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1.

1 INTRODUCCIN AL
SISTEMA INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIN A LOS
CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y
partculas extraas. Pero poseen sistemas defensivos frente a
tales patgenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo
propio de lo extrao

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa


de los animales frente a agentes externos extraos. Se
adquiere al nacer, y va madurando y consolidndose durante
los primeros aos de vida.

Inmunologa: Ciencia biolgica que estudia todos los


mecanismos fisiolgicos de defensa de la integridad biolgica
del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente
en la identificacin de lo extrao y su destruccin. La
inmunologa tambin estudia los factores inespecficos que
coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuacin integrada de un gran nmero


de mecanismos heterogneos de defensa contra sustancias y
agentes extraos. En general, a las sustancias extraas se las
denomina como antgenos, y son ellos los que desencadenan
en el organismo una serie de eventos celulares que provocan
la produccin\n de los mecanismos de defensa. Como
veremos, los mecanismos de respuesta tienen una
componente celular y otra molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTRICO DE LA


INMUNOLOGA
La inmunologa es, en la actualidad, una ciencia autnoma y
madura, pero sus orgenes han estado estrechamente ligados
a la Microbiologa. Su objeto consiste en el estudio de las
respuestas de defensa que han desarrollado los animales
frente a la invasin por microorganismos o partculas
extraos, aunque su inters se ha volcado especialmente
sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e
integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a
agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, as como
de su neutralizacin y degradacin.

Como tantas otras ciencias, la Inmunologa presenta un


prolongado perodo pre-cientfico, de observaciones y
aproximaciones meramente empricas. La resistencia a
ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya
recogida en escritos de la antigedad; el historiador griego
Tucdides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida
durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran
atendidos solo por aquellos que haban sobrevivido
previamente a la enfermedad, en la seguridad de que stos
no volveran a ser contagiados.

Igualmente, en la antigua China se haba observado que las


personas que en su niez haban padecido la viruela no la
adquiran ms adelante en su vida. Los mismos chinos, en el
siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicacin
de estas observaciones que indicaban la induccin de un
estado protector por medio de una forma suave de la
enfermedad: la inhalacin de polvo de escaras de viruela
provocaba un ataque suave que confera resistencia ante
infecciones posteriores. Una modificacin\n fue introducida en
Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue
popularizada en Gran Bretaa por Lady Mary Wortley
Montagu, esposa del embajador ingls en Constantinopla, tras
una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros).
Sin embargo, este tipo de prcticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los
cuales figuraba la posibilidad de transmisin de otras
enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunizacin con criterios


racionales fue realizado por el mdico ingls Edward Jenner
(1749-1823), tras su constatacin de que las vaqueras que
haban adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de
enfermedad que slo produca pstulas en las manos) no eran
atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo
de 1796 inocul a un nio fluido procedente de las pstulas
vacunales de Sarah Nelmes; semanas despus el nio fue
inyectado con pus de una pstula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda.
Jenner public sus resultados en 1798 ("An enquiry into the
causes and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando
que la aplicacin de su mtodo podra llegar a erradicar la
viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de
realizar estudios clnicos de seguimiento de los pacientes
inmunizados, consciente de la necesidad de contar con
controles fiables.

La falta de conocimiento, en aquella poca, de las bases


microbiolgicas de las enfermedades infecciosas retras en
casi un siglo la continuacin de los estudios de Jenner, aunque
ciertos autores, como Turenne, en su libro "La syphilization"
(1878) lograron articular propuestas tericas de cierto
inters.

