendo una disolución más rápida del fármaco.
Disolución y solubilidad
 Los factores que afectan la disolución del fármaco de
una forma sólida de dosificación oral incluyen (1) la
naturaleza física y química del principio activo del
fármaco, (2) la naturaleza de los excipientes, (3) el
método de fabricación.
 Para ciertos productos farmacéuticos de liberación
inmediata que contienen un fármaco activo altamente
soluble, de disolución rápida y altamente permeable
(BCS1), la velocidad de desintegración puede ser el
paso limitante si la tableta se ha comprimido
demasiado, produciendo una tableta muy dura.
Naturaleza fisicoquímica del fármaco
 Además de su efecto sobre la cinética de disolución, las
propiedades físicas y químicas del fármaco, así como
los excipientes, son consideraciones importantes en el
diseño de un fármaco .
 Por ejemplo, las soluciones intravenosas son difíciles
de preparar con fármacos que tienen escasa
solubilidad en agua.
 Los medicamentos que son física o químicamente
inestables pueden requerir excipientes, recubrimientos
o procesos de fabricación especiales para protegerlos
de la degradación.

Naturaleza fisicoquímica del fármaco
 La potente actividad farmacodinámica de los
medicamentos, como los estrógenos y otras hormonas,
los antibióticos como la penicilina, los agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer y otros, puede
causar reacciones adversas al personal que está
expuesto a estos medicamentos durante la fabricación y
también presenta un problema.
Solubilidad, pH y absorción de
fármacos
 El perfil de solubilidad-pH es un gráfico de la solubilidad
del fármaco a varios valores de pH fisiológico.
 Al diseñar formas de dosificación oral, el formulador debe
considerar que el entorno de pH natural del tracto
gastrointestinal varía de ácido en el estómago a ligeramente
alcalino en el intestino delgado.
 Un fármaco básico es más soluble en un medio ácido,
formando una sal soluble.
 Por el contrario, un fármaco ácido es más soluble en el
intestino, formando una sal soluble a un pH más alcalino.
Solubilidad, pH y absorción de
fármacos
 El perfil de solubilidad-pH proporciona una estimación
aproximada de la integridad de la disolución de una dosis
de un fármaco en el estómago o en el intestino delgado.
 La solubilidad se puede mejorar con la adición de un
excipiente ácido o básico.
 La solubilización de la aspirina, por ejemplo, puede
aumentarse mediante la adición de un tampón alcalino.
 En la formulación de fármacos de liberación controlada, se
pueden añadir agentes tamponadores para ralentizar o
modificar la velocidad de liberación de un fármaco de
disolución rápida.
Solubilidad, pH y absorción de
fármacos
 Sin embargo, para que sea eficaz, el medicamento de
liberación controlada debe ser una forma de
dosificación que no se desintegre.
 El agente tampón se libera lentamente en lugar de
rápidamente, de modo que el fármaco no se disuelve
inmediatamente en el tracto gastrointestinal
circundante.
Estabilidad, pH y absorción de
fármacos
 El perfil de estabilidad-pH es un gráfico de la constante de
velocidad de reacción para la degradación del fármaco frente al
pH.
 Si la descomposición del fármaco se produce por catálisis ácida o
básica, se puede hacer alguna predicción de la degradación del
fármaco en el tracto gastrointestinal.
 Por ejemplo, la eritromicina tiene un perfil de estabilidad
dependiente del pH. En medio ácido, como en el estómago, la
descomposición de la eritromicina ocurre rápidamente, mientras
que en pH neutro o alcalino, el fármaco es relativamente estable.
 En consecuencia, las tabletas de eritromicina tienen un
recubrimiento entérico para proteger contra la degradación ácida
en el estómago.
Estabilidad, pH y absorción de
fármacos
 Esta información también condujo posteriormente a la
preparación de una sal de eritromicina menos soluble en
agua que es más estable en el estómago.
 La velocidad de disolución del polvo de eritromicina varió
desde el 100% disuelto en 1 hora hasta menos del 40%
disuelto en 1 hora.
 La materia prima de la droga de disolución lenta
(ingrediente farmacéutico activo) también resultó en
productos farmacéuticos de disolución lenta.
 Por lo tanto, la disolución de la materia prima del fármaco
en polvo es un método in vitro muy útil para predecir
problemas de biodisponibilidad del producto de
eritromicina en el cuerpo.
Tamaño de partícula y superficie
efectiva:

 Cuanto menor sea el tamaño de partícula (por micronización), mayor

es el área de superficie efectiva contacto más íntimo b / w superficie
sólida y solvente aq mayor es la tasa de disolución aumento en la
eficiencia de absorción
 p . ej. Fármacos no hidrófobos poco solubles como griseofulvina,
cloranfenicol cuya velocidad de disolución es limitada.
 La reducción del tamaño de partículas se ha utilizado para aumentar la
absorción de una gran cantidad de fármacos poco solubles, como
bishidroxicumarina, digoxina, griseofulvina, nitrofurantoína y
tolbutamida.
 La griseofulvina tiene una solubilidad acuosa extremadamente baja y el
material de tamaño de partícula normal dio lugar a una absorción
deficiente y errática.
 Las micropartículas mejoran la absorción, pero se mejora aún más
cuando se formula ultramicropartículas como una dispersión en
polietilenglicol.
Tamaño de partícula y absorción de
fármacos
 La superficie efectiva de un fármaco aumenta
enormemente mediante una reducción del tamaño de
partícula.
 Debido a que la disolución tiene lugar en la superficie
del soluto (fármaco), cuanto mayor es el área de la
superficie, más rápidamente afecta la forma
geométrica de la partícula al área de la superficie y,
durante la disolución, la superficie cambia
constantemente.
 En los cálculos de disolución, generalmente se supone
que la partícula de soluto ha retenido su geometría.
Tamaño de partícula y absorción de
fármacos
 Los estudios de tamaño de partícula y distribución de
tamaño de partícula son importantes para los
medicamentos que tienen baja solubilidad en agua.
 Muchos fármacos son muy activos por vía intravenosa,
pero no son muy eficaces cuando se administran por
vía oral, debido a su mala absorción oral.
 La griseofulvina, la nitrofurantoína y muchos
esteroides son fármacos con baja solubilidad en agua;
la reducción del tamaño de partícula moliendo a una
forma micronizada ha mejorado la absorción oral de
estos fármacos.
Tamaño de partícula y absorción de
fármacos
 La reducción del tamaño de partículas se ha utilizado
para aumentar la absorción de una gran cantidad de
fármacos poco solubles, como bishidroxicumarina,
digoxina, griseofulvina, nitrofurantoína y tolbutamida.
 Las micropartículas mejoran la absorción, pero se mejora
aún más cuando se formula ultramicropartículas como
una dispersión en polietilenglicol.
Tamaño de partícula y absorción de
fármacos
 Un tamaño de partícula más pequeño da como
resultado un aumento en el área de superficie total de
las partículas, mejora la penetración de agua en las
partículas y aumenta la velocidad de disolución.
 En el caso de fármacos poco solubles, se puede añadir
un desintegrante a la formulación para asegurar la
rápida desintegración del comprimido y la liberación
de las partículas.
 La adición de agentes tensioactivos puede aumentar la
humectación y la solubilidad.
POLIMORFISMO
 El polimorfismo se refiere a la disposición de una sustancia farmacológica en varias formas
cristalinas o polimorfos.

 Las formas amorfas generalmente se disuelven más rápido que las formas cristalinas
porque no se necesita energía para romper la red cristalina.
 Por esta razón, a menudo se prefiere la forma amorfa a la forma cristalina y varios fármacos,
incluyendo hidrocortisona y prednisolona, se comercializan en forma amorfa. Por ejemplo,
novobiocina
 Forma amorfa
 Más soluble
 Se disuelve rápidamente
 Se absorbe fácilmente
 Forma cristalina
 Menos soluble
 Disolución más lenta
 No se absorbe en gran medida

Polimorfismo, solvatos y absorción
de fármacos
 En los últimos años, el término polimorfo se ha
utilizado con frecuencia para describir polimorfos,
solvatos, formas amorfas y solvatos desolvatados.
 Las formas amorfas son formas no cristalinas, los
solvatos son formas que contienen un disolvente
(solvato) o agua (hidrato) y los solvatos desolvatados
son formas que se obtienen al eliminar el disolvente
del solvato.
 Existen muchas drogas en estado anhidro (sin agua de
hidratación) o en estado hidratado.
Solvatos / hidratos:

 Durante su preparación, los cristales de fármaco pueden

incorporar una omás moléculas de disolvente para formar solvatos.
 El solvato más común es el agua. Si las moléculas de agua ya están
presentes en una estructura cristalina, la tendencia del cristal a
atraer agua adicional para iniciar el proceso de disolución se
reduce y los cristales solvatados (hidratados) tienden a disolverse
más lentamente que las formas anhidras.
 Se han informado diferencias significativas en la velocidad de
disolución de las formas hidratadas y anhidras de ampicilina,
cafeína, teofilina, glutetimida y mercaptopurina.
 No se ha examinado la importancia clínica de estas diferencias,
pero es probable que sea leve.
 Los solvatos tienen mayor solubilidad que sus no solvatos, por
ejemplo, solvatos de cloroformo de griseofulvina, solvato de n-
pentanol de fludrocortisona.
Polimorfismo, solvatos y absorción
de fármacos
 Los polimorfos tienen la misma estructura química
pero diferentes propiedades físicas, como solubilidad,
densidad, dureza y características de compresión.
 Algunos cristales polimórficos tienen una solubilidad
acuosa mucho menor que las formas amorfas, lo que
hace que el producto se absorba de forma incompleta.
 El cloranfenicol, por ejemplo, tiene varias formas
cristalinas, y cuando se administra por vía oral como
suspensión, se encontró que la concentración de
fármaco en el cuerpo dependía del porcentaje de
polimorfo en la suspensión.
Polimorfismo, solvatos y absorción
de fármacos
 La forma es más soluble y se absorbe mejor (fig. 14-4).
En general, la forma de cristal que tiene la energía libre
más baja es el polimorfo más estable.
 Un fármaco que existe en forma amorfa (forma no
cristalina) generalmente se disuelve más rápidamente
que el mismo fármaco en una forma cristalina
estructuralmente más rígida.
 Algunos polimorfos son metaestables y pueden
convertirse en una forma más estable con el tiempo.
Figure 14-4 Comparación de los niveles medios en suero sanguíneo obtenidos con
suspensiones de palmitato de cloranfenicol que contienen proporciones variables de
polimorfos y polimorfos después de una dosis oral única equivalente a 1,5 g de
cloranfenicol. Porcentaje de polimorfo en la suspensión.

(De Aguiar et al, 1967, con autorización.)

Polimorfismo, solvatos y absorción
de fármacos
 Un cambio en la forma del cristal puede causar
problemas en la fabricación del producto.
 Por ejemplo, un cambio en la estructura cristalina del
fármaco puede provocar el agrietamiento de una
tableta o incluso evitar que una granulación se
comprima en una tableta.
 Puede ser necesaria la reformulación de un producto si
se utiliza una nueva forma cristalina de un fármaco.
 Algunos medicamentos interactúan con el solvente
durante la preparación para formar un cristal llamado
solvato.
Polimorfismo, solvatos y absorción
de fármacos
 El agua puede formar cristales especiales con
medicamentos llamados hidratos; por ejemplo, los
hidratos de eritromicina tienen una solubilidad
bastante diferente en comparación con la forma
anhidra del fármaco (fig. 14-5).
 Por otro lado, se informó que el trihidrato de
ampicilina se absorbe menos que la forma anhidra de
ampicilina debido a la disolución más rápida de esta
última.
Polimorfismo, solvatos y absorción
de fármacos
 Puede ser necesaria la reformulación de un producto si se
utiliza una nueva forma cristalina de un fármaco.
 Algunos medicamentos interactúan con el solvente durante
la preparación para formar un cristal llamado solvato.
 El agua puede formar cristales especiales con medicamentos
llamados hidratos; por ejemplo, los hidratos de eritromicina
tienen una solubilidad bastante diferente en comparación
con la forma anhidra del fármaco (fig. 14-5).
 Por otro lado, se informó que el trihidrato de ampicilina se
absorbe menos que la forma anhidra de ampicilina debido a
la disolución más rápida de esta última.
Figure 14-5 Comportamiento de disolución de eritromicina dihidratada,
monohidratada y anhidra en tampón fosfato (pH 7,5) a 37 ° C.

