1/9/2021 Resistencia de Streptococcus pneumoniae a las fluoroquinolonas, doxiciclina y trimetoprim-sulfametoxazol - UpToDate

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Resistencia de Streptococcus pneumoniae a las

fluoroquinolonas, doxiciclina y trimetoprim-
sulfametoxazol
Autor: Dr. Daniel M Musher
Editor de sección: Dr. Daniel J. Sexton
Editor adjunto: Sheila Bond, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .

Revisión de la literatura vigente hasta:  julio de 2021. | Este tema se actualizó por última vez:  16 de abril
de 2021.

INTRODUCCIÓN

Streptococcus pneumoniae (neumococo) se encuentra entre las causas bacterianas más

comúnmente identificadas de infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, incluidas
neumonía, otitis media, rinosinusitis aguda y exacerbaciones agudas de la enfermedad
pulmonar por obstrucción crónica (EPOC). Sin embargo, las tasas de infecciones
neumocócicas están disminuyendo en general, en parte debido al uso generalizado de la
vacunación neumocócica en niños y adultos [ 1 , 2 ].

Las fluoroquinolonas (a menudo llamadas quinolonas) se han utilizado ampliamente para

tratar a adultos con estas afecciones. En 2016, la Administración de Drogas y Alimentos de
los EE. UU. (FDA) declaró que los efectos adversos graves asociados con las fluoroquinolonas
generalmente superan los beneficios para los pacientes con rinosinusitis aguda (así como
bronquitis aguda e infecciones del tracto urinario no complicadas) que tienen otras opciones
de tratamiento [ 3 ] . Es probable que esta alerta de seguridad reduzca el uso indiscriminado
de fluoroquinolonas, preservando así la susceptibilidad de los neumococos. (Consulte
"Fluoroquinolonas", sección sobre 'Beneficios y riesgos de uso' ).

La doxiciclina y los macrólidos / azálidos ( azitromicina o claritromicina ) se utilizan para el

tratamiento empírico de la neumonía en pacientes ambulatorios adultos [ 4 ], la
exacerbación aguda de la EPOC [ 5 ] y la rinosinusitis bacteriana aguda [ 6 ] como agentes
alternativos para pacientes con alergia a la penicilina.

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El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) se usó comúnmente para tratar estas afecciones

desde mediados de la década de 1970 hasta mediados de la de 1990, pero esta combinación
de medicamentos ha caído en gran medida en desuso debido a la alta tasa de resistencia
neumocócica.

Los neumococos fueron uniformemente susceptibles a todos los antibióticos utilizados para
tratar las infecciones bacterianas del tracto respiratorio hasta que se produjeron brotes de
infección debidos a neumococos resistentes a los antibióticos en Sudáfrica a finales de la
década de 1970 [ 7,8 ]. Aunque los organismos responsables se denominaron neumococos
resistentes a la penicilina, habían adquirido material genético que codificaba una amplia
resistencia tanto a la penicilina como a otros antibióticos de uso común. En las décadas
siguientes, ha surgido resistencia neumocócica en varias clases de antibióticos clínicamente
relevantes.

Los mecanismos de resistencia y la prevalencia de resistencia a las fluoroquinolonas,

doxiciclina y TMP-SMX se revisan aquí. La resistencia a las otras clases de fármacos se analiza
por separado. (Ver "Resistencia de Streptococcus pneumoniae a antibióticos beta-
lactámicos" y "Resistencia de Streptococcus pneumoniae a macrólidos, azálidos,
lincosamidas y cetólidos" .)

FLUOROQUINOLONAS

Las fluoroquinolonas consisten en una familia de compuestos relacionados, que incluyen

ciprofloxacina , gemifloxacina , levofloxacina , moxifloxacina y ofloxacina . El uso de estos
fármacos para tratar infecciones respiratorias representó un gran avance terapéutico. En el
momento de su introducción, estos fármacos eran uniformemente activos contra S.
pneumoniae , así como contra Haemophilus , Moraxella , Legionella , Mycoplasma y Chlamydia
spp. Excepto por tasas muy bajas de resistencia de los neumococos (que no exceden del 1 al
2 por ciento de las cepas aisladas en los Estados Unidos) y los informes raros de resistencia
entreHaemophilus , lo siguen siendo hasta el presente. (Ver "Fluoroquinolonas" ).

