Estrés, inflamación y homeostasis

La relación entre homeostasis, respuesta de estrés e

inflamación es compleja e incluye mecanismos celulares y
extracelulares que son puestos en marcha por desviaciones
extremas de las variables reguladas o por la intervención de
un agente exterior

Introducción y objetivos

La inflamación ha sido considerada tradicionalmente como una respuesta

defensiva inducida por una infección o por una lesión tisular. La
inflamación, sin embargo, también puede ser desencadenada por el estrés
tisular y por la pérdida de la homeostasis. La inflamación puede ser vista
como un extremo del espectro de respuestas que van desde la pérdida de
la homeostasis, la respuesta de estrés y la respuesta inflamatoria
auténtica.

El concepto de homeostasis describe una propiedad fundamental de los

sistemas biológicos, que es la de preservar su estabilidad, manteniendo la
regulación de variables clave dentro de un rango aceptable. La
homeostasis opera por igual en todo el organismo (homeostasis
sistémica), en los tejidos específicos (homeostasis tisular) y en las células
individuales (homeostasis celular). Las variables sistémicas reguladas por
los mecanismos homeostásicos incluyen la presión arterial, la volemia, la
osmolaridad, el pH, la PO2, la PCO2, la temperatura corporal y las
concentraciones plasmáticas de sodio, de calcio, de magnesio, de fósforo y
de glucosa.

Las variables que determinan la homeostasis tisular no están tan bien

definidas, pero abarcan el número de células, la composición celular de
cada tejido, la arquitectura tisular, la integridad de los componentes
estructurales y las concentraciones de nutrientes. La homeostasis celular,
por su parte, mantiene la regulación de una cantidad de variables, que
incluyen el volumen celular, la osmolaridad, el pH, el potencial de
membrana y las concentraciones de electrolitos, de proteínas, de
nutrientes, de colesterol, de oxígeno y de especies reactivas del oxígeno
(ROS).
Cuando las variables reguladas sufren alteraciones más allá de
sus rangos dinámicos, el sistema pone en marcha una respuesta
de estrés para intentar restaurar la homeostasis
En todos los casos, estas variables son mantenidas dentro de un rango
dinámico de variaciones por sistemas complejos de vigilancia
permanente, como los sistemas endocrinos, el sistema nervioso
autónomo, la configuración espacial de ciertas proteínas y la acción de
neuronas especializadas. Los sistemas de detección de las variables
sistémicas y de las variables celulares son mejor conocidos que los de las
variables tisulares. Los sensores conocidos de la homeostasis tisular se
especializan en detectar infecciones y daños tisulares, e incluyen células
inmunitarias residentes (macrófagos, mastocitos) y neuronas
somatosensitivas.

Cuando las variables reguladas sufren alteraciones más allá de sus rangos
dinámicos, el sistema pone en marcha una respuesta de estrés para
intentar restaurar la homeostasis. La respuesta inflamatoria representa el
extremo del intento del sistema por restaurar la homeostasis y puede ser
desencadenada por desviaciones extremas de las variables o por ruptura
directa de la homeostasis.

El objetivo de esta revisión es analizar las diferencias cualitativas y los

resultados funcionales de las diversas respuestas inflamatorias, bajo la
perspectiva de su relación con la homeostasis y con la respuesta de estrés.

Homeostasis, estrés e inflamación

Si bien se reconoce que tanto la respuesta de estrés como la respuesta

inflamatoria son reacciones de protección para defender la homeostasis,
la relación entre ambas no está totalmente aclarada. Pueden ser vistas
como componentes diferentes, eventualmente superpuestos, en los
distintos estados del sistema (homeostasis, estrés, inflamación).

Cuando la capacidad homeostática es insuficiente para mantener el rango

dinámico de las variables, se pone en marcha la respuesta de estrés. Si
esta es insuficiente para restaurar la homeostasis, comienza a actuar la
respuesta inflamatoria. Ambas respuestas tienen como objetivo la
erradicación de la fuente de perturbación, la adaptación al factor
estresante y, finalmente, la restauración de la homeostasis del sistema.
La respuesta de estrés y la respuesta inflamatoria pueden distinguirse por
las situaciones que las inducen. Existen 2 tipos principales de estímulos:

1. La desviación extrema en los valores normales de alguna de las variables

reguladas (o de más de una).
 
2. Un factor que causa desviación de las variables reguladas, pero que no es
en sí mismo una de ellas (infecciones, alérgenos, toxinas, xenobióticos).

Para esta revisión, los autores se refieren al primer contexto como

respuesta de estrés (por ej., hipoxia o golpe de calor), y al segundo, como
respuesta de defensa (patógenos, toxinas, daño tisular).

Existen sensores específicos para la detección de los distintos factores

inductores. En otros casos, los factores inductores no pueden ser
detectados directamente, sino que el organismo lo hace por medio de las
alteraciones patológicas que producen (alteración de las uniones
intercelulares estrechas, proteólisis de componentes de la matriz
extracelular, activación del complejo proteico del inflamasoma, etc.).

Genes en la respuesta de estrés

Los mecanismos de detección, las vías de transmisión de señales celulares

y los programas de expresión de genes para el control de la homeostasis
celular han sido bien caracterizados. Funcionalmente, los productos
génicos de respuesta de estrés pueden ser divididos en 2 categorías, según
estén involucrados en la eliminación de un factor estresante (degradación
de proteínas, depuración de ROS, reparación del ADN dañado) o en la
adaptación a una situación de estrés (supresión de la síntesis de nuevas
proteínas anormales, prevención del plegado anormal de las proteínas,
expresión de proteínas chaperonas [impiden el plegado proteico
anormal]).

Los genes involucrados en la adaptación al estrés son especialmente

importantes en el estrés crónico, como puede verse en las infecciones
prolongadas o en las situaciones en las que el estrés es parte normal de la
función celular (por ej., células con alta demanda secretora: plasmocitos,
células tubulares renales, etc.).
Respuestas celulares intrínsecas y respuestas celulares extrínsecas

La mayor parte de lo que se conoce sobre el estrés celular y sobre la

respuesta de defensa tiene que ver con mecanismos celulares intrínsecos
de adaptación. Existe, sin embargo, una respuesta extrínseca a la célula,
igualmente importante, compuesta por 2 categorías génicas funcionales.
La primera categoría de productos génicos regula el compartimiento
extracelular (remodelación de la matriz extracelular, posición celular,
contacto célula-matriz, contacto célula-célula).

La segunda categoría está relacionada con la comunicación

parácrina entre células adyacentes. La mayoría de las situaciones de
estrés afectan, más que a células individuales, a poblaciones de células en
un compartimiento determinado. Cuando una célula, o un grupo de
células, sufren un trastorno estresante, producen señales de alerta
destinadas a las células vecinas, que inducen cambios anticipatorios a la
llegada del factor de estrés.

Un ejemplo de la situación recién mencionada es la respuesta de defensa

antiviral. Las células infectadas producen interferón tipo 1, que actúa
sobre células vecinas para activarlas y producir una respuesta antiviral.
Las respuestas extrínsecas aportan adaptaciones defensivas que van más
allá de la respuesta celular. Por ejemplo, la hipoxia no solo induce
adaptaciones intracelulares (inducción de transportadores de glucosa,
cambio a glucólisis anaerobia), sino también tisulares, como la
angiogénesis o la inducción en células vecinas de un fenotipo irradiado, a
partir de células que recibieron irradiación.

Los investigadores creen que todo tipo de respuesta de estrés y de

respuesta de defensa tiene un componente celular extrínseco, aunque la
mayor parte de ellos no hayan sido aún caracterizados. El análisis génico
indica que las varias formas de estrés inducen gran número de genes,
cuyos productos tienen funciones extracelulares.

Respuesta tisular, para inflamación e inflamación

La inflamación puede ser vista como la versión extrema de la

respuesta al estrés tisular
Si bien la mayoría de las células pueden detectar trastornos en la
homeostasis tisular, son las células sensitivas especializadas las que
realizan esta función con mayor eficiencia, entre ellas los macrófagos
residentes del tejido, los mastocitos y las neuronas sensitivas.

Los macrófagos parecen ser las primeras células en detectar la

presencia de patógenos y de factores estresantes más genéricos (hipoxia,
alteraciones metabólicas). Las neuronas sensitivas pueden detectar el frío,
el calor, las sustancias químicas, el pH, etc. La producción de
neuropéptidos consecutiva a la detección de un factor estresante coordina
la adaptación local al estrés (neuroinflamación).

Las quimiocinas producidas localmente pueden reclutar células

especializadas de otros compartimientos (por ej. la circulación). La
respuesta extracelular es particularmente importante cuando la respuesta
intracelular es insuficiente para restaurar la homeostasis. La inflamación
puede ser vista como la versión extrema de la respuesta al estrés tisular.

Esta inflamación se diferencia de la respuesta inflamatoria aguda (RIA)

clásica (no hay exudado ni reclutamiento de neutrófilos), y ha sido
denominada parainflamación. Entre las situaciones clínicas asociadas
con parainflamación está el envejecimiento, la degeneración macular por
envejecimiento, el estrés metabólico y la obesidad.

Si el nivel de estrés es aún mayor, por ejemplo, por infección o por

destrucción tisular, la parainflamación puede ser insuficiente, y el
organismo debe poner en acción los mecanismos completos de la RIA. La
RIA se apoya en subtipos celulares especializados (neutrófilos, monocitos,
eosinófilos y basófilos), reclutados desde la circulación. Las defensas
convocadas incluyen macrófagos locales, mastocitos y receptores
nociceptivos.

Discusión y conclusiones

La inflamación puede considerarse el extremo del espectro de

mecanismos para mantener la homeostasis

La inflamación ha sido tradicionalmente considerada una respuesta de

defensa inducida por una infección o por una lesión a los tejidos. Se sabe
actualmente que la respuesta inflamatoria crónica puede acompañar
muchos estados patológicos, aun en ausencia de infección o de
destrucción celular. Los hallazgos recientes señalan, además, una fuerte
conexión entre la respuesta inflamatoria y la respuesta de estrés.
Los autores sugieren en esta revisión una perspectiva para abordar el
tema. La inflamación puede considerarse el extremo del espectro de
mecanismos para mantener la homeostasis. Cuando los mecanismos
normales no pueden mantener el rango dinámico de las variables,
comienzan a operar la respuesta de estrés, la parainflamación y,
finalmente, la inflamación propiamente dicha.

Los investigadores identifican 2 tipos de estímulos que pueden provocar

inflamación. Uno de ellos son las desviaciones extremas de las variables
reguladas; el segundo tipo, los estímulos (agentes patógenos, toxinas,
alergenos, etc.) que, sin ser variables reguladas, pueden afectar a estas.
Las respuestas inflamatorias a los 2 tipos de estímulos parecen ser
cualitativamente diferentes.

En conclusión, la relación entre homeostasis, respuesta de estrés e

inflamación es compleja e incluye mecanismos celulares y extracelulares
que son puestos en marcha por desviaciones extremas de las variables
reguladas o por la intervención de un agente exterior.