El primer abordaje plenamente cientfico de problemas


inmunolgicos se debi, a Louis Pasteur. Estudiando la
bacteria responsable del clera aviar (ms tarde conocida
como Pasteurella aviseptica), observ (1880) que la
inoculacin en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las
protega de contraer la enfermedad cuando posteriormente
eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta
forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien
dio carta de naturaleza al trmino vacuna, en honor del
trabajo pionero de Jenner. En los aos siguientes Pasteur
abord la inmunizacin artificial para otras enfermedades;
concretamente, estableci de forma clara que cultivos
de Bacillus anthracis atenuados por incubacin a 45 grados C
conferan inmunidad a ovejas expuestas a contagio por
carbunclo. Una famosa demostracin pblica de la bondad del
mtodo de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de
junio de 1881, cuando ante un gento expectante se pudo
comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no
inoculadas, frente a la supervivencia de los animales
vacunados. Aos despus, abordara la inmunizacin contra la
rabia, enfermedad de la que se desconoca el agente causal.
Pasteur observ que ste perda virulencia cuando se
mantenan al aire durante cierto tiempo extractos medulares
de animales infectados, por lo que dichos extractos se podan
emplear eficazmente como vacunas. Realiz la primera
vacunacin antirrbica en humanos el 6 de julio de 1885,
sobre el nio Joseph Meister, que haba sido mordido
gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros
muchos, lo que vali a Pasteur reconocimiento universal y
supuso el apoyo definitivo a su mtodo de inmunizacin, que
abra perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas
enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida,
la creacin del Instituto Pasteur, que muy pronto reuni a un
selecto grupo de cientficos, que enfocaran sus esfuerzos en
diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases
biolgicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith
(1886) perfeccionaron los mtodos serolgicos de Pasteur, lo
que les permiti producir y conservar ms fcilmente sueros
tipificados contra la peste porcina.

A finales del siglo XIX existan dos teoras opuestas sobre los
fundamentos biolgicos de las respuestas inmunes. Por un
lado, el zologo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que
haba realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas
de mar y pulgas de agua, estableci, a partir de 1883, su
"Teora de los fagocitos", tras estudiar fenmenos de
englobamiento de partculas extraas por los leucocitos de
conejo y de humanos. Inform que existan fenmenos de
eliminacin de agentes patgenos por medio de "clulas
devoradoras" (fagocitos) que actuaban en animales
vacunados contra el carbunco, y explic la inmunizacin como
una "habituacin" del hospedador a la fagocitosis. Ms tarde,
ya integrado en el Instituto Pasteur, propugn la idea de que
los fagocitos segregan enzimas especficos, anlogos a los
"fermentos" digestivos (1900). Esta teora de los fagocitos
constituy el ncleo de la teora de la inmunidad celular,
de modo que la fagocitosis se consideraba como la base
principal del sistema de defensa inmune del organismo.

Por otro lado, la escuela alemana de Koch haca hincapi en la


importancia de los mecanismos humorales (teora de la
inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y
Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos
sobre las toxinas del ttanos y de la difteria, observaron que
el cuerpo produce "antitoxinas" (ms tarde conocidas como
anticuerpos) que tendan a neutralizar las toxinas de forma
especfica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una
dosis letal de la toxina correspondiente (1890). La
intervencin de Ehrlich permiti obtener sueros de caballo con
niveles de anticuerpos suficientemente altos como para
conferir una proteccin eficaz, e igualmente se pudo disponer
de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en
suero. Ehrlich dirigi desde 1896 el Instituto Estatal para la
Investigacin y Comprobacin de Sueros, en Steglitz, cerca
de Berln, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor
equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt.
Durante este ltimo periodo de su vida, Ehrlich produce una
impresionante obra cientfica, en la que va ahondando en la
comprensin de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su
"Teora de las cadenas laterales", en la que formula una
explicacin de la formacin y especificidad de los anticuerpos,
estableciendo una base qumica para la interaccin de stos
con los antgenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera
vez, en 1897, una reaccin antgeno-anticuerpo, al observar
el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un
suero inmune especfico (antisuero). Durante cierto tiempo se
crey que el suero posee distintas actividades inmunes
humorales, cada una denominada de forma diferente:
antitoxina (neutralizacin de toxinas), precipitina
(precipitacin de toxinas), aglutinina (aglutinacin de
bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que
esperara a los aos 30 para caer en la cuenta que todas estas
actividades se deban a un nico tipo de entidad, que fue
bautizado como anticuerpo.

En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente


srico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que
bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo,
por su termolabilidad e inespecificidad. (Ms tarde se
impondra el nombre de complemento, propuesto por
Ehrlich). El mismo Bordet desarroll, en 1901, el primer
sistema diagnstico para la deteccin de anticuerpos, basado
en la fijacin del complemento, y que inici una larga
andadura, que llega a nuestros das.
La conciliacin de las dos teoras (celular y humoral) se inici
con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas,
quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos
presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras
unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad
fagoctica de los leucocitos. En los aos 50 se reconoce que
los linfocitos son las clulas responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.