(De Allen et al, 1978, con autorización.)

 5. Forma de sal de la droga:
 o A un pH dado, la solubilidad del fármaco, ya sea
ácido / básico o su sal, es una constante.
 o Al considerar la forma de sal del fármaco, el pH de la
capa de difusión no es el pH de la mayor parte de la
solución.
 o p . ej. de sal de ácido débil. --- Lo que aumenta el pH
de la capa de difusión, lo que promueve la solubilidad y
disolución de un ácido débil y la absorción está
destinada a ser rápida.
bulk of the solution=la mayor parte de la solución
 6. Estado de ionización:
 o El estado no ionizado es importante para la difusión pasiva a través de la
membrana
 7. pKa del fármaco y lipofilicidad y pH gastrointestinal --- hipótesis de
partición del pH:
 pH: la teoría de la partición establece que para los compuestos farmacológicos
de peso molecular superior a 100, que se transportan principalmente a través de
la biomembrana por difusión pasiva, el proceso de absorción se rige por
 pKa del farmaco
 La solubilidad en lípidos del fármaco sindicalizado
 pH en el lugar de absorción.
 pKa del fármaco: la cantidad de fármaco que existe en forma no ionizada y en
forma ionizada es una función del pKa del fármaco y el pH del fluido en el sitio
de absorción y se puede determinar mediante la ecuación de Henderson-
hesselbach:

Mg.Q.F. Manuel Jesús Muñoz Jáuregui
Especialista en Farmacia Clínica
1. Fisiología de la membrana

 A. Naturaleza de la membrana celular

 El modelo de mosaico fluido propuesto por explica la
difusión transcelular de moléculas polares.
 Según este modelo, la membrana celular consta de
proteínas globulares incrustadas en un fluido
dinámico, matriz de bicapa lipídica.
 Estas proteínas proporcionan una vía para la
transferencia selectiva de ciertas moléculas polares e
iones cargados a través de la barrera lipídica.
1. Fisiología de la membrana
 Como se muestra en, las proteínas transmembrana
están interdispersas a lo largo de la membrana. Se
infirió la presencia de dos tipos de poros de
aproximadamente 10 nm y de 50 a 70 nma en las
membranas basándose en estudios de transporte de
membranas capilares. Estos pequeños poros
proporcionan un canal a través del cual el agua, los
iones y los solutos disueltos como la urea pueden
moverse a través de la membrana.
1. Fisiología de la membrana
1. Fisiología de la membrana
 B. Procesos de transporte
 I. Difusión pasiva:
 El fármaco lipofílico puede atravesar la célula o
rodearla. Si el fármaco tiene un peso molecular bajo y
es lipofílico, la membrana de las células lipídicas no es
una barrera para la difusión y absorción del fármaco.
 La difusión pasiva es el proceso mediante el cual las
moléculas se difunden espontáneamente desde una
región de mayor concentración a una región de menor
concentración. Este proceso es pasivo porque no se
gasta energía externa.
1. Fisiología de la membrana
 B. Procesos de transporte
 II. Transporte mediado por el transportista:
 En teoría, un fármaco lipofílico puede atravesar la célula o
rodearla. Si el fármaco tiene un peso molecular bajo y es
lipofílico, la membrana de las células lipídicas no es una
barrera para la difusión y absorción del fármaco.
 En el intestino, los fármacos y otras moléculas pueden
atravesar las células epiteliales intestinales por difusión o
por un mecanismo mediado por un portador. Numerosos
sistemas de transporte especializados mediados por
portadores están presentes en el cuerpo, especialmente en
el intestino para la absorción de iones y nutrientes
requeridos por el cuerpo.
1. Fisiología de la membrana
 III. Transporte activo
 El transporte activo es un proceso transmembrana mediado por un
portador que juega un papel importante en la absorción
gastrointestinal y en la secreción renal y biliar de muchos fármacos y
metabolitos.
 Algunos fármacos insolubles en lípidos que se asemejan a metabolitos
fisiológicos naturales (como el 5-fluorouracilo) se absorben del tracto
gastrointestinal mediante este proceso. El transporte activo se
caracteriza por el transporte de fármaco contra un gradiente de
concentración, es decir, desde regiones de bajas concentraciones de
fármaco a regiones de altas concentraciones.
 Por lo tanto, este es un sistema que consume energía. Además, el
transporte activo es un proceso especializado que requiere un portador
que se une al fármaco para formar un complejo portador-fármaco que
transporta el fármaco a través de la membrana y luego lo disocia en el
otro lado de la membrana.
1. Fisiología de la membrana
 IV. Transporte vesicular
 Un ejemplo de exocitosis es el transporte de una
proteína como la insulina desde las células productoras
de insulina del páncreas al espacio extracelular. Las
moléculas de insulina se empaquetan primero en
vesículas intracelulares, que luego se fusionan con la
membrana plasmática para liberar la insulina fuera de
la célula.
1. Fisiología de la membrana
 V. Transporte P (Convectivo)
 Las moléculas muy pequeñas (como la urea, el agua y
los azúcares) pueden atravesar las membranas
celulares rápidamente, como si la membrana
contuviera canales o poros. Aunque tales poros nunca
se han observado directamente al microscopio, el
modelo de permeación del fármaco a través de los
poros acuosos se utiliza para explicar la excreción renal
de fármacos y la captación de fármacos en el hígado.
1. Fisiología de la membrana
 VI. Formación de pares de iones