El término "fluoroquinolona respiratoria" se ha aplicado a levofloxacina , moxifloxacina y

gemifloxacina basándose en sus concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) para S.
pneumoniae y otros patógenos respiratorios y niveles de fármaco alcanzables. Presentan una
mayor potencia en relación con la ciprofloxacina y la ofloxacina contra S. pneumoniae [ 9-11].
Aunque hay muy pocos informes de fracasos del tratamiento con ciprofloxacina en los
Estados Unidos, este fármaco no se considera una "fluoroquinolona respiratoria" y, en
consecuencia, no se recomienda para el tratamiento de infecciones respiratorias por la
Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) o la American Thoracic Society
(ATS) [ 1 ].

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Mecanismos de acción y resistencia  : las  fluoroquinolonas se unen a las topoisomerasas,

enzimas que gobiernan la torsión y el anudado del ADN de doble hebra. Las principales
enzimas involucradas son girasa y topoisomerasa IV, más específicamente, dos subunidades
de girasa, gyrA y gyrB , y dos subunidades de topoisomerasa IV, parC y parE . Al unirse a estos
sitios, las fluoroquinolonas bloquean la actividad enzimática de manera que no puede tener
lugar la replicación bacteriana. El sitio de acción específico de una quinolona está
determinado por la avidez con la que se une a cada enzima [ 12-14 ]. Por ejemplo, la
ciprofloxacina se une exclusivamente a la topoisomerasa IV; levofloxacinase une más
ávidamente con la topoisomerasa IV y también se une a la girasa. La moxifloxacina reacciona
con más fuerza con la girasa. La gemifloxacina se une con avidez a ambos.

La resistencia a fluoroquinolonas en S. pneumoniae se produce generalmente cuando varias

mutaciones en gyrA o parC reducir la unión del fármaco al sitio de la actividad [ 15,16 ].
Ocasionalmente, las mutaciones en parE son las responsables. La resistencia es escalonada;
las mutaciones únicas generalmente tienen poco efecto, pero cuantas más mutaciones
hayan ocurrido, más probable será que un organismo sea resistente. En general, las cepas
con mutaciones en parC solo son resistentes a ciprofloxacino pero no a las otras quinolonas,
mientras que las cepas con mutaciones solo en gyrA y las cepas con mutaciones en parC y
gyrA tienden a ser resistentes a todas las fluoroquinolonas [ 15]. Es más probable que los
aislados con más de una mutación sigan siendo susceptibles a la moxifloxacina o la
gemifloxacina que a la ciprofloxacina o la levofloxacina [ 16 ]. Muchos aislamientos de
neumococo que todavía se consideran susceptibles ya han adquirido una mutación, pero el
temor de que pueda producirse una resistencia generalizada aún no se ha materializado.

Prevalencia de la resistencia  : los  primeros estudios de vigilancia mostraron que no más

del 1 por ciento de las cepas de S. pneumoniae en los Estados Unidos eran resistentes a la
levofloxacina , la moxifloxacina o la gemifloxacina [ 17 ]. Esto también parece ser cierto para
las denominadas cepas de reemplazo que han surgido desde el uso generalizado de la
vacuna antineumocócica conjugada 7-valente (PCV7), como los serotipos 19A, 35B y 11A [ 18
]. Las tasas generales de resistencia a la levofloxacina entre los aislados nasofaríngeos en
Buffalo, Nueva York, se mantuvieron estables de 2010 a 2016 pero, después de una
disminución inicial, aumentaron a ofloxacina durante ese mismo período [ 19]. El aumento
es pequeño y probablemente no tenga importancia clínica, pero la tendencia fue un
aumento constante de la resistencia a la ofloxacina durante el tiempo estudiado.  

