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Farmacocintica comparativa: moxifloxacina vs. levofloxacina.

Alejandro Melo-Florin M.D. Especialista en Medicina Interna - Universidad Javeriana Miembro Asociacin Colombiana de Neurologa Miembro Asociacin Colombiana de Medicina Interna Miembro Asociacin Colombiana de Infectologa Director Mdico Novamed S.A. http://www.scoop.it/u/alejandro-meloflorian#pg=1&mi=topics&si=curated&panel=followedPanel E-mail: alejandromeloflorian@gmail.com Conflicto de intereses: Vinculacin con industria farmacutica.
Resumen
El surgimiento de cepas de neumococo resistentes a fluoroquinolonas como levofloxacina y ciprofloxacina es una situacin preocupante, especialmente cuando se requieren alternativas orales para los aislamientos con resistencia a antibiticos y una amplia cobertura sobre un gran espectro de variados microorganismos atpicos, lo que ha hecho que asociaciones cientficas nacionales preconicen que la moxifloxacina es mejor que la levofloxacina. Desde 1994 el proyecto del Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) de la Organizacin Panamericana de la Salud, vigila continuamente la distribucin de los tipos capsulares y de la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de S. pneumoniae. Los hallazgos de este grupo para Colombia son que la resistencia a la penicilina en aislamientos invasores de S. pneumoniae recuperados de nios menores de 5 aos se ha incrementado a travs del tiempo; en el periodo de 1994 a 1996 fue del 12%, aument hasta el 47,4% en el 2003. La actividad bactericida temprana se correlaciona con la llamada AUIC rea bajo la curva de concentracin inhibitoria, que corresponde a la relacin entre los parmetros de rea bajo la curva/concentracin inhibitoria mnima, es la herramienta de medicin farmacolgica que integra los principios de farmacocintica y farmacodinmica. La erradicacin bacteriana es mejor cuando los valores de AUIC son superiores a 100, lo cual ocurre con moxifloxacina.

Palabras clave: Quinolonas; AUIC; resistencia; Area Bajo la Curva; Concentracin Inhibitoria Mnima

Introduccin

La infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad son una patologa muy frecuente, que

causan gran morbilidad y mortalidad. En las ltimas dcadas se ha visto que los grmenes tradicionales han desarrollado mecanismos de resistencia frente a los antibiticos tradicionales. Las normativas ms recientes sobre el manejo de dichas infecciones respiratorias toman en consideracin los factores de riesgo identificados que se asocian con la presencia de patgenos resistentes. En estos casos es esencial la eleccin de un tratamiento antibitico que consiga una rpida y eficaz accin bactericida. La mayor rea bajo la curva total (ABC) es una medida de la magnitud de la absorcin del medicamento; mientras que quinolonas como levofloxacina llegan a 17,9 1,76 mg/mL/h y ciprofloxacina tienen una ABC de 4,6 1 mg/mL/h es de destacar que el valor de 19,7 2,7 mg/mL/h por cada 70 kg para moxiloxacina el cual es el mayor valor de ABC de todas las quinolonas (Lubasch A, et al. 2000), lo que supone ventajas farmacocinticas en trminos de la determinacin de la ptima potencia bactericida. Los favorables parmetros farmacocinticos de moxifloxacina al comparar vs otras quinolonas se complementan con una vida media prolongada. La actividad bactericida temprana se correlaciona con la llamada AUIC rea bajo la curva de concentracin inhibitoria, que corresponde a la relacin entre los parmetros de rea bajo la curva/concentracin inhibitoria mnima. El rea bajo la curva de concentracin inhibitoria (AUIC acrnimo anglosajn para Area Under Curve of Inhibitory Concentration) es la herramienta de medicin farmacolgica que integra los