El rea de la inmunopatologa inicia su andadura con la


descripcin del fenmeno de anafilaxia producido por
introduccin en un animal de un suero de una especie distinta
(Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abrira
la posibilidad de mtodos de serodiagnstico, con aplicaciones
mltiples en Medicina, Zoologa y otras ciencias biolgicas. En
1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un
fenmeno de hipersensibilidad) tiene relacin directa con la
produccin de anticuerpos contra el suero inyectado,
introduciendo el trmino de alergia para referirse a la
reactividad inmunolgica alterada.

La inmunoqumica cobra un gran impulso en las primeras


dcadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner
(1868-1943). Su primera contribucin de importancia haba
sido la descripcin, mediante reacciones de aglutinacin, del
sistema de antgenos naturales (ABC0) de los eritrocitos
humanos (1901-1902), completada (en colaboracin con Von
Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el
estudio de su transmisin hereditaria. Estos trabajos sirvieron
de estmulo para avanzar en el desentraamiento de la
especificidad qumica de los antgenos que determinan la
formacin de anticuerpos. Landsteiner estudi
sistemticamente las caractersticas de inmunogenicidad y
especificidad de reaccin de antgenos con anticuerpos,
valindose de la modificacin qumica de antgenos,
denominando haptenos a aquellos grupos qumicos que por
s mismos no desencadenan formacin de anticuerpos, pero s
lo hacen tras ser conjugados a protenas portadoras.

La cuestin de las reacciones antgeno-anticuerpo se convirti


en otra polmica entre escuelas hasta finales de los aos 20.
Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenan que estas
reacciones tienen una base puramente qumica, Bordet y sus
discpulos las explicaban como fenmenos fsicos de
reacciones entre coloides. La resolucin del debate debi
aguardar hasta finales de los aos 30, al incorporarse avances
tcnicos como la electroforesis, la cromatografa en papel, la
ultracentrifugacin y el microscopio electrnico. Heidelberg y
Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir de sueros por
disociacin de precipitados. Tiselius (1939) demostr que los
anticuerpos constituyen la fraccin gamma-globulnica del
suero. Veinte aos despus R.R. Porter y G.M. Edelman
establecen la estructura de las inmunoglobulinas. Durante
este lapso de tiempo se descubre que la sntesis de
anticuerpos ocurre en las clulas plasmticas, aunque stas
no son puestas en relacin an con los linfocitos; durante
muchos aos se sigui creyendo que los linfocitos eran clulas
pasivas, sin funcin inmune. Por aquella poca se describe,
tambin, la diversidad de inmunoglobulinas, llegndose al
establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la
era de los mltiples experimentos sobre timectoma en
ratones neonatos y sobre bursectoma en aves, as como los
de reconstitucin de animales irradiados, con timocitos y
clulas de la medula sea, y que permiten afirmar el papel
esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T
y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y
humoral, respectivamente.

Una importante faceta de la inmunologa de la primera mitad


del siglo XX fue la obtencin de vacunas. Se lograron
toxoides inmunognicos a partir de toxinas bacterianas, en
muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetnico
(Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftrico (Glenny, 1921).
En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis,
haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium
tuberculosis, el bacilo de Calmette-Gurin. La utilizacin de
coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.

La inmunogentica nace cuando Bernstein describe en 1921


el modelo de transmisin hereditaria de los cuatro grupos
sanguneos principales, basndose en el anlisis estadstico
de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por
Landsteiner y Levne (1927) de los nuevos sistemas MN y P.
Los experimentos de transfusiones sanguneas
interespecficas permitieron distinguir la gran complejidad de
los antgenos sanguneos, explicables segn unos 300 alelos
mltiples.

Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de


la Inmunologa se refera al tipo de mecanismos postulados
para explicar la especificidad de la reaccin antgeno-
anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teoras:
la selectiva y la instructiva. La primera formulacin de tipo
instructivo se debi a Paul Ehrlich (teora de las cadenas
laterales): supona que las clulas inmunes expresan en su
superficie una gran variedad de cadenas laterales
preformadas; la unin de un agente patgeno determinado
con una cadena lateral adecuada sera anloga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha
interaccin originara la liberacin de la cadena lateral, e
inducira a la clula a producir y liberar ms cadenas laterales
de ese tipo concreto. Como se ve, esta teora supone que la
selectividad de la cadena lateral est determinada
previamente a la exposicin al antgeno, que slo acta
seleccionando la produccin y liberacin de la cadena
adecuada.

