INYECTABLES

Proceso de • Estéril
• Pureza excepcional
elaboración
• Asepsia perfecta
de una • Libre de partículas
formulación • Libre de pirógenos
inyectable • Rigurosa preparación y control
Las formas farmacéuticas parenterales
entran directamente en el organismo, sin
tener que pasar barreras para absorberse,
por tanto han de ser estériles y apirógenas.

Son más difíciles de preparar que un

medicamento que se administra por vía oral
INYECTABLES
INYECTABLES
INYECTABLES
INYECTABLES
 PREPARACION SOLUCION
INYECTABLE
AMPOLLA PRINCIPIO VEHÍCULO EXCIPIENTES
ACTIVO

ZONANO
ESTÉRIL LAVADO
DISOLUCIÓN

FILTRACIÓN
ESTERILIZACIÓN
ESTERILIZANTE
ZONA
ESTÉRIL

DOSIFICACIÓN

ZONA NO
ESTÉRIL ACONDICIONAMIENTO
DISEÑO Y FORMULACIÓN: TENER EN CUENTA

Solubilidad:
• En agua a temperatura ambiente y rango de pH entre 4 y 9.
• Si es insoluble en agua se analizarán formas de solubilizar o dispersar homogéneamente o se
buscarán otros solventes.
Estabilidad:
• Estudiar la posibilidad de cambios físicos o químicos con la temperatura, pH, distintos
procedimientos de esterilización. Si es inestable en solución se puede liofilizar.
Incompatibilidades:
• Con los componentes de la formulación y con los materiales de envase.

Biodisponibilidad.
 1.- Esterilidad

Se eligen distintos métodos de esterilización en

función: de la cantidad y tipo de contaminación de la
que se parta; y de la estabilidad del medicamento
frente a las altas temperaturas, por ejemplo:
• El calor húmedo: consiste en altas temperaturas y presión elevada,
en autoclave. Se utiliza para esterilizar preparaciones líquidas.
• Los filtros esterilizantes: el medicamento liquido pasa a través de
poros de 0,22 micras que permite separar los microorganismos. Se
emplea para medicamentos que se estropean o degradan con altas
temperaturas.
Para elaborar estériles tanto en los laboratorios
farmacéuticos y en los servicios de farmacia, se
trabaja en condiciones de asepsia en las salas
limpias o blancas donde la calidad del aire que
circula en ellas se cuida mediante filtros que
eliminan las partículas que hay en suspensión,
(absorben el polvo) consiguiendo una pureza del
aire adecuada.
Estas salas están dotadas de cabinas de preparación de mezclas estériles, donde
el flujo del aire está controlado (cabinas de flujo laminar). Además las personas
que las preparan han de estar formadas, entrenadas y vestidas adecuadamente
con mascarilla, bata, guantes, gorro, para no contaminar la preparación.
 2.- Apirogeneidad

Las presentaciones parenterales han de estar libres de partículas

pirógenas, es decir, de sustancias que si las inyectamos en el
torrente circulatorio de un paciente provocaría un proceso
febril (escalofríos, aumento de pulso, fatiga respiratoria, dolor
muscular y de cabeza).

Estas partículas principalmente proceden de bacterias, pero

pueden ser de origen mineral, biológico y químico. Como no existe
un método universal de eliminación de pirógenos; en cada caso se
usa el más idóneo, por ejemplo en el caso de las ampollas
(envases de vidrio) y productos termoestables se aplica calor seco
a temperatura superior de 250 ºC durante media hora.
 Vehículos de inyectables

Vehículos o disolventes de inyectables

Agua para preparados inyectables
▪ Características
▪ Obtención
▪ Ensayos

Otros disolventes
▪ Hidromiscibles
▪ No hidromiscibles

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 Vehículos de inyectables

Vehículos o disolventes deinyectables

Selección del vehículo

• Características del principio activo
• Tipo de formulación (disolución, suspensión,
emulsión)
• Rapidez del efecto

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 Agua para preparaciones inyectables (agua p.i.,FE)
Vehículos de inyectables

Agua destinada a la administración de medicamentos administrados por vía

parenteral donde el vehículo es acuoso.
- También es el vehículo que se utiliza en la disolución o dilución de
sustancias o preparaciones para administración parenteral extemporánea
(agua estéril para preparaciones inyectables).
• Obtenida por: destilación, ósmosis inversa o ultrafiltración
• Sin conservantes antimicrobianos
• Almacenada en contenedores unidosis no >1 L
• Apirógena, transparente, incolora, insípida
• Almacenar: 5oC o 60‐90 oC para evitar crecimiento de m.o.
• Requisitos de calidad en Farmacopea: alcalinidad, mat. orgánica, cloruros, residuo de 16
evaporación, esterilidad, endotoxinas <0,25UI/mL
 Vehículos de inyectables

Requisitos

Ser atóxico, no irritante ni sensibilizante

No poseer actividad farmacológica

Viscosidad adecuada y fluido en un amplio rango de temperaturas

No interferir en la acción farmacológica del p.a.