principios de farmacocintica y farmacodinmica. Representa la relacin entre el rea bajo la curva de concentracin en el tiempo (AUC) y la concentracin inhibitoria mnima (CIM) del microorganismo. A medida que se desarrollan antibiticos con vidas medias ms prolongadas disminuye la capacidad para diferenciar entre propiedades dependientes de la concentracin o del tiempo. La AUIC es un parmetro importante en la eficacia clnica de las quinolonas y se ha demostrado de la eficacia en la erradicacin bacteriana es la mejor cuando los valores de AUIC son superiores a 100; en la medida que los valores crticos de AUIC son alcanzados, la frecuencia de administracin o la dosis no influyen en la eficacia final (Wise R. 2003) Comportamiento de quinolonas en el aparato respiratorio A semejanza de otras quinolonas respiratorias, moxifloxacina se acumula en los tejidos pulmonares en proporciones superiores a las sricas, siendo de 2:1 3:1 en la mucosa bronquial, de 8:1 en el lquido alveolar, y de 25:1 en los macrfagos alveolares. Tabla 1. Comportamiento farmacocintico de quinolonas segn generacin. Valor de relacin de Quinolonas de menor Quinolonas de ltima concentracin: generacin generacin* Mucosa bronquial : suero 2:1 3:1 Lquido alveolar : suero 8:1 10:1 Macrfagos alveolares : suero 25:1 50-70:1 Valores de AUIC 24 - 48 para levofloxacina 192 a 400 * Los elevados valores permiten ptima cobertura de los microorganismos ms comunes como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (Wise R. 2003) Tabla 2. Actividad comparativa de diferentes quinolonas contra Neumococo Fluorquinolona Dosis (mg) CIM90% (mg/L) Cmx/CIM90% AUIC (mg h / L) Moxifloxacina 400 0,2 18 a 37,5 192 a 400 Levofloxacina 500 2 3a6 24 a 48 Siglas: CIM90%; Concentracin Inhibitoria Mnima para 90% de poblacin de microorganismos; Cmx: Concentracin mxima o pico; AUIC: rea bajo la curva de concentracin inhibitoria (Tomado de Wise R, 2003; tabla 1 de pgina 39) Lo que demuestran las curvas es que las AUIC altas tienen una menor probabilidad de desarrollo de resistencia bacteriana. Esto es de importancia en el caso de infeccin por neumococo tratada con levofloxacina, porque mientras para levofloxacina los valores de AUIC estn entre 32 y 64 mg h / L (Lister, 1999) y generan riesgo de resistencia por neumococo, no lo habra para moxifloxacina por los valores de AUIC entre 192 a 400 mg *h / L. La resistencia antibitica El aspecto fundamental durante la antibioticoterapia con fluorquinolonas a tener en cuenta es que el antibitico ms caro para el tratamiento de las infecciones respiratorias es aquel que no funciona, ya que obliga a prescribir otros antibiticos, o es responsable de un fracaso teraputico que puede llevar al paciente a la necesidad de un ingreso hospitalario o en el peor de los casos, es responsable de infecciones fulminantes que culminan en la muerte del paciente. Para conocer cules son los antibiticos que no funcionan adecuadamente en el tratamiento de las infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad hay que entender bien el problema de las resistencias bacterianas. Recientemente se han visto surgir problemas de resistencias generados en la comunidad como ocurre con el neumococo, que ha desarrollado alta resistencia a penicilinas por el uso tan extenso de estos antibiticos a nivel ambulatorio. En Colombia, la resistencia a neumococo es un problema de incidencia alta y lo que es ms grave, creciente. El incremento de aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina se favorece por la presin selectiva del antibitico y la dispersin clonal. Desde 1994 en Colombia, a travs del proyecto del Sistema Regional de Vacunas (SIREVA) de la Organizacin Panamericana de la Salud, se ha aplicado continuamente un proyecto regional

para la vigilancia de la distribucin de los tipos capsulares y de la susceptibilidad antimicrobiana de los aislamientos de S. pneumoniae. Los hallazgos de este grupo son que en Colombia, la resistencia a la penicilina en aislamientos invasores de S. pneumoniae recuperados de nios menores de 5 aos se ha incrementado a travs del tiempo; es as como en el periodo de 1994 a 1996 fue del 12% y aument hasta el 47,4% en el 2003. En el mundo, el incremento en la prevalencia de aislamientos de S. pneumoniae resistentes a la penicilina se ha asociado con la naturaleza clonal de ciertas cepas resistentes, las cuales se han establecido como clones endmicos, o con la evolucin local de aislamientos resistentes que, por medio de transformacin gentica y recombinacin homloga, adquieren marcadores de resistencia y por el efecto de la presin selectiva de antibiticos con CIM90% de 2 mg/L (limtrofes de resistencia) pueden proliferar y causar resistencia a tratamiento (Moreno J et al, 2004) Resistencia de neumococo a levofloxacina La levofloxacina es el ismero levorrotatorio de la ofloxacina y en la clasificacin de las quinolonas, corresponde a una de tercera generacin (Rossi & Sternon 2001; King DE et al, 2000), mientras que moxifloxacina y gemifloxacina son de cuarta generacin y la diferencia bsica de cobertura es el cubrimiento de anaerobios (King DE et al, 2000) El fenmeno de resistencia a las fluoroquinolonas en neumococo durante el curso de la terapia antibitica es bien conocido y ha llevado a falla teraputica con desenlaces fatales en pacientes hospitalizados. La prevalencia mundial de resistencia en S. pneumoniae a las fluoroquinolonas es inferior al 2%. En el estudio realizado en Canad por Adam y colaboradores en el perodo de 1997 a 2005, la resistencia a quinolonas fue creciente: la de levofloxacina aument varias veces desde 0,2% hasta 1,1%. En otros lugares, como Hong Kong, se report que el 10,5% de los aislamientos recolectados entre el ao 2000 y 2005 mostraban una tasa de resistencia a levofloxacina de 13,3%, que se increment a 27,3% en aislamientos resistentes a la penicilina (Ho PL et al, 2001) Al someter cepas de un microorganismo a un antibitico frente al cual la AUIC es menor a 100 se observa que al pasar los das (figura 1) se van seleccionando progresivamente cepas resistentes. Figura 1. AUIC comparativa de moxifloxacina vs. levofloxacina.