En cambio, durante los aos 30 y 40 se daba ms crdito a


las teoras instructivas. En ellas, el antgeno juega un papel
central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugera que el antgeno servira como un
molde alrededor del cual se plegara la molcula del
anticuerpo, que de esta forma adquirira su especificidad.
Estas teoras, popularizadas sobre todo por Linus Pauling,
podan encajar en aquellos tiempos en que an existan
muchas lagunas de los conocimientos, pero en los aos 50,
tras los nuevos descubrimientos en Biologa Molecular (ADN,
ARN, cdigo gentico, etc.), fueron descartadas.

Una contribucin esencial a las ideas sobre el mecanismo de


formacin de los anticuerpos la realiz el australiano
Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teora de la
seleccin clonal; sta argumenta que cada linfocito B,
previamente al contacto con el antgeno, sintetiza un nico
tipo de anticuerpo, especfico para cada antgeno
determinante antignico), de modo que la unin del antgeno
causa la proliferacin clonal del linfocito B, con la consecuente
sntesis incrementada de anticuerpos especficos. Esta teora
resucit las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma
aceptado por todos los inmunlogos. Ms recientemente Niels
Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la
teora de la seleccin clonal, proponiendo un modelo
de regulacin inmune conocido como teora de las redes
idiotpicas.

Los avances en Inmunologa durante los ltimos aos han


sido espectaculares, consolidando a sta como ciencia
independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya
relativamente escindida de su tronco originario
microbiolgico. Entre los hitos recientes hay que citar la
tcnica de produccin de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una
enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el
desentraamiento de los fenmenos de reorganizacin
gentica responsables de la expresin de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

1.2 VISIN GENERAL DEL


SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "lneas de defensa"
principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecfica): es una lnea de


defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes
patgenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o especfica):
suministra una respuesta especfica frente a cada agente
infeccioso. Posee memoria inmunolgica especfica, que
tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad
en una segunda infeccin. Pero incluso antes de que acte la
inmunidad inespecfica, el organismo posee una serie
de barreras naturales que lo protegen de la infeccin de los
agentes patgenos, as como una proteccin biolgica por
medio de la microflora (microbiota) natural que posee.
Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente
por estas primeras lneas defensivas.
1.2.1 Barreras anatmicas y fsicas
1.2.1.1 Barreras anatmicas (superficies
corporales): la piel y membranas mucosas

La parte externa de la epidermis est compuesta de varias


capas de clulas muertas, recubiertas de la protena
queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-
30 das. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguneos, glndulas sebceas y sudorparas, y
folculos pilosos. La piel es una autntica barrera
infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El
papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por
contraste, por ejemplo al comprobar lo fcilmente que se
producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como
contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rpidamente por cogulos. Algunos patgenos pueden obviar
la barrera de la piel debido a que son inoculados por
artrpodos vectores (caros, mosquitos, chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no


recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas zonas


hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran a la
eliminacin de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para


invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por
ejemplo, el virus de la gripe posee una molcula que le
capacita para unirse firmemente a las clulas de la membrana
mucosa y as escapar al efecto de las clulas ciliadas. Muchas
bacterias patgenas logran adherirse a las mucosas a travs
de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoprotenas o
glucolpidos de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2 Funcin del pH

Por ejemplo, en el estmago, el pH bajo (alrededor de pH 2)


impide que lo atraviese la mayora de microorganismos,
excepto algunos patgenos (p. ej., Salmonella, Vibrio
cholerae, etc.).
pH ligeramente cido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Funcin de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos


microorganismos sencillamente porque su temperatura
corporal inhibe el crecimiento de stos. As, los pollos
presentan inmunidad innata al ntrax debido a que su
temperatura es demasiado alta para que el patgeno pueda
crecer.

1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe,


lgrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del


orden de 10-8M). En las clulas, el Fe est "secuestrado"
formando complejos con molculas como hemoglobina,
mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe est
unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patgenos han
evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas
de estas protenas: se trata de un tipo de molculas
llamadas siderforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros
de la familia Enterobactericeas.

