LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

Mutación de las células linfocíticas B, las cuales genera su proliferación, van a dejar de funcionar
y generan acumulación en varias partes del cuerpo.

Génesis de las células inmunitarias del cuerpo y tambien de los eritrocitos; Las células parte de una
cel madre mieloide o una linfoide y están parten de una célula pluripotencial, pero principalmente
se van a diferenciar por:
• Célula madre mieloide: Da mieloblastos y monoblastos, cada una es un precursor por ejemplo
monoblastos de monocitos y mieloblastos de granulocitos. Se desarrollan a partir de células
comprometidas y su primera instancia será en la médula ósea, después pasan a la sangre donde
se van a diferenciar aún más.
Primero va ser la célula madre pluripotencial la cual da una cel. madre linfoide y una cel. madre
mieloide. En el caso de:
• Cel. madre linfoide va dar una progenitora de la NK , linfocitos T y linfocitos B.
• Los linfocitos T van a estar en la médula ósea pero se van a ir al timo para su diferenciación y
presentación de antígenos, para que no haya patologías donde la cual el linfocito tenga que
atacar al propio cuerpo para que se den inmunodeficiencias.
• Linfocito B, se va a quedar en la médula ósea donde después migra hacia los ganglios linfáticos
para una mayor diferenciación, donde se puede convertir en una célula plasmática
• Monocitos, salen de la cel madre mieloide. Primero están como monocitos y una vez
diferenciados se convierten en macrófagos (principalmente en el sitio de inflamación)
A partir de las celulas mieloides también se forma los megacariocitos que son cels enormes que se
fragmentan en plaquetas y, también, van a nacer los eritrocitos de la cels. mieloides que antes de
ser eritrocitos van a ser reticuloblasto
Todo esto va ser mediado por factores de crecimiento relacionados con el desarrollo de un linaje
especifico por eso tenemos los factores estimulantes de colonias (FEC) , por ejemplo, Factor
estimulante de colonias de células en si que estimulan el crecimiento de varias células progenitoras
(granulocito, macrofilos y eosinofilos) y también puede inducir la expresión del gen de la IL1 en
neutrófilos y leucocitos periféricos mononucleares, otro ejemplo: hay citocinas que influyen como la
IL3 que actúa en cels progenitoras inmaduras en la medula ósea y de esta forma promueve el
desarrollo de celulas de diferentes tipos. Hay muchas sustancias que van a influir en la
diferenciación del sistema inmunitario.
Cel B encarga de producir anticuerpos y de la presentación de antígenos, su función sera
opsonización, neutralización y lisis de la celula por medio del complemento de los monocitos como
en neutrofilos y macrofago. Se encarga de marcar a los mecanismos patogenos que entran al
cuerpo
T helper 2 à Estimula a las células B para produzcan anticuerpos y tambien generar IL como
3,4,5,10,13 que servira para estimular la genesis de nuevas celulas inmunitarias
T helper 1 à Media la inflamación y generalmente va a generar IL2, IFN gamma, TNF (Factor de
necrosis tumoral)
• IL3: estimula la génesis de nuevas células inmunitarias
• TNF: importante en inflamación porque activa la cascada de coagulación
• IFN gamma: provoca la activación de células como los macrófagos
• NKT (NATURAL KILLER) : Desintegra patogenos que previamente deben estar
opsonizados ya sea por la vía clásica, complementaria o mediada por lectinas. Se encargará
de generar IFN gamma y IL4
Aquí vemos que antigenos estará en un proceso patológico. En un proceso agudo va haber gran
cantidad de IgM y cuando ya se ha superado
la enfermedad habrá IgG. Esto se ve en las
pruebas rápidas para covid donde
dependiendo del tipo de Ig que presente, se
puede decir si estas en un momento agudo o
si la has tenido.
Imagen de abajo
Se ven los diferentes receptores que puede
tener las cel. B o T
Linfocitos T: se diferencian en CD8
(citotóxico) y CD4 van principalmente a los
patógenos que están en el cuerpo y a estos
principalmente se le van a presentar
antígenos ya sea por el CMH (complejo
mayor de histocompatibilidad) de tipo 1 o 2.
El tipo 2 va con el CD8 y el Tipo 1 con el CD4,
estos complejos también los va a tener los
linfocitos B donde se le va a presentar el
antígeno.
Señala el CD4 que se conecta con el CD4 del linfocito B *e igual con los otros* esto provoca que
los linfocitos B generen diferentes Ig ya sea A, G o E.

