Metabolismo de las porfirinas

Síntesis de las porfirinas

El núcleo porfirínico se forma a partir de la succinil-coenzima A, a la cual se une el
carbono α de la glicina para formar el α-amino-β-cetoadipato y luego el δ-
aminolevulinato, a través de una descarboxilación catalizada por la sintetasa del γ-
aminolevulinato, enzima reguladora de la biosíntesis de porfirinas en el hígado de los
mamíferos y cuya coenzima es el fosfato de piridoxal (figura 20-7). Éste es un punto de
encrucijada metabólica; la condensación de dos moléculas de δ-aminolevulinato, con
pérdida de dos moléculas de agua, da lugar al porfobilinógeno, primer precursor del
núcleo pirrólico. El δ-aminolevulinato se desamina convirtiéndose en el α-
cetoglutaraldehído; el carbono eliminado entra al metabolismo de los fragmentos de 1 C,
y para cerrar el ciclo el residuo de cuatro carbonos forma de nuevo el succinato (figura 20-
27).

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Figura 20-27. Ciclo de succinato-glicina y sus relaciones con el metabolismo de las porfirinas. En realidad el
succinato inicia el ciclo en forma de succinil coenzima A.

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 Al sintetizarse el porfobilinógeno, quedan como cadenas laterales del núcleo pirrólico,
un grupo acetato, —CH2COO—, y un propionato, —CH2CH2COO—; de la unión de
cuatro moléculas con estas sustituciones se obtienen los uroporfirinógenos de tipo I o III.
Si se descarboxila el grupo acetato se obtienen grupos metilo, CH3, y los
uroporfirinógenos se convierten en coproporfirinógenos. La descarboxilación y la
oxidación consecutiva de éstos establecen la estructura de los protoporfirinógenos para
formar la protoporfirina 9 (figura 20-28). En los vegetales existen sistemas similares a los
señalados para la síntesis del anillo porfirínico; la clorofila contiene una porfirina con
magnesio como metal coordinado.

Figura 20-28. Caminos metabólicos para la formación de las porfirinas a través del porfobilinógeno.

Alteraciones de la biosíntesis y el metabolismo de las

porfirinas
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Se considera anormal la excreción excesiva de porfirina en la orina (porfirinuria). La
protoporfirina de las heces proviene de la presencia de sangre en el tubo digestivo. La
porfirina más común en la orina y en las materias fecales es la coproporfirina, y suele
aumentar en las intoxicaciones por plomo, así como en el alcoholismo agudo y las
enfermedades hepáticas, entre otras patologías. Existen “errores innatos del
metabolismo”, denominados de forma genérica porfirias y anemias hemolíticas, con
destrucción exagerada de hemoglobina, en los cuales los valores de coproporfirinas son
muy elevados.

Degradación de las porfirinas

Pigmentos biliares
Metabolismo pigmentario. El glóbulo rojo es destruido unos 120 días después de su
formación; entre sus componentes se encuentra el grupo hemo, que al perder el hierro da
lugar a los pigmentos biliares, sustancias coloreadas excretadas por la bilis. Las células del
sistema reticuloendotelial catabolizan cerca de 6 g de hemoglobina por día y generan
alrededor de 250 mg de bilirrubina, el pigmento biliar más característico.
En la figura 20-29 se representan los principales pasos de la formación de los pigmentos;
el proceso ocurre en los microsomas, donde se reduce el grupo hemo con NADPH y se
le introducen 3 mol de oxígeno para abrir el anillo porfirínico a nivel de uno de los
puentes α-meteno (entre los pirroles I y II), liberar Fe3+ y CO, y formar la biliverdina;
ésta se reduce a bilirrubina con la participación de NADPH. La bilirrubina generada sale
de las células donde se forma y debido a su baja solubilidad en el agua, es transportada
por vía sanguínea unida a la albúmina. Esta bilirrubina corresponde a la llamada en
clínica bilirrubina indirecta, por requerir alcohol para su extracción y formar un complejo
coloreado con el diazorreactivo de Ehrlich; los niveles sanguíneos de la bilirrubina
indirecta —0.5 a 1.0 mg/100 mL— son indicadores de la destrucción globular constante
y del transporte de bilirrubina de diferentes células hacia el hígado.

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 Figura 20-29. Degradación del hemo de la hemoglobina a bilirrubina. Cuando existe bilirrubina de reacción
directa en el suero, se presenta en la misma forma que la de la bilis, pero va adherida a la albúmina. El grupo Gluc
en las fórmulas representa el radical glucurónido que permite la solubilidad del compuesto y las letras M, V, y P
los grupos metilo CH3, vinilo, –CH = CH2 y ácido propiónico, –CH2-CH2-COOH, respectivamente.

