Las

hembras (XX) llevan

el doble de los genes
ligados al cromosoma X
en comparación a los
machos (XY). ¿Cómo
controlan las células la
expresión génica para
ges?onar este problema
de dosis potencialmente
letal?
 El dimorfismo sexual introduce 2 ?pos de
desequilibrios en las dosis de genes ligados al X
1 en machos, el número de copias de genes ligados al X están reducidos a la mitad en
comparación con los genes autosómicos.
Esto es compensado por una sobre expresión del cromosoma Y

2 el desequilibrio resultante del desbalance en el número de cromosomas sexuales
entre machos y hembras.
En mamíferos, uno de los 2 cromosomas X, es silenciado en hembras. Este proceso es
conocido como:

Inac8vación del cromosoma X

Ahn, J. & Lee, J. (2008) cromosoma X:. X inac?vación
Educación Naturaleza 1 (1): 24
 Corpúsculo de Barr
•  Barr y col. observan en 1949, la
existencia de un dimorfismo
sexual en mamíferos.
•  Los núcleos femeninos en
interfase con?enen un
corpúsculo pequeño, obscuro y
denso de heterocroma?na,
adosado a la envoltura nuclear.
•  Los núcleos masculinos carecen
de el.

Núcleos femeninos
 Existen evidencias Gené8cas y Citológicas de la inac8vación del
cromosoma X

•  El nº de cuerpos de Barr = nº de cromosomas X-1

•  Solo 1 X cromosoma es ac?vo por célula, el resto se encuentran
inac?vos. En hembras XXX y XXXX y en machos XXY solo 1 X es ac?vo.

Expresión de genes ligados al cromosoma X
Evidencias y consecuencias Bioquímicas de la inac8vación del cromosoma X
El gen G6PD, glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, codifica para una enzima que degrada azúcar.
Hembras, machos e individuos XXY y XXX producen la misma can?dad de enzima.
• Compensación de la dosis génica, disminuye a la mitad la can?dad de producto génico e iguala la relación
de concentración de productos génicos expresados del cromosoma X entre las células femeninas (dos alelos
de cada gen) y masculinas (una solo alelo)
• Aprovechamiento energé?co eficiente
Los mecanismos de compensación de dosis del cromosoma X son dis8ntos entre animales

En moscas de las frutas, Drosophila, el único cromosoma X de

los machos, dobla su ac?vidad transcripcional para igualar la
expresión de las hembras XX.

En nematodos C. elegans, los hermafroditas XX, disminuyen
los niveles a la mitad en cada cromosoma X para igualar la
expresión del único cromosoma X de los machos.
 Hipótesis de Lyon (Lionización 1961-2)
para describir el mecanismo de inac8vación
del cromosoma X en células somá8cas

•  Los embriones femeninos ?enen dos cromosomas X ac?vos

durante las primeras divisiones celulares.

•  La inac?vación de un cromosoma X ocurre al principio de la vida

embrionaria con alrededor de 24 a 100 células (entre el 1º y el
14º día, tras la fecundación).
Mary Lyon
•  La inac?vación del cromosoma paterno o materno se produce al
azar, con aproximadamente el 50 % de probabilidades para cada
cromosoma X heredado.

•  Una vez inac?vado de forma aleatoria, la decisión es permanente

El estado inac?vo de uno de los cromosomas X se man?ene y se
transmite clonalmente a todas las células descendientes de
manera estable con cada división mitó?ca.

•  En las células somá?cas de las hembras de mamífero sólo uno de

los cromosomas X es ac?vo, el otro (o los otros en polisomías del
X) permanece condensado e inac?vo.
• La hembras heterocigotas para los genes ligados al cromosoma X, son mosaicos de células
funcionales para esos caracteres debido a que la Inac?vación del cromosoma X implica que sus genes
no se transcriben
• Gran variabilidad fenofpica en las hembras heterocigotas
• Las células de las hembras son hemicigotos funcionales con dos poblaciones diferentes: en una se
expresa el alelo silvestre y en la otra el alelo mutante
• Mientras que los varones son hemicigotos funcionales obligados, para el alelo silvestre o para el
mutante.
 Notoriedad del mosaicismo

• Le confiere al sexo femenino una protección ante la

Displasia existencia de alelos causantes de enfermedad en
ectodérmica alguno de sus cromosomas X
anhidró8ca:
• El alelo normal será el único funcional en el 50% de
las células, pero a veces será mayor o menor del 50%.
Piel normal (el cromosoma
X que lleva el gen recesivo • Variaciones clínicas en la expresión de
mutante fue condensado) enfermedades ligadas al X son comunes en hembras
heterocigotas en un rango de sanas a sumamente
Piel con déficit en el afectadas.
desarrollo o carencia de
glándulas sudoríparas • Una hembra heterocigota manifestante lleva un
normales (inac?vado el alelo mutado en el cromosoma X ac?vo en la mayoría
cromosoma X con el gen de sus células, un caso extremo de inac?vación del X
dominante normal). desbalanceado
Calicó: manchas o bandas de color
negro, naranja y blanco
Carbon Copy
 La inac8vación no siempre se lleva a cabo de manera azarosa en mamíferos

En hembras marsupiales y en el tejido extraembrionario (membranas que forman

el amnios, placenta y cordón umbilical) desde el ratón hasta el humano, el
cromosoma X paterno es siempre el inac?vado.
La expresión gené?ca es mucho más variable de lo que se suponía recientemente. En algunos
cerebros, el cromosoma X de la madre domina el lado izquierdo, mientras el del padre domina
el lado derecho.
Órganos enteros pueden estar sesgados gené?camente hacia uno de los progenitores. El grado
de inac?vación del cromosoma X de uno de los ascendentes se puede extender desde órganos
concretos a prác?camente todas las células del organismo. El ejemplo más curioso observado
son los ojos: en las células de un ojo se expresa el cromosoma X de origen materno, en tanto
que en el otro ojo es el cromosoma X paterno el que está ac?vo gené?camente.

Todavía no se sabe cómo una célula decide cual cromosoma X ha de inac?varse (no es
predecible).
Alteraciones estructurales en el cromosoma X resultan
en una tendencia o preferencia a inac?varlo.

Como en el caso de la presencia de un isocromosoma X

Si un cromosoma X con?ene una fragmento autosómico, entonces
este cromosoma X será el que se exprese ya que los genes de los
autosomas requieren mantenerse ac?vos.

Pero en el caso de que el fragmento translocado contenga un
alelo mutado, entonces todas las células de la hembra serán
mutantes.

Este hecho permite que las alteraciones

estructurales del X sean más compa?bles con
la vida que las de otros cromosomas
 Anormalidades cromosómicas y
el silenciamiento cromosómico

•  El cromosoma X es el único capaz de inac?varse.

•  Muchos de los embriones con aneuplodias afectando a
los cromosomas sexuales (XXX) sobreviven debido a que
se inac?van los cromosomas extras y solo se conserva a
un cromosoma X funcional en cada célula.
•  La trisomía 21 no puede inac?var la copia extra del
cromosoma 21 (autosoma) lo cual hace evidente las
caracterís?cas del síndrome de Down.
•  La inserción del transgen Xist en un autosoma o en el
cromosoma Y de varones resulta en su inac?vación.
•  La simple presencia del centros de inac?vación X (XIC)
es suficiente para el silenciamiento incluso de
autosomas, como se ha visto en translocaciones, y que
incluye secuencias de unión de proteínas reguladora
Inconsistencias entre los síndromes de cromosomas sexuales y la inac?vación del cromosoma X

Si las mujeres XX solo presenta un cromosoma funcional, por que no todas presentan el feno?po
caracterís?co del síndrome de Turner?

De la misma manera, si un macho XXY presenta un cromosoma X inac?vo por que presenta el
síndrome de Klinefelter?

Por que las mujeres ?enen el doble de las can?dades que el esteroide sulfatasa en comparación a los
hombres?

Excepciones

!La inac?vación no es completa, unos pocos genes ~15%, incluyendo a XIST, ubicados en el cromosoma
X , son resistentes, escapan a la inac?vación y se man?enen ac?vos!

El cromosoma X inac?vado se reac?va en el proceso de formación de las células germinales de la

hembra (la inac?vación no pasa a los óvulos)

Estas caracterís?cas aumentan la complejidad del mecanismo del silenciamiento del cromosoma X.
Mecanismo molecular de la inac8vación del X

La región XIC X inac?vación center

!se encuentra en el brazo largo Xq cerca del centrómero
!Con?ene 12 genes
§  7 genes codifican para proteínas
§  5 genes codifican RNA no codificante
XIC con?ene y controla la expresión del gen Xist (X
Inac?ve Specific Transcript )
el gen XIST es de 80 Kb y de sus 8 exones se transcribe un
RNA no codificante de gran tamaño (17 kb)

1. Reconocimien
to y recuento
del número de X
mediante la
unión de las
regiones XIC
 Mecanismo de la inac8vación del X por
• 
Xist

Xist es inicialmente expresado por ambos cromosomas X en
embriones tempranos femeninos. Xist
•  Xist es muy inestable, su vida media es de solo 2 hrs.
•  Solo el Xist del cromosoma X inac?vo interactúa con factores
proteicos que lo estabilizan lo cual provocan su acumulación y su Xist
expresión persiste.
•  Estas proteínas intermediarias presentan si?os de unión al DNA y al
unirse a Xist cubren con un patrón pun?llado únicamente al
cromosoma X del cual se sinte?zo Xist (solo actúa en cis) y lo
inac?van.
X Inac?ve
Xist
•  En el X ac?vo, antagonistas de Xist evitan que se estabilice, se
propague.
•  Finalmente el promotor de XIST es me?lado y su expresión es X Ac?ve
inhibida permanentemente solo en el cromosoma ac?vo.
•  Este fenómeno permite la expresión con?nua de cientos de genes
localizados en el X.
48 hrs.
Can?dades del transcito XIST