1.2.2 Proteccin de la microbiota normal


La microbiota normal del organismo evita la colonizacin del
hospedador por microorganismos exgenos.
Esa es la razn por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede
ser causa de infecciones por microbios exgenos. Recurdese el papel de proteccin
que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hbitat de la vagina. Por otro
lado, un abuso de antibiticos suministrados por va oral puede llegar a alterar el
equilibrio ecolgico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hbitat":


la superficie de la piel propiamente dicha es un medio
relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo
que normalmente slo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glndulas: sudorparas y sebceas. En estas ltimas, durante
la adolescencia se desarrolla el tpico acn (espinillas), producido
por el ataque de Propionibacterium acnes.
La boca posee una poblacin heterognea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del gnero Streptococcus: S.
salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en
los dientes). Este ltimo es uno de los principales responsables de
la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantsima flora microbiana,
con una concentracin del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona
como si fuera un quimiostato.

1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente


dicho)
1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o
inespecfica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo


o partcula extraos logran atravesar la piel y los epitelios, se
pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecfica
o innata), en el que participan los siguientes elementos:

Clulas:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retculo-endotelial, que se


originan en la medula sea):en la sangre: los PMN neutrfilos (de
vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrfagos, que se
diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y
destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las
superficies epiteliales.
Clulas asesinas naturales (clulas NK): son leucocitos que se
activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen
y lisan clulas "enfermas", infectadas por virus o malignizadas
(cancerosas).

Factores solubles:

Protenas de fase aguda: aumentan su concentracin


rpidamente unas 100 veces ante una infeccin Una de ellas (la
protena C-reactiva) se une a la protena C de la superficie del
neumococo, favoreciendo que ste sea recubierto por el sistema de
protenas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual
a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20
protenas del suero que interaccionan entre s y con otros
componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el
sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la
llamada ruta alternativa. He aqu un resumen de sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con


la superficie del microorganismo. El hecho de que el
complemento quede activado tiene una serie de
consecuencias:

lisis directa del microorganismo


quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las protenas del complemento (la
C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenmeno se le llama opsonizacin)
la activacin del complemento controla tambin la reaccin de
inflamacin aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestin de material soluble


(macromolculas) del fluido extracelular por medio de
invaginacin de pequeas vesculas endocticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalizacin de las macromolculas ocurre por


invaginacin inespecfica de la membrana plasmtica. Debido
a esa inespecificidad, la cuanta de la internalizacin depende
de la concentracin de las macromolculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromolculas son selectivamente internalizadas debido


a su unin a un receptor especfico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalizacin, las


vesculas endocticas se fusionan entre s y despus con los
endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido cido de
los endosomas hace que se disocie la macromolcula de su
receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario,
para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios
derivan del aparato de Golgi y transportan grandes cantidades
de enzimas hidrolticos (proteasas, nucleasas, lipasas, etc.).
Dentro de los lisosomas secundarios, las macromolculas
ingeridas son digeridas hasta productos hidrolizados
(pptidos, aminocidos, nucletidos y azcres), que
finalmente son eliminados de la clula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unin del microorganismo (o, en general,


un agente particulado, insoluble) a la superficie de una clula
fagoctica especializada (PMN, macrfago), por algn
mecanismo inespecfico, de tipo primitivo (ameboide):
emisin de pseudpodos y englobamiento, para crear un
fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se
unen lisosomas; a partir de aqu el proceso es similar al
descrito anteriormente. La fusin de los grnulos de los
fagocitos origina la destruccin del microbio en unos pocos
minutos. La expansin de la membrana en la fagocitosis
(emisin de pseudpodos) requiere la participacin de los
microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-
endocitosis.

La destruccin del microorganismo en los lisosomas


secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de
mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxgeno: Se activa una ruta


metablica (hexosa monofosfato) que consume grandes
cantidades de oxgeno, lo que a su vez produce grandes
cantidades de radicales txicos antimicrobianos (como el O2-,
H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias txicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias
provocan una intensa halogenacin que afecta a muchas
bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de xido ntrico (NO).
Mecanismos independientes de oxgeno: Liberacin
de enzimas hidrolticos: lisozima, protenas catinicas,
proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o
bacteriosttico.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis


implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al
microorganismo y activar la membrana para poder
englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se
ha "aadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta
su eficacia: el sistema de activacin del complemento por la
va alternativa.

Activacin del complemento por la ruta alternativa: Como ya


dijimos, el complemento es un conjunto de 20 protenas del
plasma, que interactan entre s y con otros elementos de los
sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una
serie de importantes respuestas inmunolgicas. El
complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta
clsica, (que corresponde al sistema de inmunidad especfica,
y que depende de interacciones antgeno-anticuerpo), y la
ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas
rutas consisten en un sistema de activacin enzimtica
en cascada, que sigue la lgica de que el producto de una
reaccin es a su vez una enzima para la siguiente
reaccin, producindose una respuesta rpida y
amplificada del estmulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases:


la iniciacin por el componente C3 y el ensamblaje del
complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciacin de la ruta alternativa por el componente C3.

La accin concertada del polisacrido microbiano y de la


properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa,
que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de
C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez,
el C3b fijado provoca la produccin y fijacin de mayores
cantidades de convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del


complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "va post-
C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden


secuencial, una serie de otros componentes del sistema
complemento, que finalmente constituyen el
llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que
representa un canal totalmente permeable a iones y agua.
Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la
superficie del microorganismo, el resultado son innumerables
complejos CAM ensamblados en la membrana citoplsmica,
por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na+,
que pueden provocar la lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del


complemento, de los cuales los ms importantes son el C3a y
el C5a.

Funciones biolgicas del complemento activado por la ruta


alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no


siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis
celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por
numerosas unidades de C3b es un ejemplo
de opsonizacin: facilita la unin de los fagocitos al agente
extrao, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeos
pptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrfilos,


lo que supone una activacin de sus mecanismos destructivos
dependientes de oxgeno (citados ms arriba). estos pptidos
son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulacin
de los mastocitos y de los PMN basfilos, lo cual supone
la liberacin de una variedad de sustancias

i. histamina: provoca vasodilatacin y aumento de la


permeabilidad de los capilares sanguneos.

ii. heparina: efecto anticoagulante.

iii. factores quimiotcticos que atraen a PMN neutrfilos


y eosinfilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar


hacia el foco de infeccin a las clulas fagocticas, parte de las
cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero adems,
estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos
sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT),
cuyos papeles fisiolgicos son:

intervenir en el mecanismo fisiolgico del dolor


favorecer an ms la quimiotaxis de los PMN
favorecer ms la vasodilatacin.

Reaccin de inflamacin aguda:

La inflamacin es una reaccin ante la entrada de un


microorganismo a un tejido, con sntomas de dolor (debido a
PG y LT), enrojecimiento, hinchazn y sensacin de calor, con
un edema debido a la acumulacin de lquido rico en
leucocitos. Esta reaccin deriva de algunos de los
componentes citados en el anterior epgrafe:

Los pptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitcticos


segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado
a los PMN que estn circulando por la sangre, que atraviesan
los capilares ayudados por el efecto de vasodilatacin de la
histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las
clulas atradas despliegan todo su arsenal: los PMN
neutrfilos reconocen (por medio de unos receptores
especficos) a los microorganismos "opsonizados"
(recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma
formado descargan su "artillera qumica", entre ella los
mecanismos dependientes de oxgeno, que han sido activados
por C3a y C5a.

La vasodilatacin y el incremento en la permeabilidad capilar


facilitan la entrada al tejido daado de las enzimas del
sistema de coagulacin sangunea: se activa una cascada
enzimtica que conduce a la acumulacin de cadenas
insolubles de fibrina, que constituyen el cogulo sanguneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamacin aguda, y


eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la
reparacin del tejido daado y la regeneracin con tejido
nuevo. La reparacin comienza con el crecimiento de vasos
capilares en el entramado de fibrina del cogulo sanguneo.
Conforme el cogulo se disuelve, va siendo sustituido por
fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la
acumulacin de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecfica:

A) Mecanismos humorales:
Protenas de fase aguda. Estas protenas incrementan su
concentracin espectacularmente cuando se produce una
infeccin. Una de las m<s importantes es la protena C-
reactiva (CRP), que se produce en el hgado ante dao en
tejidos. Se une al llamado polisacrido C de la pared celular
de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unin
activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminacin,
bien sea por lisis dependiente del complemento (por el
complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por
potenciacin de la fagocitosis mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virologa). Los


interferones modulan, adems la funcin de las clulas NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de clulas que


destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis):

clulas NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes,


distintos de los B y T que veremos ms adelante, y que a
diferencia de estos poseen grnulos citoplsmicos. Su papel
es reconocer clulas tumorales o infectadas con virus, se
unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el
contenido de sus grnulos.

una perforina, protena que se ensambla en la superficie de


la clula enferma y origina un canal parecido al de CAM,
provocando la lisis. factores citotxicos, que matan a la clula
enferma PMN eosinfilos: especializados en atacar grandes
parsitos, incluyendo helmintos.

1.2.3.2 El sistema de inmunidad adaptativa o


especfica

Algunos microorganismos no desencadenan activacin del


complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados
porque no llegan a quedar opsonizados por la protena C3b.
Incluso existen microbios que escapan al control de los
fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolucin ha desarrollado en los vertebrados, y
principalmente en los mamferos, una barrera defensiva
adicional, an ms sofisticada, consistente en un tipo de
molculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que
por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al
microorganismo, no importa de qu tipo se trate. Este tipo de
adaptadores son los anticuerpos.

En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce especficamente a cada invasor dos con


funciones biolgicas: unin al complemento, activndolo por
la ruta clsica;

unin a fagocitos.

En la inmunidad especfica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad especfica humoral

inmunidad especfica celular. A continuacin se expone un


breve resumen de ambas respuestas, que nos servir para
"abrir boca" de cara al estudio con ms detalle que
emprenderemos ms tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad especfica


humoral.

La unin entre el antgeno (Ag) y el anticuerpo especfico (Ac)


provoca:

la activacin del complemento por la ruta clsica, que puede


conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del
microorganismo invasor;
opsonizacin (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-
Ac, lo cual facilita la fagocitosis;
neutralizacin directa de ciertas toxinas y virus por la simple
unin Ag-Ac. Obsrvese que los dos primeros efectos son formas
que tiene el sistema especfico de "aprovechar" elementos del
sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados
elementos de este sistema inespecfico son "encarrilados" mediante
los anticuerpos (que son especficos) hacia el foco de la infeccin
de un determinado microorganismo, para su eliminacin.

Los Ac estn producidos por las clulas plasmticas,


diferenciadas a partir de los linfocitos B.
Los Ag son las molculas del microorganismo o partcula
extaa que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los
que seleccionan el Ac especfico que les har frente. Sin
embargo, cada tipo de Ac est preformado antes de entrar
en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B
que se diferencia en la mdula sea est programado
genticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la
espera de contactar con el Ag especfico.

Tras su primer contacto con el Ag especfico, cada linfocito


B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de clulas
plasmticas, que fabrican y excretan grandes
cantidades del Ac especfico para el que estaba
programado el linfocito original. A este fenmeno se le
conoce con el nombre de seleccin y expansin clonal. En
cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de
linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon
productor del correspondiente Ac.

La respuesta de formacin de Ac provocada tras el primer


contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta
primaria. Este primer contacto confiere al individuo
una memoria inmunolgica, de forma que el cuerpo se
encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una
segunda infeccin por el mismo agente. En la respuesta
secundaria la formacin de Ac es ms rpida y ms
intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que
tuvo el primer contacto, aparte del clon de clulas
plasmticas (responsable de la respuesta primaria), se gener
en paralelo otro clon de clulas B de memoria: cuando el
Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s clulas
preparadas que las que encontr en la primera ocasin.
Adems, estos linfocitos cebados de memoria necesitan
menos divisiones celulares antes de poder
diferenciarse a su vez en clulas plasmticas
productoras de Ac.

La memoria inmunolgica es especfica para cada antgeno.


Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antgeno
(an ms: como veremos, reconocen porciones concretas de
cada antgeno, denominadas epitopos).
Cmo puede el organismo reconocer tan especficamente
molculas "extraas", a las que ataca, y discriminarlas
respecto de sus propias molculas, a las que respeta? En
1960 Burnett y Fenner propusieron un hiptesis que se
demostrara b<sicamente correcta aos ms tarde: El cuerpo
desarrolla ontogenticamente un sistema para distinguir lo
propio y evitar reaccionar contra l. Cuando el sistema
linfoide se est desarrollando (desde la fase fetal a la
perinatal) van llegando a l componentes circulantes de las
molculas de las distintas partes del cuerpo; as, el sistema
inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, y se
provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra
ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que
reconocen "lo propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad


especfica

La inmunidad humoral, por s misma, sera de poca utilidad frente


a patgenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o
facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como
las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de
inmunidad celular, que est mediatizado por linfocitos T,
parecidos citolgicamente a los B, pero que se diferencian en el
timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extrao siempre que est
situado sobre la superficie de clulas del propio organismo
hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por s solo, sino que
ste ha de estar en combinacin con una molcula marcadora
de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que est en
contacto con una clula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque
ambos comparten algunos rasgos estructurales.
Las molculas marcadoras de superficie pertenecen al
llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de
"Major Histocompatibility Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan
combinndose con el antgeno (aunque necesitan junto a l
molculas MHC), lo que provoca su expansin clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

linfocitos T citototxicos o matadores (TC);


linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);
Los linfocitos T citotxicos son los principales efectores de la
inmunidad especfica celular: destruyen clulas del propio
organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud
de clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su
superficie receptores distintos de los Ac, aunque con
porciones parecidas a las de los Ac.

Cada clon de TC est programado para fabricar un solo


tipo de receptor, y reconoce la combinacin de un
determinado Ag junto con una molcula MHC de clase
I, situados sobre la superficie de la clula diana enferma. De
esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la clula
diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte",
consistente en la secrecin de sustancias citotxicas, que la
matan. Tambin secreta interfern gamma (IFN-(), que tiende
a reducir la diseminacin del virus en caso de que ste no
induzca bien el IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora,


sino que ocupan un papel central en el sistema inmune,
activando a otras clulas: macrfagos, linfocitos TC y B.

Se unen a una combinacin de {Ag + MHC de clase II}


presente en la superficie de macrfagos que tengan en su
interior algn parsito que ha logrado sobrevivir
intracelularmente. (En estos casos, el macrfago, aunque no
ha logrado vencer por s mismo al parsito, ha logrado al
menos procesar y enviar a la superficie antgenos del
invasor). Al unirse al macrfago de esta manera, se induce en
el TH la produccin de IFN-gamma y de linfocinas, que
activan las funciones del macrfago, provocando la
muerte intracelular del parsito. De nuevo nos encontramos
con otro ejemplo de conexin entre el sistema de inmunidad
natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida,
que es muy especfico, y que supone un logro evolutivo
"reciente" -apareci en los vertebrados- aprovecha lo que ya
saba hacer el ms primitivo sistema de inmunidad natural,
mejorndolo y confirindole especificidad de modo indirecto;
esto es un buen ejemplo de que la evolucin no suele
desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica
para integrarlos en sistemas cada vez ms complejos y
perfectos).
Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activacin y
expansin clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos,
y de los linfocitos T citotxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan


independientes una de la otra, sino que interactan
estrechamente entre s en toda respuesta inmune. Como ha
quedado indicado, los macrfagos y otras clulas del sistema
innato de inmunidad intervienen en la activacin de la
respuesta inmune especfica (adquirida); por otro lado, varios
factores solubles del sistema de inmunidad adquirida
(citoquinas, componentes del complemento) potencian la
actividad de las clulas fagocticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar as las principales


caractersticas de las respuestas inmunes especficas:

Especificidad hacia antgenos distintos. De hecho, como veremos


oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del
antgeno o partcula extraa, denominados epitopos o
determinantes antignicos. Dicha especificidad es anterior al
contacto con el antgeno, y se produce durante las primeras fases
de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de
linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para
enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es
gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil
millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unin para el
antgeno en los correspondientes receptores de clulas T y B. El
origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de
mecanismos genticos.
Memoria inmunolgica, de modo que el organismo guarda
recuerdo de cada agente o partcula extraa tras su primer
contacto con l. En los ulteriores encuentros del sistema inmune
con cada antgeno se producir una respuesta secundaria ms
rpida, ms intensa y en el caso de los anticuerpos,
cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria
inmunolgica se aprovecha para las tcnicas de vacunacin
activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades
infecciosas.
Autolimitacin, de modo que la respuesta va decayendo con el
tiempo, conforme se va eliminando el agente extrao, debido a
unos sistemas de retrorregulacin que devuelven el sistema
inmune a su nivel basal, preparndolo para nuevas respuestas.
Existen varias patologas por hipersensibilidad, en las que se
produce una reaccin excesiva del sistema inmune, que puede ser
lesiva para el hospedador.
Discriminacin entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras
fases ontogenticas del individuo el sistema inmune especfico
"aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado
de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del
propio individuo). Esto supone que los trasplantesde tejidos
procedentes de donadores genticamente distintos sean
rechazados. Los fallos en este sistema de discriminacin entre lo
propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por
autoinmunidad (ataque a componentes propios).