Resistente a la esterilización
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 Vehículos de inyectables

Propiedades a tener encuenta

Hidrosolubles
▪Solubilidad y miscibilidad
Liposolubles
con agua

▪Viscosidad→ inyección dolorosa, difusión P.A.

▪Pureza (posibles residuos del proceso deobtención)
▪Inocuidad (ningún disolvente, excepto el agua, es atóxico
e inocuo)

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 Vehículos de inyectables

Otros vehículos de Inyectables

Etanol
Hidromiscibles Glicerina
Propilenglicol
PEG
Butilenglicol

Aceites vegetales: oliva, soja, algodón,

sésamo
No hidromiscibles(oleosos)
Oleato de etilo
Miristato deisopropilo
Benzoato de bencilo
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 Vehículos de inyectables

Vehículos oleosos
(fármacos liposolubles, efecto prolongado)

▪Aceites vegetales
Oliva, soja, algodón, sésamo
▪Oleato de etilo
Líquido aceitoso, insoluble en agua, viscosidad < aceite de oliva,
fácilmente oxidable, no tapones de goma
▪Miristato de isopropilo
Estable, poco tóxico, no oxidable
▪Benzoato de bencilo
Insoluble en agua, miscible con alcohol y aceites. Disolvente de hormonas
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CONTROLES
• Se debe controlar la calidad de los ambientes en los que se va a llevar a
cabo la elaboración.
1. Envases de vidrio: controlar la calidad del vidrio. En el caso de tapones
se ensaya la cesión de partículas y contaminantes y se hacen ensayos de
perforabilidad.
2. Se ensaya la calidad de las drogas que se van a emplear.
3. Control de pirógenos y endotoxinas bacterianas.
4. Control de pH, densidad, viscosidad, etc.
5. Verificación de la integridad de membrana.
6. Control de llenado aséptico llenando algunos envases previamente
adicionados de un medio de cultivo estéril. Se hace además un control de
este control con algunas ampollas contaminadas por si hay presencia de
algún inhibidor del desarrollo.
 Pirógenos

Sustancias que inyectadas por vía

parenteral que son capaces de provocar
un proceso febril en el paciente
 Pirógenos

Dolor de cabeza
Taquicardia
Pueden Sepsis Muerte
producir Disnea
Mialgia

Suelen ser sustancias procedentes del

metabolismo de microorganismos aunque
también hay algunosqueproceden de otras
fuentes
Fuente: imágenes prediseñadas Office

2
 Origen ynaturaleza

Endógeno Exógeno
• Hormonas • Principios activos
tiroideas Anfotericina B
• Citoquinas Atropina EDTA
• Adrenalina Partículas de sílice
• M.O.
Levaduras
Virus
Bacterias Gram ( + , -)

*endotoxinas de bacterias Gram- : lipopolisacáridos (LPS)de la pared celular

bacteriana
Actúan a dos niveles:
• directamente en elhipotálamo
• mediante la inhibición de la síntesis deIL

2
 Características de los pirógenos

Termoestables (resisten esterilizacion en autoclave)

Pequeño tamaño 0.05- 1 m (Pasan la mayoría de los filtros de 0,2 m)

Retenidos por filtros de profundidad y porsustancias adsorbentes

Sensibilidad segúnla especie:

tº de latencia hombre:1h 15 min

Más fácil prevenir los pirógenos queeliminarlos

2
 Fuentes de lospirógenos

Disolvente (agua): PRINCIPAL FUENTE DE PIRÓGENOS

Sustancias disueltas (productos de origen biológico, glucosa, aa)

Material

Fuente: imágenes prediseñadas Office

Fuente: imágenes prediseñadas Office

2
 Precauciones para evitarpirógenos

Evitar
Almacenamiento de estancamiento de Reactivos libres de
agua innecesario agua (evitar pirógenos
desarrollo de M.O.)