•  En la mórula de 4-8 células se detecta

expresión de XIST a bajo nivel en
ambos cromosomas X, tanto en el de
origen paterno (Xp) como en el de
origen materno (Xm).
•  A par?r de ese momento, XIST deja de
expresarse en uno de los cromosomas
X (o en el único cromosoma X en
embriones XY) y su expresión aumenta
en el otro cromosoma. Por tanto, la
expresión inicial de XIST es transitoria
y sólo se estabiliza en torno a la fase
de blastocito en uno de los dos
cromosomas X (en aquél que quedará
finalmente inac?vado).
Xist RNA coats the inac?ve X (FISH )
1. Xist es suficiente y necesario para la
inducción de la heterocroma?na.
2. XIST permanece prendido y estable
aun a lo largo de la inac?vación
1. Extensión de la señal de inac?vación la cual se propaga
bidireccionalmente Y rápidamente lo largo de todo el
cromosoma a modo de cierre, a par?r de XIC “centro de
inac?vación del X”
2. Xist no par?cipa en el mantenimiento lo cual depende de
mecanismo epigené?cos que compactan en
heterocroma?na al corpúsculo de Barr
3. Refuerzo del la inac?vación (funcionan como un candado
estable)
• Alto nivel de me?lación de histonas (en
especial H3)
• Deace?lación de histonas
• altos niveles de una histona 2A especial, H2A1
• Me?lación de secuencias CpG (asegurando
TSIX es la cadena an?sen?do del gen XIST e inhibe su
expresion

•  Tsix represses Xist by forming dsRNA hybrid that

is processed and degraded.
Only genes expressed on Xi
With Antagonis?c roles
§ Xi → ↑ Xist expression
↓ Tsix expression
§ Xa → ↓ Xist expression
↑ Tsix expression
 Nuevos detalles y descubrimientos sobre el centro de inac8vación del X XIC.
Deleciones de fragmentos han iden?ficado regiones indispensables para el conteo de cromosomas X en la
celular y para seleccionar al cromosoma a silenciar (región para el apareamiento Xic).
Los genes en verde codifican para ncRNAs

Tsix es un ncRNA an?sen?do localizado en el locus Xist.

Su expresión es regulada por DxPas34 y Xite también ncRNAs
Tsix funciona como un bloqueador del complejo PRC2 que intenta
unirse a Xist.
El equilibrio establecido por estos elementos en juego permite una
precisa decisión sobre si un cromosoma será silenciado o no
 Chroma?n modifica?on during ini?a?on of
X-chromosome inac?va?on

And Loss of euchorma?n-associated

And DNA methyla?on
histone modifica?ons (H4ac, H3ac etc).
 X Chromosome Inac?va?on
•  X chromosome inac?va?on
requires:

•  Ini?al XIST RNA expression and

coa?ng

•  Associa?on of chroma?n modifying

proteins

•  DNA methyla?on 5’ of X-
chromosome genes

•  Modifica?on of histones by
methyltransferases (HMTase)

•  Other chroma?n modifying

proteins

La inac?vación del X
ocurre en el blastocito
•  Figure 4: The ontogeny of X-
chromosome inac8va8on in the
mouse: two current views.
•  a) The de novo inac?va?on model
requires many rounds of inac?va?on
and reac?va?on: the paternal germline
ini?ates meio?c sex-chromosome
inac?va?on, but the X chromosome is
completely reac?vated azer meiosis.
The zygote inherits two fully ac?ve X
chromosomes and begins re-
inac?va?on of the paternal X
chromosome (XP) at the 4- to 8-cell
stage. In the trophectoderm (extra-
embryonic cells, shown in blue), XP
silencing is maintained, therefore
accoun?ng for the imprinted form of
X-chromosome inac?va?on. By
contrast, in the epiblast (green cells),
yet another round of reac?va?on takes
place in prepara?on for a final round
of inac?va?on in the form of random
X-chromosome inac?va?on. b) In the
pre-inac?va?on model, the female
zygote inherits a par?ally silent XP and
maintains the silent state throughout
pre-implanta?on development.
Silencing becomes globalized and
complete in extra-embryonic ?ssues.
This accounts for the imprinted form
of X-chromosome inac?va?on. By
contrast, the epiblast cells of the inner
cell mass (ICM) undergo a single round
of reac?va?on followed by a random
form of X-chromosome
XIST inac?va?on is Reversible up to
48 hours
XIST

X
XIST
XIST is Irreversible azer 48 hrs
XIST

X
XIST
No inac?va?on azer 48 hours
XIST
Perspec8vas: Existen varios aspectos aun por comprender:
¿Cuales son los mecanismos para seleccionar y contabilizar a los cromosomas X?
¿Como ocurre la dispersión del silenciamiento a lo largo del cromosoma?
¿Como es que el patrón de inac?vación es mantenido en las células somá?cas?
¿Como ocurre la reprogramación del cromosoma X en células germinales?
¿Por qué los RNAs no codificantes juegan un papel tan importante en la XCI?
¿Cómo solo algunos genes cruciales logran escapar de la influencia omnipresente de XIST en la X inac?vo?
El estudio de la inac?vación X también puede proporcionar información sobre la gene?ca del cáncer, ya
que se han encontrado ambos Xs ac?vos en muchos tumores de mama y de ovario humano.

34