El uso generalizado de cualquiera de las fluoroquinolonas aumenta el riesgo de aparición de

resistencias [ 20 ]. En un informe de Canadá, la prevalencia aumentó del 1,5 por ciento en
1993 a 1994 al 2,9 por ciento en 1997 a 1998 [ 21 ], en paralelo con el uso de
fluoroquinolonas; a medida que se ha reducido el uso de estos fármacos, la tasa de
resistencia parece haber caído a <2 por ciento [ 22,23 ]. Puede haber focos de tasas más
altas de resistencia en entornos en los que hay un uso excesivo de fluoroquinolonas. Un
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estudio en instalaciones de vida asistida, por ejemplo, encontró que el 6 por ciento de todos
los neumococos colonizadores exhiben resistencia a las fluoroquinolonas [ 20]. Una revisión
resumió los conceptos sobre las relaciones entre el uso adecuado de fluoroquinolonas, el
uso inadecuado y la resistencia neumocócica [ 24 ].

Se han observado tasas más altas de resistencia en otros países. En Croacia [ 25 ] y Hong
Kong [ 26 ], del 4 al 13 por ciento de los neumococos fueron resistentes a las
fluoroquinolonas, y un estudio de Asia en 2009 y 2010 encontró hasta un 4 por ciento de
prevalencia de resistencia a las nuevas fluoroquinolonas [ 27 ]. De manera similar, en
Bélgica, la resistencia de los aislados no invasivos a la levofloxacina aumentó a
aproximadamente el 3% y la resistencia de alto nivel a la ciprofloxacina aumentó al 9% en
2013 [ 28 ]. Dentro de los países que informan una incidencia creciente de resistencia, la
proporción de aislamientos resistentes es mucho mayor entre los sujetos mayores y los
pacientes con enfermedad pulmonar crónica [ 26]. Por el contrario, en países donde el uso
de antimicrobianos es conservador, como Alemania, casi no se ha informado de resistencia [
21 ].

Un estudio de cohorte prospectivo de 3339 pacientes con infección neumocócica invasiva

entre 1995 y 2002 identificó factores de riesgo aparentes para la adquisición de cepas
neumocócicas resistentes a las fluoroquinolonas [ 24,29 ]. Éstos incluyen:

● Uso previo de fluoroquinolonas (razón de posibilidades [OR] 12,1)

● Residencia actual en un hogar de ancianos (O 12.9)
● Adquisición nosocomial de infección (OR 9,9)

Doxiciclina y minociclina

Las tetraciclinas se descubrieron en la década de 1940 y, junto con el cloranfenicol , fueron

los primeros antibióticos de amplio espectro. Por diversas razones relacionadas con la
eficacia contra neumococos, farmacocinética, toxicidad, costo y comercialización, la
doxiciclina se ha convertido en la tetraciclina de elección. Sin embargo, en 2015, el costo de
la doxiciclina se multiplicó por 50, de aproximadamente 6 centavos a más de $ 3.00 por
pastilla, mientras que la minociclina se mantiene en aproximadamente 50 centavos por
pastilla. Estos fármacos son eficaces contra la mayoría de cepas de Haemophilus influenzae ,
Moraxella catarrhalis , Legionella , Mycoplasma , y Chlamydiaspp, pero la resistencia del
neumococo es ahora de alrededor del 20 al 25 por ciento, lo que limita su utilidad en el
tratamiento de la neumonía, especialmente si se debe a S. pneumoniae . Las glicilciclinas,
como la tigeciclina , consideradas tetraciclinas avanzadas, tienen una mayor actividad in
vitro contra los neumococos [ 30 ].

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La bibliografía es notable por la escasez de estudios in vitro o in vivo de la eficacia de la

doxiciclina o la minociclina en el tratamiento de la neumonía neumocócica (o cualquier otra);
esta escasez parece reflejar la economía del mercado médico más de lo que refleja el interés
o la eficacia potencial del fármaco. Los fabricantes de productos farmacéuticos, que apoyan
los estudios comparativos de los antibióticos, suelen optar por comparar compuestos
experimentales con fármacos que están en boga actualmente para posicionarlos para
competir por la cuota de mercado. Algunos antibióticos potencialmente excelentes
simplemente no se estudian y puede ser muy difícil obtener datos sobre ellos. Este principio
se aplica a medicamentos como la doxiciclina, la minociclina y el trimetoprim-
sulfametoxazol.(TMP-SMX) e incluye estudios in vitro o in vivo. No parece haber diferencias
notables en la susceptibilidad in vitro de los neumococos a la minociclina o la doxiciclina,
siendo ambos fármacos más eficaces que la tetraciclina [ 31 ].

