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Inmunología y Parásitos
Atias

La avalancha de avances técnicos y conceptuales que ha ocurrido en la última década en

inmunología y en las ciencias asociadas, ha traído nuevas oportunidades para la resolución de los
problemas característicos de la disciplina. La inmunología de parásitos no sólo se ha recuperado,
sino que muchos de los nuevos conceptos en inmunología han sido revelados con modelos
parasitarios. En estos momentos, la relación parásito-hospedero se entiende en muchos casos con
una precisión que era inimaginable hace sólo una década. Muchos problemas nuevos han
aparecido, pero las alternativas para avanzar en el conocimiento actual son claras. El manejo de
este conocimiento moderno es indispensable para el especialista en salud. No sólo porque
determina nuevos parámetros de diagnóstico, tratamiento, pronóstico y control de las
enfermedades parasitarias, sino que, también, porque le prepara para entender los
extraordinarios avances que seguramente aparecerán en el futuro cercano.
EL SISTEMA INMUNE El sistema inmune está a cargo de la identificación y eliminación de
moléculas ajenas al organismo. A menudo estas moléculas son parte de virus, bacterias, o
parásitos que invaden el organismo, o de tumores que crecen en el organismo como un elemento
extraño. La tarea de eliminar estas moléculas requiere gran eficiencia y precisión. Eficiencia
porque todas las moléculas extrañas deben ser identificadas y eliminadas, y precisión porque sólo
las moléculas extrañas deben ser eliminadas. Para cumplir este encargo, el sistema inmune recurre
a un gran número de elementos y a complejos métodos de regulación.
LA ORGANIZACION DEL SISTEMA INMUNE Como corresponde a un sistema orgánico a cargo de la
vigilancia en todo el organismo, el sistema inmune no está localizado en un lugar en particular,
sino que distribuido en todo el cuerpo. Está compuesto por órganos centrales y periféricos. Los
órganos centrales (médula ósea, timo y bolsa de Fabricio en las aves) son el lugar de origen y
maduración de las células linfoides. La respuesta inmune no ocurre en estos órganos. Los órganos
periféricos son los ganglios linfáticos, el bazo, y el tejido linfático asociado a las mucosas. En estos
sitios es donde la respuesta inmune toma lugar. Los órganos periféricos, a su vez, pueden dividirse
funcionalmente en sistémicos y locales.
Órganos periféricos sistémicos. Son los ganglios linfáticos que drenan la linfa de los tejidos
intersticiales sistémicos, y el bazo que filtra la sangre que recorre todo el organismo. Estos órganos
poseen células procesadoras de antígeno, linfocitos B, y linfocitos T que interceptan los antígenos
que se encuentran en la circulación. Ellos generan las respuestas inmunes que son expresadas en
la circulación y en los tejidos sistémicos (producción de Igs M, G, A, y E, e inmunidad mediada por
células). Los linfocitos recirculan permanentemente entre los ganglios linfáticos y el bazo a través
de la sangre y la linfa. Esto permite que las respuestas inmunes que pueden haberse iniciado
localmente se generalicen a todo el organismo.
Órganos periféricos locales (o mucosos). Son el tejido linfoide nasofaríngeo (anillo de Waldeyer),
los ganglios linfáticos bronquiales, las placas de Peyer, los ganglios linfáticos mesentéricos, y los
tejidos linfáticos de la vejiga, glándulas salivares y glándulas mamarias. Estos tejidos también
poseen células procesadoras de antígenos, linfocitos B, y linfocitos T que interceptan los antígenos
que llegan a las superficies mucosas. Ellos generan respuestas inmunes que son expresadas en las
mucosas, principalmente la producción de IgA, pero también de IgG e lgM. Aunque las respuestas
de estos tejidos comúnmente se consideran respuestas locales de las superficies mucosas, los
linfocitos estimulados por antígenos en estas localizaciones corrientemente migran a los ganglios
linfáticos regionales y de allí a la sangre, en la cual circulan por un tiempo limita do. Como estas
células poseen receptores especiales para las superficies mucosas, finalmente retornan y se alojan
permanentemente en las mucosas. No obstante, esta migración les permite exportar respuestas
inmunes que se iniciaron en una localización (mucosa intestinal, por ejemplo) a otras mucosas
(mucosa bronquial, por ejemplo).
LOS ELEMENTOS DEL SISTEMA INMUNE
Antígenos (AG) y epítopos (E) Se llama antígeno o inmunógeno a cualquiera molécula que puede
generar una respuesta inmune específica. La mayoría de los antígenos son proteínas o
glicoproteínas que ingresan al organismo como parte de la composición de virus, bacterias,
hongos, o parásitos (antígenos exógenos). Ocasionalmente, las propias células del hospedero
pueden sintetizar antígenos cuando son estimuladas por una infección intracelular (por un virus,
bacteria o parásito) o cuando sufren una transformación tumoral (antígenos endógenos). Los
antígenos exógenos comúnmente inducen respuestas de anticuerpos o mediadas por células,
mientras que los antígenos endógenos generalmente inducen sólo respuestas mediadas por
células. La mayoría de los antígenos tienen un peso molecular superior a los 20 kilodaltons (kDa) y
están constituidos por más de 200 aminoácidos. El sistema inmune no reconoce la molécula
completa de antígeno, sino que sólo pequeñas porciones de ella (formadas por unos pocos
aminoácidos) que se denominan epítopos. Dependiendo del tamaño de la molécula, un antígeno
puede poseer varios epítopos, y algunos de ellos pueden incluso estar traslapados. En relación con
los antígenos, es importante discutir el concepto de célula autóloga defectuosa. Esta es cualquier
célula de un individuo que presenta en su superficie (accesible al sistema inmune) antígenos
diferentes a los antígenos propios del individuo. Los epítopos de estos antígenos son reconocidos
por el sistema inmune como moléculas extrañas, de modo que generan las correspondientes
reacciones inmunes. Estas moléculas son comúnmente sintetizadas por las propias células del
individuo cuando sufren infecciones por virus, bacterias o parásitos que alteran su metabolismo.
Muchos tumores también producen neoantígenos que se expresan en la superficie de las células
tumorales.
Moléculas de la familia de las inmunoglobulinas Las inmunoglobulinas son glicoproteínas
formadas por cadenas peptídicas con lazos que se repiten a lo largo de la molécula. Se supone que
los genes que codifican para estas moléculas han derivado por multiplicación de un gen ancestral
que codificaba para un péptido de unos l00 aminoácidos, con un solo lazo. Otras proteínas que
parecen construidas de acuerdo a un padrón similar han sido agrupadas en lo que llamamos la
familia de las inmunoglobulinas. Las principales proteínas en esta familia son las inmunoglobulinas
mismas, los receptores de las células T, las proteínas de clase I o II del complejo principal de
histocompatibilidad, y las proteínas de los complejos de diferenciación. Todas ellas ejercen
funciones fundamentales en la respuesta inmune.
Las inmunoglobulinas (lg). Las Igs o anticuerpos son glicoproteínas producidas por las células
plasmáticas, que, a su vez, son productos de la diferenciación de los linfocitos B. La estructura
básica de las Igs consiste en dos cadenas de polipéptidos de unos 440 aminoácidos cada una
(cadenas pesadas), franqueadas por otras dos cadenas de unos 220 aminoácidos cada una
( cadenas livianas) (Figura 5-1 ). Al extremo distal de cada cadena pesada y su correspondiente
cadena liviana, los aminoácidos respectivos forman una hendidura para acomodar un epítopo.
Este es el lugar de combinación con el antígeno y sólo acepta epítopos cuya composición en
aminoácidos es complementaria con su propia composición en aminoácidos. En los linfocitos, las
Igs existen como proteínas en la superficie de los linfocitos B. Cada linfocito B posee unas I o s
moléculas de Igs, todas idénticas. Sin embargo, durante la multiplicación de los linfocitos B
originales, los genes que codifican para las Igs se reorganizan extensamente y terminan formando
más de 108 moléculas de Igs diferentes, en otros tantos linfocitos B. El número total de epítopos
que un individuo puede reconocer (y acomodar en sus Igs respectivas), por lo tanto, excede los
100 millones.
Los receptores de las células T (RCT). Los RCT son también proteínas de superficie, pero éstas se
encuentran en la superficie de los linfocitos T Similar a las Igs, estos receptores también tienen una
hendidura en el extremo distal para acomodar a aquel epítopo que posea una composición de
aminoácidos complementaria a la del receptor mismo. Cada linfocito T posee unos 105 RCTs
idénticos en su superficie Como en el caso de las Igs en los linfocitos B, durante la multiplicación
de los linfocitos T ocurre una extensa reorganización de los genes que codifican para los RCTs que
termina en la producción de quizás unos I os RCTs diferentes, en otros tantos linfocitos T. Es
inevitable que durante estas reorganizaciones algunos de los RCTs que se generan tengan afinidad
para combinarse con epítopos presentes en los tejidos del individuo. Estos RCTs son eliminados
durante la diferenciación de los linfocitos T en el timo de modo que se evita la producción de
reacciones autoinmunes. Los linfocitos que sobreviven aún tienen la capacidad de reconocer
muchos millones de epítopos diferentes. Cada molécula de RCT en la superficie de los linfocitos T
está siempre asociada con otros cinco péptidos, formando así lo que se llama el complejo CD3. La
razón de esta asociación no se conoce, pero se ha especulado que la porción intracelular de los
RCTs es demasiado corta para transmitir señales al interior de la célula y necesita las otras
moléculas del complejo CD3 para cumplir esta función.
Las proteínas de clase I o II (PI o PU). El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) es un
grupo de genes en el cromosoma 6 de los humanos (o el cromosoma 17 de los ratones) cuyos
productos están asociados con el reconocimiento de las células propias o extrañas al organismo.
Estos genes están distribuidos en grupos que codifican para tres clases de moléculas: I, II, y III. Las
proteínas de clase I (PI) son glicoproteínas sintetizadas por virtualmente todas las células
micleadas. Estas proteínas se combinan con los epítopos de las células propias del individuo que
han sido alteradas por una infección o una transformación tumoral, y el complejo proteína de
clase I + epítopo (PI+E) estimula a los linfocitos T citotóxicos. Las proteínas de clase JI (Pll) (Figura
5-1) son glicoproteínas producidas por las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células
dendríticas, linfocitos B). Estas proteínas se combinan con epítopos generados fuera de las células
del individuo (pero procesadas por las células presentadoras de antígeno), y el complejo proteína
de clase 11 + epítopo (PII+E) estimula a los linfocitos cooperadores. Las moléculas de clase III
corresponden a componentes del complemento, factores de necrosis tumoral, y otras proteínas
séricas: Las proteínas de clases I y II poseen una hendidura parecida a la de las Igs en su extremo
distal que les permite combinarse con los epítopos correspondientes. Los loci del CPH son
altamente polimórficos (es decir, cada locus puede tener una alternativa [ o alelo] entre muchas
posibles alternativas para ese gen). Además, los alelos son codo minan tes (es decir, tanto el alelo
materno como el paterno son expresados). Por último, la combinación de las proteínas de clase I o
II es promiscua (es decir, diferente de las Igs, una misma molécula de proteína de clase I o II se
puede combinar con numerosos antígenos diferentes). Estas características permiten que casi
cualquier epítopo ( endógeno o exógeno) pueda encontrar una proteína de histocompatibílidad
(clase I o II) con la cual combinarse para estimular los linfocitos ( cito tóxicos o cooperadores) hacia
la producción de una respuesta inmune. Las proteínas de clase I y II son sintetizadas en el retículo
endoplásmico de las células respectivas, y Juego transportadas al aparato de Golgí. Desde allí, las
proteínas de clase I son transportadas directamente a la superficie de las células nucleadas
mientras que las proteínas de clase II son transportadas primero al compartimento lisosomal y
después a la superficie de las células presentadoras de antígenos. Esta es una diferencia
importante porque las proteínas de clase I se combinan con antígenos endógenos (generados en la
misma célula) en el retículo endoplásmico mientras que las proteínas de clase II se combinan con
antígenos exógenos (generados fuera de la célula) pero procesados por la célula en el
compartimento lisosomal
Los complejos de diferenciación (CD). Los CD son un conjunto de unas 100 proteínas diferentes
que se encuentran en las superficies de diferentes linfocitos y otras células. A medida que se iban
descubriendo más y más de estas proteínas, su nomenclatura empezó a hacerse inmanejable.
Finalmente, en 1982, se propuso una nomenclatura uniforme para estas moléculas bajo el nombre
de complejos de diferenciación (CD). Indudablemente estas proteínas juegan algún rol en el
funcionamiento de la célula respectiva pero su función específica aún no es conocida en la
mayoría de los casos. Como diferentes linfocitos poseen algunos CD similares y otros diferentes,
en la práctica se usa la presencia de ciertos CD para identificar el linfocito respectivo. La industria
farmacéutica fabrica anticuerpos monoclonales que reaccionan específicamente con algunos CD.
Los CD más relevantes para nuestros propósitos son: el CD3+ que está presente en todos los
linfocitos T, el CD4+ que está presente en los linfocitos cooperadores, y el CDS+ que se encuentra
en los linfocitos citotóxicos.
Las células del sistema inmune Las células fundamentales del sistema inmune son los linfocitos,
pero los macrófagos son esenciales como iniciadores, reguladores, o efectores de la inmunidad en
muchas ocasiones. Otras células como los mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, basófilos; células
asesinas, etc., colaboran sustancialmente en algunos mecanismos inmunes. Aquí discutiremos
brevemente las células más relevantes a la inmunidad contra parásitos.
Las células presentadoras de antígenos (CPA). Los antígenos exógenos deben ser procesados por
ciertas células (células presentadoras o procesadoras de antígeno, o CP A) para iniciar una
respuesta inmune efectiva. Estas células capturan el antígeno por fagocitosis o endocitosis, lo.
digieren en fragmentos pequeños (epítopos) en los lisosomas, permiten la conjugación de los
epítopos con moléculas de clase II, y reexponen en su superficie el complejo epítopo-molécula de
clase II. La mayoría de los macrófagos y monocitos, las células dendríticas, y aun los propios
linfocitos B pueden actuar como CPA. La ingestión del antígeno o el contacto del complejo
epítopo-molécula de clase II con los RCT activa la CPA para secretar las citocinas IL-1, IL-6, IL-12, y
el factor de necrosis tumoral. Estas citocinas tienen funciones muy importantes en el
desencadenamiento de la respuesta inmune.
Los linfocitos. Son producidos originalmente en la médula ósea y adquieren sus características
funcionales en el timo (linfocitos o células T) o en la misma médula ósea u otros órganos linfáticos
(linfocitos o células B). Estas células ejercen diferentes e importantes funciones en la respuesta
inmune. Pueden ser identificadas por la presenta de ciertas glicoproteínas en sus membranas
externas.
Linfocitos B. Son reconocidos por la presencia. de lgs y de ciertos CD (CD 19, CD20, y CD22) en su·
superficie. Estas Igs tienen la capacidad de combinarse con antígenos (solubles o particulados) que
contengan epítopos con una composición aminoacídica complementaria a la de la lg. Los epítopos
que reaccionan con las Igs de los linfocitos B generalmente tienen una longitud de unos 15 a 22
aminoácidos. Comúnmente estos epítopos se encuentran en la superficie de proteínas mucho más
grandes, de manera que son accesibles al sistema inmune. Como la cadena aminoacídíca de las
proteínas grandes generalmente está plegada sobre sí misma ( estructura terciaria), es posible que
un epítopo esté formado por la yuxtaposición de aminoácidos localizados en diferentes sitios de la
proteína. Si es así, los aminoácidos quedarán separados cuando la proteína se desdobla al
desnaturalizarse y el epítopo desaparecerá. En este caso, la proteína desnaturalizada no
reaccionará con las mismas Igs que la proteína nativa.
Linfocitos T. Son reconocidos por la presencia del RCT y del CD3 en su superficie. Diferente de las
Igs, los RCTs sólo se combinan con epítopos que, aparte de ser complementarios con su propia
compos1c10n en aminoácidos, están conjugados con moléculas de histocompatibilidad de clase I o
II. Funcionalmente, los linfocitos T se dividen en tres clases.
a) Linfocitos T cooperadores (Tea). Estas células producen una serie de secreciones (citocinas) que
regulan las funciones de otras células inmunes. Sus RCT se combinan únicamente con epítopos
que están conjugados con proteínas de clase 11 (restricción de clase II). Generalmente presentan
el CD4+ en su superficie. Los epítopos que reaccionan con los RCT de los linfocitos Tco
generalmente tienen una longitud de unos 1 O a 16 aminoácidos. Como estos epítopos son
fragmentos de antígenos digeridos por las CPA, comúnmente son polipéptidos lineares de manera
que la desnaturalización no afecta su reacción con el RCT respectivo. En todos los casos
estudiados, los epítopos que estimulan las células B o T son diferentes, aunque se encuentren en
el mismo antígeno. Cuando una célula Tco es estimulada por primera vez por un epítopo
determinado (célula Tco precursora o TcoP), secreta sólo la citocina IL-2. Si la misma célula o su
descendencia ( célula Tco activada o Tco0) es estimulada de nuevo por el mismo epítopo, esta vez
secreta varias citocinas con funciones variadas. Si las células Tco0 son áctivadas nuevamente por el
mismo epítopo, se diferencian en células Tco tipo 1 (Tcol), que secretan citocinas que promueven
la inmunidad mediada por células, o en células Tco tipo 2 (Tco2), que secretan citocinas que
promueven la inmunidad humoral.
b) Linfocitos T citotóxicos (TC). Estos linfocitos producen secreciones que lisan células que poseen
epítopos complementarios a sus RCT. Los RCT de las células TC sólo se combinan con epítopos que,
aparte de ser complementarios con su propia composición en aminoácidos, están conjugados con
proteínas de clase I (restricción de clase 1). Las células TC generalmente poseen el CDS+ en su
superficie. Los epítopos que reaccionan con los RCT de los linfocitos TC tienen unos 9 aminoácidos
de largo y son diferentes de los epítopos para las células B o Tco.
c) Linfocitos T supresores (TS). Estas células fueron postuladas para explicar la inhibición de la
respuesta inmune bajo diversas circunstancias, pero nunca han sido aisladas o clonadas. Esta
inhibición podría ser simplemente una función de las células Tco bajo circunstancias especiales. Se
sabe, por ejemplo, que las células Tcol y Tco2 son mutuamente antagonistas y se inhiben la unas a
las otras.
d) Células nulas. Estas células tienen la morfología de los linfocitos, pero carecen de los
marcadores de superficie de las células B o T. Algunas de ellas corresponden a las células asesinas
naturales. Otras pueden ser simplemente linfocitos inmaduros. Los macrófagos. Los macrófagos
tisulares son sólo formas más maduras (y fisiológicamente más activas) de los monocitos
circulantes.
Aparte de actuar como CPA, los macrófagos son importantes elementos efectores en la respuesta
inmune. Los macrófagos que no han sido estimulados no son muy activos fisiológicamente,
condición que se denomina "estado de reposo". Una serie de circunstancias, sin embargo, pueden
aumentar su capacidad para fagocitar, destruir patógenos, y secretar substancias reguladoras y
efectoras (citocinas). Los macrófagos que han sido estimulados de esta manera se denominan
"macrófagos activados". El estímulo activador más simple es la fagocitosis misma. Activadores más
poderosos son diferentes citocinas y ciertos productos microbianos y parasitarios. Uno de los
activadores más potentes es el interferón y (IFNy). Los macrófagos poseen receptores para el
extremo caudal (Fe) de las Igs y para el factor C3b del complemento de manera que se adhieren
preferentemente a los parásitos cubiertos por anticuerpos o por complemento. Si el parásito es
pequeño, lo fagocitan fácilmente.
Los macrófagos poseen varios mecanismos apropiados para la destrucción de parásitos. El más
común es probablemente la fagocitosis. Los parásitos fagocitados son incluidos en una vacuola
parasitófora que rápidamente se fusiona con los lisosomas del macrófago para formar un
fagosoma. Los lisosomas poseen un pH alrededor de 5,0, enzimas hidrolíticas, lisozima, y
defensinas (péptidos básicos pequeños que forman microporos en las membranas biológicas),
todos los cuales pueden ejercer un efecto letal sobre los parásitos fagocitados. La activación de los
macrófagos a menudo produce también un estallido respiratorio (respiratory burst) en la cual el
oxígeno molecular (02) es reducido al anión su peróxido (Oi-) que es extremadamente tóxico para
los parásitos. Este anión es producido en las membranas del fagosoma y en las membranas
externas del macrófago de manera que puede ser vertido dentro del fagosoma para actuar contra
los parásitos intracelulares, o al exterior para actuar contra los parásitos extracelulares. A partir
del anión superóxido, se pueden formar también otros radicales de oxígeno como peróxido de
hidrógeno (H2O2), hidroxilo (HO), y ácido hipocloroso (HOCl). Estas son poderosas sustancias
oxidantes que también tienen la capacidad de destruir los parásitos. Aparte de los radicales de
oxígeno, se ha encontrado últimamente que el macrófago activado también puede producir óxido
nítrico (NO-) a partir de la L-arginina. El óxido nítrico por sí mismo es tóxico para muchos parásitos,
pero, además, se puede combinar con el anión superóxido para formar radicales aún más
reactivos como el bióxido de nitrógeno (NO2) y el ácido nitroso (HNO2). Los radicales de oxígeno y
de nitrógeno actúan inespecíficamente sobre los parásitos y sobre las células del hospedero. Las
células de los mamíferos comúnmente poseen enzimas que neutralizan la actividad de estos
radicales (peroxidasas, dismutasa superóxido, catalasas, vitamina E). La susceptibilidad de los
parásitos a estos componentes depende de su propia habilidad para neutralizar los radicales. Es
interesante que el estudio de unas cuantas especies de nematodos ha demostrado que estos
parásitos poseen escasas enzimas detoxicantes de los radicales oxidantes. A pesar de que los
macrófagos secretan también una serie de sustancias no oxidantes, algunas de ellas con efectos
líticos contra los tejidos del huésped, aún no se ha descrito ninguna que tenga un efecto letal
contra los parásitos.
Los neutrófilos. Son células fagocitarias de la circulación y de los tejidos. Comúnmente son las
primeras células que llegan a un foco inflamatorio. Como los macrófagos, poseen receptores para
combinarse con la porción caudal (Fe) de las Igs y con factores del complemento activado. Los
neutrófilos ejercen fagocitosis y producen radicales de oxígeno y de nitrógeno de manera similar a
lo que discutimos en relación a los macrófagos. Los neutrófilos son frecuentemente mencionados
como efectores de la inmunidad contra bacterias. Hay considerable evidencia, sin embargo, de
que ellos actúan como efectores muy eficientes contra una serie de helmintos de los tejidos.
Los eosinófilos. Son células moderadamente fagocitarlas, mayormente localizadas en los tejidos.
Como los macrófagos, su superficie contiene receptores para la porción caudal (Fe) de las Igs y
para los componentes C3b y C4 del complemento. Secreciones producidas por macrófagos,
linfocitos T, y mastocitos, los complejos antígeno-anticuerpo, el factor C5a del complemento, la IL-
5, y moléculas de origen parasitario pueden aceleran la maduración de los eosinófilos de la médula
roja y su pasaje a la sangre, atraerlos a la localización del parásito, estimular su extravasación para
formar focos de infiltración tisular, y aumentar su capacidad de fagocitar, liberar proteínas, y
producir radicales oxidantes. Los eosinófilos pueden afectar a los parásitos mediante la liberación
de proteínas básicas (particularmente la proteína básica principal) contenidas en sus gránulos, que
son tóxicas para las membranas de varios parásitos (y, ocasionalmente, para las del hospedero).
También pueden producir radicales de oxígeno Y, posiblemente de nitrógeno, como los
macrófagos. Los eosinófilos intervienen también en el control de las reacciones inflamatorias
inhibiendo con sus enzimas los mediadores de la anafilaxis producidos por los basófilos y
mastocitos, y los mediadores de la inflamación producida por los mastocitos. También fagocitan
los complejos antígeno-anticuerpo (incluyendo IgE) y reducen la inflamación correspondiente.
Los basófilos. Son células circulantes que invaden los tejidos sólo en el curso de los procesos
inflamatorios. No son fagocitarías, sino que ejercen sus funciones mediante la descarga de sus
gránulos en el espesor de los tejidos. Los basófilos poseen receptores de alta afinidad (>l0-9 mol/L)
para el extremo caudal (Fd) de la lgE de modo que se combinan preferencialmente con los
anticuerpos IgE aunque éstos se encuentren en muy baja concentración en los líquidos orgánicos.
Cuando las moléculas de IgE en la superficie de los basófilos son aglomeradas por combinación con
el antígeno (alergeno) correspondiente, los gránulos de las células se vuelcan en los tejidos vecinos
y liberan una serie de mediadores de la alergia de tipo 1 (histamina, serotonina, leucotrienos,
prostaglandinas, bradiquinina, citocinas IL-1, IL-2, IL-3, IL- 4, IL-5, IL-6, IL-8, y FNT, etc.). En el caso
de las parasitosis, algunos de los fenómenos fisiológicos iniciados por estos mediadores
( vasodilatación, permeabilidad vascular, quemotaxis de eosinófilos y neutrófilos, agregación de
plaquetas, activación del complemento, etc.), constituyen un foco inflamatorio que contribuye a
destruir al parásito. Convencionalmente se les ha asignado a los basófilos una función
particularmente efectiva en el rechazo de ectoparásitos, como las garrapatas, pulgas, y piojos. Hay
alguna evidencia, sin embargo, dé que la falta de basófilos no disminuye el desarrollo de
resistencia contra estos artrópodos.
Los mastocitos. Son células pleomórficas del tejido conjuntivo. En la práctica, los mastocitos se
comportan como la contrapartida tisular de los basófilos circulantes. Como los basófilos, los
mastocitos fijan la IgE con muy alta afinidad y son degranulados por la aglomeración de estas Igs
cuando ellas se combinan con sus antígenos específicos. Los gránulos ·de los mastocitos contienen
una serie de sustancias que producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular
(histamina, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas [F AP], otras que
específicamente estimulan y/o atraen neutrófilos, eosinófilos y macrófagos (factores
quemotácticos para neutrófilos [FQN], para eosinófilos [FQE], y F AP que atrae neutrófilos,
eosinófilos y macrófagos), y una serie de citocinas (Ls 3, 4, 5, 6, 8, factor estimulador de colonias
de granulocitos y macrófagos [FEC-GM], e interferón y [IFNy]). La degranulación de los mastocitos
en la proximidad del parásito, por lo tanto, constituye un foco inflamatorio rico en proteínas
plasmáticas (anticuerpos y complemento) y células (macrófagos, neutrófilos y eosinófilos). Muchos
especialistas opinan que los mastocitos juegan un rol central en la defensa contra las infecciones
por helmintos.
Las citocinas Las citocinas son proteínas de tamaño pequeño o mediano (alrededor de 30 kDa)
producidas por células y que influyen las funciones de otras células. Generalmente son producidas
en cantidades minúsculas, actúan sólo en la vecindad inmediata donde se producen, y tienen una
vida media de minutos. Constituyen un verdadero sistema hormonal a nivel de las células. Las
primeras citocinas descubiertas fueron aquellas producidas por linfocitos y se les llamó
interleucinas. Luego se encontraron citocinas producidas por los macrófagos/monocitos y se les
llamó monocinas. Como ahora se sabe que el fenómeno de producción de estas hormonas
celulares se extiende a muchas células, hoy se prefiere el nombre genérico de citocinas aunque el
apelativo interleucina (o IL) ha resultado sorprendentemente persistente. Las citocinas más
relevantes a la inmunidad contra parásitos Son las siguientes:
lnterleucina 1 (IL-1) . Es producida par las CPAs cuando son activadas, y por muchas otras células
cuando son dañadas (macrófagos, monocitos, endoteliocitos, fibroblastos, linfocitos B, etc.).
Exhibe una serie de funciones, por ejemplo: promueve la producción de IL-2 y de receptores de IL-
2 en los linfocitos cooperadores; estimula la multiplicación y la maduración de los linfocitos B;
aumenta la actividad de las células asesinas naturales; atrae macrófagos-monocitos y neutrófilos;
promueve la permeabilidad vascular; aumenta la producción de moléculas de adherencia
intercelular por los endoteliocitos; induce la producción de proteínas de fase aguda por el hígado y
de prostaglandinas y ACTH por el hipotálamo.
Interleucina 2 (IL-2). Es producida por las células TcoP, Tco0, y Tco l. Promueve la activación y
multiplicación de los linfocitos Tco, TC, y B estimulados por un antígeno y aumenta la actividad de
los macrófagos y células asesinas naturales.
Interleucina 3 (IL-3). Es producida por las células Tco0, Tcol y Tco2. Estimula la multiplicación y
maduración de todas las células hematopoyéticas, incluyendo los mastocitos.
Interleucina 4 (IL-4). Es producida por las células Tco0, Tco2, los neutrófilos, y los mastocitos.
Promueve la proliferación de linfocitos By T estimulados por un antígeno; favorece la
diferenciación de los linfocitos B hacia plasmocitos productores de anticuerpos; estimula la
producción de IgE ( o su equivalente, lgGI en ratones e IgG2a en ratas); estimula la proliferación de
los mastocitos; aumenta la producción de moléculas de histocompatibilidad de clase II en los
macrófagos y linfocitos B; e inhibe la formación de los linfocitos cooperadores de tipo l. La IL-4 es
el principal efector de las células Tco2.
Interleucina 5 (IL-5). Es producida por las células Tco0 y Tco2. Estimula la multiplicación y
maduración de los eosinófilos; coopera con la IL-4 para inducir la producción de lgE; promueve la
multiplicación de los linfocitos By su diferenciación hacia la producción de lgA.
Interleucina 6 (IL-6). Es producida por los macrófagos, endoteliocitos, fibroblastos y células Tco2.
Aumenta la permeabilidad vascular; promueve la multiplicación y maduración de linfocitos B;
estimula la producción de proteínas de fase aguda por los hepatocitos.
Interleucina 8 (IL-8). El efecto atribuido a una hipotética interleucina 8 es realmente ejercido por
una serie de sustancias cercanamente relacionadas que ahora se denominan quemocinas. Son
producidas por los macrófagos y endoteliocitos. Diferentes quemocinas estimulan la proliferación,
extravasación, quemotaxis y degranulación de basófilos y eosinófilos.
Interleucina 9 (IL-9). Es producida por las células Tco y Tco2. Promueve el desarrollo de los
mastocitos y la proliferación de células TC en ausencia de antígeno. Inhibe la producción de
proteínas de clases II por los macrófagos. Interleucina 10 (IL-10). Es producida por los macrófagos
y las células Tco2. Inhibe la producción de IL-1, IL-6, FNT e IFN.
Interleucina 12 (IL-12). Es producida por las CP A. Promueve la formación de células Tco I y TC, y la
producción de IFN por los linfocitos y células asesinas naturales. Inhibe la formación de células
Tco2.
Factor de necrosis tumoral (FNT). Un tipo (a, antiguamente llamada caquexina) es producido por
los macrófagos y otro (B, antiguamente llamado linfitoxina) por las células Tea I yTC. Ambos
causan necrosis de ciertas células tumorales. El primero estimula la producción de IL-1 e IL-6,
promueve la permeabilidad vascular y la extravasación de células sanguíneas, y es largamente el
responsable por la caquexia de las enfermedades inflamatorias crónicas. El segundo contribuye al
aumento de las fagocitosis por macrófagos y neutrófilos durante el proceso inflamatorio.
Interferón (IFN-y). Los tres tipos de interferones que han sido descritos ( a, 8, y) inhiben la
replicación de virus pero el interferón y tiene, además, funciones muy importantes en la
regulación inmune. El IFN-y es producido por las células Tcol, TC, y células asesinas naturales.
Estimula la actividad de los macrófagos y otras células fagocitarias, de las células TC, y de las
células asesinas naturales; aumenta la producción de proteínas de histocompatibilidad de clases I
y II; estimula la diferenciación de los linfocitos B de ratón hacia la producción de lgG2 e lgG3 (lgs
no alergizantes); e inhibe la multiplicación de los linfocitos Tco2. El IFNy es el principal efector de
las células Tcol y la contrapartida de la IL-4.
LA RESPUESTA INMUNE Y SU EFECTO SOBRE LOS PARASITOS
Diferencias entre la inmunidad contra parásitos y procariotes
La inmunidad es un conjunto de reacciones automáticas que siguen un curso similar con
independencia del origen del antígeno. Si el mismo antígeno es administrado de la misma manera
a individuos idénticos, la inmunidad obtenida debería ser comparable. La simple observación, sin
embargo, indica que existen diferencias marcadas entre el efecto de la inmunidad sobre virus y
bacterias (organismos procariotes) o sobre parásitos (organismos eucariotes). Las infecciones
virales y bacterianas son por lo general procesos agudos que se resuelven o matan al paciente
rápidamente. En contraste, las infecciones parasitarias son característicamente procesos crónicos.
Esta dramática diferencia depende de ciertas características biológicas de los parásitos que están
ausentes en. los procariotes.
Complejidad antigénica. Los parásitos producen antígenos químicamente más complejos y en
mayor número y cantidad que los organismos procariotes. Aquellos antígenos que se generan del
metabolismo del parásito se llaman antígenos metabólicos, de excreción-secreción (ES), o exo-
antígenos. Estos son generalmente enzimas o catabolitos generados por el parásito vivo y
floreciente. Aquellos antígenos que derivan de las estructuras del cuerpo del parásito se llaman
antígenos somáticos, estructurales, o endoantígenos. Estos son comúnmente liberados cuando el
parásito muere y su cuerpo se degrada. Muchos parásitos poseen también sustancias antigénicas
que están ampliamente repartidas en la naturaleza (antígenos heterófilos). Finalmente, los
parásitos pueden alterar las proteínas del huésped durante la infección de tal manera que se
hacen antigénicas para el mismo hospedero. De todas estas sustancias, es probable que sólo los
antígenos metabólicos contengan materiales que son esenciales para la vida del parásito. La
neutralización inmune de estas sustancias es probablemente letal para el parásito. Pero estos
antígenos deben competir con todos los otros antígenos del parásito por la atención del sistema
inmune. Corno generalmente están menos concentrados y son más similares a los materiales del
hospedero ( de modo que son menos inmunogénicos) que los otros antígenos, raramente inducen
respuestas inmunes de magnitud, de manera que el parásito se mantiene a salvo de la inmunidad
protectora.
Complejidad fisiológica. Como los parásitos poseen una fisiología más compleja que los
procariotes, tienen más alternativas para eludir la acción efectora de la inmunidad. Por ejemplo,
algunos nematodos pueden tener diferentes versiones de una enzima (isozimas). Si se producen
anticuerpos contra una versión, el parásito puede restringir su producción en favor de otra versión
que no sea afectada por la inmunidad. Este fenómeno ha sido observado en Nippostrongylus
brasiliensis.
Complejidad estructural. Debido a su tamaño· · y a la complejidad de sus estructuras, los parásitos
son menos susceptibles a mecanismos efectores que tienen éxito contra procariotes. Por ejemplo,
la neutralización efectiva de los receptores que usa un protozoo para adherirse a su célula
hospedera probablemente requiere muchas más moléculas de anticuerpo que la neutralización de
los receptores de un virus o una bacteria. El complemento probablemente requiere también
muchas más moléculas para lisar un protozoo que para lisar un procariote, y probablemente no
funciona contra helmintos que pueden reparar su cubierta tan rápidamente como el complemento
la daña. La fagocitosis, que es tan exitosa contra muchas bacterias, probablemente no tenga
ningún efecto sobre los helmintos. Aun cuando parásitos moribundos pudieran liberar enzimas
esenciales para el parásito y el hospedero pudiera producir anticuerpos contra ellas, los
anticuerpos difícilmente podrían llegar al lugar de acción de la enzima en el espesor de los tejidos
del parásito vivo. Si los macrófagos o anticuerpos ganaran acceso al parásito por la vía-digestiva,
probablemente serían digeridos antes de poder causar daño importante.
Complejidad biológica. Los nematodos penetran sus hospederos como larvas infectantes y
proceden a desarrollarse hasta el estado adulto. Los estadios juveniles generalmente poseen una
bioquímica característica y antígenos diferentes de los del adulto. Para el tiempo que el sistema
inmune reacciona a estos antígenos, el parásito juvenil ya ha mudado a otro estadio que a
menudo no es susceptible a esa inmunidad. Los formas juveniles y adultas de los platihelmintos
también exhiben diferencias antigénicas (esta es la base de la inmunidad concomitante en
Scltistosoma) pero, además, los antígenos superficiales de su tegumento se renuevan cada pocas
horas de manera que los anticuerpos o células que se fijen en su superficie son eliminados antes
de que puedan causar daño permanente.
Localización. Muchos parásitos están localizados en el lumen digestivo donde el complemento es
inactivo y los anticuerpos IgM, IgG, macrófagos y otros elementos efectores de la inmunidad son
escasos. Otros parásitos están localizados dentro de células libres (Plasmodium, Babesia,
Toxoplasma, etc.), que los protegen de la actividad de los anticuerpos. Otros están dentro de
células de tejidos sólidos (quistes de Tricltinella, Sarcocystis, Toxoplasma, T. cruzi, etc.), que los
protegen, además, de la fagocitosis. Por último, otros se rodean de una capa de tejido fibroso
formada por el huésped (larvas de cestodos) que impide el paso a los elementos de la inmunidad,
o se encuentran en órganos que están protegidos de la inmunidad (Toxoplasma y T. cruzi en el
feto, Cysticercus celulosae en el cerebro, larva de Toxocara canis en el ojo).
Movilidad. Muchos parásitos se mueven libremente dentro del organismo de modo que pueden
escapar físicamente del lugar de infección, a menudo dejando atrás una estela de antígenos. Para
el tiempo que la respuesta inmune local se hace efectiva, el parásito ya se desplazó a otro lugar.
Esto se observaba frecuentemente en el caso de las larvas migrantes cutáneas. La antigua
prescripción de tratar el extremo distal del surco inflamatorio de esta afección con una sustancia
antihelmíntica rara vez daba resultado porque el parásito ya había avanzado algunos centímetros
para el tiempo que la inflamación se expresaba macroscópicamente.
Presentación de antígeno. Los parásitos comúnmente producen una gran cantidad de antígenos al
mismo tiempo, lo que promueve la competencia entre estos antígenos por la atención del sistema
inmune. Como los antígenos responsables por la protección son poco antigénicos ( de otra
manera, los parásitos serían eliminados consistentemente), las respuestas inmunes son
generalmente desviadas hacia los antígenos más potentes que no son protectores. Por otro lado,
la liberación de antígenos en las mucosas induce la producción preferencial de IgA que no activa el
complemento o promueve la fagocitosis. Los anticuerpos lgA actúan mediante la ocupación
competitiva de receptores que son necesarios para la que el patógeno se fije y penetre en la célula
hospedera. Dado que muchos parásitos son extracelulares y algunos intracelulares entran en las
células hospederas mediante procedimientos mecánicos o enzimáticos (que no requieren
receptores), los anticuerpos IgA son poco efectivos para proteger contra los parásitos.
Hipobiosis. Muchos parásitos pasan durante su ciclo de vida en el hospedero por períodos de
reducción metabólica o hipobiosis (larvas de Toxocara, Ancylostoma, Strongyloides, Tricltinello,
nematodos gastrointestinales y respiratorios de los rumiantes, Toxoplosma, T. cruzi, Sarcocystis,
en infecciones crónicas). Debido a la reducción metabólica la producción de antígenos es mínima
durante estos períodos de manera que la respuesta inmune disminuye en gran medida. Por otra
parte, cualquier mecanismo inmune efector que actúe sobre pasos metabólicos será mucho
menos efectivo en esa oportunidad.
Modulación de la inmunidad. Por último, debido a su mayor complejidad biológica, los parásitos
poseen potencialidades para modificar, manipular o escapar de la inmunidad de maneras que a los
protocariotes les están vedadas. Las diferencias en el efecto de la inmunidad sobre procariotes y
parásitos, entonces, es sólo el resultado lógico de las potencialidades biológicas que posee cada
clase de organismo para provocar y· enfrentarse con la respuesta inmune.
La secuencia de reacciones inmunes en parasitología Clásicamente la inmunidad es un sistema de
reconocimiento específico de moléculas extrañas al organismo. Enfrentados a una infección, sin
embargo, los vertebrados ponen en juego una serie de respuestas específicas que son previas a las
respuestas inmunes propiamente tales. El descubrimiento reciente de que las citocinas de la
inmunidad tienen una participación trascendental en estos procesos iniciales de la infección ha
mitigado un poco la diferenciación entre procesos de defensas inespecíficos y específicos. Es
conveniente, de todas maneras, considerar la secuencia de reacciones que el organismo
desenvuelve ante la invasión parasitaria, desde el mismo principio de ella. La serie de fenómenos
Clásicamente la inmunidad es un sistema de reconocimiento específico de moléculas extrañas al <'
organismo. Enfrentados a una infección, sin embargo, los vertebrados ponen en juego una serie de
respuestas específicas que son previas a las respuestas inmunes propiamente tales. El
descubrimiento reciente de que las citocinas de la inmunidad tienen una participación
trascendental en estos procesos iniciales de la infección ha mitigado un poco la diferenciación
entre procesos de defensas inespecíficos y específicos. Es conveniente, de todas maneras,
considerar la secuencia de reacciones que el organismo desenvuelve ante la invasión parasitaria,
desde el mismo principio de ella. La serie de fenómenos inespecíficos que se producen
inmediatamente después de una infección se ha denominado respuesta de fase aguda. Si estas
reacciones no son capaces de eliminar al invasor, entonces las respuestas inmunes toman control.
Comúnmente, también las respuestas inmunes proceden en cierta secuencia. Es importante notar
que los vertebrados usan diferentes estrategias para defenderse de las infecciones parasitarias:
anticuerpos, citocinas, células citotóxicas y otros mecanismos citotóxicos. Dado que entre los
parásitos existe una variedad de tamaños, fisiologías, localizaciones y capacidades de evadir la
respuesta inmune, los mecanismos efectores son eficaces contra todos los parásitos. Por el
contrario, esos mecanismos deben ser seleccionados de acuerdo al parásito en particular, a su
estadio evolutivo, a su localización y, probablemente, a su capacidad de manipular la respuesta
inmune. Entre ' los protozoos, por ejemplo, el sistema inmune puede emplear hasta siete
mecanismos diferentes de ataque al parásito (Figura 5-2). Si consideramos, sin embargo, a un
grupo relativamente homogéneo como son las formas intestinales de los coccidios, la inmunidad
protectora producida por una infección previa es casi absoluta para Cryptosporidium, fuerte para
Toxoplasma, moderada para Eimeria e Isospora, y casi nula para Sarcocystis. Esto demuestra la
variedad de respuestas y la variedad de efectos de estas respuestas contra diversos parásitos
La respuesta de fase aguda. La presencia de parásitos pequeños (protozoos) en el organismo es
rápidamente detectada por los macrófagos que inician procesos de fagocitosis. La activación
subsecuente de los macrófagos acelera la fagocitosis e intensifica la degradación de los parásitos,
pero no es indispensable para iniciar la actividad macrofágica. En el caso de parásitos más grandes
(helmintos), su sola actividad mecánica destruye células endoteliales y fibroblastos y agrega las
plaquetas. Productos del metabolismo de los protozoos y helmintos seguramente también juegan
un rol en la activación La respuesta de fase aguda. La presencia de parásitos pequeños (protozoos)
en el organismo es rápidamente detectada por los macrófagos que inician procesos de fagocitosis.
La activación subsecuente de los macrófagos acelera la fagocitosis e intensifica la degradación de
los parásitos, pero no es indispensable para iniciar la actividad macrofágica. En el caso de parásitos
más grandes (helmintos), su sola actividad mecánica destruye células endoteliales y fibroblastos y
agrega las plaquetas. Productos del metabolismo de los protozoos y helmintos seguramente
también juegan un rol en la activación los macrófagos pueden ejercer funciones parasitolíticas sin
activación especifica previa y sugieren que lo mismo debe ocurrir en el foco inflamatorio de la
respuesta de fase aguda. En previsión, sin embargo, de que esta respuesta pudiera ser insuficiente
para eliminar al patógeno, la presencia de macrófagos y linfocitos en la zona permite la iniciación
muy precoz de una respuesta inmune específica. Esta respuesta empieza con la activación de los
linfocitos TcoP, continúa con la activación de los linfocitos TcoO, y, probablemente, después se
especializa hacia una respuesta mediada por células o una respuesta humoral.
Activación de los linfocitos TcoP. Muchos de los macrófagos reclutados durante la respuesta de
fase aguda son CP A. Estas células ingieren el parásito completo o sus proteínas y las digieren en
pequeños fragmentos (epítopos) en sus lisosomas. Aquellos epítopos (E) que encuentran en la CPA
proteínas de clase II (PII) con las cuales tienen cierta afinidad química (las moléculas de clase I y II
no son muy específicas) se combinan con ellas para formar complejos epítopo-proteína de clase II
(E-PII) que migran a la superficie de la CPA. Cuando este complejo encuentra a un linfocito Tea con
un RCT complementario en composición de aminoácidos a la suya propia, el E-PII se combina con
el RCT correspondiente. Las proteínas CD3 y CD4 que rodean al RCT estabilizan la combinación del
RCT y ayudan en la transmisión de señales al interior del linfocito. Aparte de la combinación del
complejo E-PII con el RCT y sus proteínas asociadas, otra serie de proteínas de la CPA (CD58, CD54
y CD22) se acoplan con proteínas correspondientes del linfocito Tea (CD2, CD l la/ CD18 y CD45) y
refuerzan la unión entre las dos células y facilitan la transmisión de señales al interior del linfocito.
La combinación de los receptores de la CP A y de los linfocitos es facilitada porque ambas células
residen en los mismos sitios (el infiltrado inflamatorio en tomo al parásito, en el caso de parásitos
estacionarios, o los ganglios linfáticos, en el caso de parásitos circulantes) y porque los linfocitos
recirculan en la sangre y la linfa. Estos múltiples contactos activan la CP A y son necesarios, pero
no suficientes, para activar el linfocito Tea. El linfocito aún necesita de un par de estímulos. Estos
son: la acción de las citocinas IL-1 y IL-6 producidas por la CP A activada, y la unión de la proteína
de superficie B7 de la CPA con las proteínas de superficie CD28 o CTLA4 del linfocito. Cuando todos
estos requisitos se cumplen, el linfocito Tea es activado. Esta complicada secuencia de necesaria
para activar los linfocitos Tea es característica de la respuesta inmune. Las consecuencias de una
inmunidad desbocada serían tan devastadoras para el individuo (como se ve en las enfermedades
por autoinmunidad) que la naturaleza ha hecho esfuerzos para asegurarse de que la respuesta
inmune esté bien regulada. En inmunología, activación de una célula significa que la célula
incrementa habilidades previas o adquiere capacidades nuevas. En el caso de la CP A, la activación
significa que esta célula empieza a secretar las citocinas ILs 1, 6 y 12. La IL-1 contribuye a la
activación del linfocito Tea, estimula la actividad de los macrófagos, células asesinas naturales,
mastacitas y linfocitos B y contribuye a la respuesta de fase aguda. La IL-6 contribuye a la
activación del linfocito Tco, promueve la proliferación y diferenciación de linfocitos B y contribuye
a la respuesta de fase aguda. La IL-12 estimula la actividad de las células asesinas naturales (Figura
5-4). El linfocito Tea que es estimulado por un epítopo por primera vez es convencionalmente
llamado linfocito Tea precursor (TcoP). La activación de las células TcoP resulta en la producción
de IL-2 y en la expresión de receptores para la IL-2 en la superficie de las mismas células. Este es
un ejemplo interesante de autoestimulación porque la IL-2 actúa sobre sus receptores específicos
en la misma, o en otras células. La combinación de la IL-2 con sus receptores estimula la
multiplicación de las células TcoP y su diferenciación hacia linfocitos Tea activados (TcoO). La
activación de los linfocitos TcoP ocurre dentro de los primeros dos días de la infección parasitaria y
constituye simplemente el paso inicial de. ampliación de la respuesta inmune. El fenómeno
predominante en este momento es aún la promoción de un foco de inflamación inespecífica
( como en la respuesta de fase aguda) pero ya se inicia la expansión de linfocitos TcoP y B que
anuncia el comienzo de la reacción inmune específica.
Activación de los linfocitos TcoO. Si, pese a la respuesta inespecífica, el parásito (o sus antígenos)
están presentes luego de un par de días, sus antígenos tienen la oportunidad de estimular
nuevamente a los linfocitos TcoO que ya habían experimentado este contacto como TcoP. Esta
vez, los linfocitos TcoO responden con la producción de IFN e lLs 2, 3, 4, 5, 9 y 10. El IFN activa los
macrófagos/monocitos, células asesinas naturales, y linfocitos TC que se consideran elementos
efectores de la inmunidad mediada por células (Figura 5-5). La IL-2 estimula la proliferación y
activación de macrófagos/monocitos, células asesinas naturales y linfocitos. La IL-3 estimula todas
las células hematópoyéticas. Las lLs 4, 5 y 9 estimulan la producción de anticuerpo, eosinófilos y
mastocitos (estas células se consideran elementos efectores de la inmunidad humoral). El IFN y la
IL-1 O, además, son elementos de balance: el primero promueve el desarrollo de las células Tcol y
el segundo el de las células Tco2. Además, ambos se inhiben mutuamente. La activación de las
células TcoO parece ser un paso intermediario de organización de la respuesta inmune y el primer
ataque especifico contra el parásito. Aunque aún se observa una estimulación generalizada de las
células inmunes (mediante las Ls-2 y 3), ya existe la estimulación concurrente pero específica de la
inmunidad mediada por células (mediante el IFN y la IL-2) y de la inmunidad humoral (mediante
las lLs 4, 5 y 9).
Diferenciación de los linfocitos Tcol y Tco2. Si el parásito (o sus antígenos) aún están presentes
hacia el final de la primera semana de infección, sus antígenos tienen la oportunidad de
reestimular las células TcoO. Esta estimulación crónica provoca la diferenciación de los linfocitos
TcoO en una de dos direcciones: hacia linfocitos Tco tipo 1 (Tcol) o hacia linfocitos Tco tipo 2
(Tco2). Las células Tcol producen IFNy, IL-2 y FNTB que son activadores de la inmunidad mediada
porcélulas (macrófagos; (Figura 5-6A). Las células Tco2, en cambio, producen ILs 4, 5, 6, 9 y 10 que
son activadoras de la inmunidad humoral (linfocitos B, lgG, lgE, lgA, mastocitos y eosinófilos) e
inhibidoras de la inmunidad mediada por células (células Tco 1, macrófagos, IFN y FNT) (Figura 5-
6B). Ambos tipos de linfocitos producen también IL-3 que mantiene el reclutamiento de células
hematopoyéticas durante la respuesta inmune. Las células Tcol y Tco2 no sólo son mediadoras de
modalidades diferentes de la respuesta inmune sino que, además, son mutuamente inhibitorias.
Una vez que el parásito ha sido eliminado y la estimulación por sus antígenos cesa, las células T
revierten a células de memoria (TM). Los linfocitos TM son células de larga vida, muy susceptibles
a la estimulación antigénica y que producen sólo IL-2 (como amplificadora de la respuesta inmune)
cuando son reestimuladas por su antígeno específico.
Rol de las citocinas en las infecciones parasitarias. Las citocinas tienen funciones reguladoras y
efectoras en la respuesta inmune. Por ejemplo, la IL2, el IFN y el FNT de los linfocitos Tcol son
activadores de los macrófagos, linfocitos TC y células asesinas naturales. Estas células, a su vez,
son efectivas para combatir el parasitismo intracelular. Por el contrario, las ILs 3, 4, 5 y 9 de los
linfocitos Tco2 son importantes en la generación de mastocitos, IgE y eosinófilos que son
importantes en la defensa contra helmintos. Parece, por lo tanto, que los linfocitos Tco 1 están
particularmente asociados a la defensa contra el parasitismo intracelular mientras que los
linfocitos Tco2 están especialmente relacionados con el parasitismo extracelular por helmintos. El
rol de las citocinas en infecciones parasitarias se ha estudiado por tres métodos principales: 1.
Mediante inoculación de la citocina al comienzo o durante el curso de la infección. 2. Reduciendo
los niveles circulantes de la citocina mediante la inyección de su anticuerpo específico. 3.
Trabajando con cepas de ratones que producen preferentemente una u otra citocina. La
observación de los cambios producidos por estos tratamientos en comparación con una infección
normal ha permitido inferir el rol de la citocina respectiva. Efecto de las citocinas de los linfocitos
Tea 1 en el parasitismo intracelular. Como comentábamos arriba, estas citocinas parecen ser
particularmente efectivas contra el parasitismo intracelular. Hay un número de ejemplos que
ilustran este efecto: - La inyección de IFN o del FNT en ratones infectados con Leishmania majar
estimula a los macrófagos a producir radicales de oxígeno libre que matan al parásito dentro del
macrófago: Por el contrario, la inyección de IL-4 (inhibidor de las células Tco 1) previene la
activación de los macrófagos y determina una leishmaniasis diseminada que finalmente mata al
ratón. - La neutralización del IFN con inyecciones de anticuerpos específicos ha demostrado que
esta citocina protege contra parásitos intracelulares de células que no son necesariamente
macrófagos, tales como Eimeria, Toxoplasma y Cryptosporidium. Los linfocitos de pollos infectados
con Eimeria tenella producen IFN cuando son estimulados con antígenos específicos. Además, la
presencia del IFN inhibe la invasión de las células hospederas por los esporozoitos y el desarrollo
de los parásitos en cultivos de células. Los ratones BALB/c, que son normalmente resistentes a la
Eimeria vermiformis, muestran un aumento en la producción de oocistos, de la pérdida de peso y
de la mortalidad cuando sus niveles circulantes de IFN son deprimidos con inyecciones de
anticuerpos específicos. Un efecto protector similar del IFN ha sido demostrado en
tripanosomiasis, malaria, toxoplasmosis y criptosporidiosis experimentales. - Hay alguna evidencia
de que las citocinas de los linfocitos Tcol pueden proteger también contra algunas infecciones por
helmintos. Existe una correlación estrecha, por ejemplo, entre los niveles de IFN y la protección
producida por una vacuna irradiada contra Schistosoma miansoni en ratones. El tratamiento de los
ratones con anticuerpo anti-IFN inhibe parcialmente la protección otorgada por la vacuna. Los
ratones que responden a una infección de Trichinella con proliferación de linfocitos Tcol expulsan
los parásitos de un desafío más rápido que los ratones que no demuestran proliferación de células
Tco 1. Los macrófagos activados con IFN matan los escolices de Eclzinococc11s m11ltiloc11laris in
vitro mediante la producción de radicales de nitrógeno. El mecanismo de acción del IFN sobre los
parásitos no se conoce aún. Se sabe, sin embargo, que promueve la producción de anticuerpos no
alergizantes y la activación de macrófagos y neutrófilos, pero que no es tóxico para los parásitos
por sí mismo. Los anticuerpos clásicos son opsoninas muy efectivas que facilitan la fagocitosis por
macrófagos y neutrófilos. Por otra parte, la presencia de IFN está frecuentemente asociada con la
producción de radicales de oxígeno o de. nitrógeno por los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos.
La combinación de estas acciones sugiere que el IFN facilita la ingestión y destrucción de los
parásitos unicelulares (Figura 5-7). Ratones y pollos han mostrado un notable paralelismo entre la
producción de radicales de oxígeno por las células intestinales y la resistencia contra las
infecciones con Eimeria. Estos radicales son también tóxicos para Eimeria in vitro lo cual es
sugestivo porque este parásito es relativamente deficiente en las enzimas dismutasa superóxido y
catalasa, que pueden detoxificar los radicales. La mortalidad de Leishmania, Schistosoma y la
expulsión de Nippostrongylis brasiliensis del intestino y la resistencia contra Fasciola hepática han
sido todas relacionadas con la producción de óxido nítrico por células parasitarias o células en la
vecindad del parásito. Los radicales de oxígeno y/o de nitrógeno pueden inactivar los parásitos
directamente, degradar sus ácidos nucleicos o generar carbonilos que son tóxicos para las
membranas parasitarias. Aparte de estos radicales, deben existir otros mecanismos para la acción
letal del IFN porque esta citocina es capaz de inhibir in vitro el desarrollo de Eimeria o Plasmodium
aun en la ausencia de producción de radicales oxidantes por las células hospederas. Cualquiera
que sea este mecanismo, parece actuar más sobre las células hospederas que sobre los parásitos
porque los parásitos intracelulares son inhibidos pero los esporozoitos extracelulares son poco
afectados. Hay también evidencias claras de que el IFN inhibe la IL-4 y viceversa. Ratones C57BL/6,
que normalmente responden a la infección con L. majar con producción de IFN y desarrollan
lesiones locales transitorias, sufren una infección diseminada y producen niveles aumentados de
IL-4 y de IgE cuando se les trata con anticuerpos contra el IFN. Contrariamente, ratones BALB/c,
que típicamente secretan IL-4 contra L. majar y desarrollan una enfermedad diseminada,
empiezan a producir IFN y eliminan la infección cuando son tratados con anticuerpo contra la IL-4.
Efecto de las citocinas de los li11focitos Tco2 en el parasitismo por helmintos. Diferentes de los
protozoos, los helmintos presentan al sistema inmune superficies grandes que no pueden ser
fagocitadas. Muchos autores opinan que los anticuerpos anafilácticos, los mastocitos y los
eosinófilos evolucionaron como una respuesta defensiva contra los parásitos multicelulares. Estos
elementos efectores son estimulados por las citocinas de las células Tco2. Hay numerosos
ejemplos de que estas citocinas protegen contra infecciones por helmintos: Los eosinófilos se
pueden adherir a la superficie de Trichinella spiralis, Schistosoma, u otros helmintos mediante
fijación a la porción caudal (Fe) de las Igs E o G que están combinadas específicamente con los
parásitos. Seguidamente, los gránulos del eosinófilo que contienen proteínas básicas se vierten al
exterior y las proteínas destruyen las membranas parasitarias externas y matan al parásito. Este
efecto es neutralizado por tratamiento de los animales infectados con anticuerpos contra los
eosinófilos o contra la IL-5. Los ratones comúnmente sufren infecciones crónicas luego de una
primera exposición al trichostrongilideo Heligmosomoides polygyrus (Nematospiroides dubius)
pero desarrollan consistentemente resistencia contra las reinfecciones. La neutralización de la IL-4
o de sus receptores, mediante inyecciones de sus anticuerpos específicos, inhibe la inmunidad
contra las reinfecciones. La inyección de IFN (que inhibe la IL-4) también disminuye la habilidad del
hospedero para limitar la infección primaria. - El tratamiento de ratones infectados con
Strongyloides o Angiostrongylus cantonensis con anticuerpos contra IL-5 o sus receptores inhibe la
respuesta eosinofilica y favorece la sobrevida de las larvas de los nematodos en los pulmones o el
cerebro. - Los ratones BALB/k responden a la infección con Trichuris muris con proliferación de
células Tco2 y eliminan rápidamente los parásitos del intestino. Los ratones B I O.BR, por el
contrario, responden con proliferación de las células Tco I y desarrollan infecciones crónicas. El
tratamiento de estos últimos ratones con anticuerpos contra IFN disminuye la carga parasitaria. -
Las infecciones con Hymenolepis nana en ratones inducen la producción de lgE y la infiltración
local por mastocitos. El parásito es comúnmente expulsado espontáneamente en 2 a 5 semanas.
La abrogación de la producción de IgE o dé mastocitos, sin embargo, demora la expulsión aunque
no la suspende totalmente. El mecanismo de acción de las citocinas de las células Tco2 contra los
helmintos no se conoce completamente pero los resultados de múltiples experimentos y
observaciones clínicas sugieren que los eventos ocurren en la siguiente secuencia (Figura 5-8):
1. Al comienzo de la infección, las actividades físicas y bioquímicas del helminto en los tejidos
provocan una respuesta de fase aguda con acumulación local de componentes plasmáticos
( complemento) y de células (macrófagos, linfocitos y neutrófilos).
2. A continuación, el parásito y sus antígenos provocan la formación y estimulación sucesiva de las
CP A, linfocitos TcoP, linfocitos TcoO y linfocitos Tco2. Las citocinas que se producen durante estas
faces provocan al comienzo una infiltración con neutrófilos, macrófagos, linfocitos B y mastocitos
en tomo al parásito. La predominancia de las células Tco2 más tarde promueve un infiltrado rico
en mastocitos (mediante las ILs 3, 4 y 9) y eosinófilos (mediante la IL-5). La IL-4, mientras tanto,
estimula la producción local de anticuerpos anafilácticos y clásicos, y la-!Ls6 se asegura que los
anticuerpos circulantes y el complemento continúan vertiéndose en el área inflamada.
3. Los anticuerpos anafilácticos se combinan con los mastocitos por sus receptores Fe y con
epítopos del parásito por sus lugares de combinación con el antígeno. La aglomeración de las lgs
anafilácticas sobre los mastocitos desencadena la degranulación de estas células con liberación de
mediadores de la hipersensibilidad de tipo I.
4. Estos mediadores inducen un aumento de la permeabilidad vascular (que significa el influjo de
más anticuerpos circulantes y complemento) y atraen y activan eosinófilos, neutrófilos y
macrófagos. En el caso de los parásitos de los lúmenes digestivo o respiratorio, la sola inflamación
local puede formar un ambiente bioquímicamente tan inhóspito para el parásito que éste puede
desprenderse y ser expulsado.
5. El complemento es activado por la vía alternativa por materiales parasitarios y proteasas de los
mastocitos y por la vía clásica por los complejos antígeno-anticuerpo. Los anticuerpos y factores
del complemento se depositan sobre el parásito y constituyen puentes para que los eosinófilos,
neutrófilos y macrófagos se adhieran al parásito. Una vez en estrecho contacto con él, estas
células vierten sobre el parásito radicales oxidantes que alteran sus moléculas y proteínas que
ejercen un efecto lítico sobre sus membranas externas.
6. El mecanismo de resolución de la inflamación una vez que el parásito ha sido destruido tampoco
se conoce en detalle, pero se sabe que los eosinófilos fagocitan los complejos anticuerpo
anafiláctico-antígeno y secretan sustancias que neutralizan muchos de los mediadores de la
anafilaxia producidos por los· mastocitos. Alguna literatura parasitológica enfatiza el rol de los
eosinófilos y de los anticuerpos IgE en la destrucción de los helmintos. Aunque es efectivo que los
eosinófilos y la IgE intervienen en la protección contra muchos parásitos (Schistosoma, Trichinella,
y Trypanosoma cruzi, por ejemplo), en los últimos años se han comunicado numerosas instancias
de neutrófilos o macrófagos que se adhieren a los helmintos mediante anticuerpos lgG y/o
factores del complemento y los destruyen. Los neutrófilos y macrófagos, por ejemplo, han
probado ser letales para el Schistosoma en la ausencia de eosinófilos; los eosinófilos, por el
contrario, no afectan la sobrevida de las larvas de Toxocara canis y la falta de anticuerpos IgE o de
mastocitos tiene un efecto mínimo sobre la habilidad de los ratones para desarrollar resistencia
contra Heligmosomoides polygynis.
El concepto que está emergiendo ahora es que los macrófagos, neutrófilos, anticuerpos IgG y el
complemento son elementos importantes en la defensa contra parásitos multicelulares. Respecto
a los eosinófilos, sus capacidades defensivas parecen ser más bien modestas y, en varios casos,
son más elementos de daño que de defensa para el hospedero. Selección de las respuestas Tcol o
Tco2. El hecho de que las respuestas protectoras contra algunos parásitos pueden aumentarse
mediante tratamiento con IFN o inhibirse por tratamiento con IL-4, o viceversa, sugiere que la
selección de la respuesta correcta generará resistencia inmune mientras que la elección de la
respuesta incorrecta puede producir parasitismo severo o crónico. En general, parecería que las
respuestas Tco l son protectoras y las respuesta Tco2 perjudiciales para el hospedero infectado
con parásitos intracelulares. Lo inverso parece ser cierto para los hospederos infectados con
parásitos grandes extracelulares. Las propias células Tco no parecen tener un rol en la selección de
la respuesta apropiada porque los RCT son similares en las células Tcol y Tco2. Hasta ahora, se
sabe que los siguientes factores juegan un rol: l. Por lo menos en los ratones, parece haber un
factor genético del hospedero que influye en la selección de la respuesta. Algunas cepas de
ratones responden a un parásito predominantemente con proliferación de células Tco I, mientras
que otras cep¡¡s responden al mismo parásito con proliferación de células Tco2.
2. Como es de esperar, el estímulo antigénico parece jugar un rol crítico en la selección. En
ratones, los Schistosomas adultos inducen respuestas Tea I mientras que la postura de huevos
desencadena respuestas Tco2. Infecciones de ratones con T. spiralis inducen producción de ILs 9 y
l O, baso filia intensa de la mucosa intestinal y expulsión rápida de los gusanos. Las infecciones con
H. polygyrus, por el contrario, inducen producción de ILs 3, 4, 9 y 10, basofilia moderada, y son
típicamente crónicas. Las infecciones mixtas con T. spiralis y H. polygyrus inhiben la expulsión de T.
spiralis, probablemente porque la producción de Ls 3 y 4 inhibe la expulsión mediada por las Ls 9 y
10.
3. Hay alguna evidencia de que ciertos coestí11111los (lipopolisacáridos, polinucleótidos)
desencadenan la producción de IFN, el cual favorece la diferenciación hacia células T. La
inoculación de enzimas proteolíticas (como las producidas durante la migración de los helmintos),
en cambio, parece favorecer la diferenciación hace células Tco2. Los coadyuvantes aparentemente
pueden actuar también como coestímulos en este sentido. La inyección de un antígeno con células
de Mycobacterium o su elemento activo, dipeptido muramil (DPM), genera respuestas de
inmunidad mediada ·por células (Tea l) mientras que la inye1ic;'ioi1·de'un antígeno con
lipopoIisacalidos inicia respuestas de anticuerpos lgG e IgE(Tco2).
4. Las CPAs parecen jugar un rol a varios niveles. Estas células producen IL-1 O, la cual inhibe la
secreción de IFN (el principal efector de las células TcaI), e IL-12, la cual promueve la secreción de
IFN, estimula la formación de células Tea 1, pero inhibe la producción de células Tco2. Cualquier
factor que favorezca la secreción de IL-10 sobre IL-12, o viceversa, por lo tanto, podría dirigir la
respuesta inmune en una u otra dirección. Por otra parte, las CP A que procesan antígenos
inductores de alergias (alergenos) tienden a estimular la formación de linfocitos Tco2 (que
producen la IL-4 necesaria para la producción de IgE en humanos o sus equivalentes en roedores)
mientras que las CPA que procesan antígenos no alergizantes (como el toxoide tetánico) tienden a
estimular la formación de Tea! (que producen el IFN necesario para la producción de IgG2 e IgG3
no alergizantes en ratones). Es casi inevitable especular que la naturaleza del estímulo recibido por
las CP A tiene también un rol en la selección de las respuestas Tea I o Tea 2. La ingestión de
protozoos completos (parasitismo intracelular) comúnmente resulta en una respuesta inmune
mediada por célu- · las, que es generada por los linfocitos Tea!, mientras que la ingestión de
antígenos solubles (parasitismo extracelular) corrientemente resulta en una respuesta de
anticuerpos, que es generada por los linfocitos Tco2.
5. Es tentador especular que los antígenos endógenos que se combinan con proteínas de la clase I
(o la combinación misma de los antígenos con la proteína de clase I) deben tener alguna influencia
en la selección de la respuesta Tco l. El resultado corriente de la combinación de antígenos
endógenos con proteínas de clase I es la producción de células T citotoxicas (TC). La proliferación y
activación de estas células, a su vez, requiere la presencia de IL2 como un cofactor. ¡Dado que
después de la primera semana de la respuesta inmune, la IL-2 es secretada sólo por las células
TcA1, uno esperaría que la conjugación de los endoantígenos con las proteínas II estuviera
asociada a algún mecanismo que asegurara que los linfocitos TC estimulados por este complejo
continuaran su desarrollo. Esto implica la presencia de células capaces de proveer el cofactor IL-2.
Activación de los linfocitos T citotóxicos (TC). En muchos casos de células autólogas infectadas por
virus, bacterias o parásitos, el patógeno interfiere con el metabolismo de la célula hospedero y la
dirige a que sintetice epítopos que no existían previamente en el organismo. La producción de
neoepítopos endógenos también ocurre frecuentemente durante la transformación tumoral. ): Los
neoepítopos (nE), igual que las proteínas de clase I (PI), son sintetizados en el retículo
endoplásmico de la célula infectada y transportados al aparato de Golgi. Durante este tiempo, los
nE tienen amplia oportunidad de encontrar y combinarse con PI que sean complementarias con su
propia composición en aminoácidos. Los complejos nE-PI son finalmente transportados a la
superficie de la célula hospedero. Como este epítopo no existía en el organismo previamente y los
linfocitos T tienen la habilidad de reconocer millones de epítopos diferentes, existe una muy alta
probabilidad que los RCT de algún linfocito TC sean complementarios con la composición del
complejo nE-PI. En este caso, el complejo nE-PI de la célula infectada se combina con el RCT del
linfocito TC y desencadena la activación del linfocito. Como en el caso de los linfocitos Tco, esta
combinación requiere de la .asistencia de las proteínas CD3, cos+ y posiblemente otras: en el caso
de células alogénicas e xenogénicas ( de otro individuo coespecífico o de otra especie,
respectivamente), las proteínas de clase I pueden iniciar la activación del linfocito TC por si solas,
sin necesidad de un epítopo conjugado. Estas células (autólogas, alogénicas o xenogénicas), que
poseen la propiedad de iniciar la activación de los linfocitos TC se llaman comúnmente células
blanco" porque son el blanco de las actividades de los linfocitos TC. Como consecuencia de la
combinación del complejo nE-Pl con el RCT, los linfocitos TC que no habían sido estimulados por
un antigeno anteriormente (células TC precursoras o TCP) desarrollan receptores para la IL-2 en su
superficie. Cuando estos receptores se combinan con la IL-2 proveniente de los linfocitos Tco, los
linfocitos TC proliferan y se diferencian hacia células re efectoras (TCE) que desarrollan gránulos
específicos (Figura 5-9). Las CP A y·· las células Tco son, por lo tanto, necesarias para proveer la IL-2
para la producción de linfocitos TCE, pero no está claro de dónde proviene el estímulo antigénico
para la activación de estas células
Mecanismo de lisis de las células blanco. Cuando el linfocito TCE encuentra una célula blanca con
el mismo complejo nE-Pl que estimuló su formación (y que, obviamente, es complementario con
sus RCT), ambas células se ligan a través de estas moléculas. A consecuencia de esta ligación, los
gránulos de la célula TCE se desplazan hacia la zona de contacto de ambas células, abandonan el
linfocito y liberan proteínas perforadoras (perforinas), FNT y otras citocinas. Las perforinas
penetran la membrana externa de la célula blanco y forman poros o canales que permiten el
ingreso de las citocinas (Figura 5-9). En pocos minutos, ambas células se separan, el linfocito va en
busca de otras víctimas y la célula blanco se disuelve dentro de un par de horas. Deben existir
también otros mecanismos alternativos porque algunos linfocitos TCE carecen de perforinas.
El rol de los linfocitos TCE en las infecciones parasitarias. El rol de las células TCE en las
infecciones parasitarias ha sido estudiado mediante transferencia de poblaciones de linfocitos
enriquecidas en células TCE, disminución del nivel de linfocitos TCE por administración de
anticuerpos específicos y de complemento o por el uso de cepas de ratones (fl2m-/-) que carecen
de linfocitos TC. Algunos ejemplos del rol de estas células son los siguientes: - Los ratones fl2m-/-
(que carecen de células TC) sufren infecciones agudas y mueren cuando son infectados con
Trypanosoma cnizi, pero los ratones fl2m+/+ ( que poseen células TC) desarrollan infecciones
crónicas y sobreviven. Los primeros desarrollan abundantes focos parasitarios en los músculos
esqueléticos y cardíaco, pero no la infiltración celular que elimina a los parásitos.
- Las células TCE activadas con el antígeno P30 de Toxoplasma gondii son capaces de lisar los
macrófagos infectados con T. gondii.
- La resistencia contra la malaria maligna de los humanos ha sido correlacionada con la presencia
de linfocitos TC que reaccionan con el péptido LSA-1 de Plasmodiumfalcipanim. Este péptido es
expresado sólo durante la fase hepática de la infección.
- La resistencia contra la leishmaniasis y la teileriasis (de los bovinos) ha sido también
correlacionada con la existencia de células TC activadas específicamente con antígenos de los
parásitos respectivos. El mecanismo exacto de destrucción de los parásitos aún no se conoce con
certeza pero se asume que los mismos mecanismo que destruyen la membrana de la célula
parasitada son activos contra las membranas· del parásito
Otros mecanismos citotóxicos mediados por células: Citotoxicidad mediada por células
dependiente de células asesinas naturales. Las células asesinas naturales (CA) son linfocitos
grandes y granulares que no poseen los marcadores característicos de células T o B. Constituyen el
5% de los linfocitos periféricos en el humano y son comúnmente identificadas por la ausencia de
CD3 ( que incluye al RCT) y la presencia de CD 16 y/o CD56 en sus membranas externas. Estos dos
últimos también se encuentran en unas pocas células T. Las CA no poseen RCT, no . tienen
restricciones de clase I o II, y no expresan memoria inmunológica. Su actividad es incrementada y
ampliada por tratamiento con IFN o IL-2. Las CA pueden destruir algunas células autólogas
defectuosas sin activación previa, por contacto y lisis similares a las observadas con los linfocitos
TCE. La naturaleza de los receptores de las CA o de sus células blanco no es conocida todavía. Las
CA parecen proveer protección inespecífica mientras se desarrollan las respuestas especificas por
células TC. La actividad de las CA contra tumores e infecciones virales ha sido bien documentada
pero su efecto en infecciones parasitarias no está aún bien definido. Existen informes de que las
CA son activas contra T. cruzi, T. gondii y Babesia spp. en ratones, y su actividad contra
Plasmodium ha sido postulada. Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. En
contraste con las células TCE y CA que causan lisis de las células blanco sin la ayuda de anticuerpos
( citotoxicidad mediada por cé ·tulas independiente de anticuerpos), otras células poseen una
toxicidad potencial contra los parásitos (macrófagos/monocitos, neutrófilos, eosinófilos, etc.),
pero necesitan de la ayuda de anticuerpos para entrar en contacto con las células blanco ( cito
toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos). Todas estas células poseen en sus
membranas externas receptores para la porción caudal (Fe) de las Igs. A través de estos
receptores, las células efectoras se adhieren a las células blanco que están recubiertas con sus
anticuerpos específicos y descargan substancias letales para el parásito (FNT, enzimas, proteínas
básicas, radicales de oxígeno o de nitrógeno, etc.). Se sabe que este tipo de citotoxicidad ocurre al
menos en la defensa contra T. spiralis, H. polygynis, filarias, Schistosoma, T. cntzi y Plasmodium
spp
Activación de los linfocitos B. Los linfocitos B son los generadores de la inmunidad humoral o
mediada por anticuerpos. Cuando estas células están diferenciadas suficientemente como para
responder al estimulo antigénico, presentan unidades básicas de IgM en sus membranas externas.
Sólo recientemente se ha comprobado que la estimulación de los linfocitos B es tan compleja
como la estimulación de los linfocitos T cooperadores. Probablemente la causa de esta
complejidad es la misma en ambos casos: evitar que se produzcan reacciones inmunológicas
descontroladas que podrían amenazar la vida del individuo. Los linfocitos B, aparte de
diferenciarse hacia la producción de anticuerpos, actúan también como células procesadoras de
antígenos, particularmente cuando se encuentra en baja concentración en el organismo. La alta
afinidad de las inmunoglobulinas que los recubren para sus antígenos respectivos les sirven
perfectamente para capturar de la circulación las molécul.as de antígeno. El linfocito B adquiere su
antigeno especifico (mediante combinación con las Igs de su superficie) directamente de la
circulación, o a partir de un macrófago que ya lo ha procesado previamente. El antígeno con la Ig
son endocitados por el linfocito, el antígeno es digerido en sus epítopos constitutivos si es
necesario, el epítopo específico se combina con una proteína de clase II y el complejo E-PII migra
ala supeñ1ciedel linfocito B. El procesamiento del antígeno, por lo tanto, es comparable al que
ocurre en los macrófagos. El próximo paso es la formación de un complejo entre la célula By un
linfocito Tco. Para esto, el complejo EPII debe encontrar una célula Tco que posea un RCT con una
composición de aminoácidos complementaria a la suya propia. Las probabilidades de que esto
ocurra no son tan remotas porque las células By Tco generalmente coexisten en los mismos sitios:
bazo, ganglios linfáticos, o infiltrados inflamatorios. La unión entre las células B y Tco es iniciada
por la combinación del complejo E-PII con el RCT pero es reforzada y estabilizada por la
combinación simultánea de una serie de proteínas en cada célula. Las mejor conocidas son el CD4
del linfocito Tco que se combina con moléculas de adhesión intercelular (MAIC) de la célula B, y al
antígeno I de función linfocítica (AFL-1) de la célula Tco que se combina con la proteína de clase II
del linfocito B (Figura 5-1 O). Las señales intracelulares generadas por la combinación de estas
moléculas activan al linfocito Tco para que produzca una nueva proteína de superficie: el ligando
para el CD40 (CD40L). Esta molécula se combina entonces con el CD40 que ya existía en la
superficie de la célula B, e inicia la activación de las células Tco y B. La activación del linfocito Tco
consiste fundamentalmente en la producción de una serie de citocinas que promueven la
proliferación y diferenciación de los linfocitos B. La activación del linfocito B consiste básicamente
en la producción de receptores para las citocinas de la célula Tco. Las citocinas ILs 2, 4 y 5,
particularmente con la asistencia de la IL-1 de los macrófagos activados, son esenciales para iniciar
y mantener la proliferación de los linfocitos B. Posteriormente, diversas citocinas actúan sobre los
linfocitos B y los diferencian hacia la formación de plasmocitos que producen anticuerpos lgM
(1Ls2,4, 5 y6), lgG(]FN e IL-6),IgE(IL-4) olgA (IL-5). Como activadores de las células TcoP, los
linfocitos B son menos eficientes que los macrófagos porque pocos linfocitos B producen IL-1.
Como se recordará, la IL-1 promueve la producción de IL-2 y de sus receptores que son
indispensables para la multiplicación de los linfocitos Tco. Por el contrario, las células B parecen
ser particularmente eficientes para activar linfocitos Tco0 o de memoria. Por otra parte, los
linfocitos Tco2 son más eficientes para promover la activación de las células B que los linfocitos
Tco 1. Esto puede deberse a que, contrariamente a las células Tco 1, los linfocitos Tco2 son activos
productores de IL-4 que es uno de los principales factores de la proliferación de las células B. Las
células Tco2 son también las únicas que promueven la producción de anticuerpos alergizantes a
través de la producción de IL-4.
Producción de anticuerpos. El producto final de la diferenciación de los linfocitos B, las células
plasmáticas, no expresan lgs en su superficie pero tiene abundante retículo endoplásmico y
secretan Igs en gran cantidad (hasta 2.000 moléculas por segundo). Estos anticuerpos son
específicos para combinarse con el epítopo que estimuló su producción. Antes de experimentar
actívación, las células B poseen sólo IgM en su superficie (producto de un gen µ). Ante la
estimulación antigénica original, las células plasmáticas secretan anticuerpos IgM. La estimulación
subsecuente con las citocinas de las células Tco2 antes mencionadas provoca la exclusión del gen
µ y la activación secuencial de otros genes (y, o: ó E) que inician la producción de Igs G, A y E,
respectivamente. Sin embargo, los genes que codifican para la porciones de las lgs que se
combinan con el epítopo no cambian, de modo que las diferentes clases de Igs aún mantienen su
especificidad para el epítopo original.
Efectos de los anticuerpos sobre los parásitos. Los anticuerpos pueden afectar el curso de las
infecciones parasitarias de varias maneras. Los principales mecanismos efectores de los
anticuerpos en parasitología son los siguientes:
I. En virtualmente todos los casos conocidos, los parásitos intracelulares deben establecer
contacto con la célula hospedero mediante receptores en la célula y en el parásito, antes de
penetrarla. Los anticuerpos pueden establecer puentes entre los parásitos y aglutinarlos, de modo
que impiden su orientación correcta para establecer el contacto entre los receptores de la célula
hospedero y del parásito. Este fenómeno ocurre, por ejemplo, con los esporozoites y merozoitos
de los Apicomplexa.
2. La aglutinación también aglomera a los parásitos impidiendo su libre difusión y dispersión por el
organismo. De esta manera, los anticuerpos contribuyen a mantener la infección localizada en el
sitio de infiltración con células del hospedero. Este fenómeno ocurre, por ejemplo, con
Trypanosoma, Leishmania y Toxoplasma.
3. Los anticuerpos dirigidos contra los receptores del parásito pueden ocupar básicamente el
espacio destinado al receptor de la célula hospedera y bloquear la unión entre parásitos y células.
El parásito no puede, por lo tanto, entrar en la célula hospedera. Este fenómeno ocurre, por
ejemplo, con los esporozoites y merozoitos de los Apicomplexa.
4. Muchos parásitos penetran las células hospederas mediante la producción de agujeros en sus
membranas con enzimas de penetración. Los anticuerpos producidos contra estas enzimas pueden
ocupar físicamente el espacio destinado al sustrato de manera que neutralizan la acción de la
enzima. Este fenómeno ocurre, por ejemplo, con los esporozoitos y merozoites de los
Apicomplexa y con las. larvas migrantes de helmintos que deben abrirse camino con enzimas en el
espesor de tejidos sólidos.
5. Los anticuerpos dirigidos contra las toxinas parasitarias pueden igualmente impedir la
combinación de la toxina con su sustrato de modo que neutralizan la actividad de la toxina. Este
fenómeno ocurre, por ejemplo, con los tripanosomas africanos.
6. La combinación de anticuerpos con los epítopos parasitarios puede activar el complemento por
la vía clásica. La acción de diversos factores del complemento activado induce una inflamación
local con influjo de células con actividad antiparasitaria, estimula la fagocitosis y puede destruir
membranas parasitarias. Este fenómeno ocurre, por ejemplo, con Trypanosoma, Plasmodium y
Leishmania cutáneas.
7. Los anticuerpos ligados a los epítopos del parásito pueden establecer una conexión entre éste y
células efectoras (macrófagos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos, etc.), de manera que facilitan la
acción de las células sobre el parásito. Este fenómeno ocurre, por ejemplo, con Trypanosoma,
Plasmodium, Trichinella, Schistosoma y filarias.
8. Los anticuerpos anafilácticos pueden desencadenar la degranulación de mastocitos y basófilos.
Estos gránulos contienen sustancias que inducen inflamación, modifican drásticamente el
microambiente del parásito y pueden dañar al parásito directamente. Este fenómeno ocurre, por
ejemplo, con nematodos de los lúmenes gastrointestinal y respiratorio.
9. Los anticuerpos pueden afectar la fisiología del parásito. La ablastina, por ejemplo, es una IgG
que inhibe la reproducción de los tripanosomas africanos. Anticuerpos contra las glándulas
esofágicas de nematodos hematófagos interfieren con las sustancias anti coagulantes e impiden la
alimentación de los gusanos.
Premunición e inmunidad concomitante. El término inmunidad relativa fue usado por primera vez
por Plehn en 1901 en relación a la malaria humana y fue enmendado a premunición por Sergent y
colaboradores en 1924. Describe un tipo de resistencia inmune que sólo se mantiene mientras
existe un remanente de la infección original en el hospedero. La premunición es típica de la
tuberculosis y un importante mecanismo de defensa en malaria, toxoplasmosis y tripanosomosis
americana del humano, y en la babesiosis de los bovinos. El mecanismo de la premunición no se
conoce completamente, pero estudios en modelos animales han demostrado que la depleción de
las células CD4 (linfocitos Tco) o la inhibición de la producción de IFNy causan una recrudescencia
de la toxoplasmosis. Estos resultador sugieren que la premunición depende de la reestimulación
constante con antígenos del parásito que mantiene la producción de linfocitos Tco
(probablemente Tco l) e IFN. El fenómeno puede ser más complejo, sin embargo, porque el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) de los humanos, que depleta las células CD4+,
causa exacerbación de la toxoplasmosis pero no de la malaria. Inmunidad concomitante es un
término de la inmunidad tumoral que Smithers y Terry usaron en 1969 para describir un fenómeno
similar al anterior que ellos observaron en squistosomosis. Describe la existencia de resistencia
inmune contra las reinfecciones, producida por estadios parasitarios que no son susceptibles a la
resistencia que ellos mismos generan. En el caso de la esquistosomiasis, los esquistosomas adultos
sobreviven y se reproducen mientras que los nuevos esquistosomulas que pretenden establecerse
son destruidos. Aparentemente, la reacción contra el esquistosomula es iniciada por los antígenos
de los esquistosomulas de una primera infección y mantenida por antígenos diferentes pero
crosreactívos secretarios más tarde por los parásitos adultos. Aunque no ha sido estudiado
específicamente, parece que las filarias del humano también exhiben inmunidad concomitante. La
incógnita central en ambos casos es por qué los parásitos existentes en el hospedero no son
susceptibles a la inmunidad contra la reinfección. Una posibilidad es que los parásitos de la
infección original hayan desarrollado estrategias para evadir la inmunidad que no están
disponibles para los parásitos que recién invaden al hospedero.
EVASION DE LA RESPUESTA INMUNE POR LOS PARASITOS
Los parásitos ya existían cuando el sistema inmune empezó a desarrollarse con los primeros
vertebrados, hace unos 400 millones de años. Como organismos con múltiples posibilidades
biológicas que se. enfrentaban a un sistema orgánico en desarrollo filogénico, los parásitos
tuvieron cada oportunidad de identificar las flaquezas del recién llegado e incorporarlas a su
propio ciclo de vida. Además, los parásitos que no pudieron eludir la acción de la inmunidad
probablemente se seleccionaron negativamente y desaparecieron sin dejar trazas. Estas son las
razones teleogénicas por los cuales la mayoría de los parásitos actuales conviven bien con sus
hospederos, ocasionando infecciones crónicas que raramente amenazan la vida del asociado. Los
detalles que permiten esta asociación poco conflictiva son largamente desconocidos, pero se
conocen algunos ejemplos de mecanismos mediante lo cuales los parásitos eluden la respuesta
inmune del huésped.
Descarte de antígenos altamente reactivos. En el curso de la evolución, algunos parásitos parecen
haber descartado antígenos que eran reconocidos por el hospedero en favor de antígenos que no
son capaces de combinarse con las proteínas de clase I o II de Hospedero. Se sabe, por ejempló,
Trichuris muris y Trichinella spiralis, en ratones, NippostrongyloideS brasiliensis en ratas y
Plasmodium en ratones y humanos, persisten por más tiempo en hospederos que poseen ciertos
halotipos en·su complejo principal de histocompatibilidad. Se sabe también que la resistencia de
ratones a la enfermedad de Chagas está relacionada con los alelos Hzq y H-2d , que codifican para
proteínas de clase II · que se conjugan con epítopos protectores y con la constitución genética B 1
O o DBA, que inducen alta producción de IgM. Los T. cruzii que infectan a ratones que carecen de
los alelos H-2q y H-2d , o de los genes característicos de las cepas BIO o DBA, son menos afectados
por la inmunidad y tienen más oportunidad de sobrevivir y ser transmitidos.
Depresión de la inmunidad del hospedero. Ciertos parásitos como Plasmodium, Trypanosoma,
Leishmania, Trichinella, Schistosoma, garrapatas, etc., pueden deprimir la habilidad del huésped
para montar una respuesta inmune. En el caso del T. cruzi, una proteína soluble secretada por el
parásito inhibe la producción de IL-2 en ratones o la expresión de receptores para la IL-2 en
humanos. Dado que la IL2 y su combinación con los receptores respectivos es esencial para la
proliferación de las células Tco al comienzo de la respuesta inmune, esta secreción efectivamente
suprime la respuesta contra el parásito.· En el caso de las Leishmania, los macrófagos infectados
con L. majar ( el agente de la leishmaniasis cutánea) exhiben moléculas de clase II y producen
abundante IL-1 (ambas necesarias para estimular los linfocitos B yT) pero la infección con L.
donovani (agente de la leishmaniosis visceral) inhibe ambos fenómenos
Neutralización de los efectores de la inmunidad. Algunos parásitos neutralizan las moléculas
efectoras de la inmunidad. Los macrófagos comúnmente matan los parásitos intracelulares
mediante la producción de radicales oxidantes, de enzimas proteolíticas y manteniendo un pH
bajo en el compartimento lisosomal. Leishmania, sin embargo, posee enzimas que detoxifican los
radicales oxidantes (dismutasa superóxido, catalasas y peroxidasas), secreta enzimas que
degradan las proteasas lisosomales, y está bien adaptada a los pH ácidos del compartimento
lisosomal. Una correlación positiva ha sido encontrada también entre la presencia de enzimas
detoxicantes de los radicales de oxígeno y la sobrevida de T. spiralis y H. polygyrus. Los estadios
larvales de Taenia taeniaeformis y de Echinococcus spp. secretan sustancias anticomplementarias
que activan el complemento antes de que éste constituya un peligro para la sobrevida del
parásito.
Evasión de los efectores de la inmunidad. Algunos parásitos eluden la actividad de los efectores
de la inmunidad. Toxoplasma, por ejemplo, ingresa a los macrófagos activamente y Leishmania lo
hace utilizando receptores para el complemento. Como estas estrategias evitan la fagocitosis
normal del macrófago, que es la que desencadena la producción de radicales oxidantes, los
parásitos no se ven sometidos a la acción de estas sustancias, Los toxoplasmas vivos también
permanecen en su propia vacuola (fagosoma) que no se fusiona con los lisosomas de manera que
el parásito está protegido contra las enzimas lisosomales. Babesia bovis y Theileria parva de los
bovinos, y los tripomastigotes de T. cruzi escapan del fagosoma hacia el citoplasma antes de que
éste se fusione con los lisosomas de manera que también evitan la actividad de las enzimas
lisosomales. Las leishmanias permanecen dentro del fagosoma después de su fusión con los
lisosomas pero poseen mecanismos para neutralizar las proteasas lisosomales y tolerar el pH ácido
de este compartimento, Finalmente, todos los parásitos intracelulares están más allá del alcance
de los anticuerpos ya que éstos no pueden penetrar las células.
Producción de antígenos fugaces. Algunos parásitos se defienden de la inmunidad mediante la
producción de antígenos fugaces. Plasmodium, Leishmania, Schistosoma, Toxocara, Trichinella,
Strongyloides y las filarias, por ejemplo, están cubiertos por moléculas antigénicas que se
regeneran cada pocas horas. Los anticuerpos y las células efectoras que se combinan con estos
antígenos son eliminadas de la superficie del parásito junto con las moléculas antigénicas antes de
que tengan la oportunidad de producir daño irreparable.
Producción de antígenos solubles. Ciertos parásitos producen antígenos solubles. Cantidades
grandes de antígenos solubles que se liberan en la circulación pueden bIoquear los anticuerpos o
células efectoras circulantes antes de que éstas tengan la oportunidad de alcanzar al parásito.
Estos antígenos pueden también saturar los receptores de las células T y B para el antígeno
respectivo e inducir tolerancia inmune. Es posible también que los antígenos induzcan la
activación policlonal de las células B inhibiendo la producción de Ig específica por un fenómeno de
retroalimentación. Finalmente, un exceso de antígeno puede causar la formación de moléculas
inmunosupresivas (prostaglandinas, citocinas inhibitorias).
Desviación de la inmunidad protectora. Ciertos parásitos tienen la habilidad de desviar la
respuesta inmune hacia una modalidad que no los afecta. Los ratones resistentes a la
Ieishmaniasis inducen una respuesta linfocitaria con abundante producción de IL-2 e IFN mientras
que los ratones que sufren una leishmaniasis progresiva inducen una respuesta con producción
abundante de IL-4 pero escasa en IL-2 e IFN. Muchos nematodos digestivos que son expulsados
rápidamente del intestino estimulan la producción de IL-4 y una infiltración con basófilos. H.
polygyrus, por el contrario; que típicamente causa una infección crónica, estimula la producción de
lis 9 y I O y produce poca infiltración basofilica. Normalmente, los anticuerpos IgE facilitan la
adherencia de los eosinófilos al Schistosoma y la lisis subsecuente del parásito. Estudios en
poblaciones de pacientes jóvenes (y, presumiblemente, con infecciones recientes) han mostrado la
producción preferencial de anticuerpos IgG4 que inhiben la producción de IgE y bloquean su
fijación sobre el parásito.
Variación antigénica. Algunos parásitos exhiben variabilidad antigénica. Los tripanosomas
africanos del humano y de los animales domésticos, por ejemplo, están cubiertos por una proteína
altamente antigénica que cambia periódicamente en el curso de la infección. Para el tiempo que
se producen anticuerpos contra el primer antígeno, la proteína cambió y los nuevos parásitos ya
no son susceptibles a ellos. Cuando se producen anticuerpos contra este segundo antígeno, la
proteína cambió nuevamente. De esta manera, la producción de anticuerpos específicos se
mantiene siempre un paso por detrás del antígeno que recubre al parásito en un momento dado.
Aunque con menos regularidad que en los tripanosomas africanos, la variabilidad antigénica ha
sido observada en Plasmodirmz, Babesia, Giardia y Entamoeba.
Seclusión física. Finalmente, algunos parásitos se protegen de la respuesta inmune simplemente
mediante seclusión física. Los parásitos de células libres como Plasmodium, Babesia, Theileria,
etc., están protegidos de los anticuerpos que no pueden penetrar las células del hospedero. No
obstante, cuando la infección provoca la fonnación de neoantígenos en la célula parasitaria y se
producen anticuerpos contra estos antígenos, los anticuerpos se pueden adherir a la superficie de
la célula y favorecer su fagocitosis. Este fenómeno a menudo contribuye a la producción de
anemia en las parasitosis de los eritrocitos. Los parásitos intracelulares de los tejidos sólidos, como
las formas quísticas de T. gondii, T. cruzi, Sarcocystis, T. spiralis, etc., están también protegidos de
la fagocitosis, lo cual puede explicar su sobrevida prolongada. Finalmente, algunos parásitos se
protegen de la respuesta inmune alojándose en órganos que están más allá del alcance de la
inmunidad (cerebro, ojo, feto), o estableciéndose en quistes rodeados de tejido fibroso del
hospedero ( quistes de T. spiralis o Sarcocystis y larvas de cestodos).
INMUNODIAGNOSTICO La infección parasitaria induce anticuerpos que matan al parásito, que
dañan al huésped, o que son irrelevantes para la sobrevida de cualquiera de ellos.
Estos últimos anticuerpos son los más numerosos y a menudo se utilizan para el diagnóstico
inmunobiológico de la infección. Las técnicas de diagnóstico inmunobiológico se explicarán en el
capítulo respectivo. Aquí sólo discutiremos algunas precauciones que deben observarse en su uso.
Las características más apreciadas de una reacción inmunodiagnóstica son su especificidad y su
sensibilidad. La especificidad es, en esencia, la habilidad de distinguir los anticuerpos contra un
parásito de los anticuerpos contra todos los demás parásitos y depende fundamentalmente del
antígeno que se utilice. Es importante entender que, aunque cada anticuerpo reacciona sólo con
un epítopo, el suero de un individuo infectado contiene una colección de millones de anticuerpos
dirigidos contra cientos o miles de epítopos del parásito en cuestión. El antígeno de diagnóstico es
sólo una sonda que debe seleccionar, de entre esa inmensa población, los anticuerpos que son
exclusivos para el parásito que se quiere identificar. Esto indica cuán importante es la selección del
antígeno adecuado para evitar las reacciones cruzadas. Las antiguas preparaciones. antigénicas
eran poco más que extractos crudos del parásito que contenían decenas o cientos de proteínas
diferentes, cada una de ellas llevando varios epítopos. Como muchas especies parasitarias poseen
los mismos elementos estructurales o bioquímicos, es natural que ellas también posean proteínas
en común. Los anticuerpos formados contra estas proteínas comunes serán incapaces de distinguir
entre los parásitos respectivos. Aparte de esto, los epítopos de las glicoproteínas a menudo
contienen carbohidratos en su composición. Como los carbohidratos son menos variados que las
proteínas, es corriente que proteínas diferentes de parásitos distintos compartan un mismo
carbohidrato. De nuevo, el anticuerpo dirigido contra el epítopo que contiene este carbohidrato va
a reaccionar, el menos parcialmente, con todas las proteínas que contengan el mismo
carbohidrato. La presencia de estas proteínas o carbohidratos comunes es lo que conspiraba
contra la especificidad de las reacciones serológicas en el pasado'. un· antígeno de diagnóstico, por
lo tanto, debe contener sólo epítopos que sean exclusivos del parásito que se quiere identificar.
Entre los años 1960 y 1980 se efectuaron una serie de experimentos de purificación empírica de
extractos parasitarios para seleccionar antígenos de diagnóstico adecuados. Aunque la tecnología
de la época permitió sólo un éxito parcial, muchas de esas preparaciones están aún en uso.
Solamente a partir de los años 1980, con la técnica de la transferencia eléctrica de proteínas •
(western blotting), se pudo empezar a identificar los antígenos exclusivos de cada parásito. La
técnica de inhibición de las reacciones serológicas con fragmentos de antígenos y los avances en el
secuenciamiento de polipéptidos están permitiendo identificar ahora la composición en
aminoácidos de los epitopos relevantes. Se prevé que en el futuro cercano el diagnóstico
serológico de las parasitosis se efectuará con epítopos (o combinaciones de epítopos) sintéticos de
exquisita especificidad. La sensibilidad de una reacción serológica consiste en la habilidad de
visualizar reacciones entre un número (relativamente) escaso de moléculas. Esta característica
depende fundamentalmente de la prueba que se utilice. La prueba más sensible de uso corriente
en la actualidad es la prueba de amplificación enzimática (Enzyme-Linked ImmzmoSorbent Assay)
o ELISA. En el ELISA clásico, a la reacción entre unas pocas moléculas de antígeno y anticuerpo se
le agrega un segundo anticuerpo conjugado con una enzima, que reacciona con el anticuerpo del
paciente. Si se agrega entonces el substrato de la enzima (diseñado para que cambie de color
cuando se degrada), la extensiva conversión del substrato que se obtiene con unas pocas
moléculas de enzima amplifica notablemente y hace visible la reacción original. Aunque la
sensibilidad es una cualidad muy apreciada de las reacciones serológicas, tiene ciertos
inconvenientes en parasitología. Por una parte, una prueba muy sensible puede revelar reacciones
cruzadas leves que no eran observables con técnicas menos sensibles. Este fenómeno conspira
contra la especificidad de la prueba. Por otra parte, una prueba muy sensible es positiva aun con
los bajos niveles de anticuerpos que encuentran en infecciones antiguas (triquinosis,
toxoplasmosis, enfermedad de Chagas, hidatidosis) y el clínico a menudo no puede discriminar de
inmediato si está enfrentando una infección nueva o el remanente de una infección antigua.
Finalmente, es importante considerar que existe una serie de factores que influyen en la
producción de una respuesta inmune. La genética y estado fisiológico del hospedero, y la cepa y
carga de parásitos son ejemplos obvios. Recientemente .se ha demostrado en humanos y roedores
infectados con Plasmodium que algunos hospederos carecen de las proteínas de clase II
adecuadas para generar una respuesta efectiva contra algunos antígenos parasitarios. Sujetos
malnutridos, con infecciones intercurrentes, o embarazadas pueden sufrir estados de depresión
de la inmunidad que se expresen en una respuesta inmune disminuida contra el parásito. Se sabe
que cepas distintas de parásitos de la misma especie pueden variar en su composición antigénica
y, por lo tanto, generar respuestas inmunes diferentes. Finalmente, infecciones con un gran
número de parásitos pueden provocar depresión de la inmunidad del hospedero o generar un alto
nivel de antígenos en la circulación que se combinan con los anticuerpos respectivos e impiden su
reacción in vitro. Estas consideraciones raramente son críticas en la actualidad porque las
preparaciones antigénicas diagnósticas en uso contienen un gran número de antígenos y revelan
numerosas poblaciones de anticuerpos. Podrían ser muy importantes en el futuro cercano, sin
embargo, cuando se utilicen preparaciones que contengan un solo o unos pocos epítopos que
identificaran solamente una población bien determinada de anticuerpos. El consenso de los
especialistas es que, en los casos en que se puede elegir, es más seguro el diagnóstico directo por
observación de estadios del parásito que el diagnóstico inmunológico.
Aplicación del diagnóstico inmunológico
El diagnóstico inmunológico en infecciones parasitarias se reserva para los siguiente casos:
Detección de parásitos inaccesibles por la vía directa. Los parásitos localizados en el sistema
nervioso (cisticercos), músculos (Trichinella), hígado (hidatide), ojo (Toxocara) u otros tejidos a
menudo son inaccesibles a los métodos directos, pero pueden ser revelados por exámenes
inmunológicos.
Detección de infecciones prepatentes. En algunos casos el parásito causa manifestaciones de
enfermedad antes de llegar al estado adulto y eliminar huevos en las excreciones del paciente
(fasciolosis hepática, neumonía por ascarides, otras larvas migrantes, ostertagiasis de los bovinos,
etc.). Las pruebas inmunológicas también son útiles para identificar el parásito en estos casos.
Detección de infecciones crónicas. En muchas infecciones crónicas los parásitos son demasiado
escasos como para ser encontrados fácilmente por métodos directos (malaria, enfermedad de
Chagas, t9xoplasmosis, estrongiloidosis). El diagnóstico de la ·infección puede ser importante, sin
embargo, ya sea porque puede causar patología importante o porque el paciente es la fuente de
infección para otros. Los métodos inmunológicos pueden facilitar la identificación del portador
crónico.
Mejoría de la eficiencia de los métodos directos. En algunos casos los métodos directos son poco
eficientes (examen de excretas para estrongiloidosis o amibiasis crónicas, biopsia para triquinosis
o toxocarosis, examen de sangre para malaria o enfermedad de Chagas crónicas), o peligrosos
(examen de contenido intestinal para equinococosis canina), o requieren considerable experiencia
( examen de sangre para especies de Plasmodium, Babesia, o Theileria). Las pruebas
inmunológicas pueden ayudar en estos casos.
Campañas epidemiológicas. Las campañas epidemiológicas requieren el examen de muestras de
muchos individuos para establecer la proporción de infectados. En ocasiones en que el examen
directo es ineficiente y requiere de personal experto (malaria, amibiasis), la tarea puede resultar
impracticable por métodos directos pero convertirse en una operación sencilla por métodos
inmunológicos. Por ejemplo, un técnico bien entrenado puede examinar sólo unas 50 muestras
microscópicas de malaria en una jornada de trabajo, pero en la misma jornada podría analizar un
par de miles de ELISAs.
Verificación de carga parasitaria. En algunas infecciones en que el númer9 de parásitos es
importante para el pronóstico o tratamiento (triquinosis en humanos, dirofilariosis en perros) se
puede dosar el nivel de antígenos parasitarios en la circulación en vez de los anticuerpos. Este
método se aplicó en triquinosis humana hace unas décadas pero se abandonó porque los
resultados con las técnicas de la época eran inconsistentes. En la actualidad se está usando con
éxito en dirofilariasis canina.
Verificación de resistencia. Si se conoce el antígeno responsable por la resistencia contra una
infección parasitaria, la verificación de la respuesta correspondiente indicará la proporción de
individuos que son resistentes dentro de una población determinada. Desgraciadamente, los
antígenos responsables por la resistencia no se conocen para la mayoría de las infecciones, de
manera que esta técnica tiene sólo una aplicación limitada en la actualidad. Un caso en que se
puede aplicar es las infecciones por nematodos respiratorios (dictiocaulosis) de los rumiantes.
Como se sabe que esta infección deja una fuerte inmunidad, la sola verificación de una infección
pasada (por la presencia de inmunidad especifica) es suficiente para asumir que los anima, les
positivos son 'resistentes:"
INMUNOPATOLOGIA Como ya se ha dicho, las reacciones inmunológicas son respuestas
automáticas que, ocasionalmente, pueden causar daño al hospedero. Estas reacciones deletéreas
para el hospedero han sido clásicamente llamadas hipersensibilidades o alergias. En varios casos,
el daño producido por la infección parasitaria es debido a reacciones de hipersensibilidad
inducidas por el parásito. En clínica estas reacciones son corrientemente clasificadas en cuatro
categorías (Figura 5-11 ).
La hipersensibilidad de tipo I ( o inmediata, o reagínica). Es mediada por anticuerpos IgE que se
fiJan por su extremo distal (porción Fe) sobre la superficie de los mastocitos o basófilos. La
aglomeración de estos anticuerpos cuando se combinan con sus antígenos específicos
desencadena la degranulación de las células. Los gránulos contienen substancias que dilatan la red
capilar ( causando rubor y edema), contraen la musculatura lisa y provocan una infiltración con
neutrófilos, macrófagos y eosinófilos. Esta hipersensibilidad es la responsable de las
manifestaciones clínicas de muchas infecciones con larvas migratorias (incluyendo la dermatitis de
la esquistosomosis, la neumonía de la ascariasis y la eosinofilia pulmonar de las filaríosis ), de otras
manifestaciones sistémicas de las filariosis, de algunos síntomas de la triquinosis, posiblemente
por los síntomas digestivos de algunas nematodosis intestinales, de algunas de las manifestaciones
de las infestaciones por ectoparásitos y de los síntomas de la picadura de abejas.
La hipersensibilidad de tipo II (o citotóxica). Es mediada por anticuerpos IgG (u, ocasionalmente,
IgM) que se fijan mediante su lugar de combinación con el antígeno sobre la superficie de las
células que serán dañadas. Esto implica que las células poseen los antígenos respectivos en su
superficie. La presencia de los anticuerpos en la superficie de las células activa el complemento
que lisa sus membranas u opsoniza las células que son fagocitadas subsecuentemente. Esta
hipersensibilidad es parcialmente responsable por la anemia de la malaria, babesiosis y
leishmaniosis, por la neumonía de la esquistosornosis, y posiblemente por la miocarditis de la
enfermedad de Chagas. En el caso de la malaria y babesiosis, la infección de los eritrocitos hace
que estas células expresen neoantígenos en su superficie. En el caso de las leishmaniasis y
esquistosomosis, los glóbulos rojos o las células pulmonares adsorben antígenos de los parásitos
respectivos de la circulación. En el caso de la enfermedad de Chagas, parece que anticuerpos que
reaccionan cruzadamente con el parásito y con el miocardio permiten el ataque de las células
cardíacas por los eosinófilos
La hipersensibilidad de tipo III ( o por complejos inmunes). Es mediada por un exceso de
anticuerpos lgG y de sus antígenos respectivos en las circulaciones. Los anticuerpos se combinan
con sus anticuerpos respectivos en la circulación ·a una velocidad mayor de lo que el organismo los
puede eliminar de manera que los complejos antígeno-anticuerpo precipitan en el espesor de los
tejidos. Estos complejos activan el complemento el cual puede dañar los tejidos mediante dos
mecanismos .. El complejo C5-9 destruye membranas celulares en las vecindades, y la formación
de factores C5a, C3a y C4a atrae, activa y degranula mastocitos y neutfófilos lo cual produce una
severa inflamación local. Esta hipersensibilidad es la responsable por la patología renal en la
malaria y esquistosomiasis humanas, en las tripanosomosis humanas y animales, y en la
dirofilariosis canina, de la patología cerebral en la malaria humana, de las manifestaciones
sistémicas de la babesiosis bovina y de algunos síntomas de las cestodosis larvarias y,
posiblemente, de la triquinosis. En todos estos casos, la infección temprana provee los antígenos
que estimulan la formación de anticuerpos, y la persistencia de los parásitos provee los antígenos
que formarán los complejos precipitantes.
Hipersensibilidad de tipo IV (o tardía). Es una reacción de inmunidad mediada por células que
daña los tejidos del hospedero. Fundamentalmente, esta reacción es iniciada por las citocinas de
los linfocitos Tco2 que atraen y activan macrófagos, células asesinas naturales, linfocitos
citotóxicos y neutrófilos. Esta hipersensibilidad es la responsable por la patología hepática en la
esquistosomosis, los granulomas producidos por las larvas migratorias, las inflamaciones de la
leishmaniosis, algunas lesiones por ectoparásitos, y probablemente parte de las lesiones cardíacas
de la enfermedad de Chagas. Como ejemplos de inmunopatología en infecciones parasitarias,
discutiremos con un poco más de detalle los fenómenos relevantes que se producen durante las
infecciones con un protozoo (Trypanosoma cruzi), un trematodo (Schistosoma mansoni), y un
nematodo (Wuchereria bancrojlz).
lnmunopatología en enfermedad de Chagas La enfermedad de Chagas se desarrolla en tres
etapas. Una etapa aguda, comúnmente asintomática, en la cual los parásitos abundan en la sangre
y en diversos tejidos, particularmente músculo. Una etapa indeterminada que es asintomática y
cursa con escasos parásitos en la circulación o en los tejidos, pero presenta serología positiva. Una
fase crónica que, en una proporción desconocida de los hospederos (pero a menudo estimada
hasta en un 30%), desarrolla patología cardíaca o digestiva. La patología de la infección aguda se
caracteriza por la invasión de los tejidos por los parásitos con producción de focos inflamatorios
locales. La inflamación y la reducción subsecuente del número de parásitos son seguramente
fenómenos inmunológicos, puesto que animales de laboratorios o pacientes humanos
inmunosuprimidos generalmente muestran escasa inflamación de los tejidos invadidos pero
tienen parasitemias enormes. Aunque no hay evidencia de fenómenos inmunopatológicos en la
fase aguda, es posible que esta etapa inicie las reacciones inmunológicas que causarán patología
años más tarde. La patología de la enfermedad cardíaca crónica consiste en el adelgazamiento de
la pared del órgano, a menudo con aneurismas apicales, dilatación de las cámaras, fibrosis
intersticial, inflamación y fibrosis del sistema de conducción y disminución del número de células
en los ganglios nerviosos. La patología digestiva consiste en la dilatación e hipertrofia del esófago
o colon, con inflamación y fibrosis de los tejidos y disminución de las células de los ganglios
nerviosos. Es improbable que estos cambios sean causados directamente por la actividad del
tripanosoma porque raramente se encuentran parásitos en asociación con estas lesiones y porque
las lesiones o las manifestaciones clínicas de la fase crónica aumentan en pacientes
inmunosuprirnidos que, sin embargo, desarrollan parasitemias recrudecentes. Por el contrario,
hay abundantes sugerencias de que las lesiones de la enfermedad de Chagas crónica tiene un
origen autoinmune. Por ejemplo, en numerosos pacientes humanos y en animales de laboratorio
infectados con T. cruzi se han encontrado anticuerpos contra tejido cardíaco, sarcolema y células
de los ganglios nerviosos. Estudios de inmunidad mediada por células también han demostrado
que los linfocitos de pacientes humanos o de animales infectados a menudo reaccionan contra
tejido cardíaco o nervioso. La transferencia de linfocitos cooperadores o citotóxicos de ratones con
infecciones crónicas a ratones normales ha causado desmielinización del nervio ciático e
inflamación del hígado en los animales receptores. Por último, es bien sabido que T. cruzi causa
una respuesta policlonal inespecífica de los linfocitos B que puede facilitar las respuestas
humorales contra antígenos del hospedero. A pesar de todas estas demostraciones, aún no ha sido
posible reproducir la patología típica de la enfermedad de Chagas crónica en animales de
laboratorio, ni se ha encontrado una relación directa entre la patología y los niveles de
autoanticuerpos en pacientes humanos. Es posible, no obstante, que estas fallas se deban a que
aún no existe un buen modelo de laboratorio para la enfermedad de Chagas crónica, y a que en el
paciente humano la patología es un episodio remoto que no guarda relación con las respuestas
inmunes prevalentes al momento del examen. Pocos especialistas dudan el origen autoinmune de
la enfermedad de Chagas crónica, pero aún existe considerable controversia acerca de los
mecanismos que operan.
Inmunopatología en esquistosomosis mansoni Numerosas investigaciones en las últimas décadas
han mostrado claramente que la patología de las esquistosomiasis es debida en un alto grado a las
reacciones inmunológicas del hospedero y que el parásito tiene poca participación directa en ella.
La infección comienza con la penetración de la cercaría a través de la piel y su diferenciación hacia
un esquistosomula. Pronto después de una infección primaria intensa, el paciente desarrolla
prurito y enrojecimiento pasajero de la piel, signos que han sido correlacionados con la producción
de IgE (hipersensibilidad de tipo 1) y de inmunidad mediada por células (hipersensibilidad de tipo
IV). Durante la segunda semana de una reinfección, cuando los parásitos están migrando a través
de los pulmones, numerosos pacientes desarrollan manifestaciones respiratorias transitorias con
acumulación de infiltrados de eosinófilos en los pulmones. Estas manifestaciones han sido
correlacionados con la producción de IgE. Los pacientes que han sufrido infecciones con gran
número de parásitos a menudo desarrollan durante la cuarta a sexta semana un síndrome agudo
con fiebre, escalofríos, artralgia, urticaria, linfoadenopatía, vascularitis difusa, dolor abdominal,
diarrea sanguinolenta y eosinofilia marcada (fiebre de Katayama). Estas manifestaciones coinciden
con el comienzo de la ovoposición y están correlacionadas con la producción y depósito en los
tejidos de complejos antígeno-anticuerpo (hipersensibilidad de tipo III). La lesión más persistente y
dañina de' la esquistosomiasis es la producción de granulomas alrededor de los huevos de los
parásitos atrapados en los tejidos. Esta es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV a los
antígenos de los huevos que se desarrolla lentamente y en proporción al número de huevos
presente en los tejidos. En infecciones intensas con S. mansoni o S.japonicum, frecuentemente
hay producción de fibrosis periportal que causa obstrucción del flujo sanguíneo. Algunos de estos
pacientes desarrollan también un síndrome nefrótico que ha sido atribuido al depósito de
complejos antígeno-anticuerpo en el riñón.
lnmunopatología en filariosis linfática En el continente americano la filariosis linfática del humano
es producida por Wuchereria bancrofti. Las larvas infectantes son transmitidas por mosquitos. En
seis o más meses, éstas se desarrollan en finos gusanos adultos que viven por varios años en los
vasos linfáticos, particularmente del área genital y de las extremidades inferiores. Las hembras son
vivíparas y producen larvas (llamadas microfilarias) que viven en la linfa y en la sangre. Los
mecanismos fisiopatológicos de las filariosis no son completamente comprendidos todavía, pero
hay abundante evidencia de que la patología de las filariosis es mayormente debida a las
reacciones inmunológicas del hospedero más que a las actividades directas de los parásitos. Para
entender la inmunopatología de la filariosis linfática, es necesario considerar el amplio espectro de
manifestaciones que se pueden encontrar en los pacientes. Visitantes que adquieren la infección
durante cortas estadías en zonas de endemia generalmente desarrollan manifestaciones de
linfangitis sin microfilaremia u obstrucción de los vasos linfáticos. La enfermedad se resuelve
espontáneamente después de algunos meses. Probablemente, estas manifestaciones deberían ser
consideradas como la respuesta "normal" a los parásitos: la inmunidad del hospedero suprime la
microfilaremia y, con tiempo, mata a los parásitos adultos, pero el paciente sufre inflamaciones
locales pasajeras durante el curso de la infección. Se ha especulado que la linfangitis puede ser
provocada por el depósito de complejos antígeno-anticuerpo, en los vasos linfáticos pero, aunque
estos complejos han sido demostrados frecuentemente, no hay evidencia sólida de que ellos sean
los responsables por esta inflamación. Una pequeña proporción de los habitantes de zonas
endémicas no muestra ninguna evidencia de infección actual o pasada, pero frecuentemente
muestra reactividad inmunológica (de anticuerpos o inmunidad mediada por células) contra los
parásitos. Estos parecen ser casos de resistencia absoluta contra la infección, posiblemente
generada por infecciones con filarias de animales. Las manifestaciones iniciales de la filariosis
crónicas en áreas de endemia son comúnmente fiebre y linfangitis localizadas (como en los
visitantes a las zonas de endemia) que se resuelven en unas pocas semanas. La mayoría de estos
pacientes (y la mayoría de los pobladores de áreas endémicas que no recuerdan haber sufrido
manifestaciones clínicas) desarrollan subsecuentemente una microfilaremia asintomática que
puede durar por varios años (filariosis asintomática). Estos individuos a menudo tienen una
reactividad inmunológica (humoral o mediada por células) deprimida contra los antígenos del
parásito, pero una reactividad normal contra otros antígenos. La coincidencia de microfilaremia
con inmunidad deprimida y falta de patología, a menudo por muchos años, sugiere que la
presencia de las microfilarias causa una inmunodepresión específica que protege contra el
desarrollo de patología. Por el contrario, algunos de los individuos infectados desarrollan un
síndrome asmático nocturno que dura por varias semanas y puede recurrir (eosinofilia pulmonar
tropical, o EPT). Estos pacientes no desarrollan microfilaremia periférica, pero muestran muy altos
niveles de anticuerpos lgG contra las microfilarias, de anticuerpos lgE específicos y totales, y de
eosinófilos. Últimamente se ha demostrado satisfactoriamente que ésta es una reacción de
hipersensibilidad de tipo l. Hay evidencia sólida de que la EPT es causada por el atrapamiento y
destrucción de las microfilarias en el tejido pulmonar, posiblemente por un fenómeno de
citotoxicidad dependiente de anticuerpos. En oposición al paciente microfilarémico pero
asintomático, el paciente de EPT parece exhibir una hiperreactividad contra los antígenos de las
microfilarias que genera la patología característica. Finalmente, algunos individuos infectados en
áreas endémicas desarrollan episodios recurrentes de linfangitis, particularmente de las piernas y
los genitales (filariosis inflamatoria). Estas manifestaciones están comúnmente relacionadas con la
muerte de los parásitos adultos en los vasos linfáticos y la producción de inflamaciones agudas y
más tarde granulomatosas en tomo a los parásitos. Estos pacientes no exhiben microfilaremia
pero desarrollan eosinofilia y sus respuestas inmunes específicas (lgG, lgE, inmunidad mediada por
células) son más robustas que en los individuos microfilarémicos asintomáticos. Estas
características apoyan la opinión de que las microfilarias suprimen las reacciones inmunes que
generan patología; en este caso la ausencia de microfilarias coincide con respuestas inmunológicas
poderosas y con una patología importante. De no mediar tratamiento, en una pequeña proporción
de los pacientes la inflamación local genera la producción de tejido fibroso que, a través de los
años, ocluye los vasos linfáticos y conduce a elefantiasis (filariosis obstructiva). Las características
de las lesiones en las filariasis inflamatoria y obstructiva, y el hecho de que los linfocitos T de estos
pacientes muestran mayor reactividad contra antígenos del parásito que cualquier otro paciente,
sugieren que la patología correspondiente depende de una hipersensibilidad de tipo IV.
Finalmente, el tratamiento de pacientes microfilarémicos con el microfilaricida dietilcarbamazina
ocasionalmente causa un síndrome con fiebre, artralgia, linfoadenopatía, cefalea y postración.
Aunque no hay pruebas sólidas todavía, se sospecha que estas manifestaciones son causadas por
la liberación de antígenos de las microfilarias destruidas y la formación de complejos de antígeno-
anticuerpo que generan una hipersensibilidad de tipo III.
INMUNOPROFILAXIS Por más de un siglo, desde la vacuna antirrábica de Pasteur en 1885, las
vacunas han constituido un medio simple, efectivo y barato para controlar las enfermedades
infecciosas. Su uso en enfermedades parasitarias, sin embargo, ha sido largamente impedido por
el desconocimiento de los mecanismos de defensa, y de los antígenos responsables por las
reacciones protectoras en parasitología. Como ya fue explicado, la inmunología de las infecciones
parasitarias era demasiado compleja como para estudiarla con los recursos técnicos y
conceptuales que existían hasta hace sólo una década. Además, hasta hace poco no existían los
medios para producir los antígenos protectores de los parásitos en una escala comercial. Esta
situación ha cambiado en los últimos años. Los avances recientes en inmunología y en biología
molecular están proveyendo de los medios para identificar los mecanismos y antígenos
protectores en enfermedades parasitarias, la biotecnología permite ahora producir proteínas
(antígenos) in vitro en gran escala, y la identificación de los oligopéptidos (epítopos) protectores
permitirá pronto su síntesis comercial por procedimientos convencionales. Por otra parte, recién
se está creando conciencia de que el uso indiscriminado de drogas antiparasitarias
(particularmente en medicina veterinaria) promueve la producción de resistencia de los parásitos
contra estas drogas y contribuye a la contaminación química de nuestro planeta. Entre los
parásitos del humano, ya existen cepas de Plasmodium falciparum resistentes a la cloroquina,
cepas de Tricomonas vaginalis resistentes al metronidazol, y cepas de Giardia duodenalis
resistentes al metronidazol y a la furazolidona. Vectores de tanta importancia para enfermedades
humanas como los mosquitos y la mosca doméstica han desarrollado resistencia a muchos
insecticidas. La situación es mucho peor en medicina veterinaria. Valga como ejemplo el hecho de
que, en 1987, ya se había reportado resistencia contra antihelmínticos en los nematodes
gastrointestinales más importantes de los rumiantes y de los equinos, y contra insecticidas o
acaricidas en 170 especies de artrópodos de importancia veterinaria. La situación actual es tal que
la producción de vacunas antiparasitarias no sólo parece posible, sino que se está convirtiendo en
una urgente necesidad.
Las vacunas antiparasitarias actuales Por consideraciones prácticas y éticas, las únicas vacunas
que se han desarrollado hasta este momento en parasitología son de importancia veterinaria.
Durante el desarrollo histórico de la inmunoprofilaxia se utilizaron primero organismos muertos (o
sus extractos), luego organismos vivos, atenuados o modificados, y últimamente subunidades
(antígenos) de los organismos. En la actualidad, se está trabajando hacia la identificación y
utilización de los epítopos protectores. Con la excepción de las vacunas contra las larvas de Taenia
avis y contra la garrapata de los vacunos Boophilus microplus que contienen antígenos
recombinantes del parásito, todas las demás vacunas antiparasitarias existentes consisten
esencialmente en la administración de parásitos vivos o atenuados que producen infecciones
limitadas. Aunque estas vacunas no son del interés inmediato del especialista en salud humana,
las discutiremos brevemente porque ilustran los únicos enfoques de inmunoprofilaxia contra
parásitos que eran posibles hasta hace unos pocos años, y representan la tecnología que aún se
está utilizando.
l. La primera técnica de inmunoprofilaxia utilizada en gran escala contra parásitos fue
probablemente la premunización contra Babesia spp. de los bovinos que fue introducida en 1897
en Australia y en 1899 en los Estados Unidos. La babesiosis es una infección parecida a la malaria
pero transmitida por garrapatas. Los animales que sobreviven una primera infección comúnmente
persisten como portadores sanos de un pequeño número de parásitos y desarrollan resistencia a
los síntomas de infecciones secundarias (premunición). La premunización consiste simplemente en
infectar los animales susceptibles con sangre de portadores, vigilarlos cuidadosamente y tratarlos
con una dosis subjuntiva tan pronto como evidencian signos de la enfermedad. Esto les permite
desarrollar premunición contra las reinfecciones, pero evita el daño que produce la primera
exposición al parásito. La premunización aún se usa en partes de América Latina y del Medio Oeste
asiático.
2. Una técnica conceptualmente similar fue introducida en 1958 para vacunar pollos contra las
coccidias. Como en la coccidiosis humana, una primera infección de coccidiosis aviar produce
cierto grado de resistencia que se hace más y más fuerte con las infecciones sucesivas. En este
caso, pollos de unos pocos días se infectan con una mezcla cuidadosamente regulada de ooquistes
en el agua de bebida. Regulación de la humedad de las camas de las incubadoras permite una
contaminación moderada del ambiente que asegura infecciones subsecuentes también
moderadas. Los pollos son tratados, mientras tanto, con vitaminas K y A para controlar las
hemorragias intestinales y favorecer la regeneración de epitelio destruido por los parásitos. Como
en el caso anterior, las infecciones moderadas bajo las condiciones descritas permiten el
desarrollo de resistencia sin causar la patología típica de la infección natural. Esta vacuna aún está
en uso.
3. En 1959 se introdujo una vacuna contra la dictiocaulosis bovina que aún está en uso en Europa.
Dictyocaulus spp. son parásitos de las vías aéreas pulmonares de los rumiantes que pueden causar
una intensa traqueobronquitis en una primera infección, pero dejan una fuerte resistencia contra
las reinfecciones. La vacuna consiste en la administración oral, separadas por un mes, de dos dosis
de 1.000 larvas infectantes irradiadas. La irradiación se calcula para dañar a los gusanos lo
suficiente como para que no sobrevivan más que una o dos semanas en el hospedero de manera
que no llegan a adultos ni causan gran patología. Durante este tiempo, sin embargo, alcanzan a
producir antígenos protectores que inducen resistencia en los temeros vacunados. Recientemente
se ha producido alguna evidencia de que la irradiación también podría interferir con la síntesis de
los antígenos y hacerlos más inmunogénicos. Una vacuna similar contra el ancilostoma más común
de los perros (Ancylostoma caninum) se introdujo en los Estados Unidos en 1973 pero, a pesar de
ser efectiva, no tuvo éxito comercial. El desarrollo de vacunas irradiadas se ha intentado contra
numerosos otros parásitos, incluyendo algunos de importancia para el hospedero humano como
Plasmodium, Leishmania, Trypanosoma, Toxoplasma, Onchocerca, Ascaris, Toxocara, Trichinella,
Schistosoma y Fasciola. Aunque algunos resultados-han sido interesantes, en ningún caso se han
obtenido posibilidades comerciales.
4. Como la premunización contra Babesia es complicada, cara, y a menudo de resultados
impredecibles, en 1964 investigadores australianos introdujeron una vacuna con parásitos
modificados que, con mejoras, aún está en uso. El inóculo consiste en eritrocitos infectados con
Babesia que se inoculan y se recuperan de bovinos esplenectomizados cada 3 ó 4 días. Este pasaje
rápido por bovinos sin bazo selecciona de manera desconocida a los parásitos de manera que,
luego de unos 30 ó 40 pasajes, han perdido gran parte de su patogenicidad para los bovinos
normales, pero conservan su inmunogenicidad. Inoculación de estos parásitos en bovinos
normales generalmente produce considerable resistencia a las infecciones de campo con ausencia
casi total de enfermedad. La selección de parásitos protectores, pero apatogénicos mediante
pasaje por hospederos naturales esplenectomizados o huésped anormales ha sido intentada en
varios casos pero con éxito limitado. Las bases o los mecanismos de selección no se conocen.
5.Investigadores de Nueva Zelandia recientemente obtuvieron por múltiples pasajes en ratón una
cepa de T. gondii qué no forma bradizoitos ni produce o quistes en gatos. Administrada a ovinos
produce solo leve fiebre pasajera pero induce la formación normal de anticuerpos.
El parásito desaparece espontáneamente en cuatro a seis semanas. Cómo es la mujer, T. gondii en
las ovejas pasa al feto solo durante la fase aguda de una infección primaria. Si las ovejas son
infectadas con esta cepa un par de meses antes de la época de fecundación, para el tiempo del
desarrollo fetal ya han eliminado el parásito y tienen suficiente inmunidad como para evitar la
infección congénita en caso de reinfecciones. Una vacuna contra el aborto de las ovejas por
toxoplasma basado en las cepas ToxoVac se empezó a comercializar en Nueva Zelandia en 1988 y
en Inglaterra en 1992.
6. Un consorcio de gobierno, una universidad y una firma particular en Nueva Zelandia
comunicaron en 1989 la producción de un antígeno recombinante de T. ovis qué protege al 94%
de los ovinos vacunados contra el desarrollo del cisticerco respectivo.
Esto es quizás la primera vacuna producida por la tecnología moderna
7. Un consorcio del gobierno una firma particular una universidad en Australia recientemente
identifico y produjo por recombinación una proteína del intestino de La garrapata de los vacunos
Brophilus microplus que se empezó a vender como vacuna en 1995.
El uso de parásitos vivos en una vacuna Presenta una serie de inconvenientes porque dificulta su
producción, estandarización, almacenaje y Transporte. La producción de la vacuna requiere una
fuente de parásitos lo cual puede ser difícil de mantener con, organismos que no se reproducen in
vitro. A menos que la vacuna se pueda conservar en nitrógeno líquido (lo cual es caro, y
complicado su almacenamiento y transporte), la estandarización es un problema serio porque la
mortalidad normal de los parásitos va reduciendo su eficacia día a día. Por otra parte, estas
vacunas representan un delicado equilibrio entre inmunogenicidad y patogenia que puede
quebrarse en cualquier momento. Además, los parásitos exhiben diversidad genética (diferencias
genéticas entre las cepas) y variación biológica (cambios fenotípicos durante la infección) que
hacen la estandarización de la vacuna precaria. Por otra parte, las vacunas vivas derivadas de
parásitos obtenidos de las deposiciones y administradas parenteralmente (como la vacuna contra
A. caninum) pueden ser difíciles de esterilizar. Finalmente, la administración de parásitos vivos a
un hospedero susceptible crea problemas prácticos en medicina veterinaria (porque los pocos
parásitos vecinales que se desarrollan hasta adultos mantienen la contaminación del ambiente) y
éticos en medicina humana (porque constituye la producción voluntaria de una infección). Por
todas estas razones, la tendencia actual es hacia la administración de antígenos o epítopos
protectores purificados.
Estado actual de las vacunas contra parásitos humanos Virtualmente todas las parasitosis
comunes de importancia veterinaria y varias parasitosis de amplia distribución en poblaciones
humanas (malaria, enfermedad de Chagas, esquistosomosis, filariosis) son objetivos naturales para
la producción de vacunas. No es de extrañar, entonces, que en la actualidad se esté trabajando en
la prevención inmunológica de virtualmente cada parásito común del humano o de sus animales
domésticos. Aquí discutiremos brevemente el estado actual de las investigaciones sobre la
inmunoprofilaxia de algunas parasitosis del humano.
Malaria. Se estima que ocurren casi 500 millones de casos nuevos de malaria en el mundo cada
año (15 millones de ellos sólo en América Latina) y que 2,5 millones de gente, particularmente
niños, mueren por la infección cada año. Por su número y el hecho de que la infección
frecuentemente ocurre en niños y en áreas desprovistas de recursos médicos adecuados, la
vacunación contra la malaria es una antigua ambición de los especialistas en salud humana. Los
puntos más obvios de ataque inmunológico contra Plasmodium son los esporozoitos y los
merozoitos. Ambos se encuentran libres en la circulación y son susceptibles a los elementos
efectores de la inmunidad. Las formas asexuales y sexuales en los eritrocitos también son
susceptibles al ataque inmune debido a que las células parasitarias expresan neoantígenos en su
superficie y pueden ser removidas mediante fagocitosis o lisis. Últimamente se ha demostrado que
los merontes (esquizontes) en los hepatocitos también son afectados por la inmunidad. Las
investigaciones sobre la inmunoprofilaxis de la malaria son muy numerosas pero dos enfoques han
tenido particular éxito. Por un lado, el grupo de Ruth y Richard Nussenzweig, en la Universidad de
Nueva York, se ha concentrado en el estudio de los antígenos protectores naturales de los
esporozoitos. Ellos identificaron una proteína circumsporozoidal en la superficie de los
esporozoitos, la reprodujeron como una proteína recombinante y la utilizaron para vacunar
animales de laboratorio y humanos. Este antígeno es altamente efectivo para producir protección
contra la infección natural pero su eficacia depende de la concentración de anticuerpos específicos
en la circulación: si el número de anticuerpos no es suficiente, algunos esporozoitos logran filtrarse
a través de la barrera protectora, se multiplican en las células hepáticas, y los merozoitos
resultantes ya no son susceptibles a los anticuerpos contra la proteína circumsporozoidal. Hasta
este momento, ha sido difícil producir y mantener el tenor de anticuerpos necesario para producir
resistencia efectiva y duradera. Por otro lado, el grupo de Manuel Patarroyo, en el Hospital San
Juan de Dios de Bogotá, se ha dedicado a identificar los epítopos superficiales de los merozoito y a
sintetizar polipéptidos que simulan estos epítopos. Vacunación de poblaciones humanas con
combinaciones de estos epítopos sintéticos consistentemente ha producido fuerte protección
contra la infección natural pero sólo en alrededor de una cuarta parte de los individuos vacunados.
La inmunidad protectora en este caso también depende de la concentración de anticuerpos
específicos en la circulación y también ha sido difícil producir y mantener una respuesta humoral
efectiva. Aunque se esperarla que el uso simultáneo de ambos procedimientos tuviera un efecto
aditivo, no parece haber habido intentos de usar ambas vacunas en una misma población.
Estas investigaciones han contado posiblemente con las- mejores concentraciones de talentos,
fondos y tecnologías que se han logrado reunir en inmunología parasitaria. No obstante, aún no
han podido producir una vacuna de uso práctico después de 28 y 24 años, respectivamente, de
trabajo intenso. Esto demuestra cuán formidable es el reto para conseguir una vacuna contra
parásitos.
Enfermedad de Chagas. Se estima que 16 a 18 millones de personas están infectadas con T. cruzi
en Latinoamérica y que 80 a 90 millones viven en zonas de endemia y están en riesgo permanente
de infección. Numerosos intentos de vacunación se han efectuado en animales de laboratorio
usando parásitos muertos o sus extractos, parásitos irradiados o avirulentos, o antígenos
superficiales. En la mayoría de los casos se ha obtenido una reducción de la parasitemia de la fase
aguda pero no se ha prevenido la infección totalmente. El hecho de que la moculación de
parásitos muertos produzca reacciones inmunes, pero no resistencia a la infección sugiere que los
antígenos protectores son secretados por parásitos vivos. La implantación en los tejidos de
cámaras microporo con parásitos vivos también produce respuestas inmunológicas, pero no
resistencia, lo cual indica que el parásito vivo es necesario, pero no suficiente para la producción
de protección. Tres condiciones dificultan particularmente el estudio de la inmunoprofilaxis de la
enfermedad de Chagas. En primer lugar, no existen modelos de laboratorio adecuados para la fase
crónica de la enfermedad de Chagas que es el mayor problema médico en el humano. En segundo
lugar, el parásito por sí mismo deprime la respuesta inmune por supresión de la producción de la
IL-2 y de sus receptores, y la desvía mediante un estímulo inespecífico de los linfocitos B y T. En
tercer lugar, el desconocimiento de la fisiopatología inmunológica de las lesiones crónicas fuerza a
ser extremadamente cauto con cualquier procedimiento de inmunización. Es improbable que se
efectúen avances importantes en inmunoprofilaxia antes de que se conozca con certeza la génesis
de las lesiones crónicas. Una solución alternativa que no parece haberse intentado aún es la
producción de inmunidad contra la picadura del insecto vector. Hay abundantes pruebas de que la
inmunización contra artrópodos hematófagos interfiere con la alimentación del artrópodo y, en
unos pocos casos, se ha demostrado que esta interferencia impide la transmisión de organismos
patógenos.
Esquistosomosis. Estimaciones acerca de la prevalencia de las esquitosomosis humanas fluctúan
de 125 a 200 millones de personas, con unos 2 millones mostrando manifestaciones clínicas de la
infección. Los intentos de vacunación con extractos crudos de parásitos han fracasado
consistentemente, pero la inoculación de cercarías o esquistosomulas irradiados ha producido
protección satisfactoria en bovinos y en primates no humanos. Como el uso de una vacuna viva en
humanos es improbable, particularmente en las áreas de alta endemia de esquistosomas que
comúnmente carecen de facilidades médicas adecuadas, se han efectuado numerosos esfuerzos
para identificar antígenos protectores. En una revisión de 21 intentos de inmunizar animales de
laboratorio con preparaciones antagónicas purificadas, sin embargo, la protección obtenida
alcanzó sólo a 32-56% en promedio. Una de las mayores dificultades para atacar los esquistosomas
inmunológicamente es el hecho de que estos parásitos están constantemente renovando sus
proteínas superficiales que son altamente inmunogénicas. Esto significa que cualquier elemento
efector de la inmunidad (anticuerpo o célula) que se fije en la superficie del parásito será
prontamente eliminado al desprenderse del esquistosoma el antígeno respectivo. Los antígenos
que no están ubicados en la superficie del parásito probablemente no son accesibles al sistema
inmune mientras el parásito está vivo. Una alternativa que se está investigando actualmente es la
reducción de la patología hepática, aún en presencia de parásitos vivos. Los granulomas hepáticos
de la esquistosomosis son una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV a antígenos del huevo que
ya están bien definidos. Es posible que estos antígenos se puedan utilizar para regular la respuesta
inmune del hospedero de manera que produzcan una reacción inocua en vez de la
hipersensibilidad.
Filariosis. Las estimaciones actuales ponen el número de personas infectadas con filarias en el
mundo en alrededor de 11 O millones, muchas de ellas en áreas carentes de servicios médicos
adecuados. Las filariosis, sin embargo, presentan obstáculos particulares para el desarrollo de un
control inmunológico. En primer lugar, no existen modelos de laboratorio que repliquen fielmente
la enfermedad del humano excepto el chimpancé. El costo de adquisición y de mantenimiento de
chimpancés y la típica cronicidad de la enfermedad hacen prohibitivo el uso de este modelo. En
segundo lugar, no hay evidencias sólidas de que el humano desarrolle resistencia a las infecciones
con filarias. En tercer lugar, la patología de las filariosis depende en una gran medida de respuesta
inmunes del hospedero que aún no están bien identificadas. Esto significa que, como en el caso de
la enfermedad de Chagas, la inducción indiscriminada de inmunidad puede dañar al paciente en
vez de protegerlo. Por último, la distribución de las filariosis en zonas remotas a los recursos
médicos no facilita el estudio de las infecciones. Por estas razones, el estudio de la
inmunoprofilaxia de las filariosis humanas está claramente en sus comienzos. Diversos antígenos
reconocidos por el suero de pacientes humanos han sido identificados y algunos han sido
replicados como ·proteínas recombinantes, pero su relación con reacciones protectoras aún no se
conoce.
La posición de los especialistas hacia la inmunoprofilaxis de las infecciones parasitarias en la
actualidad puede describirse como un optimismo cauteloso. Aunque la tecnología moderna
provee ahora de muchos recursos que eran insospechados hace sólo una década, se están
descubriendo también una serie de peculiaridades de la asociación parásito-hospedero que
dificultan su control. La naturaleza le está recordando permanentemente al parasitólogo que esta
asociación ha tenido el beneficio de muchos millones de años de evolución para desarrollarse y
perfeccionarse. En esta escala, el humano es un recién llegado. Si bien tiene la capacidad de
arrancarle a la naturaleza sus secretos, la labor no será fácil ni los resultados inmediatos.