 Los fármacos con electrolitos fuertes son moléculas altamente
ionizadas o cargadas, como los compuestos de nitrógeno
cuaternario con valores extremos de pKa. Los fármacos
electrolíticos fuertes mantienen su carga en todos los valores de
pH fisiológicos y penetran mal en las membranas. Cuando el
fármaco ionizado se enlaza con un ión de carga opuesta, se forma
un par de iones en el que la carga total del par es neutra. Este
complejo farmacológico neutro se difunde más fácilmente a
través de la membrana.
 Por ejemplo, se ha demostrado la formación de pares iónicos
para facilitar la absorción del fármaco para el propranolol, un
fármaco básico que forma un par iónico con el ácido oleico, y la
quinina, que forma un par iónico con el hexilsalicilato.
2. Fisiología gastrointestinal

 A. Tasa de vaciado gástrico: -
 Anatómicamente, un fármaco ingerido llega rápidamente al estómago.
 Finalmente, el estómago vacía su contenido en el intestino delgado. Debido a
que el duodeno tiene la mayor capacidad para la absorción de fármacos del
tracto GI, un retraso en el tiempo de vaciado gástrico para que el fármaco llegue
al duodeno ralentizará la velocidad y posiblemente el grado de absorción del
fármaco, prolongando así el tiempo de inicio de la enfermedad. droga.
 Algunos medicamentos, como la penicilina, son inestables en ácido y se
descomponen si se retrasa el vaciado del estómago. Otros fármacos, como la
aspirina, pueden irritar la mucosa gástrica durante el contacto prolongado.
 La tasa de vaciado gástrico es más rápida en caso de solución y suspensiones
que en formas de dosificación sólidas y no desintegrables.
2. Fisiología gastrointestinal
 A. Tasa de vaciado gástrico: -
 Los factores que influyen en la tasa de vaciado gástrico
son: -
 Volumen de comida
 Composición de la comida
 Estado físico y viscosidad de la harina.
 Temperatura de la comida
 PH gastrointestinal
 Presión osmótica y electrolítica
 Postura corporal
 Estado emocional
 Estado de enfermedad.
2. Fisiología gastrointestinal
 B. Motilidad intestinal: -
 Los movimientos peristálticos normales mezclan el
contenido del duodeno, haciendo que las partículas
del fármaco entren en contacto íntimo con las células
de la mucosa intestinal.
 El fármaco debe tener un tiempo suficiente (tiempo de
residencia) en el sitio de absorción para una absorción
óptima. En el caso de alta motilidad en el tracto
intestinal, como en la diarrea, el fármaco tiene un
tiempo de residencia muy breve y menos
oportunidades de absorción adecuada.
2. Fisiología gastrointestinal
 C.Estabilidad farmacológica en TGI: -
 El metabolismo o la degradación por enzimas o la
hidrólisis química pueden afectar adversamente la
absorción del fármaco y, por lo tanto, reduce la BA.
 Destrucción en ácido gástrico.
 Generalmente es un problema con los medicamentos
administrados por vía oral.
2. Fisiología gastrointestinal
 D. Tránsito intestinal: -
 Es deseable un tiempo de tránsito intestinal prolongado para la
absorción completa del fármaco, por ejemplo, para la
formulación con recubrimiento entérico y para los fármacos
absorbidos en sitios específicos del intestino.
 La contracción peristáltica promueve la absorción del fármaco
aumentando el contacto con la membrana del fármaco y
mejorando la disolución, especialmente de los fármacos poco
solubles.
 Influenciado por alimentos, enfermedades y drogas. por ejemplo,
metoclopramida que promueve
 tránsito intestinal y, por lo tanto, mejoran la absorción de
fármacos rápidamente solubles mientras que los anticolinérgicos