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 La bilirrubina indirecta es captada por el hígado, en donde se conjuga con dos
moléculas de glucuronato. La glucuronil-transferasa cataliza el paso del glucuronato,
presente en el uridín-difosfato de glucuronato, hacia el propionato de las bilirrubinas
(figura 20-30); se forma primero el monoglucuronato y después el diglucuronato de
bilirrubina, que es soluble en agua y se secreta por un proceso activo hacia la bilis para
llegar al intestino. En condiciones normales, una pequeña cantidad de bilirrubina
conjugada con glucuronato pasa a la circulación y constituye la bilirrubina directa (0.25
mg/100 mL de sangre), llamada así por dotar de coloración con ayuda del diazorreactivo
sin la necesidad de ser extraída con alcohol. En el intestino, el glucuronato de bilirrubina,
por acción de las enzimas de la flora bacteriana, pierde las dos moléculas de glucuronato
y es reducido a mesobilirrubinógeno, incoloro, que puede convertirse en urobilinógeno
(estercobilinógeno). Parte de este último es oxidado hasta urobilina (estercobilina) y
expulsado con las materias fecales, pero otra parte es absorbida de nuevo en el intestino
y llega al hígado para ser reexcretada en la bilis. El oscurecimiento de las materias fecales
cuando se exponen al aire se debe a la oxidación del urobilinógeno a urobilina. Cuando
no todo el urobilinógeno reabsorbido es captado por el hígado, como sucede en cierta
proporción en las personas normales, y también cuando hay trastornos del
funcionamiento hepático, pasa a la circulación general y se excreta por el riñón como tal
o como urobilina.

Figura 20-30. Metabolismo del ácido glucurónico en relación con la biosíntesis de un complejo soluble de la

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 bilirrubina.

La excreción cotidiana de pigmentos por la orina es de 1 a 2 mg y de cerca de 250 mg

por vía intestinal. En la orina contribuye a darle su color amarillo característico.

Ictericia
El aumento de la bilirrubina en el suero causa ictericia, o sea la coloración amarilla de las
mucosas y la piel. Existen tres tipos fundamentales de ictericia: a) la hemolítica, debida a
la destrucción excesiva de glóbulos rojos; b) la debida a la lesión de las celdillas
hepáticas, o hepatocelular; y c) la obstructiva, causada por alteración mecánica de las
vías biliares. En las ictericias hemolíticas, la capacidad catabólica del sistema
reticuloendotelial de formar bilirrubina no conjugada predomina sobre la capacidad del
hígado de conjugarla y, por tanto, se presenta un aumento de bilirrubina indirecta, que se
elimina por la bilis y las materias fecales, las cuales muestran coloración más oscura.
Como la bilirrubina indirecta es insoluble en agua, no aparece en la orina; este tipo de
ictericia se llama acolúrica (sin bilis en la orina). La sobreproducción de bilirrubina es
característica en los cuadros de anemia hemolítica congénita o adquirida, así como en la
transfusión de sangre incompatible. En el niño se presenta el cuadro de hemólisis por
incompatibilidad del factor Rh, que suele provocar la enfermedad hemolítica del recién
nacido, con acumulación de pigmento biliar en el tejido nervioso -kernicterus-, a menudo
muy grave.
En la obstrucción del árbol biliar es habitual que el hígado conjugue con el ácido
glucurónico la bilirrubina producida en cantidades normales. La ictericia por obstrucción
se hace manifiesta cuando no se logra excretar la mayor parte de la bilis; en tal caso,
aumenta la bilirrubina directa en sangre -hasta 40 y 50 mg/100 mL-, la cual, por ser
soluble, aparece en la orina en cantidades exageradas impartiéndole un color castaño de
diferentes tonalidades (coluria). Por la falta de pigmentos biliares en las materias fecales,
éstas adquieren un color pardo claro o blanquecino (acolia).
Por último, en la ictericia hepatocelular disminuye la capacidad de conjugar la
bilirrubina con el ácido glucurónico y hay un aumento de bilirrubina indirecta en el suero.
También aumenta la concentración de bilirrubina directa, ya que la alteración en los
hepatocitos representa un tipo de obstrucción funcional y no logra eliminarse a través de
la bilis toda la bilirrubina conjugada con el ácido glucurónico. El urobilinógeno fecal
disminuye por la baja eliminación de bilirrubina, pero el urinario suele aumentar por
imposibilidad del parénquima hepático de retener el urobilinógeno absorbido en el
intestino. Si cesa la salida de pigmentos, el cuadro parece de tipo obstructivo.

Preguntas de reforzamiento
1 ¿En qué vía se sintetiza la dopamina?

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