ETIOLOGÍA
Principalmente es por factores genéticos
• Edad: >60 años
• Factores genéticos
• Sexo (más común en hombres)
• Raza/etnia (más común en el mundo occidental
• Agentes químicos à fumar (El cigarro es una sustancia teratogena muy conocida)
Vías que va haber en la activación del factor nuclear NFKB que puede ser la no canónica o la
canónica
• Vía no canónica: en condiciones basales esta el complejo TRFA3/BIRC3 y TRAF2 que se
encarga de inhibir el MAP3K14, cuando este no funciona los ligandos que van a llegan a las
cels tumorales pueden desencadenar que ese MPK3 este suelto y la función de esta
MAP3K14 es inhibir el IKKalfa y ese IKKalfa se encarga de inhibir la progresion de p100 con
RELB a p52 RELB a su unión al factor nuclear para inducir la proliferación celular. Se puede
ver como la alteración de diversos targets puede desencadenar el cáncer.
• Vía canónica: va haber un inhibidor las uniones de IKKgamma, alfa y beta, este provoca
que el complejo *el de abajo* vaya a su degradación, si hay falta de ese complejo (IKKg.a.b)
que provoca la degradación de (IxBs, etc), produce la inducción a alfa al factor nuclear
iniciando la proliferación celular.
Hay 3 vias por la cual se puede producir una leucemia linfocitica cronica.
La mutación de los componentes de cualquier de estas 3 vías puede ocasionar leucemia linfocitaria
crónica
Via de señalización NOTCH 1 se va a basar en la escisión por una gama secretasa que va a liberar
el dominio PEST que se encuentra a nivel intracelular, cuando este dominio se encuentra en
mutación *mientras mas grandes los triángulos o flechas , mas comunes las mutaciones en
pacientes con leucemia* esta permite que pueda avanzar libremente al núcleo y ahí libere el factor
de transcripción NICD y ese factor de transcripción permite el aumento en la proliferación de las
células
Otra forma en la que se da es por la señalización del receptor de linfocitos/células B, esto por un
reconocimiento de un autoantígeno, es decir, que un antigeno propio del hospedero va a permitir
que esta via de señalización, la cual se va a basar en la fosforilación de BTkinasa a una fosforilación
de BLCgama2 lo cual va a permitir que se active la via de la MAPkinasa junto con RK y estas dos
juntas van a hacer el estimulo final de NFKB lo cual permite un aumento de la supervivencia de la
célula.
Por otro lado, se encuentran los receptores tipo toll y los receptores de IL1 que son vías
inflamatorias, al encontrar mutaciones que en su mayoría van a ser mutaciones de tipo *aumento
de función* va a permitir que se de la señalización de NFKB lo cual permite la supervivencia de la
célula. Por otro lado, *esquina inferior izquierda* las mutaciones de TP53 Y ATM (siento la ATM
mas común) lo que va a permitir es que haya un “escape” a la apoptosis cuando haya un daño a
nivel del ADN, por otro lado, vemos mutaciones a nivel de la transcripción de genes antitumorales,
estos se van a dar por una mutación en mayor grado de SF3B1 la cual se ha encontrado en un
mayor número de casos de pacientes con leucemia. También encontramos una mutación en la
activación de la cromatina, los cuales se han asociado a un aumento de función lo que permite que
la cromatina se active y pueda darse así la síntesis de oncogenes que luego van a dar inicio a los
procesos neoplásicos.
 Aquí encontramos una vía relativamente
similar, encontramos la participación
extra de las proteínas CD19 las cuales
al recibir un estimulo van a liberar PI3K
fosfatidilnositol 3 kinasa lo cual permite
que a partir de PIP3, BTK pueda dar un
estimulo a AKT que como sabemos este
AKT por una vía de señalización de
CGK3 va estimular a la transcripción
para que esta finalmente de productos
que ayuden a la supervivencia de la
célula permitiendo que haya un acumulo
de esta de forma incontrolable.

Es una forma más amplia de ver con cada molecula de señalizacion. Encontramos a la vía no
canónica y hay un caso de la vía apoptótica donde hay una mutación, en este caso, son estudios
que se han hecho in vitro según el artículo, básicamente se basa en la deleción del cromosoma 13
en el brazo largo – locus 14, esto permite la inhibición de la BCL2 (estimulaba la apoptosis), cuando
esta deleción se encuentra permite que haya una inhibición de la apoptosis que va a dar un escape
a la muerte celular, lo que va a permitir que haya un aumento de la sobrevida de esta celula lo que
finalmente da un aumento de los linfocitos B neoplásicos.
CUADRO CLÍNICO
El aumento de linfocitos B neoplásicos genera principalmente en etapas iniciales que el paciente
se presenta asintomático, luego de esto el paciente presenta un aumento de linfocitos B en sangre
porque de la médula empiezan a salir a la sangre periférica y se ha encontrado relación entre el
aumento de secreción de citocinas pro inflamatorias lo cual se encuentra en relación con la fiebre
y un poco con el malestar general. Hay otras que se relacionan con cambios a nivel nuclear
metabolico lo que va a generar que haya escalofríos y sudoración nocturna, por otro lado habrá
linfocitosis que en estudios de laboratorio, disminución de la respuesta inmune y una disminución
en anticuerpos lo que va a generar una hipogamaglobulinemia lo que nos da a entender que el
paciente se encuentra a mayor disposición a infecciones, después de estos cambios pasa a una
“muerte celular fallida”, al haber esta muerte celular fallida hay una acumulación excesiva de estos
así que se va a dar una infiltración de estas celulas a nivel de la médula ósea, por eso cuando
vemos estudios de biopsia medular encontramos que se da el diagnostico de una medula ósea
hipercelular. Por otro lado, esta infiltración puede llegar a lo que es la esplenomegalia además de
una inhibición de la producción de celulas sanguíneas (como lo dijo en leucemia linf aguda y que
es similar en ambas porque el predominio de estos blastos de linfocitos B neoplásicos disminuye la
síntesis de otras células) en este caso, no incluye a los neutrófilos o sea a la linea mieloide, aquí
se encuentran afectados los eritrocitos y plaquetas por ello que el paciente tiene anemia. Pocos
casos se llega a observar neutropenia y también encontraremos trombocitopenia (disminución de
plaquetas) cada uno de estos nos va a dar que el paciente se presente con fatiga, palidez y disnea
porque como hay disminución de globulos rojos hay menor transporte de oxigeno por eso el
paciente no respira bien. En la trombocitopenia también encontramos que el paciente también
presenta sangrado fácil petequias (sangrado por debajo piel) además vemos que estos linfocitos
van a acumularse a nivel de los nódulos linfoides lo cual nos da una linfoadenopatía.
SIGNOS
• Anemia
• Neutropenia
• Trombocitopenia
• Trombocitopenia
• Hipoglobulinemia
• Linfadenopatía
• Pérdida de peso
• Hepatomegalia
• Esplenomegalia
SÍNTOMAS
• Fatiga
• Malestar general
SINDROME
• Consuntivo