Mecanismos de acción y resistencia  : las  tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas al

unirse a la unidad ribosómica 30S, bloqueando específicamente la unión del ARNt de
aminoacilo al complejo ARNm-ribosoma. Aunque se considera bacteriostática (que es para
Staphylococcus aureus ), la doxiciclina es bactericida para neumococo. La resistencia está
mediada por una o más proteínas que se unen al fármaco en vesículas que luego se
extruyen de la bacteria [ 32 ].

Prevalencia de resistencia  :  en el Boston City Hospital a finales de la década de 1960, los
neumococos eran uniformemente susceptibles a la doxiciclina , con una concentración
mínima inhibitoria (MIC) mediana de 0,39 mcg / ml (rango de 0,04 a 0,78 mcg / ml) [ 33 ]. Se
requirieron concentraciones más altas de tetraciclina para inhibir los neumococos, pero
ningún aislado fue resistente. En la década de 1960 se notificaron casos raros de infección
por neumococos resistentes a la tetraciclina en los Estados Unidos [ 34 ]. En ese momento,
un pequeño pero medible porcentaje de aislamientos eran resistentes en Inglaterra [ 35 ] y
Escandinavia [ 36]. A mediados de la década de 1970, Inglaterra tenía una tasa global de
resistencia de aproximadamente el 13 por ciento, con una variación regional que oscilaba
entre el 2 y el 32 por ciento [ 37 ].

En la actualidad, en los Estados Unidos, aproximadamente el 25% de las cepas

neumocócicas son resistentes a la tetraciclina [ 17 ]. La resistencia a la doxiciclina o
minociclina es de aproximadamente el 20 por ciento. Como era de esperar, la resistencia a la
tetraciclina es sustancialmente mayor entre los aislados resistentes a la penicilina que entre
los aislados susceptibles a la penicilina. Existe una variación sustancial en todo el mundo,
con una tasa de resistencia a la tetraciclina que varía del 6 por ciento en Canadá [ 9 ] al 25 al
40 por ciento en muchos otros países. Los estudios generalmente informan susceptibilidad a
la tetraciclina, pero, si hay alguna diferencia, una proporción ligeramente mayor de
aislamientos será susceptible a la doxiciclina.

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TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE

El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) se consideró una terapia excelente

específicamente para la infección neumocócica y, en general, para la otitis, la sinusitis y la
exacerbación aguda de la bronquitis crónica hasta mediados de la década de 1990, cuando
cayó en desgracia debido en parte al aumento de la prevalencia. de resistencia de S.
pneumoniae y parcialmente al desarrollo de fármacos alternativos, como los nuevos
macrólidos y las fluoroquinolonas.

Mecanismos de acción y resistencia  : la  trimetoprima y el sulfametoxazol bloquean dos

pasos separados en la síntesis de ácido fólico , un sustrato necesario para la supervivencia
bacteriana. El sulfametoxazol desplaza al ácido paraaminobenzoico, bloqueando la
biosíntesis del dihidrofolato [ 38 ]. La trimetoprima se une con avidez al sitio activo de la
enzima bacteriana que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato [ 39 ].

Cuando se lanzó TMP-SMX, se promocionó como un medicamento al que las bacterias nunca
se volverían resistentes porque la tasa de mutación de cada componente es de 1 en 10 7 y
una doble mutación solo ocurriría en 1 de 10 14 organismos. Esta predicción resultó ser
incorrecta porque las bacterias mutantes simplemente desarrollaron vías de derivación
alternativas para la síntesis de folato.

