lOMoARcPSD|4136954

Antiinflamatorios no esteroidales
Rivaldo Vergara Céspedes
 lOMoARcPSD|4136954

Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs)

Los objetivos de esta clase:

Comprendan el mecanismo más importante de acción de los AINEs y la implicancia que

tienen tanto en el efecto terapéutico como los RAMs
Conozcan su farmacocinética (todos parecidos) y la relevancia clínica de sus interacciones
(cuando un paciente toma otro medicamento)
Sean capaces de seleccionar el más adecuado para un paciente determinado en clínica
(los principios activos)

AINEs: es un grupo heterogéneo, con distintas estructuras químicas y que tienen acciones más o
menos parecidas

El primero y que persiste todavía es el ácido acetilsalicilico (aspirina) 1897 compañía Bayer. Fue el
primer fármaco que existió en tabletas, provienen de la corteza del sauce.

J. Vane: mecanismo principal o más

conocido. Inhibición de la producción de
prostaglandinas, si uno inhibe el rol
fisiológico de las PGs (de la clase anterior),
tendremos solo efectos adversos.
PGs inducen fiebre, dolor, inflamación. Al
inhibir estas acciones tenemos los efectos
terapéuticos de los AINEs.

Al no ser todos iguales, tenemos todo

esto desconocido, hay múltiples papers
que describen efectos en el sodio,
calcio,
efectos en la inhibición de la serotonina, etc. Pero ninguno ha sido comprobado en el tiempo,
como ha sido con las PGs.

Cascada del ácido araquidónico

Lo activa y ahí se forma el

ácido
araquidónico, pasa después por dos
etapas que son muy corta duración
PGG2 y PGH2 y es aquí donde actúan
las cliclooxigenasas COX1 y COX2 (AA a
PGG2), después por una peroxidasa y
después se forman las distintas PGs (por
distintas enzimas)
 Tromboxano A2 solo se forma a partir de la COX1
Prostaciclina que solo se forma a partir de la COX2
En verde: dependiendo en donde se encuentren se forman algunas a partir de la COX1 o
de la COX2

Acciones farmacologías principales

Analgesia
Antiinflamatorios
Antipirética

Ejemplo: COX2 forma PGs cuando existen procesos patológicos, por lo tanto si bloqueo la fiebre,
el dolor, la inflamación, obtengo estas acciones farmacológicas principales

Acción analgésica

PGs NO son algógenas, lo que hacen las

PGs es sensibilizar las otras sustancias que
se liberan en la inflamación y que
provocan dolor (serotonina, hidrógenos,
histamina, bradicinina, etc).

Ej: al tomar un paracetamol y a la

media hora se alivia el dolor.

¿Para qué tipo de dolor sirven los AINEs?

Útil en dolores de intensidad leve a moderada (escala analgésica de la OMS, que tiene
peldaños, el más importante es el primer peldaño)
Con efecto techo: por mucho que aumentemos la dosis, no habrá más analgesia.
Comenzando aparecer las RAMs. Cuando no hay acción analgésica de los AINEs hay que
pensar que habrá que darle un medicamento del segundo peldaño tales como la codeína o
el tramadol.

Acción antiinflamatoria

Es igual a la acción periférica es el mismo mecanismo, no hay sensibilización para la acción

de la bradicinina, serotonina, etc.
Aparece en dosis más altas que la analgesia
Dosis repetidas (para eliminar los mediadores de la inflamación, lo que se llama la “sopa
inflamatoria”
Sólo actúa en la fase aguda de la inflamación
Acción antipirética

Se produce por la inhibición de una PGE2 en hipotálamo, en el centro regulador de la temperatura

cuando hay un estimulo periférico o endógeno y exógeno se libera lo que se llama los pirógenos
que son los que producen la temperatura (leucocitarios, para la infección, virus, etc).

Disminuyen la acción de pirógenos endógenos y exógenos

Reducen la temperatura corporal cuando está aumentada, hasta llegar al nivel normal,
basal.

*Hay fármacos que producen hipotermia (los opiodes en dosis elevadas).

Otras acciones farmacologías de los AINEs

Antiagregante plaquetario
Antidismenorreica (disminuir el dolor menstrual, para esto siempre se ha usado uno,
pero todos poseen la misma acción) se produce el dolor por que se producen
contracciones de la musculatura lisa por inducción de la prostaglandina AF2alfa (esta es
la que se bloquea)
Uricosúrica (deposito de acido úrico que se produce en la gota)
Anticancerígena **en desarrollo, pero si está comprobado en algunos tipos de cáncer
pero no es el tratamiento contra el cáncer.

Acción Antiagregante plaquetario

Es tan importante como las principales, pero no está dentro de ellas

Cuando yo necesito disminuir la agregación plaquetario es un efecto benéfico, pero
cuando se disminuye sin que sea requerido se generan RAMs como epistaxis, hematoma,
etc. Por que prima en la mayoría de los AINEs este efecto antiplaquetario
Consiste en bloquear TXA2 (solo en las plaquetas por COX1, es el más potente agregante
plaquetario).
Con los AINEs inhibimos TXA2 por distintas maneras:

Aspirina: que bloquea irreversiblemente la cliclooxigenasas (1 y 2)

esa ventaja natural de solo bloquear COX1 se pierde un poco al bloquear también la
COX2  formaPGI2 (antitesis del TXA), denominada Prostaciclina (se produce en el
endotelio vascular) es la sustancia más Antiagregante plaquetario

TOMBOXANO A2 (TXA2) PROSTACICLINA (PGI2)

AGREGANTE PLAQUETARIO ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Resto de los AINESs: bloqueo reversible

 algunos se parecen más

a las aspirinas o a otros fármacos que por que bloquean mas a la COX2.

Farmacocinética (común)

(EXCEPTO PARACETAMOL Y LA DIPIRONA)

Absorción
- Mayoría son ácidos débiles (se absorben pH 7, por superficie del intestino)
se absorben oralmente **saber súper bien cuales son parenterales y de
niños
- Solo algunos son solubles para administración parenteral
- Mediana a alta solubilidad en lípidos: penetran BHE fácilmente,
importante efecto central
Distribución
- Alta unión a PP (alta unión con alta AFINIDAD) *salvo el paracetamol y
la dipirona.
El Diazepam tenía alta unión a PP, pero no permanecía nada en la sangre, se
iba rápidamente hacia los tejidos (+ afinidad). Los AINEs poseen mayor unión y
afinidad a las proteínas plasmáticas, por lo tanto cuando un fármaco se une
también a las PP, los AINEs lo desplazan.
cuando un paciente toma otro fármaco y que posee estrecho margen
terapéutico, ese fármaco será desplaza, y aumentaran las reacciones adversas.
El clásico ejemplo es el de los coagulantes orales que actúan como el 1% libre.
Metabolismo
- No hay primer paso hepático
- Posee dos fases

Excreción:
- Metabolitos por el riñón

RAMs

Gastrointestinales
Renales
Cardiovasculares y coagulación
Ginecoobstétricas
Pseudoalérgicas y alérgicas
RAM gastrointestinales

Son comunes a todos los fármacos, todas las vías, a excepción del paracetamol y la dipirona

Estimulan la producción de mucus, de bicarbonato, disminuyen el acido clorhídrico y

favorecen la vasodilatación.
Este estomago es tan acido, lo cual es tan adverso para el organismo, tiene sustancias
endógenas que van modificando un poco su estructura para que el organismo lo resista
bien. Si yo tomo un fármaco con una sustancia exógena y le bloqueo todos sus factores de
protección tendré RAMs y lo que uno hace normalmente es:
- Por efecto sistémico se inhiben las PGs
- Como son ácidos y tomo un antiácido con una aspirina, lo que sucede
es retardar la reacción adversa.
- Lo que sí se puede hacer es dar
una PGs sintética (como el
isoprotol), que aumenta los
factores fisiológicos y no impide la
acción sobre los factores
patológicos
Estos RAMs gastrointestinales pueden ir desde una pirosis, náuseas, vómitos, dolores
abdominales, hasta hemorragia digestiva.

Si administro AINEs en pacientes que tienen un factor de riesgo (que les irrita), puedo dar
fármacos inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol, también antihistamínicos

Cuando un paciente tiene un factor de riesgo como la edad, la irritación gástrica con bomba de
protones

Cuando un paciente consume AINEs y después de su consumo dice que le cayeron super mal,
puedo dar bomba de protones o Anti H2 (más para tratamiento que para profilaxis)
RAM renales

Las PGs son fundamentales

La perfusión renal se produce por el eje R-A-A-A. las PGs están sin funcionar si una
perfusión, en el caso de que allá estas producen vasodilatación y eliminación de sodio y
agua.
Si bloqueo las PGs produzco una vasoconstricción renal y tengo una retención de sodio y
agua.

Significa que si no tengo sodio y agua indirectamente puedo aumentar la presión arterial, al tener
un paciente que tome antihipertensivos, bajo la presión arterial y si le doy un fármaco que lo
sube, se traduce que al dar este fármaco, se disminuye el efecto hipotensivo de los
antihipertensivos.

Hay varios mecanismos, no solo desplazamiento de las PP, sino que también una interacción en el
efecto a nivel renal, donde antagonizo el efecto de uno sobre otro.

Las PGs favorecen la vasodilatación y eliminación de sodio y agua y por otro lado hacen la
liberación de renina (no es tan importante pero si lo hacen) es un efecto contrario.

Acá los AINEs disminuyen la producción de renina, no antagoniza el efecto, lo que prima es el
efecto malo, por lo tanto aumenta la presión arterial, produce edema.

RAM cardiovasculares

Produce vasoconstricción  aumenta la PA

+ efectos renales

Aumento de riesgo a infarto agudo al miocardio y AVE

Alteración del balance plaquetario

TXA2 al actuar en su receptor aumenta la proteína Gq y esto hace que aumente el Ca y la

agregación plaquetaria (mecanismo molecular) y antagoniza el efecto de la Prostaciclina

Por otro lado la Prostaciclina estimula la proteína estimulante y aumenta el AMPc y eso hace que
aumente la relajación del musculo liso, lo que hace es que disminuya a agregación plaquetaria

Entre ambos habrá una agregación plaquetaria normal

Si yo bloqueo el TXA aumenta el efecto Antiagregante plaquetario

Si yo bloqueo la Prostaciclina aumenta la agregación plaquetaria

RAM gineco – obstétrico

Funciona fundamentalmente la PGE2, TXA, PGF2alfa.

Esto hace que los AINEs estén

prohibidos en el último periodo del
embarazo (35 semanas)

Puede ser bueno o malo. Uso una PGs

para evitar el cierre

Bloquea las contracciones (como el

misoprostol) pero puede generar
problemas en la ovulación, en la
implantación y mantención de
gestación
RAM pseudoalérgicos

Cuando se forman muchos

leucotrienos se formaba la
sustancia de reacción lenta de la
anafilaxia. Donde los leucotrienos
producen hipersensibilidad

Se produce una pseudoalergia al

bloquear las PGs

Clasificación de los AINEs

- Estructura química (siempre presente)

- Uso clínico (para que lo quiero
Según su uso clínico

En odontología, se usan más en procesos inflamatorios (analgésicos y antiinflamatorios).

En pacientes en riesgo como ulceras, con IC o factores como la perfusión o con infarto solo
se debe usar analgésicos y antipiréticos, tales como: paracetamol y dipirona (se usa poco)
Preferentemente analgésicos (no poseen acción antiinflamatoria aunque sean inhibidores
de PGs), tales como: ac. Mefenámico, ketorolaco, clonixinato de lisina.
Preferentemente antiinflamatorios: meloxicam
Analgésicos y antiinflamatorios (en pacientes sanos): los demás AINEs

Según mecanismo de acción

Solo inhibición exclusiva de COX1 a dosis bajas: Ac. Acetilsalicilico
Inhibidores inespecíficos COX1 y COX2 (la
mayoría) Inhibidores preferentemente COX2:
meloxicam Inhibidores selectivos COX2: celecoxib

no se toca la COX1 para no generar RAMs, aunque también la COX2 es constitutiva y forma parte
de muchos órganos y al bloquearlo también genera reacciones adversas sobre todo de tipo
cardiovascular.
 Clasificación por estructura química
Paracetamol
Metamizol o dipirona
Ácido acetilsalicilico
Propionicos: ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno
Der. Ác. Acético: diclofenaco, ketorolaco
Fenamatos: ác. Mefenamico, clonixinato de lisina
Oxicams: piroxicam, meloxicam
Coxibs: celecoxib

Algunos AINEs y conceptos clínicos

Paracetamol o acetaminofeno

Acciones farmacológicas:
- Buen analgésico, buen antipirético, mal antiinflamatorio
- No produce irritación gástrica, ni inhibición de la agregación
plaquetaria Mecanismos de acción desconocido
- Resultados contradictorios de bloqueo de COX2 central
- Seria profarmaco que ene l cerebro estimularía los receptores CB1 que
aumentarían Controles inhibitorios descendentes (aumentan la liberación
de Noradrenalina y serotonina medular)
- Sería un antagonista directo de receptor 5HT3 (su efecto es antagonizado
por ondansetron, antagonista potente y altamente selectivo de esos
receptores

Metabolismo del
paracetamol

El paracetamol es un
excelente analgésico, en
dosis normales no tiene
RAMs que se metaboliza
casi en un 95% en la
conjugación y solo un 4%
oxidación por distintas
enzimas, este 4 a 5%
forma este metabolito
que es N-
acetilbemzoquinoneimida (nabqui¿?) (Metabolito tóxico), que en condiciones normales mediante
el glutatión se transforma en ac. Mercapturico se elimina. Pero al aumentar este 4 a 5%esta
proteína modifica induce necrosis hepática.
¿Cómo actúa este 5%?

- Oxidación y produzco inducción enzimática (aumentando el número

de enzimas), por lo tanto aumento el nabqui

Dosis máxima de paracetamol es de 3 gramos (1 gr cada 8 hrs). 4gramos en una persona sana no
causa nada.

Cuando hay inducción enzimática

- Por otros medicamentos
- Por consumo crónico de
alcohol Periodos de ayuno y desnutrición
Factores genéticos
- polimorfismos (diferentes citocromos) o por déficit de glucuroniltransferasa
(síndrome de Gilbert) el sulfato no es capaz de sacar todo el
paracetamol.

Metamizol o dipirona

analgésico dosis 2 gr: equivale a dosis bajas de opiodes

antipirética, sin acción antiinflamatoria ni Antiagregante plaquetario
acción antiespasmódica por acción directa en el músculo liso (por bloqueo del Ca)
RAMs propios independientes de la COX
- en relación a la dosis- efecto puede producir: agranulocitosis y leucopenia
- anemia aplásica: grave pero poco frecuente (debe hacerse si o si
transplante medular).

Es más analgésico que el paracetamol (ya que nunca logra tener un efecto como los opiodes), en
forma i.v hay que hacer la inyección súper lenta porque o si no se produce una hipotensión
importante por la relajación del musculo liso intestinal y vascular

Ac. Acetilsalicilico o aspirina

Acciones farmacológicas

analgesia 500 – 625 mg cada 6 hrs

antiinflamatoria 1 gr cada 6 hrs

Uso a dosis bajas

prevención secundaria: IAM, AVE isquémico, TIA

prevención primaria: pacientes con riesgo cardiovascular

RAM propias independientes de COXs

contraindicado en niños (menores de 14 años) por posible Síndrome de Reye.  problema

hepático, con una encefalopatia, que termina en la muerte si no se trataba a tiempo.
 Propiónicos

más usados en odontología

La diferencia entre ellos es
preferentemente farmacocinética
Ibuprofeno es de vida media corta
Ketoprofeno: dosis minima cada 6 hrs
(o cada 8 con dosis mayor)
Naproxeno: cada 8 hrs
ventajas

Derivados del Ácido Acético

Es más inhibidor de la COX2 por lo
Fenilacético: Diclofenaco oral y parenteral tanto provocaría más problemas
cardiovasculares
- Acciones farmacológicas comparables a los Propiónicos
- Algunos formulaciones de liberación modificada

Cuando uno prescriba un AINE hay que preferir los de liberación única, ketaprofeno TU de 200 mg
(no quiere decir que es de dosis alta, si no que se va liberando 50 mg cada 8 hrs), lo que
buscamos es analgésica, con lo de dosis únicas tendremos el peak, después baja cuando está en la
vida media y luego le doy el otro.

Pirrolacético: ketorolaco trometamol oral o parenteral

- Muy buen analgésico, mal antiinflamatorio
- En Europa es solo de uso hospitalario, porque máximo se puede dar 2
días parenteral y hasta 5 días combinado con orales
- RAMs: complicaciones graves de ulcera hemorrágica y más insuficiencia
renal ayuda en el postoperatorio.

Fenamatos (o antranílicos)

Tenemos dos: ac. Mefenámico y el clonixinato de lisina

Ac Mefenámico (oral): usado por tradición para la dismenorrea

Clonixinato de lisina (oral y parenteral): muy utilizado en odontología, ya viene disuelto, es
buen analgésico pero puede generar irritación gástrica y jamás debe asociarlo a otro AINE
como ibuprofeno o piroxicam, porque ambos generaban irritación gástrica
AMBOS: mayor acción central e importante irritación gástrica
Oxicams

Mejores antiinflamatorios que analgésicos

De vida media muy larga (24 hrs)
Piroxicam (poco utilizado, por ser muy irritante gástrico)
Meloxicam:
- Primer inhibidor preferencial de la COX2 a dosis bajas (7.5 mg):
menor irritante gástrico
- Se pierde la selectividad a dosis altas (15 mg): irritación gástrica semejante
a inespecíficos (como paracetamol
- Oral e inyectable (solo intramuscular NO i.v)

Inhibidores selectivos de la COX2 o Coxibs

Buenos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios

CELECOXIB (el más usado)
- Inhibe 100 – 400 veces más la COX2
- Buen analgésico y antiinflamatorio
- FDA: etiqueta negra (uso con precaución, no se le da a pacientes por
ejemplo que son hipertensos o con problemas cardiovasculares, solo para
pacientes jóvenes sanos)
Parecoxib (pro-bextra) es inyectable (para los cirujanos)
- Nunca han sido aceptados por la FDA
- Retirados en muchas partes del mundo
- Demasiado específicos, con muchos RAMs

Sobre todo el
celecoxib

Algunas interacciones AINEs con otros fármacos

Generales:
- Por falta de afinidad y unión a PP, pueden desplazar a otros fármacos
con estrecho margen terapéutico
AINE + AINE o AINE + glucocorticoide
- No asociar (salvo con paracetamol o dipirona) por aumento severo de
RAM gastrointestinales
AINE + litio (se usa mucho para personas con problemas de estabilizar el ánimo, no se
metaboliza ni se une a PP y se excreta como tal)
- Peligroso
- Disminuyen su excreción
Beta bloqueadores y otros antihipertensivos
 - AINEs antagonizan su efecto hipotensivo

No olvidar

Los AINEs son muy útiles, pero pueden tener RAM significativas, incluso letales
Un conocimiento detallado de sus efectos farmacológicos, es clave para hacer una lectura
crítica de la información comercial y cientifica
Que se debe ajustar la posología (la cantidad de intervalo y tiempo) para lograr la mayor
eficacia con mínimas RAM: la menor dosis posible por el menor tiempo posible.