Esto no ocurre al someter estas mismas cepas a un antibitico frente al cual la AUIC es mayor a 100; en este ltimo caso las bacterias son eliminadas rpida y efectivamente con lo cual no se desarrollan mutantes resistentes (Blondeau & Felmingham, 1999). Estos efectos se han

estudiado hasta el momento extensamente en gram negativos. Sin embargo estudios recientes han observado que los mismos son vlidos para grmenes grampositivos como el Streptococcus pneumoniae, de manera que la relacin entre la concentracin mxima y la CIM, as como la AUIC, se correlacionan con el resultado de la terapia antibitica al igual de lo que ocurra con los gram negativos. De la misma manera una AUIC con valores entre 100-125 se ha considerado ptima para conseguir la rpida curacin y minimizar el posible desarrollo de resistencias En estudios realizados con levofloxacina, frente al Streptococcus pneumoniae, se ha observado la importancia de estos parmetros, porque los menores valores de AUIC entre 32 y 64 (Lister, 1999) y los valores de CIM para neumococo con valores hasta de 2 g/ml (mg/L), hacen que en estas condiciones en modelos experimentales ocurra la seleccin de subpoblaciones de bacterias resistentes en lugar de conseguir su erradicacin; adems el nmero de microorganismos disminuye de forma muy lenta y es necesario que las defensas del husped estn conservadas para conseguir eliminar la infeccin. Por este motivo es frecuente que persista una colonizacin residual incluso en pacientes clnicamente curados (Miravitlles M, 2000) Resistencia de otros microorganismos a levofloxacina En un estudio realizado en hospitales de Colombia para determinar la susceptibilidad a fluorquinolonas en de cepas bacterianas, se encontr que moxifloxacina mostr gran actividad bactericida frente a todos los aislamientos de S. aureus (CIMI90<0,5 g/ml), donde amikacina y vancomicina presentaron actividad similar frente a estos aislamientos (CIM90<4 g/ml y <1 g/ml, respectivamente)., En contraste, se present resistencia en 14,9% a levofloxacina, ciprofloxacina, oxacilina y en 16% a trimetoprim-sulfametoxazol y claritromicina. Es importante destacar que a diferencia de las CIM de ciprofloxacina y levofloxacina que fueron de 2 g/ml, los aislamientos de S. aureus meticilino-resistentes (SAMR, CIM90%>2 g/ml) mostraron CIM bajas frente moxifloxacina, alcanzando concentraciones hasta slo 0,12 g/ml (Martnez P et al, 2004). Por otra parte, el uso difundido de fluorquinolonas de menor generacin como levofloxacina en infecciones urinarias, ha precipitado la resistencia de cepas resistentes de esta enterobacteria, mecanismo mediado por metilasas de ARN ribosomal de 16S, incluyendo armA, rmtA, rmtB, rmtC, rmtD, rmtE and npmA, detectadas mediante amplificacin por reaccin de polimerasa en cadena (Yang J et al, 2011) Discusin Tomando en cuenta los resultados de estudios clnicos y microbiolgicos, la etiologa y los patrones de sensibilidad a antibiticos, la organizacin y los recursos del sistema de salud, la disponibilidad y la calidad de los medicamentos, las deficiencias en los programas de vigilancia y control a nivel nacional, teniendo en cuenta la frecuencia con la cual neumococo es agente causal y que en Colombia es un agente con resistencia elevada y creciente por valores de CIM90%>2 g/ml que ha llegado hasta un 27,4%, se considera por la Asociacin Colombiana de Neumologa que la moxifloxacina es un agente de mejor potencia contra el neumococo y con mayor potencia, al comparar vs. levofloxacina y ciprofloxacina, y en concordancia con recomendaciones del Board of Directors del American Thoracic Society (2001), lo cual tambin est reforzado por el hecho que la eficacia teraputica y la capacidad de inducir resistencia va en proporcin directa a la CIM e inversa al rea bajo la curva lograda, favoreciendo estas caractersticas farmacolgicas a moxifloxacina sobre levofloxacina. Adems, la moxifloxacina presenta una excelente actividad antibacteriana frente a patgenos atpicos como Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psitacci, Mycoplasma pneumoniae, todos ellos con una CIM90% de 0,12 mg/l y tambin frente a Legionella pneumophila con una CIM90% de 0,015 mg/l (Miravitlles M, 2000) Tomando en cuenta el perfil microbiolgico, a diferencia de levofloxacina que solo ha demostrado resultados in vitro (Cremades R et al, 2011) moxifloxacina ha demostrado eficacia en el tratamiento en estudios clnicos in vivo de infecciones por micobacterias con multirresistencia (Moadebi S et al, 2007) Conclusiones