Actividad y prevalencia de la resistencia  : la  resistencia de S. pneumoniae a TMP-SMX

había evolucionado claramente durante la década de 1980, pero se hizo prominente por
primera vez en 1986 cuando también se descubrió que un grupo de aislados resistentes a la
penicilina en Brooklyn era resistente a TMP-SMX [ 40 ]. Dos años más tarde, el 11 por ciento
de los portadores adultos y el 30 por ciento de los niños en una guardería en Carolina del
Norte que portaban neumococo albergaban cepas resistentes a TMP-SMX [ 41 ]. La
propagación continua y la selección de resistencias probablemente mejoraron en los niños
por el uso extensivo de este fármaco combinado para tratar la otitis media [ 41 ] y en los
adultos por el uso profiláctico de TMP-SMX en pacientes con sida [ 42 ].

Aproximadamente un tercio de todas las cepas neumocócicas en los Estados Unidos son
resistentes a TMP-SMX [ 18 ], que van desde el 25 por ciento en el noreste hasta el 45 por
ciento en el sudeste [ 43 , 44 ]. El estudio de cohorte prospectivo de 3339 pacientes con
infección neumocócica invasiva citado anteriormente identificó factores de riesgo aparentes
para la adquisición de cepas neumocócicas resistentes a TMP-SMX [ 45 ]. Estos incluyen el
uso previo de TMP-SMX (razón de posibilidades [OR] 4,7), azitromicina (OR 3,5) y penicilina
(OR 1,7). En muchos otros países, las tasas de resistencia son aún más altas, acercándose al
80 por ciento en algunos países del sudeste asiático.

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Con el uso generalizado de la vacuna conjugada antineumocócica de siete valencia, las tasas
de resistencia disminuyeron inicialmente porque la resistencia fue más alta entre las cepas
de la vacuna. Sin embargo, la resistencia ha aumentado con la aparición de cepas de
reemplazo resistentes a los fármacos. La cepa de reemplazo más prevalente (serotipo 19A)
muestra una tasa del 83 por ciento de resistencia a TMP-SMX, pero otras, como los serotipos
35B y 7F, son uniformemente susceptibles [ 18 ].

RESUMEN

● Streptococcus pneumoniae (neumococo) se encuentra entre las causas bacterianas más

comúnmente identificadas de neumonía, rinosinusitis aguda, otitis media aguda y
exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. (Ver
'Introducción' arriba).

● Los neumococos, que solían ser ampliamente susceptibles a los antibióticos, han
adquirido material genético que codifica resistencia a la penicilina y otros antibióticos de
uso común. (Ver 'Introducción' arriba).

● En los Estados Unidos, aproximadamente del 1 al 2 por ciento de las cepas de S.

pneumoniae son resistentes a levofloxacina , moxifloxacina o gemifloxacina . Las tasas
de resistencia son más altas en los hogares de ancianos de los Estados Unidos y en otras
áreas del mundo donde se usan con frecuencia las fluoroquinolonas. (Consulte
'Prevalencia de la resistencia' más arriba).

● En los Estados Unidos, aproximadamente el 20 por ciento de los aislados neumocócicos

son resistentes a la doxiciclina y la minociclina y un porcentaje ligeramente mayor son
resistentes a la tetraciclina . Esta tasa de resistencia es sustancialmente más alta entre
las cepas resistentes a la penicilina que entre las cepas sensibles a la penicilina. Existe
una variación sustancial en todo el mundo, con una tasa de resistencia a la tetraciclina
que varía del 6 por ciento en Canadá al 25 al 40 por ciento en muchos otros países.
(Consulte 'Prevalencia de la resistencia' más arriba).

● Aproximadamente un tercio de todas las cepas neumocócicas en los Estados Unidos son
resistentes al trimetoprim-sulfametoxazol , con una variación regional que va del 25 por
ciento en el noreste al 45 por ciento en el sureste. En muchos otros países, las tasas de
resistencia son más altas, acercándose al 80 por ciento en algunos países del sudeste
asiático. (Consulte 'Actividad y prevalencia de la resistencia' más arriba).

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REFERENCIAS
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Tema 7028 Versión 19.0

Divulgaciones del colaborador

Daniel M Musher, MD Nada que revelar Daniel J Sexton, MD Propiedad de acciones / Opciones de
acciones: Magnolia Medical Technologies [Diagnóstico médico]. Subvención / Investigación / Apoyo a
ensayos clínicos: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades [Epidemiología de la
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