retardan el tránsito intestinal y promueven la absorción de
fármacos poco solubles.
2. Fisiología gastrointestinal
 E. Flujo de sangre al tracto gastrointestinal:
 Una vez que el fármaco se absorbe en el intestino delgado,
ingresa a través de los vasos mesentéricos a la vena porta
hepática y al hígado antes de llegar a la circulación
sistémica. Cualquier disminución en el flujo sanguíneo
mesentérico, como en el caso de insuficiencia cardíaca
congestiva, disminuirá la tasa de eliminación del fármaco
del tracto intestinal, reduciendo así la tasa de
biodisponibilidad del fármaco.
 El TGI tiene una tasa de perfusión más alta porque está
ampliamente irrigado por la red de capilares sanguíneos.
2. Fisiología gastrointestinal
 E. Flujo de sangre al tracto gastrointestinal:
 Por lo tanto, ayude a mantener las condiciones de sumidero
y el gradiente de concentración para la absorción del
fármaco al eliminar rápidamente el fármaco del sitio de
acción.
 El flujo sanguíneo es importante para la absorción activa de
fármacos.
 Fármacos altamente permeables o fármacos que se
absorben a través de los poros: la perfusión GI limita la
velocidad, mientras que los fármacos con mala
permeabilidad, la perfusión GI no es imp.
 La perfusión aumenta después de las comidas y persiste
durante unas horas, pero la absorción no se ve afectada.
2. Fisiología gastrointestinal
E. Flujo de sangre al tracto gastrointestinal:
2. Fisiología gastrointestinal
 F. Efecto de los alimentos
 La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal puede afectar la
biodisponibilidad del fármaco a partir de un fármaco oral. Los
alimentos digeridos contienen aminoácidos, ácidos grasos y muchos
nutrientes que pueden afectar el pH intestinal y la solubilidad de los
medicamentos. Los efectos de los alimentos no siempre son
predecibles y pueden tener consecuencias clínicamente
significativas. Algunos efectos de los alimentos sobre la
biodisponibilidad de un fármaco a partir de un producto farmacéutico
incluyen:
 Retraso en el vaciamiento gástrico
 Estimulación del flujo de bilis.
 Un cambio en el pH del tracto gastrointestinal.
 Un aumento del flujo sanguíneo esplácnico.
 Un cambio en el metabolismo luminal del fármaco.
 Interacción física o química de la comida con el medicamento o sustancia
farmacéutica.
2. Fisiología gastrointestinal
 F. Efecto de los alimentos
 La absorción de algunos antibióticos, como la penicilina y
la tetraciclina, disminuye con la comida; mientras que otros
fármacos, en particular los fármacos liposolubles como la
griseofulvina y la metazalona, se absorben mejor cuando se
administran con alimentos que contienen un alto
contenido de grasas.
 Las concentraciones plasmáticas de propranolol son
mayores después de las comidas que en sujetos en
ayunas. Esta puede ser una interacción con los
componentes de los alimentos.
2. Fisiología gastrointestinal
2. Fisiología gastrointestinal
 G. pH y área de superficie de TGI:
3. Edad
 En los bebés, el pH gástrico es alto y la superficie
intestinal y el flujo sanguíneo al tubo digestivo es bajo,
lo que da como resultado un patrón de absorción
alterado en comparación con los adultos.
 En las personas de edad avanzada, las causas de la
absorción deficiente del fármaco incluyen el vaciado
gástrico alterado, la disminución del área de superficie
intestinal y del flujo sanguíneo gastrointestinal, mayor
incidencia de aclorhidria y sobrecrecimiento
bacteriano en el intestino delgado.
4. Factores clínicos: -