El surgimiento de cepas de neumococo resistentes a fluoroquinolonas como levofloxacina y ciprofloxacina es una situacin preocupante, especialmente cuando se requieren alternativas orales para los aislamientos con resistencia a antibiticos y una amplia cobertura sobre un gran espectro de variados microorganismos atpicos, lo que ha hecho que asociaciones cientficas nacionales preconicen que la moxifloxacina es mejor que la levofloxacina. Adicionalmente, a diferencia de los bajos valores de AUIC para levofloxacina que favorecen resistencia, dichos valores son ptimos para moxifloxacina, lo que garantiza su ptima accin bactericida y su bajo potencial de induccin de resistencia. Referencias:
1. Adam HJ, Schurek KN, Nichol KA, Hoban CJ, Baudry TJ, Laing DJ, et al. Molecular characterization of increasing fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae in Canada 1997 to 2005. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:198-207. American Thoracic Society Board of Directors: Guidelines for management of adults with community acquired pneumonia. Am J Respiratory Care 2001; 163:1730-1754 Blondeau J, Felmingham D. In vitro and in vivo activity of moxifloxacin against community respiratory tract pathogens. Clin Drug Invest 1999; 18: 57-78 Cremades R, Rodrguez JC, Garca-Pachn E, Galiana A, Ruiz-Garca M, Lpez P, Royo G. Comparison of the bactericidal activity of various fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis in an in vitro experimental model. J Antimicrob Chemother 2011 Jul 6. [Epub ahead of print] Ho PL, Yung RW, Tsang DN, Que TL, Ho M, Seto WH. Increasing resistance of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones: results of a Hong Kong multicentre study in 2000. J Antimicrob Chemother 2001; 48:659-65. King DE, Malone R, Lilley SH. New classification and update on the quinolone antibiotics. Am Fam Physician 2000;61(9):2741-8 Lister PD, Sanders CC. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1999;43(1):79-86. Lubasch A, Keller I, Borner K, Koeppe P, Lode H. Comparative pharmacokinetics of ciprofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, and moxifloxacin after single oral administration in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(10):2600-2603. Martnez P, Mercado M, Mttar S: Actividad in vitro de moxifloxacina comparada con otros antibiticos frente a aislamientos nosocomiales de dos hospitales de Colombia. Universitas Mdica 2004;.45(3): 101 109 Miravitlles M. Parmetros innovadores para evaluar las opciones teraputicas de las neumonas. Rev Panamericana Infectol 2002; 6(Supplemento): Miravitlles M. Moxifloxacin: an antibiotic designed for use in the community. Eur Respir Rev 2000; 10: 161-169. Moadebi S, Harder CK, Fitzgerald MJ, Elwood KR, Marra F. Fluoroquinolones for the treatment of pulmonary tuberculosis. Drugs 2007;67(14):2077-99. Moreno J, Phandanouvong, V Castaeda E. Molecular surveillance of invasive penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae Colombian isolates recovered from children less than 5 years of age. Biomdica. [online]. 2004; 24(3): 296-301 Rossi C, Sternon J. [Third and fourth generation fluoroquinolones]. Rev Med Brux 2001 ;22(5):44356. Rossi C, Sternon J. Flouroquinolones of the third and fourth generations. J Pharm Belg 2001;56(6):137-48. Yang J, Ye L, Wang W, Luo Y, Zhang Y, Han L. Diverse prevalence of 16S rRNA methylase genes armA and rmtB amongst clinical multidrug-resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isolates. Int J Antimicrob Agents 2011 Jul 1.[Epub ahead of print] PubMed Wise R. Maximizing efficacy and reducing the emergence of resistance. J Antimicrob Chemother 2003;51 Suppl 1:37-42.

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