Enjuagar con agua

Lavar material con Precauciones para
libre de pirógenos
ácidos y bases evitar pirógenos
> 200ªC

2
 Procedimientos dedespirogenación

Destilación (agua libre de pirógenos)

Adsorción sobre carbón activo

• Desventaja: alta afinidad por moléculas no-ionizadas de compuestos con elevado PM

Tratamiento con agentes oxidantes: H2O2, hipoclorito Na

Filtración:
• Filtros en profundidad
• Membranas de ultrafiltración porosidad: 0,2-0,002 mm

Calentamiento en medio ácido o alcalino:

• HCl 0,1 N 30 min, 100 °Cà inactiva LPS por hidrólisis
• NaOH 0,1 N en etanol 95 % o dimetilsulfóxido al 80%

Calor seco: t° > 250°C, 30 min (vidrio, equipos metálicos)

Otros métodos: ósmosis inversa, técnicas cromatográficas, etc.

2
 Procedimientos dedespirogenación

Lisado de amebocitos
MGA 0316. DETERMINACION
DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Método de formación de
gel (Prueba limite)

FEUM

MGA 0711. PRUEBA DE PIRÓGENOS

Utiliza Conejos
 Control depirógenos

Método basado en la medida del aumento de la T° rectal en conejos

◦ Universal
◦ Consiste en medir el aumento de temperatura corporal que provoca la
administracion intravenosa en conejos de una solución estéril de la
sustancia aexaminar

Fuente: imágenes prediseñadas Office

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Reactivos Consideración

Cloruro de sodio libre de pirógenos. Calentar el cloruro de sodio a 200°C por no menos de 2 h.

Carbonato de sódio libre Calentar el carbonato de sodio anhidro a 170°C durante no menos de 4 h.
de pirógenos.
Agua libre de pirógenos Utilizar agua purificada por destilación u otra tecnología equivalente 0
superior que demuestre la eliminación de agentes pirogénicos Verificar la
ausencia de pirógenos agregando cloruro de sodio al 0.9 % e inyectar 10
mL/kg de peso del conejo.
Solución salina al 0.9 %. Disolver el cloruro de sodio en agua, ambos libres de pirógenos, esterilizar en
autoclave. Verificar la ausencia de pirógenos inyectando 10 mL/kg de peso del
conejo.
Solución de carbonato de sodio al 2.5 Disolver el carbonato de sodio libre de pirógenos en agua libre de pirógenos,
% esterilizar en autoclave. Verificar la ausencia de pirogenos inyectando 1.0 mL
/Kg de peso del conejo
Solución de hidróxido de sodio 0.05 N. Pesar 2 g de hidróxido de sodio y disolver con agua libre de pirógenos y
llevar al aforo a 1 000 mL.
 Medida del aumento de la tª rectal en conejos

Pesode los conejos > 1.5 kg

Ensayo preliminar:

◦ Administrar 0.9%NaCl libre de pirógenos

◦ Medir cambios en la temperatura del conejo desde los 90 min a 3 horas la
administración → <0.6°C

KabacchiPublicada en Flickr con licencia CreativeCommons Genérica de Atribución 4.0. https://www.flickr.com/photos/kabacchi/5305843986

(consultada el 15-04-2015)

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 Medida del aumento de la tª rectal en conejos

Ensayoprincipal:
◦ 3 conejos
◦ Calentar el producto a 38.5-39°C
◦ Inyección IV (0.5-10 mL/kg), lentamente en la vena marginal de la oreja
Medir la temperatura desde 90 min hasta 3h trasla
administración, a intervalos menores de 30min.
Material estéril (calor secoa 250°C,30min)
Utilizar termómetros de alta precisión (0.1°C) para medir laTª
rectal.
Respuesta:T(inicial) - T(máxima) para cada conejo
sumar las diferencias del total de animalesutilizados

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 Medida del aumento de la tª rectal en conejos

Interpretación de losresultados

N°conejos Material pasasila sumade las Material NOCUMPLE si la sumade

respuestas no excede (°C) lasrespuestasexcede (°C)
3 1.15 2.65
6 2.80 4.30
9 4.45 5.95
12 6.60 6.60

Sino secumple el ensayo con 3 conejos, pero los valores entre las columnas 2 y 3
se debe repetir el test en un grupo adicional de 3 conejos, y así sucesivamente
hasta un total de 4 grupos.

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Bibliografía

Calvo B, Esquisabel A, Hernández R, Igartua M

Tecnologia Farmacéutica: Formas Farmacéuticas. OCW 2015