 I. Enfermedades
 La enfermedad de Parkinson puede tener dificultad para
tragar y una motilidad gastrointestinal muy disminuida. Se
reportó un caso en el que el paciente no pudo ser controlado con
medicación regular con levodopa oral por mala absorción. La
infusión de solución de levodopa oral usando un tubo en J le dio
un control adecuado de su síntoma.
 Los pacientes que toman antidepresivos tricíclicos (imiprimina,
amitriptilina y nortriptilina) y fármacos antipsicóticos
(fenotiazinas) con efectos secundarios anticolinérgicos pueden
tener una motilidad gastrointestinal reducida o incluso
obstrucciones intestinales. Se han producido retrasos en la
absorción de fármacos, especialmente con productos de
liberación lenta.
4. Factores clínicos: -
 Los pacientes aclorhídricos
 pueden no tener una producción adecuada de ácidos
en el estómago; El HCl del estómago es esencial para
solubilizar bases libres insolubles. Muchos
medicamentos de base débil que no pueden formar
sales solubles permanecerán sin disolverse en el
estómago cuando no haya ácido clorhídrico presente y,
por lo tanto, no se absorberán. Las formas salinas de
estos fármacos no se pueden preparar porque la base
libre precipita fácilmente debido a la basicidad débil.
4. Factores clínicos: -
 Los pacientes aclorhídricos
 La dapsona, el itraconazol y el ketoconazol también
pueden absorberse menos en presencia de
aclorhidria. En pacientes con trastornos de reflujo
ácido, los inhibidores de la bomba de protones, como
el omeprazol, hacen que el estómago se vuelva
aclorhídrico, lo que también puede afectar la absorción
del fármaco. La coadministración de jugo de naranja,
refrescos de cola u otras bebidas ácidas puede facilitar
la absorción de algunos medicamentos que requieren
un ambiente ácido.
4. Factores clínicos: -
 Los pacientes con VIH-SIDA son propensos a una serie de
trastornos gastrointestinales (GI), como aumento del
tiempo de tránsito gástrico, diarrea y aclorhidria. El tiempo
de tránsito gástrico rápido y la diarrea pueden alterar la
absorción de los fármacos administrados por vía oral. La
aclorhidria puede disminuir o no la absorción, según la
acidez necesaria para la absorción de un fármaco
específico. Indinavir
 por ejemplo, requiere un ambiente ácido normal para su
absorción. La ventana terapéutica de indinavir es
extremadamente estrecha, por lo que las concentraciones
séricas óptimas son críticas para que este fármaco sea
eficaz.
4. Factores clínicos: -
 Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva
(ICC) con edema persistente tienen un flujo sanguíneo
esplácnico reducido y desarrollan edema en la pared
intestinal. Además, se ralentiza la motilidad
intestinal. El flujo sanguíneo reducido al intestino y la
motilidad intestinal reducida dan como resultado una
disminución en la absorción del fármaco. Por ejemplo,
la furosemida (Lasix), un diurético de asa de uso
común, tiene una absorción oral errática y reducida en
pacientes con ICC y un retraso en el inicio de la acción.
4. Factores clínicos: -
 La enfermedad de Crohn es una enfermedad
inflamatoria del intestino delgado y el colon distal. La
enfermedad se acompaña de regiones de
engrosamiento de la pared intestinal, crecimiento
excesivo de bacterias anaeróbicas y, a veces,
obstrucción y deterioro del intestino. El efecto sobre la
absorción del fármaco es impredecible, aunque puede
producirse una absorción deficiente debido a la
reducción del área de superficie y la pared intestinal
más gruesa para la difusión.
4. Factores clínicos: -
 II.INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS